Khóa luận tốt nghiệp Hóa học: Khảo sát phản ứng brom hóa 5,7-dimethoxyflavone

Quy trình thực hiện phan ứng brom hóa giữa 5,7-dimethoxyflavone với tác chất sodium bromide và hợp chất oxide hóa H2O2 trong dung môi AcOH ở nhiệt độ phòng.. So đồ phản ứng brom hóa giữa

TP HÔ CHÍ MINH

KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP

KHAO SAT PHÁN UNG BROM HOA

TP HO CHÍ MINH

KHOA LUAN TOT NGHIEP

KHAO SAT PHAN UNG BROM HOA

5,7-DIMETHOXYFLAVONE

Giảng viên hướng dan: TS Phạm Đức Dũng

Sinh viên thực hiện: Pham Mai Đăng Trường

Ma số sinh viên: 44.01.201.080

Thành phô Hỗ Chí Minh, tháng 5 năm 2022

Xác nhận của Hội đồng phan biện:

KÍ TÊN VÀ DUYỆT

(Kí và ghi rõ họ tên)

LOI CẢM ON

Sau bốn nam học tap và rèn luyện tại giảng đường dai hoc, tôi đã gặt hai được nhiều

kiến thức, kĩ năng bỏ ích đẻ thực hiện được bài luận này và những điều đó còn giúp ích rất

lớn cho chặng đường kế tiếp của tôi Tat cả những điều đỏ là nhờ vào sự chỉ dạy, giúp đỡ

tận tình của quý thay, cô Khoa Hóa học trường Đại học Sư phạm Thanh phố Hỗ Chí Minh,cùng với sự giúp đỡ của các anh chị, bạn bè trong khoảng thời gian qua Dé tri ân những

điều đó, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đền:

Thay Phạm Dire Dũng đã hỗ trợ tôi trong việc thực hiện va sửa chữa khóa luận tốt

nghiệp Thầy Dương Thúc Huy, người thầy đã tận tâm hướng dẫn đưa ra những định

hướng từ đẻ tài đến cả những định hướng trong tương lai, thầy liên tục đốc thúc tôi và chia

sẻ những kiến thức vô cùng quý báu từ nghiên cứu khoa học đến khóa luận này.

Thay, cô Khoa Hóa học trường Đại học Sư Phạm thành phô Hỗ Chí Minh đã giảng

dạy vô cùng nhiệt tình và tận tâm những kiến thức chuyên môn, những kinh nghiệm thực tiễn và những kĩ nang sông đẹp.

Những anh chị, bạn bè đã giúp đỡ tôi trong suốt quá trình làm thực nghiệm tại phòng

thí nghiệm của bộ môn hữu cơ trường Đại học Sư phạm thành phố Hỗ Chí Minh.

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến gia đình — những người đã luôn quan tâm,

chia sẻ và ủng hộ tôi trong khoảng thời gian tôi thực hiện khóa luận này.

Trong luận văn này, tuy đã dành nhiều thời gian nhưng do trình độ lý luận cũng như

kinh nghiệm thực tiễn còn hạn chế của một sinh viên nên tôi khó có thê tránh khói sai sót.Tôi mong sẽ nhận được những sự quan tâm cũng như ý kiến đóng góp của quý thay, cô dé

tôi có thể hoàn thiện, học hỏi thêm nhiều kinh nghiệm, kịp thời sữa chữa những kiến thức

chưa đúng.

Cuối cùng, tôi xin gửi đến quý thay, cô một lời chúc sức khỏe, hạnh phúc và thành

công.

Tôi xin chân thành cảm ơn.

SINH VIÊN THỰC HIỆN

Ms, CHƯƠNGI:TÔNG QUANG reeeeeeeroeeaooairoooioioiroioioitooioiissoia 2

1.1 Giới thiệu về flavonoid S1 c2 15 1211101121111 011 12112122 111 11210281 s1 say 2

1.1.1 Định nghĩa va hoạt tính sinh học của một số flavonoid tiêu biều 2

1.1.2 Tổng quan vẻ 5,7-dimethoxyflavone c< cv streikreiitvirrrke 6 1.2 Tông quan về phản ứng brom hoá trong tông hợp hữu cơ :552: 552: 8

1.2.1 Brom hoá sử dụng tác chat bromine va Lewis acid šiEi8281583/5857835153i55 ãi8ãã5s:1 1.2.2 Brom hoá sử dụng tác chất brom hữu €ơ c2 c1 n1 12022112522 sy 10 1.2.3 Brom hoá sử dụng các tác chat dang oxybromide - - :-.:c5:55: 12

2 GHƯƠNG: THƯC NG BEB sissscsccssscsscsaisessssssoscessssassasesssecsossiccssessssnavsessessaseasis 16

2.1 Hoá chat va dụng cụ, thiẾt bị -s 2: 2s 22s 22112 31021112311721172112210215 11212 16

ĐI, THồá£liifiUHIEEaosseanaearnnnnonnnntnnnrrbnnpntsnennatoansanbaane l620.2 Dung cy, `) HHRŸỶÝỶÝÝ 16

8:2 ‘Queyitrinla thine MiG m DHẬD(HHE::rsosaionirereirioiioaiipsaiiioiiieitiraatroitraartoares 16

2.3 Số liệu phô định danh cơ cấu sản phẩm 0 ccc csseessesssesseeceeeseeescesseeseeseceeess 20

3 CHƯƠNG 3: KET QUA VÀ THẢO LUẬN occcceecceeereseerrriee 22

3.1 Phản ứng brom hóa giữa 5,7-dimethoxyflavone, sodium bromide va hydrogen BETDEE::c:.0piinisctpztiit2i0220021102121123011350256023553582568533599550235535525825053353885558338255855502555 3555885525 22

BZ IKHẢGSSHBHäBINB::.-::::::::::irniii01221222200210022012112202222212251853680355622253312281665 233.3 Biện luận cấu trúc sản phẩm ố ốc 24

Sôi, SấnhimiMEI cosaa nan iaaaoganaaaanogi 24sed), (SANIPHONINIH sa;s:eiinntznniiiiioit520162:212000200121095)1392232222222082103200316003500202332 25

"33 ‘Sean ile KH uc 7Ÿ nan 26

3.4 Giải thích sự hình thành phản ứng giữa Š5.7-dimecthoxyflavone, sodium bromide và

Tương quan 'H-'9C qua 2, 3 liên ket

(Heteronuclear Multiple Bond Coherence)

Tương quan 'H-"°C qua 1 liên kết

(Heteronuclear Single Quantum Coherence)

Khoi pho phan giai cao

HRESI-MS (High Resolution Electrospray Ionization - Mass

Spectroscopy)

ong độ ức chê sự phát triển của 50% số tế bào thử

IC«¿ nghiệm

Se (Half Maximal Inhibitory Concentration)

| om Mũi đa (Multiplet)

Part per million

Mai don (Singlet)

Mũi ba (Trilet)

fp 2| D6 dich chuyén héa hoc (Chemical shift)

UV Tia cuc tim (Ultraviolet)

DANH MỤC BANG BIEU

Bảng 1.1 Phân loại cau trúc và nguồn thực pham của một số flayonoid 4

Bang 1.2 Giá trị ICso của một số loại flavonoid tiêu biểu 2-52 552Ss25c2222222sccsez 5

Bang 1.3 Thanh phan flavonoid chính trong một s6 loai cây dược luo eee 5

Bang 2.1 Điều kiện phan ứng và các sản pham thu được theo từng quy trinh 19

Bang 3.1 Các điều kiện phản ứng khảo sắt 5-5 cccsccvtttrsrrvcrrirrierrseriee 23 Bảng 3.2 Điều kiện phản ứng tối ưu và hiệu suất cô lập sản phẩm theo từng quy trình 23

Bảng 3.3 Dữ liệu phô 'H-NMR (500 MHz) và 'C-NMR (125 MHz) của MEI 24Bang 3.4 Dữ liệu phô 'H-NMR (500 MHz) và '"°C-NMR (125 MHz) của MF2 25

Bảng 3.5 Dữ liệu phô "H-NMR (500 MHz) và !C-NMR (125 MHz) của ME3 26

Bảng 3.6 Dữ liệu phô 'H-NMR (500 MHz) của MF1, MF2, MF3 và

57-GIIEIHOXYTIVDHE: seriearrrreririoerroiiriiireioriitritoittotttto2202300201085300539g959956930638589198888359558968E 28

Bang 3.7 Dữ liệu phô ‘C-NMR (125 MHz) của MF1, MF2, ME3 và

57-GIHEIRIDRKVIISVGHE: s 222zieceiiiiiieiiieiiitatitaat1a126112351233363385358333352485693963533558233622355238525 28

DANH MỤC HÌNH ẢNH

Hình 1.1 Cấu trúc hóa học cơ bản của flayonoid s 2 s2 22211 5151211 21222211 1c z6 2

Hình 1.2 Cấu trúc hóa học các phân lớp của flavonoid -.¿-2- szsszcsszcsczzsszzzce 3

Hình 1.3 Cấu trúc hóa học của một flavonoid EINGG SE: c2iti21i64i124111311453012220243114512201358786556 4

Hình 1.4 Câu trúc hóa học của 5,7-dimethoxyflavone -22-5222222szczczzzcrzcre 6

Hình 1.5 Công thức cầu tạo của NBS cong 00ss01s1see 10

Hình 1.6 Một số tác chất brom hóa hữu cơ ding cho phản ứng brom hóa 12

Hình 3.1 Cau trúc hóa học của 5,7-dimethoxyflavone và sản phẩm MEI 24

Hình 3.2 Cau trúc hóa học của 5.7-dimethoxyflavone và sản phâm ME2 25

Hình 3.3 Cấu trúc hóa học của 5,7-dimethoxyflavone và sản phẩm ME3 26

DANH MỤC SO DO

Sơ đồ 1.1 Một số dẫn xuất flavonoid tông hợp từ 5.7-dimethoxyflavone 7

Sơ đỗ 1.2 Một sé phản ứng brom hóa sử dụng tác chất bromine - 2-72 5525szz 552 9

Sơ đồ 1.3 Phan ứng giữa 1,3-dibromo-2-tetralol với bromine - 2 s2 s2ssz£5sz2 9

Sơ đồ 1.4 Phản ứng giữa 1,5-dihydroxynaphtalene với bromine 2 s se- 9

Sơ đồ 1.5 Phan ứng brom hoá 1-methyl-2-nitrobenZene .ccsssesssesssesssessssesssessseesneenves 10

Sơ đồ 1.6 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất p-bromoarene sử dụng tác chất NBS 11

Sơ đồ 1.7 Phản ứng monobrom hóa các hợp chat carbonyl - -2:-225s522ssecssscs 11

Sơ đồ 1.8 Phan ứng brom hóa 4-rert-butyltoluene sử dung tác chat NBS II

Sơ đồ 1.9 Sự phân huỷ NBS trong sodium hydroxiđe 22252222222 2z222zS2x2 2x 12

Sơ đồ 1.10 Phan ứng brom hóa sử dung tác chất IBr occ css csssssssesssesssesssesssesssseesvennees 13

Sơ đồ 1.11 Phan ứng brom hóa với tác chat HBr và hợp chất oxide hóa H2Ox/TBHP 13

Sơ đồ 1.12 Phan ứng brom hoá sử dụng tác chất NH;Br và hợp chat oxide hoá H›O: 13

Sơ đồ 1.13 Phan ứng brom hóa một số hợp chất thơm với các tác nhân zeolite HZSM-5,

EBr, H¿O;, đúng ey ee 14

Sơ đồ 1.14 Phản ứng brom hoá ayanin và kumatakenin sử dụng tác chất sodium bromide,xúc tác HO», dung môi AcOH ở nhiệt độ thường -c cccco- -.co.- 14

Sơ đồ 2.1 Quy trình thực hiện phan ứng brom hóa giữa 5,7-dimethoxyflavone với tác chất

sodium bromide và hợp chất oxide hóa H2O2 trong dung môi AcOH ở nhiệt độ phòng 17

Sơ đồ 2.2 Quy trình thực hiện phan ứng brom hóa giữa 5,7-dimethoxyflavone với tac chất

sodium bromide và hợp chat oxide hóa HzOz; trong dung môi AcOH ở nhiệt độ 60°C 18

Sơ đồ 2.3 Quy trình thực hiện phản ứng brom hóa giữa 5,7-dimethoxyflavone với tác chất

sodium bromide và hợp chất oxide hóa H:O› trong hỗn hợp dung môi AcCOH:DMSO (1:1,

Sơ đồ 3.1 Sơ đồ phản ứng brom hóa giữa 5,7-dimethoxyflavone với tác chất sodium

bromide và hợp chất oxide hóa H2O» trong dung môi AcOH ở nhiệt độ phòng 22

Sơ dé 3.2 Sơ đồ phản ứng brom hóa giữa 5,7-dimethoxyflavone với tác chat sodium

bromide và hợp chat oxide hóa HạO; trong dung môi AcOH ở nhiệt độ 6ŒC 22

Sơ đồ 3.3 So đồ phản ứng brom hóa giữa 5,7-dimethoxyflavone với tác chất sodium

bromide và hợp chat oxide hóa HạO› trong hỗn hợp dung môi ACOH:DMSO (1:1, v/v).23

COVID-19 là 2.1% Bên cạnh hoá trị và xạ trị, các cách tiếp cận khác trong việc phòng ngừa

và chữa trị ung thư vẫn tiếp tục được cộng đông khoa học quan tâm và phát triển.

Flavonoid là một loại hợp chất chéng oxy hóa có nhiều trong chế độ dinh dưỡng của con

người và phô biến trong thực vật Các nghiên cứu vẻ flavonoid từ chế độ dinh đưỡng đã thu

hút sự quan tâm lớn vì các hoạt tính sinh học của chúng như hoạt tính chống oxy hóa, hoạtđộng ức chế enzyme, hoạt động chống khối u, giảm nguy cơ phát triển ung thư, Nguồncung cap hàm lượng flavonoid lớn thường đến từ các cây được liệu như aloe vera, acalyphaindica, andrographis paniculata, bacopa moneirra, betula pendula Một trong số đó là cây

Ngai den, Kaempferia parviflora, Ngài den (Kaempferia parviflora) là còn được gọi là sâm

thái, địa liền đen thuộc họ Gừng (Zingiberaceae) Ngài den đã được sử dụng như một loại

thuốc din gian có tác dụng như: kích thích tiêu hóa, cải thiện lưu lượng máu và tăng cường

sức khỏc Hiện nay trữ lượng Ngai den trong tự nhiên ở Việt Nam là không nhiêu, trong khi

đó nguồn dược liệu này ngày càng trở lên cạn kiệt do khai thác quá mức trong tự nhiên Trongkhi đó cây Ngai đen mới chỉ nhân giống thực vật bằng thân rễ, tốn nhiều vật liệu và thời gian

dài Một số hoạt tính được liệu và sinh học của nó đã được báo cáo như: điều trị rỗi loạn tiêu hóa, loét da day, các bệnh về miệng, phòng ngừa lão hóa da ở con người,

5.7-dimethoxyflavone là một hoạt chất sinh học chính trong rễ cây Kaempferia

parviflora 5,7-Dimethoxyflavone còn sở hữu một số các hoạt tính được lý và sinh học, chăng

hạn như kha năng chống béo phì, tạo hắc tố, ngăn chặn tế bao ung thư phát trién, Tuy nhiên,

số lượng nghiên cứu liên quan đến các phản ứng tổng hop dẫn xuất brom của dimethoxyflavone hiện nay còn hạn chế Vì vậy, với mong muốn tổng hợp thành công các

5,7-dẫn xuất brom của 5,7-dimethoxyflavone với tiềm năng sinh học cao, dé tài “Khao sát phan

ứng brom hóa 5,7-dimethoxyflavone” được tiền hành thực hiện.

CHƯƠNG 1: TONG QUAN

1.1 Giới thiệu về flavonoid

1.1.1 Định nghĩa và hoạt tính sinh học của một số flavonoid tiêu biếu

Flavonoid là một trong những hợp chất phong phú và đa dạng nhất trong thiên nhiên.

Những tiền bộ trong nghiên cứu flavonoid đã dẫn đến việc phát hiện ra nhiều flavonoid khác

mở đường cho việc xác định đặc điểm cấu trúc hóa học và hoạt tính sinh học của chúng.

Flavonoid là một nhóm các chất tự nhiên chuyên hóa thứ cấp của thực vật được đặc trưng bởicấu trúc phenylchromone Các flavonoid thường được tìm thấy trong trái cây, rau, ngũ cốc

vỏ cây, rễ, thân, hoa, trà va rượu vang.

Flavonoid có mặt trong tất cả các bộ phận của các loài thực vật bậc cao, đặc biệt là hoa, tạo cho hoa những sắc màu rực rỡ để quyến rũ các loại côn trùng giúp cho sự thụ phan của

cây Trong cây, flavonoid giữ vai trò là chất bảo vệ, chống oxy hóa, bảo tồn ascorbic acid

trong tế bào, ngăn cản một số tác nhân gây hại cho cây, một số còn có tác dụng điều hòa sự

sinh trưởng cua thực vật Ham lượng flavonoid trong thực vật thay đôi tùy thuộc vào nhiều

yếu tô như loài, cơ quan, giai đoạn phát triển và điều kiện môi trường [1] Ngoài ra, flavonoidcũng là một nhóm hoạt chất lớn trong cây được liệu, các vị thuốc nam, các đỗ uống cô truyền.Một loạt các nghiên cứu in vitro và in vivo đã chỉ ra rằng flavonoid sở hữu các hoạt tính sinhhọc như chống dj ứng, chống viêm, kháng virus và chống ung thư [2]

Flavonoid là các hợp chat polyphenolic có chung một cấu trúc benzo-zpyrone gồm haivỏng thom benzene (vòng A và vòng B), được liên kết với nhau qua 3 nguyên tử carbon tạo

thành dị vòng chromone (vòng C) (Hình 1.1) [3] Phần lớn các flavonoid có màu vàng, ngoài còn có những chat màu xanh, tím, đỏ hoặc không màu [4].

Hình 1.1 Cấu trúc hóa học cơ bản của flavonoid [3]

Flavonoid xuất hiện đưới dạng aglycone, glycoside và các dẫn xuất methyl hóa Cau trúc

flavonoid cơ ban là aglycone Flavonoid được chia thành hai nhóm chính dựa trên vị trí của

nhóm thé benzenoid là 2-phenylchromone (flavonoid) và 3-phenylchromone (isoflavonoid).

2

Nhóm 2-phenylchromone bao gồm flavanone, flavone, flavonol, flavan-3-ol và

anthocyanidin; trong khi 3-phenylchromone bao gồm isoflavone, isoflavan và pterocarpan

Flavonoid còn có thé phân loại dựa trên sự thay đổi trong cấu trúc của dị vòng C, trong đó flavonoid có thê chia thành bảy nhóm: flavone, flavonol, flavanone, flavanonol, flavan-3-ol, anthocyanidin và isoflavone (Hình 1.2).

flavan-3-ol anthocyanidin isoflavone

Hình 1.2 Cau trúc hóa học các phân lớp của flavonoid [3].

Bản chất hóa học của một flavonoid phụ thuộc vào cấu trúc hóa học của nó và mức độ hydroxyl hóa mức độ methoxy hóa và khả năng liên hợp Số lượng các flavonoid rat đa dạng (hơn 9.000 loại flavonoid đã được xác định) vì các khung sườn vòng A — vòng C — vòng B có

thê liên kết với các nhóm hydroxy hoặc methoxy tạo thành rất nhiều dẫn xuất khác nhau [5].Những vòng này có thé thay đôi phức tạp nếu có liên kết với các phân tử đường, phân tử acid

và các nhóm R Các nhóm thế này đóng một vai trò quan trọng trong hoạt tính sinh học của hợp chất.

Flavonoid là một loại hợp chat chong oxy hóa có nhiều trong chế độ dinh dưỡng của con

người và phô biến trong thực vật Các nghiên cứu vẻ flavonoid từ chế độ dinh đưỡng đã thu

hút sự quan tâm lớn vì các hoạt tính sinh học của chúng như hoạt tính chồng oxy hóa, hoạtđộng ức chế enzyme, hoạt động chống khối u, Hầu hết các hoạt tính sinh học của chúng về

cơ ban liên quan đến khả năng chống oxy hóa Sự khác biệt về cau trúc hóa học của flavonoid

ảnh hưởng đáng kê đến sự hap thy, chuyên hóa và hoạt động trong cơ thê sông [6].

Flavonoid là thành phần không thẻ thiểu trong khẩu phần định dưỡng của con người Chúng tồn tại trong các thực phâm tir thực vật nói chung dưới dang dẫn xuất 0-glycoside với | phân

3

tử đường ở vị trí C-3 (Hình 1.3) Hàm lượng flavonoid trung bình cơ thể hấp thu mỗi ngàykhoảng 1 g, chiếm 60% lượng polyphenol trong khâu phan ăn [7].

Hình 1.3 Cau trúc hóa học của một flavonoid glycoside [3]

Các sản phẩm tự nhiên (có nguôn gốc từ thực val) có lợi cho sức khỏe lâu đài của con

người thưởng có chứa một hay nhiều loại flavonoid (Bang 1.1) [3] Do đó, các loại flavonoidnày đã được các nhà khoa học tiễn hành phân lập dé nghiên cứu thêm về hoạt tính sinh họccũng như chế tạo được pham (Bang 1.2) [8] Một số nghiên cứu cho rằng, các flavonoid trong

những thực phâm có nguôn gốc từ thực vật đóng vai trò quan trọng trong việc giảm nguy cơ mắc các bệnh mãn tính Trong các nghiên cứu dịch té học của Maron, Marchand và Garcia-

Closas cùng các cộng sự đã chỉ ra được việc tiêu thụ các loại thực phâm có chứa flavonoid sẽ

giúp giảm nguy cơ mắc phải các bệnh vẻ tim mạch và giảm nguy cơ phát triển ung thư

[9-11).

Bang 1.1 Phan loai, cấu trúc và nguồn thực phẩm của một số flavonoid [3]

Phân lớp Flavonoid Nguồn thực phẩm Flavanol (+)-Catechin “Trà

(~)-Epicatechin Epigallocatechin

Flavone Chrysin, apigenin Rutin, luteolin va Vo trái cây, rượu vang đỏ, kiêu

ou luteolin glucosides mach, ớt đỏ và vỏ cà chua

Flavonol Kaempferol, quercetin, myricetin va | Hanh tây, rượu vang đỏ, dâu

oo tamarixetin olive, berry va nho

Bang 1.2 Giá trị ICsa của một số loại flavonoid tiêu biéu [8].

Acanthaceae Scrophulariaceae Betulaceae

Fabaceae

Fabaceae

Malphigaceae

Compositae Compositae

Rutaceae

Verbenaceae Fabaceae

Leguminosae

Mimosoideae

Scrophulariaceae Lamiaceae

Luteolin Quercetrin Genistein

Quercetin-3-O-rutinoside (+)-catechin

isorhamnetin Quercetin

hesperidin

kaempferol-3-neohesperidoside

Liquiritin, Isoquercetin

3,4-methlenedioxyflavone Luteolin-7-O-glycoside

Luteolin

Chrysin

Pongamia pinnata Fabaceae Pongaflavonol

Tephrosia purpurea Fabaceae Purpurin

Tilia cordata Tiliaceae hyperoside

+

Tóm lai, flavonoid là hợp chất hoá học phổ biến ở thực vật đóng vai trò quan trọng trong

việc bảo vệ và nâng cao sức khoẻ con người Flavonoid có 6 tat cả các bộ phận của cây, chúng

là nguồn cung cấp chất chống oxy hoá tự nhiên có trong khâu phan dinh dưỡng của con người.

Flavonoid nói chung có vai trò phòng ngừa oxy hóa chat béo, bảo vệ vitamin và enzyme, làmtrung hòa tác hại của các gốc tự do, do đó góp phan chống lại bệnh Flavonoid có các tính

chất sinh học phong phú do đó tăng cường sức khoẻ cho con người và giảm nguy cơ mắc

1.1.2 Tổng quan vẻ 5,7-dimethoxyflavone

5,7-Dimethoxyflavone (Hình 1.4) là một dẫn xuất được tạo ra thông qua quá trình methyl

hóa chrysin 5.7-Dimethoxyflavone là một hoạt chất sinh học chính trong rễ cây Ngai den (Kaempferia parviflora), đã được sử dụng làm thực phẩm [12] và y học cỗ truyền dé điều trị

rôi loạn tiêu hoa, loét dạ day và các bệnh về miệng [13] Hoạt động dược lý của Kaempferia

parviflora và các thành phan của nó đã được các nhà khoa học nghiên cứu trong nhiều năm Hiện nay, 5,7-dimethoxyflavone van chưa được phát hiện là có độc tính ở động vật và ở người

[14].

Hình 1.4 Cau trúc hóa học của 5.7-dimethoxyflavone.

Dé nghiêm cứu thêm về hoạt tính sinh học của 5,7-dimethoxyflavone, các nhà khoa học đã

có gắng tong hợp các dẫn xuất mới từ flavone này, đánh giá các hoạt tính sinh học của các

dẫn xuất và hy vọng phát hiện ra các hợp chất có cấu trúc hóa học mới có hoạt tính cao Do

độ hòa tan của 5,7-dimethoxyflavone thấp nên trong nghiên cứu năm 2009 của Yenjai cùng

các cộng sự, họ đã có kế hoạch tông hợp nhiều dẫn xuất phân cực hơn chăng hạn như các hợp

chất phenolic hoặc oxime [15] Nhóm carbonyl trong 1 sẽ được chuyên đôi thành oxime 2 và

4 Các oxime 6 và 8 sẽ được điều chế từ các dihydroxyflavonoid 5 và 7 tương ứng (Sơ đồ

1.1) Từ đó những dẫn xuất phân cực hơn nay sẽ được kiểm tra hoạt tính về khả năng chỗng

nam đỗi với Candida albicans, chong sốt rét đối với Plasmodium falciparum và độc tính tế

bào đối với các dòng tế bào HepG2 và T47D

Sơ đồ 1.1 Một số dan xuất flavonoid tông hợp từ 5,7-dimethoxyflavone [15].

Ngoài ra, 5,7-dimethoxyflavone còn sở hữu một SỐ các hoạt tính được lý và sinh học, chăng

hạn như khả năng chống béo phi [16] và tạo hắc tô [14] Trước đây, Š,7-dinmethoxyflavone

không chỉ được hiền thi cho tăng cường chuyên hóa năng lượng bằng cách điều hòa PGC-1a

ma còn đề tăng hàm lượng glycogen và mRNA biếu hiện của glycogen synthase trong tế bào

gốc C2C12 [12], [17] Ngoài ra, đặc tinh chống viêm của 5.7-dimethoxyflavone đã được

nghiên cứu kỹ lưỡng trong các mô hình khác nhau [12] [13], [18].

Năm 2012, Kim cùng các cộng sự đã phát hiện Š,7-dimethoxyflavone là một chất hoạt hóa

hormone PPAR;(peroxisome proliferator-activated receptors) Các thí nghiệm in vive của

họ cho thay 5,7-dimethoxyflavone có hoạt tính giúp chữa trị và phòng ngừa lão hóa đa ở con

người [ 19].

Năm 2020, 5,7-dimethoxyflavone đã được phát hiện có hoạt tính sinh học ngăn chặn sự gia tăng dòng tế bào lạc nội mạc tử cung, cụ thé là chồng tăng sinh (antiproliferative) trong

các tế bào VK2/E6E7 và Endl/E6E7 [20] Lạc nội mạc tử cung là tình trạng xảy ra ở phụ nữ

khi các mô tương tự như lớp niêm mạc bên trong tử cung phát trién ở bên ngoài tử cung hoặc

7

ngay tại tử cung, thường là trên các cơ quan khác bên trong khung chậu hoặc khoang bụng.

Khoảng 5—20% phụ nữ trong độ tuôi sinh sản được chân đoán mắc bệnh lạc nội mạc tử cung,

bệnh gây đau mãn tính vả vô sinh.

1.2 Tông quan về phản ứng brom hoá trong tổng hợp hữu cơ

Một loạt các dẫn xuất brom hóa hữu cơ được tìm thấy trong tự nhiên thông qua các phảnứng quang hóa, sự kiện địa — nhiệt và các chu trình trao đôi chat [21-23] Các dẫn xuất này

đóng vai trò quan trọng như sản phẩm trung gian phô biến trong sản xuất hóa chất nông nghiệp

và được phẩm Tuy nhiên, việc tiếp xúc với nguyên tổ bromine lại mang tới rất nhiều rủi ro

vì nguyên tổ này rất nguy hiểm và là một chat gây kích ứng mạnh Nó tạo ra những vết phòng

rộp gây đau đớn trên vùng đa tiếp xúc và đặc biệt là niêm mạc Ngay cả một nồng độ thấp của hơi bromine cũng có thé anh hưởng đến hô hap và một lượng đáng kẻ bromine có thé gây hại

cho hệ hô hap Do đó, việc sử dụng và xử lý bromine cần có những biện pháp phòng ngừa

đặc biệt.

Tác chất brom hóa như bromine thường không có tính chọn lọc Trong trường hợp trên, các chất xúc tác có thé được bổ sung vào dé thúc day phản ứng brom hóa diễn ra hiệu qua hơn Do đó, nhiều tác chất brom hóa đã được nghiên cứu và phát trién gần đây đã góp phan

giúp các phản ứng tổng hợp theo hướng brom hóa hiệu quả và có tính chọn lọc hơn [24].

Ngoài ra, các hợp chất vô cơ hoặc hữu cơ chứa bromine cũng có một SỐ hoạt tính sinh học đa

dạng như kháng khuẩn kháng viêm kháng oxide hóa và có khả năng ức chế các tế bào ung

thư [25], [26].

Trong vài thập kỷ qua nhiều tác chất brom hóa đã được nghiên cứu và phát triển dé sử

dụng cho phản ứng brom hóa và các phản ứng tông hợp khác Các tác chất dùng trong phản

ứng brom hóa được sử dụng chủ yêu bao gồm bromine, tác chất brom hữu cơ vả các tác chất

dạng oxybromide Từ đó việc phát triển các tác chất brom hóa mới và hệ thông các quy trình

tông hợp dẫn xuất bromo hữu cơ luôn đành được sự quan tâm nhất định của các nhà tông hợp

hữu cơ.

1.2.1 Brom hoá sử dụng tác chất bromine và Lewis acid

Bromine là một tác chất brom hóa đa nang, có thê dùng dé brom hóa nhiều loại chất nền khác nhau Cụ thé hơn, tác chất bromine tham gia phản ứng brom hóa thông qua nhiều cơ chế

từ phản ứng cộng electrophile Ag vào chất nền có nối đôi C=C đến phản ứng thé electrophileSeAr vào nhân thơm (Sơ dé 1.2)

Năm 1929, Jakes nhận thay rằng 1,3-dibromo-2-tetralol phản ứng với bromine tạo ra hỗn

hợp 3.6-dibromo-2-naphthol và 3.7-dibromo-2-naphthol Một đặc diém thú vị của phản ứng này là bromine ở vị trí 1 đã bị mat trong quá trình phản ứng [24].

Năm 1930, Wheeler và Ergle đã nghiên cứu quá trình brom hóa 1,5-dihydroxynaphtalene

với bromine Phản ứng giữa 1,5-dihydroxynaphtalene với 2 mol đương lượng bromine trong acetic acid ở 80°C tạo ra dẫn xuất 2,6 dibromo với hiệu suất 76% [24].

OH OH

Br

CÓ xe, OC sore Br

OH

Sơ đồ 1.4 Phan ứng giữa 1,5-dihydroxynaphtalene với bromine [24]

Năm 1977, Schulze và Stritzke đã mô tả một quy trình brom hóa một nhánh methyl của

alkylbenzene bằng cách sử dụng tác chất bromine Cụ thé hon, hai ông đã tiền hành điều chế

o-nitrobenzaldehyde bang việc thực hiện phản ứng brom hóa 1-methyl-2-nitrobenzene Phản

ứng đã được thực hiện trong hỗn hợp dung môi bao gồm CCl, và HO bằng cách xứ lý chấtnên với bromine đề tạo ra 1-(bromomethyl)-2-nitrobenzene, và sau đó phản ứng tiếp tục dẫn

đến san pham cudi cùng [27].

Sơ đồ 1.5 Phản ứng brom hoá 1-methyl-2-nitrobenzene [27].

Bên cạnh đó, có báo cáo đã nói rằng việc sử dụng bromine, một tác chất độc hại, tạo ra

điều kiện phan ứng khắc nghiệt, thiểu tính chọn lọc và dé gây phân hủy đối với các chất nền nhạy cảm như flavonoid, cụ thé là 5,7-đimethoxyflavone (chat nền chính của đề tài) [2S] Việc tạo ra sản phâm phụ hydrogen bromide (HBr) gây nên sự hao phí đến một nửa lượng

bromine sử dụng Vì những hạn chế trên, bromine tuy là một tác chất đơn giản nhưng không

phù hợp cho việc mở rộng quy mô sản xuât.

1.2.2 Brom hoá sử dụng tác chat brom hữu cơ

N-bromosuccinimide (NBS) là một tác chất brom hóa rất tốt Tác chất này có thê được điều

chế dé dang bằng cách brom hóa succinimide bằng cách sử dụng bromine trong môi trường

kiểm [29].

Hình 1.5 Công thức cau tạo của NBS

Tác chất này có thể giúp nguyên tử bromine cộng vào liên kết không bão hòa hay vòng

thơm tại các vị trí allylic và vị trí benzylic Cơ chế brom hóa của NBS luôn là một chủ đề

nhận được nhiều sự quan tâm từ các nhà khoa học kế từ khi phát hiện ra Tương tự với tác

chất bromine thì tác chất NBS cũng là một loại tác chất rẻ tiền, có sẵn trên thị trường và cho

hiệu suất phản ứng tốt trong nhiêu loại dung môi phân cực như sodium hydroxide, propylene carbonate va acetonitrile [30-32].

Nam 1993, Auerbach cùng các cộng sự nhận thay han chế khi sử dụng xúc tác acid trong

các phan ứng brom hoá bằng NBS Báo cáo nói rằng môi trường pH thấp có thé gây nên sự phân huỷ hoặc biến đối nhóm chức đối với các chất nền nhạy cảm, ví dụ như chất nền chứa

nhóm methoxy Vì thế, công trình của Auerbach đã đề nghị một phương pháp sử dụng tácchất NBS trong môi trường base cho các loại chất nền này [32]

10

Sơ đồ 1.6 Phan ứng tong hợp dan xuất p-bromoarene sử dung tác chat NBS

trong sodium hydroxide [32].

Năm 2005, Das cùng các cộng sự đã phát triên một phương pháp monobrom hóa các hợp

chat carbonyl như ketone mạch hớ, ketone mạch vòng, amide và /-keto ester sử dụng NBS

làm tác chất Phan ứng được thực hiện bằng cách cho hợp chất carbonyl tác dụng với NBS với sự có mặt của silica được hỗ trợ bởi sodium hydrosulfate (NaHSO¿.SiO¿) Nói chung, ketone mạch vòng hoặc Ø-keto ester có thê được brom hóa ở nhiệt độ phòng, trong khi ketone mạch hở hoặc lactam cần nhiệt độ cao (80°C) đẻ thúc đây phản ứng xảy ra Trong tat cả các

trường hợp, các san phẩm a-monobrom hóa đều thu được với hiệu suất cao [33]

Sơ đồ 1.7 Phản ứng monobrom hóa các hợp chất carbonyl [33]

Năm 2006, Iskra cùng các cộng sự đã sử dung NBS trong dung môi nước với một bóng dén sợi đốt 40W dé thực hiện phản tng brom hoá 4-fert-butyltoluene và các dẫn xuất khác [34].

Sơ đồ 1.8 Phản ứng brom hóa 4-/er/-butyltoluene sử dụng tác chất NBS [34]

Cách tiếp cận trên cung cấp một giải pháp tốt doi với các chat nên chứa nhóm methoxy.Tuy nhiên, môi trường base mạnh, sự thuỷ phân NBS được ghi nhận, đẻ lại tạp chất cho hỗnhợp san phẩm [32]

Sơ đồ 1.9 Sự phân huỷ NBS trong sodium hydroxide [32].

Ngoài NBS thì vẫn còn một số tác chất bromo hữu cơ khác thường được sử dung trong

tông hợp hữu cơ như N-bromobenzamide, 3-bromo-5.5-dimethylhydatoin, benzoquinone, [24].

N-Bromobenzamide 3-Bromo-S5,Š5-dimethylhydantoin “Teưabromo-ø-benzoquinone

Hình 1.6 Một số tác chất brom hóa hữu cơ dùng cho phản ứng brom hóa [24].

Nhìn chung phản ứng brom hóa sử dụng tác chất NBS vẫn phô biến nhất và đã khắc phục được các nhược điểm của phương pháp sử dung bromine truyền thông Tuy nhiên, các nhà

sản xuất vẫn sử dụng bromine đề tông hợp NBS do đó vẫn đề môi trường vẫn chưa được giảiquyết Bên cạnh đó, nếu trong hỗn hợp phản ứng chứa các chất có khả năng khơi mào phảnứng gốc tự do, chất nên chứa aliphatic hydrogen sẽ xảy ra phản ứng phụ thể brom vào mạch

carbon ngoài [35].

1.2.3 Brom hoa sir dung cac tac chat dang oxybromide

Ngoài các tác chất đã nêu trên thi vẫn còn một cách tiếp cận khác cho phan ứng brom hóa

là các tác chất dang oxybromide Phương pháp oxybromination sử dụng nguồn bromide là các anion bromide và các hợp chat oxide hoá như hydrogen peroxide, oxone”, DMSO dé

tạo thành electrophile bromide.

12

Năm 1938, Militzer báo cáo rằng iodine monobromide (IBr) là một tác chất brom hóa dé

sử dụng đề thế monobromide vào vòng thơm Ông thấy rằng trong quá trình điều chế

4-bromo-I-naphthol và a-bromonaphtalen, [Br có những ưu điểm vượt trội hơn so với các phương pháp

brom hóa thông thường Cụ thê hon, phenol dé dang bị brom hóa trong dung môi carbon

tetrachloride đề tạo ra p-bromophenol với hiệu suất tốt Tác chất này cũng giúp phản ứng

brom hóa của ¢-naphthol điển ra nhanh và dé dang tạo ra 4-bromo-l-naphthol với hiệu suất

cao [36].

“CO

Sơ đồ 1.10 Phan ứng brom hóa sử dụng tác chất IBr [36].

Năm 1999, Barhate cùng các cộng sự thấy rằng hiệu suất tốt và ôn định khi brom hóa chất

nên thơm với chất oxide hóa tert-butylhydroperoxide (TBHP) và tác chất hydrobromic acid

Trong đó, họ chọn methanol làm dung môi cho phản ứng brom hóa vì khả năng hòa tan tốt và

phân cực phù hợp [37].

Br

¬ HBr =

Sơ đồ 1.11 Phan ứng brom hóa với tác chat HBr và hợp chat oxide hóa H:Oz/TBHP [37]

Ammonium bromide cũng có thé được sử dụng như một tác chất brom hóa Năm 2004,

Mohan cùng các cộng sự đã báo cáo một phương pháp cho quá trình monobrom hóa có chọn

lọc với chất nền là anilin và anisol sử dụng NH4Br làm nguồn bromide và H2O2 như một hợpchat oxide hóa [38]

R

NHBr,HO, `

AcOH, RT <AR=NH,,OMe Br

Sơ đồ 1.12 Phan ứng brom hoá sử dụng tác chat NH;Br và hợp chat oxide hoá H2O» [38].

13

Năm 2020, Wang cùng các cộng sự đã khảo sát nhiều mudi bromide và cho thay rằng,potassium bromide (KBr) là muối cho hiệu suất ôn định nhất [39] Bên cạnh đó yếu tố dung

môi cũng được khảo sát Theo báo cáo của Narender cùng các cộng sự và Mohan cùng các

cộng sự thì dung môi tốt nhất cho phản ứng oxybromination là acetic acid [38] Dé giảm thiêu

hơn nữa hệ quả xấu đến môi trường các xúc tác dị thẻ như HZSM-5 đã được nghiên cứu cho

phán ứng oxybromination theo báo cáo của Narender cùng các cộng sự vào năm 2000 [40].

Sơ đồ 1.13 Phan ứng brom hóa một số hợp chat thơm với các tác nhân zeolite HZSM-5,

KBr, H:Oa, dung môi AcOH [40].

Năm 2021, phương pháp oxybromination sử dụng tác chất sodium bromide đã được Đàocùng các cộng sự khảo sát với ayanin và kumatakenin Kết quả cho thay các dẫn xuất có dị tố

bromine liên kết với vòng B của flavonoid làm tăng đáng kê hoạt tính ức chế a-glucosidase, trone khi các dẫn xuất có di tố bromine liên kết với vòng A lại làm giảm hoạt tính ức chế [41].

oO NaEz (5 equiv.)

Sơ đồ 1.14 Phản ứng brom hoá ayanin và kumatakenin sử dụng tác chất sodium bromide,

xúc tác H2O2, dung môi AcOH ở nhiệt độ thường [41].

l4

Qua các báo cáo trên thì các tác chất, các hợp chất oxide hóa đi kèm với các phương pháp brom hóa vẫn đang được các nhà tông hợp hữu cơ phát trién qua từng nam Các phương pháp

đã nêu trên có thê bô trợ, khắc phục tác động tiêu cực của nhau, nhưng vẫn chưa hoàn toàn

hoàn thiện Do đó trong dé tài sử dụng tác chất brom hóa là các muối bromide cụ thé là sodium

bromide vì tính đơn giản, dé tiếp cận, ít gây 6 nhiễm môi trường với chat oxide hoá hydrogen

peroxide hoặc oxone” Ngoài ra, dung môi được sử dụng trong việc khảo sát phản ứng brom

hóa 5,7-dimethoxyflavone sẽ là acetic acid hoặc DMSO đề cho phản ứng có hiệu suất tốt nhất

15