Hóa Dược 2 - Bài 9 Hormon

Môn Hóa Dược 2 giúp bạn nắm vững kiến thức nhất định, có thể tự học Môn Hóa Dược 2 giúp bạn nắm vững kiến thức nhất định, có thể tự học

HORMON

ĐỊNH NGHĨA

» Trước đây

— Hy Lạp: “Harman” có nghĩa là kích thích

— “Những chất hóa học được tiết ra từ tuyến nội tiết, đồ thẳng

vào hệ bạch huyết, có tác dụng kích thích và điều hòa hoạt

động của cơ thể”

— Hormon là những chất do cơ thể tạo ra có tác dụng xúc tác

hay điều hòa những quá trình sinh lý của cơ thể, ở nồng độ

rất thắp nhưng các hormon tác dụng và hủy nhanh chóng

»_ Hiện nay

— “ Hormon là những chất được tiết ra từ những tế bào đặc hiệu

và tác dụng lên receptor đặc hiệu”

ĐẠI CƯƠNG

HORMION TUYẾN YÊN VÀ VÙNG Dưới ĐÔI

— Yếu tố giải phóng (RF) kích thích tuyến yên giải phóng các D © Buồng trứng

— Hormon tiết ra từ vùng dưới đồi và dự trữ ở hậu yên

— Kích thích co thắt tử cung khi bắt đầu sinh

(N dye ty8e u(NH;)-Asp(NH,)-Cys-Pro-Leu-Gly(NH;)

11

OXYTOCIN

° Tác dụng phụ

— Nôn, buồn nôn, kháng lợi tiểu

— Kích ứng mũi, xuất huyết võng mạc

— Tăng bilirubin huyết

— Giảm fibrinogen huyết

— Trên người trưởng thành: duy trì chuyển hóa cơ bản và có ảnh

hưởng hầu hết tất cả chức năng các cơ quan trong cơ thể

— Chuyển hóa: gan

— Điều hòa bởi hormon tuyến yên (TSH), vùng dưới đồi (TRH)

* Calcitonin

— Hormon co ban chat la peptid

— Điều hòa chuyền hóa calci và phospho

12

CAC HORMON TUYEN GIAP

trò quan trọng trong hoạt tính hormon

— Thyroxin tự nhiên dạng tả truyền L(-)

»_ Thyronin: 2 vòng tạo với nhau 1 góc 120° ở cầu ether oxygen

và quay tự do quanh trục Khi iod ở 3,5 nằm cùng 1 mặt phẳng, sự quay của 2 vòng hạn chế và chúng có khuynh

hướng vuông góc với các phần khác Chính cấu trúc như vậy

cho tác dụng tốt do phù hợp với receptor

16

19

17

Sinh t6ng hop hormon tuyén giáp

-_ Hấp thu iodid ion (I-) bởi tuyến giáp

* Oxy hoa iodid

— Tác nhân oxy hóa là H;O;

— Xúc tác: enzym thyroid peroxydase

TSH: thyroid stimulating hormon (thyrotropin)

Sinh tổng hợp hormon tuyến giáp

° Ghép đôi tạo thyroxin và các hormon khác

— Quá trình này bao gồm quá trình oxy hóa (xúc tác vẫn là

thyroid peroxydase) và ghép đôi nhờ 1 enzym cắt mạch

và sau đó ghép đôi có lẽ theo cơ chế gốc tự do

mediated by calcitriol Excretion

of PO,?

Vai tro cua iod

* lod được đưa vào cơ thể qua thức ăn và nước uống

-_ lod hắp thu qua ruột dưới dạng !, tuyến giáp giữ 1/3 lượng

iod của cơ thể và khoảng 100 ug/ngày

* Qua trinh tap trung iod được kích thích bởi [SH và thioure

* Chtrc năng giáp bình thường đòi hỏi đầy đủ lượng iod

» _TSH giải phóng ra quá mức bình thường và thyroid trở nên

tăng trưởng và phì đại gây bướu cỏ

- _ Nhu cầu iod hang ngay 1-2 p a/kg

— Bột kết tinh trắng, không tan trong nước và hầu hết các

dung môi hữu cơ, tan trong kiềm Chảy ở 234°C kèm theo

phân hủy

— Dạng muối Na màu trắng đến vàng nâu hay hơi có màu

hồng khi ở ngoài không khí Tan trong nước: alcol (7:3)

Thực tế không tan trong ether, chloroform

— Đun nóng với H„SO, loãng cho hơi iod màu tím bốc lên

— Vô cơ hóa bằng Na;CQ; giải phóng I- Định tính F bằng dd

AgNO; hay p/ứng với nước clor hay nước javen giải phóng

|, cho mau nau tim

23

THYROXIN

» _C;;H;;l¿NO,.xH;O PTL: 776,93

* CysHigl,NaNO,.xH,O PTL: 798,85

* Tén khoa hoc: O-(4-hydroxy-3,5-diiodophenyl)-3,5-diiodo-L-tyrosin

° Phân biệt 3 dạng đồng phân

— D-thyroxin (Dextrothyroxin): thuốc uống tiêu lipid, tuy nhiên hiệu quả hormon giáp yếu

— L-thyroxin (Levothyroxin): có hiệu quả hormon giáp

— Dạng racemic: có cả 2 tác dụng trên nhưng yếu hơn

* Mau sac dung dich

* Godc quay cyc

« Giảm khối lượng do sấy khô

— Định lượng

- Định lượng phần iod kết hợp

* Định lượng phan Na (dạng muối natri)

24

Tac dung dược lý

- Đồng phân D-thyroxin

— Là thuốc uống tiêu lipid

— | LDL, hiệu quả trên TG và VLDL không rõ ràng

— Cơ chế chính xác chưa rõ nhưng người ta thấy có sự

tăng lên của quá trình dị hóa và sự thải trừ

— Phối hợp với thuốc kháng giáp trong điều trị Basedow

Chú ý: chống chỉ định với bệnh nhân suy thận, bệnh tim

mạch

27

Tác dụng dược lý

- Đồng phân L-thyroxin

— Thể hiện tất cả tác dụng của thyroid hormaon

— Kích thích sự phát triển của xương, răng

— Tăng sự chuyển hóa các chát

— Phát triển hệ TKTW ở trẻ sơ sinh

— Điều khiển sự biệt hóa và phát triển tế bào

— Cũng làm giảm nồng độ cholesterol ở gan và máu

— Tim: làm tăng hoạt động tim

26

Liều dùng

LEVOTHYROXIN

° _ Tùy từng cá nhân

-_ Thiểu năng tuyến giáp:

— Dùng bắt đầu với liều thấp —› tăng dần tùy theo tỉnh

trạng tim mạch của bệnh nhân

— Ban đầu: 50 yg/ngay Tang lén 25 Hg/ngày sau 2-3 tuần

— Tối đa < 200 ug/ngày

* Khi st dung can theo dõi trọng lượng cơ thé, tình trạng tim mạch và chuyển hóa cơ bản

28

Liéu dung

° DEXTROTHYROXIN

— Điều trị bệnh béo phì: giảm Iipid huyết, cholesterol

huyết / bệnh nhân có nguy cơ đột qui tim mach

— Thận trọng:

+ Bệnh tim, gan, thận và ĐTĐ

* Dị ứng với dexthyroxin, PNCT

« Giảm ngưỡng glucose —› tăng liều thuốc trị ĐTĐ

* Tang tac dung glycosid tim

Ruột cong Trực tràng

HORMON TUYỂN TỤY

HORMON TUYẾN TỤY

Đại cương

* 1869 Paul Langerhans phat hién ra tuyén tuy chtva 2

nhóm tế bào khác nhau: tế bào nang tiết ra các

enzym tiêu hóa và nhóm tế bào thứ 2 nằm ở đảo

Langerhans co chwc nang khac

* Sau nay, ngudi ta da xac dinh duoc dao Langerhans

có chứa 4 nhóm tế bào khác nhau, méi trong sé

chúng lại tiết ra 1 hormon polypeptid

Nội tiết

.” `

& nha Cac % io mỡ kí

vao mau từ dòng máu ee đảo

= Insulin: & tế bào B (B)

= Glucagon: & té bao a (A)

= Somatostatin: & té bao 5 (D)

= Pancreatic polypeptid: & té bao P hay F

Lich sv tim ra Insulin

1869 Paul Langerhans tim ra dao Langerhans trén tuyén tuy

1889 Osskar Minkowski va Joseph Von Merting thay dich chiét tir

tụy chó ức chê triệu chứng tương tự ĐTĐ

1900 Gurg Ludwig Zuetzer sử dụng dịch chiết tụy điều trị cho bệnh

nhân PTB nang

Tương tự, 1911 L Scott dùng dịch chiết cồn tụy điều trị ĐTĐ trên

chó cho kết quả đáng khích lệ 1916-1920 Nicolas Paulesco khi tiêm dịch chiết tụy thì lượng đường

và ceton trong nước tiêu giảm

1921 Frederick G.Banting thầy rằng tế bào đảo tiết ra insulin, nhưng

hormon này bị phân hủy trong quá trình chiết

Chaeles H Best đã giải quyết thành công bằng cách thắt tuyến tụy ngông

Người đầu tiên được điều trị bằng dịch chiết của Banting là Leonard

Thomsin 14 tuôi với lượng đường trong máu là 500 mgi1

1955 xác định được cấu trúc của insulin

Cau truc insulin Sinh tổng hop insulin

.T*

Arg-Lys + *< 5 , 65-64 1s A

Proisulin: chuỗi A (21 a.a), chuỗi B (30 a.a), chudi C (35 a.a)

Insulin: chudi A (21 a.a), chudi B (30 a.a)

Hoạt tính sinh học của insulin phụ thuộc vào cấu trúc SíBö- 1 Gy :, ANJ 7 êar si MB”: Pligg bye i Ala

không gian + cấu trúc các chuỗi đơn ae 2a Pe cee eas

— lien quan dén vi tri gan ket voi receptor Một sô vị trí Insulin lợn chỉ khác insulin người ở acid amin cuối chuỗi

đã được xác định

là alanin thay vì threonin Do dé insulin lon la nguyên liệu

— Chuỗi A: 1-Gly, 4-Glu, 5-Gln, 19-Tyr, 21-Asn

— Chuỗi B: 12-Val, 16-tyr, 24-Phe, 26-Tyr tốt nhát để tổng hợp insulin người

10

Điêu chê Insulin

» Trước đây

— Chiết từ tụy gia súc bằng alcol/ mt acid

— Loại tạp chất, cô đặc dịch chiết

— Két ta insulin bang NaCl & pH acid

— Tinh chế nhiều lần

— Từ 300 kg tụy có thể thu 8-9g insulin tinh khiết

» Hiện nay

— Có thể tổng hợp toàn phần —› giá thành rất cao

— Kĩ thuật cấy gen: có 2 phương pháp sử dụng

* Dua gen sinh chuỗi A và B vào E.Coli, sau đó gắn hai

chuỗi lại với nhau

- Đưa gen sinh proinsulin vào E.Coli sau đó tách chuỗi C

— Bột trắng hay gần như trắng Thực tế không

tan trong nước, cloroform, ether, tan trong

acid vô cơ và trong kiềm bị phân hủy

— Insulin thường được tính bằng đơn vị quốc tế (UI): lượng insulin cần thiết làm hạ đường huyết của một con thỏ nặng 2 kg lúc đói

0.045%

— 1mg insulin bằng 22 UI

Tac dung dug ly insulin

-_ Chuyển hóa glucid

Tac dung dược lý insulin

* Chuyén hóa protein

— Insulin & GH: 4 vận chuyển acid amin vào TB >

+ 2 cơ thể

— Tăng sao mã DNA, dịch mã của mRNA

— Ức chế sự thoái biến protein nên giảm acid amin

Tac dung dược ly insulin

- Chuyển hóa lipid

— Tăng vận chuyển glucose vào tb mô mỡ nhờ chất vận chuyển GLUT > tao a-glycerophosphat > triglycerid

dự trữ

— Tạo acid béo ở gan khi thừa glucose > triglycerid >

VLDL > máu > tb mô mỡ: tái sinh triglyceride để dự trữ

— Insulin ức chế lipase thủy phân triglycerid trong TB mỡ

46

Bệnh Đái Tháo Đường

-_ Là hội chứng rối loạn chuyển hóa glucid, protid,

-_ Đường huyết tăng cao

° Thường xảy ra do thiếu insulin hoặc sự hiện diện của các tác nhân đối kháng tác dụng của insulin

>Gia tang nồng độ của glucose trong máu

—>Nhiều bắt thường trong chuyển hóa Gia tăng nguy cơ biến chứng trên tim mạch & thần kinh

48

12

An nhiéu * Hién nay chưa nghiên cứu đầy đủ

* Glucose huyét tuong bat ky: 2200 mg/dl (2 11.1 mmol/L) Hoac

— Do hủy hoại tb B tụy

— Tuyệt đối không có insulin

¢ Dai tháo đường type 2: Không phụ thuộc Insulin

— ~ 90% dân số

— Do hỏng dần sự tiết insulin & đề kháng insulin

— Tương đối thiếu insulin

53

Béo mập - Ítgặp - _ Thường gặp

Chức năng + Bị phá hủy không còn khả + Insulin huyết thấp, bình

Tính thời gi h * Bat budc

Chế độ ăn in Mor gian Sao €H© ¿ Nếu tuân thủ tốt không

phù hop voi dinh insulin NA ⁄

* Do qua trinh ty mién pha

Bénh sinh hủy tế bào B * Do dé khang Insulin

Tuổi -_ Nhỏ đến tuổi dậy thì - >35 tuổi

Tien sử - _Ítliên quan -_ Liên quan rõ rệt

s _ Tiến triển tương đối c

“Roca nhanh: ăn nhiêu, tiêu * Tién trién chậm: tăng nhẹ Biêu hiện LÀ Fi t ˆ WB ga ap ze ˆ

ˆ ` nhiêu, khát nhiêu, mệt tiêu tiện, mệt mỏi, không

- HORMON TUYẾN TUY: INSULIN

* SULFAMID HẠ ĐƯỜNG HUYÉT

- - CÁC NHÓM THUÓC DIEU TRI DAI THAO ĐƯỜNG KHÁC

56

14

57

Chi dinh insulin Tac dung phu insulin

Dị ứng với insulin (Phù Quincke và mẫn đỏ)

* Khang insulin (do mién dich)

* Tang can

* Teo hoac phi dai m6 m& ché tiêm

Low Blood Sugar Symptoms

* DTD Type 2 khéng con đáp ứng với thuốc PO

* DTD & PN cé thai, tré em và phẫu thuật

Lispro 0.25 — 0.5 1-2 3-4 — Thé hé 2: Glyburid, ~ Uc ché dipeptidyl

— Rosiglitazon, pioglitazon

15

Insulin là thuốc điều trị ĐTĐ được lựa chọn dé bao vệ

tế bào 8 tụy cho bệnh nhân Tuy nhiên việc sử dụng insulin có thể gặp nhiều khó khăn

Hiện nay đã tìm ra các thuốc có tác dụng tương tự

insulin trong đó có sulfonylure

Tuy nhiên các chát tìm ra không thể thay thế hoàn toàn insulin và chỉ dùng khi tế bào B tụy còn khả năng tiết

* Néu thay thế R' bằng nhân thơm thì tăng độc tính

- _R đóng vai trò trong việc quyết định thời gian tác dụng của thuốc

16

Phan loai sulfonylure

— TDP ít xảy ra: 4% BN dùng SU thế hệ 1, ít hơn ở thế hệ 2

— Hạ đường huyết quả mức

— Tăng cân

— Ngứa, buồn nôn, thiếu máu tán huyết và bát sản

— Chlorpropamid: gây vàng da tắc mật, giữ nước, giảm Natri mau

— Hội chứng antabuse: tolbutamid/chlorpropamid + Alcol

— Kích thích tuyến tụy tăng tiết insulin

— Tăng tính nhạy cảm của mô ngoại biên với insulin

— Ức chế nhẹ sự bài tiết glucagon

— Tắt cả các sulffonylure có tác dụng tương tự nhau chỉ khác

— Bột kết tinh trắng ít tan trong aceton, không tan trong

ethanol phân hủy bởi dung dịch KOH loãng

68

17

GLIPIZID

-_ Kiểm nghiệm

— Dinh tinh

* SKLM, UV, IR

* Hoa tan 50 mg ché pham va 5 ml dioxan thém 1 ml dung dich 5 g/|

fluorodinitrobenzen đun sôi trong 2-3 phút màu vàng xuất hiện

— Thử tỉnh khiết

- Tạp chất hữu cơ, kim loại nặng

- Giảm khối lượng do sấy khô, Tro sulfat

— Đỉnh lương

+_ Hòa tan 0.4g chế phẩm trong 50 mi dimethylformamid thêm 0.2 ml

dd quinaldin đỏ Chuẩn độ bằng dd lithium methoxid đến khi

chuyển đỏ sang không màu

NH NH Buformin

— Hạ đường huyết quá mức

— Được phép sử dụng năm , Liều dùn

Ø Tân tạo đường rh si

¥ Ly giai Glycogen 3 ogen Oxy héa acid béo Oxy héa acid 4

| cơ

san x fat # Nồng độ glucose | 4 Tăng sử dụng g1ucose tại gan | trong máu glucose ngoại biên

18

— Nôn, buồn nôn, tiêu — Suy gan, thận

chảy, vị kim loại — Tiền sử nhiễm acid

— Chán ăn, giảm cân — Bệnh tim, phổi, thiếu

— Thiếu vitamin B;; oxy phổi mãn tính

73

THUỐC ỨC CHÉ g-GLUCOSIDASE

OH

Các đường phức tạp Maltose, Saccharose

a-glucosidase Sucrase, Maltase lsomaitase, Glucoamylase

Cũng có tác dụng trên ø-armnylase ở tụy

Do các g-glucosidase chịu trách nhiệm phá vỡ các phân tử

hydratcarbon , nên bị ức chế sẽ làm chậm sy hap thu

hydratcarbon

76

19

* Thudc chỉ có tác dụng với bữa ăn có carbohydrat phức tạp

và nhiều chất xơ, ít glucose, sucrose

-_ Ít khi đơn trị liệu vì hiệu lực thấp

Giảm tiết Insulin A tai hap thu Glucose

Tuyén thượng thận

* Tuy: tiét adrenalin

Tuyến thượng thận

right adrenal gland left adrenal gand zonaglomeulosa<

» Tiết androgen, một ít estron va progesteron

TK OG » Vai trò: hệ sinh sản, đặc điểm giới tính

oo CORTICOSTEROID = MINERALOCORTICOID + GLUCOCORTICOID

Aldosteron Tác động mineralocorticoid 25 lần mạnh hơn desoxycorticosteron acetat

IM, IV dang natri succinat

21