Hóa Dược 2 - Bài 1.1 Thuốc Trị Cao Huyết Áp

Môn Hóa Dược 2 giúp bạn nắm vững kiến thức nhất định, có thể tự học Môn Hóa Dược 2 giúp bạn nắm vững kiến thức nhất định, có thể tự học

THUỐC TIM MẠCH

1.THUỐC ĐIỀU TRỊ CAO HUYẾT ÁP 2.THUỐC CHỐNG LOẠN NHỊP 3.THUỐC TRỊ ĐAU THẮT NGỰC 4.THUỐC LÀM TĂNG CO THẮT TIM (ĐIỀU TRỊ SUY TIM)

THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG

HUYẾT ÁP

THUỐC ĐIỀU TRỊ

1 Thuốc ức chế men chuyển (ACEIs)

2 Chẹn thụ thể (ARBs)

3 Ức chế Ca (CCBs)

4 Ức chế beta (BBs)

5 Chẹn α

6 Lợi tiểu

7 Giãn mạch trực tiếp

Angiotensin 1

Renin

RECEPTOR A1 GÂY CO MẠCH

Mảnh không có tác dụng ACE

NHÓM THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN

7

Hai chất đầu tiên của nhóm

Captopril Enalapril

N

CH3

N H

COOH

Ph

O

8

Công thức chung

Cấu trúc thuốc gần giống men chuyển nên có thể gắn vào để ức chế Nhóm CH3 trans cho tác dụng tối ưu

MỘT SỐ CẤU TRÚC THUỐC ACEI

Enalapril C6H5 C2H5 CH3

HN COOH Lisinopril C6H5 H C4H9- NH2

COOH Quinapril C6H5 C2H5 CH3

N HOOC Ramipril C6H5 C2H5 CH3

H COOH Perindopril C6H5 C2H5 CH3

H COOH HN

9

THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN – Cấu trúc

Lisinopril

Quinapril

Ramipril

Perindopril

CAPTOPRIL

(2S)-

1-[(2S)-2-Methyl-3-sulfanylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid

Captopril

pyrrolidine-2-carboxylic acid

- Tác dụng gây đỏ da, mất vị, do nhóm sulphydryl

- Gây mất kẽm do tạo phức với Zn2+

Captopril

▪ Phổ UV: acid (230-360nm), base (238nm)

▪ Phổ IR: 1589 cm-1(caboxamid)

▪ Tạo phức với paladiclorid cho màu cam

▪ Phản ứng với natri nitroprusiat cho màu tím (nhóm

carbonyl)

➢Điều chế

- Đi từ acid 2-methyl acrylic

➢Định tính

◦Các phản ứng màu

◦Phổ UV/môi trường kiềm (238nm)

◦Phổ IR (1589 cm-1)

◦Sắc kí lớp mỏng

➢ Định lượng Chức acid (phương pháp acid – base) Phương pháp iodid – iodat (tính khử của nhóm SH)

pyrrolidine-2-carboxylic acid

Phenyl propyl

Maleic acid Ethoxy carboxylic

(2S)-1-[(2S)-2-{[(2R)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino}propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid; (2Z)-but-2-enedioic acid

Enalapril:dicarboxylat (nhóm sulphydryl được thay

thế bởi một acid carboxylic)

Tiền dược ester ethyl enalapril

(20 lần mạnh hơn captopril)

Captopril

➢Định tính

◦Nhiệt độ nóng chảy: 144oC

◦Phổ IR (1640 cm-1, 1720 cm-1)

➢ Định lượng Phổ UV HPLC Dạng tự do có thể định lượng bằng pp acid - base

Tác dụng phụ

➢ Ho khan (do bradykinin),

➢ Tăng kali huyết,

➢ Mẫn ngứa,

➢ Mất vị (captopril),

➢ Suy thận cấp

➢ Giảm sức cản ngoại vi nêncả huyết áp tâm thu và

huyết áp tâm trương đều giảm rõ

➢ Giảm phì đại thất (do giảm áp) → Điều trị suy tim

Tác dụng

Thụ thể AT-1 là một thụ thể màng (thụ thể của

angiotensin II, type 1)

Định vị ở mạch, tim, thận ,não

Chất chủ vận (agonist) tự nhiên: Angiotensin II (A.T II)

Angiotensin II

Saralasin

- Không hiệu quả đường uống

- Không bền chuyển hóa và có hoạt tính chủ vận một phần (partial agonist)

Chất đối vận non-peptid đầu tiên:

D/c 1-benzylimidazol-5-acetic acide

Không đủ mạnh cho mục đích lâm sàng

CHẤT KHỞI NGUỒN (LEAD COMPOUND)

1-Benzylimidazole-5-acetic acids, 1982, Takeda Chemical Industries, Ltd (Japan)-US patent.

Losartan (DuP 753)

EXP 6155

DuP 753 không ảnh hưởng đối với đáp ứng với

norepinephrine, isoproterenol, vasopressin,

bradykinin, acetylcholine, histamine, và serotonin

cũng không ảnh hưởng đến enzyme chuyển hay

hoạt tính renin.

2 NHÓM KHÁNG THỤ THỂ ANGIOTENSIN II

Abitesartan

Azilsartan kamedoxomil Azilsartan medoxomil

Azilsartan

Candesartan cilexetil

Candesartan Elisartan Embusartan

Eprosartan mesylate

Eprosartan Fimasartan Forasartan

Irbesartan Losartan potassium Milfasartan

Olmesartan medoxomil

Olmesartan Pomisartan Pratosartan Ripisartan Saprisartan potassium Saprisartan

Tasosartan Telmisartan Valsartan

[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol

tetrazol imidazol methanol

Bisphenyl

LOSARTAN

Tetrazol

Bisphenyl

VALSARTAN

THUỐC CHẸN BETA

THUỐC CHẸN BETA

(mg/ngày)

Số lần/ngà y

Lưu ý

Atenolol Bisoprolol Metoprolol tartrate Metoprolol succinate Nadolol Propranolol Propranolol LA Acebutolol Carvedilol Labetalol

25-100 2,5-10 100-400 50-200 40-120 160-480 80-320 200-800 12,5-50 200-800

1 1 2 1 1 2 1 2 2 2

- Không ngưng thuốc đột ngột

- Không sử dụng β-blockers không chọn lọc: hen suyễn, suy tim

- Che dấu dấu hiệu

hạ đường huyết.

CẤU TRÚC TỔNG QUÁT CỦA CÁC THUỐC CHẸN β

Sotalol

Labetalol

CẤU TRÚC TỔNG QUÁT

Propanolol hydroclorid

Atenolol

Dẫn chất phenylethanolamin Dẫn chất aryloxypropanolamin (N-isopropyl)

Dẫn chất aryloxypropanolamin (N-terbutyl)

Sotalol Labetalol

Dẫn chất phenylethanolamin

Propranolol Pindolol Befunolol

Atenolol (β1) Betaxolol (β1) Metoprolol (β1)

Dẫn chất aryloxypropanolamin (N-isopropyl)

Nadolol Carteolol

Tertatolol

Terbutaline

(chất chủ vận β2)

Dẫn chất aryloxypropanolamin (N-terbutyl)

THUỐC CHẸN BETA

Nhóm thuốc :

- Thế hệ 1 : không chọn lọc (β1, β2) (Propanolol)

- Thế hệ 2 : chọn lọc (β1) (Atenolol, Metoprolol, Acebutolol, Bisoprolol )

- Thế hệ 3 : β và α (Labetolol, Carvedilol)

Bất lợi

-Rối loạn chuyển hoá lipid -Rối loạn dung nạp glucose

Cấu trúc tương đồng noradrenalin

Tranh chấp với norepinephrin trên

receptor 1 và 2 (chủ yếu là 1 có ở

cơ tim)làm mất sự hoạt hoá trên

các receptor này dẫn tới giảm co

bóp tim, hạ tần số tim dẫn tới hạ

huyết áp.

Noradrenalin

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

Chú ý:  -2 có nhiều ở các cơ trơn khác mà không có ở cơ tim

nên cẩn thận khi dùng cho những bệnh nhân bị cao huyết áp

kèm hen suyễn.

THUỐC CHẸN BETA

Chỉ định

Tăng huyết áp nhẹ và vừa nhất là cường giao cảm có stress, thiếu máu cục bộ và nhất là có trải qua nhồi máu cơ tim

Chống chỉ định

Suy tim ứ đọng, hen phế quản, đái tháo đường

Tác dụng phụ

Suy tim, co thắt phế quản, rối loạn lipid huyết, trầm cảm, buồn nôn, suy giảm tình dục

Phản ứng với thuốc thử Marquis cho màu xanh

Phổ UV: 290nm

Dẫn chất aryloxypropanolamin (N-isopropyl)

Điều chế: Đi từ acid glycidol

Dạng có tác dụng: L – propranolol

PROPANOLOL

Định tính Phổ UV, IR Định tính ion Cl

-Định lượng

Phổ UV (290nm) Phương pháp acid - base

NADOLOL

Dẫn chất aryloxypropanolamin (N-terbutyl)

THUỐC CHẸN KÊNH CALCI

THUỐC CHẸN KÊNH Ca

Nhóm DHP (Dihydropirydines): tđ ở tim và mạch

- Nifedipine

- Felodipine

- Amlodipine (Amlibon)

- Manidipine

Nhóm non DHP: tác động chủ yếu ở mạch

- Phenylalkylamines : Verapamil

- Benzothiazepines : Diltiazem

Kênh Ca 2+ có tính chọn lọc đối với CCBs Vị trí gắn đối với CCBs

NHÓM DIHYDROPYRIDINE (DHP)

Nifedipin

Nicardipin Felodipin o

Chỉ định

-Verapamil dùng cho những BNCHA+ nhịp tim nhanh

-Diltiazem dùng cho BN CHA + thiếu máu tim cục bộ

-Nifedipin dùng cho những BN CHA + nhịp tim chậm

THUỐC CHẸN KÊNH Ca

(mg/ngày)

Số lần/ngày

Lưu ý

Diltiazem

Verapamil

Amlodipin

Nicardipin SR

Felodipin

Nifedipin LA

120-360

240-480

2,5-10

60-120

5-20

30-90

3-4 2-3 1 2 1 1

- Không dùng Nifedipin

và Nicardipin phóng thích nhanh

- TDP: đỏ bừng mặt,

phù ngoại biên

- CCĐ: BN rối loạn

chức năng thất trái, Suy tim (trừ Amlodipine, Felodipine); nhịp chậm xoang, Block

A-V

VERAPAMIL HYDROCLORID

PHENYLALKYLAMIN

(2RS)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-

5-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino]-2-( 1 –

methylethyl)pentannitrilhydroclorid

Tính chất

▪ Phản ứng dương tính với thuốc thử Liebermann (màu đen) và Marquis (màu xám)

▪ Phản ứng với dung dịch HgCl25% cho tủa trắng

▪ Pư oxy hóa với KMnO4/H2SO4 cho tủa tím chuyển nhanh chóng sang vàng

▪ Phổ UV 278 nm (HCl 0,01N)

Định tính

• Các phản ứng màu, IR, UV, Cl-, SKLM

• Nhiệt độ nóng chảy

Định lượng

• Môi trường khan/ acid acetic khan với sự có mặt

của thủy ngân acetat, chuẩn độ bằng HClO 0,1 N

• UV 278 nm/ HCl 0,01 N hay trong hỗn hợp

methanol/ HCl (9/1)

DILTIAZEM

Benzothiazepines

(2S,3S)-5-[2-(dimethylamino) ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)- 4-oxo 2, 3, 4, 5- tetrahydro-1,5-benzothiazepin-3-yl acetat hydroclorid

DILTIAZEM

Định tính

Phổ IR, ion Cl-,SKLM

Định lượng

1 Phương pháp acid – base

2 Định lượng môi trường khan

3 Sắc ký lỏng

NIFEDIPIN

2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat

dihydropyridin

❖TÍNH CHẤT

- Tính oxh:

▪ 1,4-dihydropyridin: bị Oxy hóa thành pyridin

Định lượng pp oxh-khử với Ceri: 2Ce 4+ + 2e- -> 2Ce 3+

57

[OX]

-2e

NIFEDIPIN

❖TÍNH CHẤT

- Tính oxh:

▪ fứ diazo hóa cho phẩm màu da cam

58

Ar-NO 2 -> Ar-NH 2 ->ArN + ≡NCl - + N-(1-naphtyl) ethylendiamin HCl -> sp màu đỏ (phẩm màu azoic)

NIFEDIPIN

❖TÍNH CHẤT

- Tính base: định lượng pp acid-base mt khan

- Nhân pyridine & Phe: Hấp thụ UV (định tính + lượng)

- Ngoài ra Phổ IR, điểm chảy, SKLM (định tính)

59

NIFEDIPINE

Định tính

UV, IR, SK, phản ứng diazo hóa Định lượng

1 Môi trường khan

2 UV (bước sóng 350nm

3 Oxy hóa khử với ceriamonisulfat

AMLODIPIN BESYLAT

dihydropyridin

3-ethyl 5-methyl

(4RS)-2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-clorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat benzensulfonat

THUỐC ỨC CHẾ THẦN KINH GIAO CẢM

1 Thuốc kìm giao cảm tác động trung ương:

Methyldopa, Clonidin

2 Chẹn hạch giao cảm: Trimethaphan

3 Thuốc kìm giao cảm tác động ngoại vi:

Guanethidin, Reserpin

4 Thuốc chẹn alpha

Prazocin, Phenoxybenzamin, Doxazocin, Tetrazocin, Phentolamin

THUỐC GIÃN MẠCH TRỰC TIẾP

1 Giãn động mạch: Hydralazin, Minoxidil, Diazoxid

2 Giãn cả động mạch và tinh mạch: Natrinitroprusid

- Hydralazin và natrinitroprosid giãn cơ trơn mạch máu

do tạo NO trong các tế bào cơ trơn

- Minoxidil: tác dụng trực tiếp lên mạch máu qua cơ chế

ức chế phosphodiesterase làm thủy phân adenosin

monophosphat vòng gian mạch

- Diazoxid gây giãn mạch ngoại biên do hoạt hóa

K+ATPase

THUỐC GIÃN MẠCH TRỰC TIẾP

Hydralazin hydroclorid Minoxidil

Na2[Fe(CN)5NO]: Natri nitroprussid

THUỐC DÃN ĐỘNG MẠCH

Minoxidil Diazoxid Hydralazine

THUỐC LỢI TIỂU

▪ Lợi tiểu quai: Furosemide

▪ Lợi tiểu Thiazide: Hydrochlothiazide, Indapamide, Chlothalidone

▪ Lợi tiểu giữ kali: Spironolacton, Triamterene, Amiloride

▪ Ức chế men Carbonic Anhydrase: Acetazolamide

LUYỆN TẬP

1/ Chia nhóm học tập

2/ Mỗi nhóm sẽ hoàn thành bài tập đưa ra

3/ Nhóm nào hoàn thành nhanh nhất và đúng được điểm tối đa

4/ Các nhóm hoàn thành sau lần lượt sẽ bị trừ 1 điểm (trừ cao

nhất là 3 điểm)

5/ Nhóm nào trả lời sai sẽ được trả về làm lại và nộp lại

6/ Thời gian giới hạn mỗi câu (giảng viên sẽ yêu cầu)

7/ Điểm mỗi bài luyện tập sẽ được tính vào điểm quá trình

8/ Các sinh viên vắng mặt sẽ không có điểm (muốn có điểm

sắp xếp bù)

Câu 1: Ghi đúng chính xác tên nhóm của các cấu trúc trên

(D)

(C)

Câu 2: Cho ví dụ thuốc nhóm beta - blocker tác động

▪ Không chọn lọc (β1, β2):…(1 thuốc)………

▪ Chọn lọc (β1): ……(3 thuốc)…………

▪ Tác động lên cả β và α: ….(2 thuốc)………

Câu 3: cho ví dụ thuốc tác động giao cảm

1 Thuốc kìm giao cảm tác động trung ương: (2 thuốc)

2 Chẹn hạch giao cảm: …(1 thuốc)…

3 Thuốc kìm giao cảm tác động ngoại vi: (2 thuốc)

4 Thuốc chẹn alpha …(3 thuốc)…

5.Giãn động mạch: (3 thuốc)…

6.Giãn cả động mạch và tinh mạch: (1 thuốc)…

Câu 4: tên của các thuốc chẹn kênh calci tương ứng

Nhóm DHP (Dihydropirydines): tđ ở tim và mạch

(3 THUỐC)

Nhóm non DHP: tác động chủ yếu ở mạch

- Phenylalkylamines : (1 thuốc)

- Benzothiazepines : (1 thuốc)

Dẫn chất phenylethanolamin (2 thuốc) Dẫn chất aryloxypropanolamin (N-isopropyl) (3 thuốc)

Dẫn chất aryloxypropanolamin (N-terbutyl) (5 thuốc)

Câu 5: Nêu các thuốc beta - blocker thuộc các dẫn xuất

Câu 6: Phương pháp định lượng của các thuốc sau:

1/Captopril

2/ Enalapril

3/ Propranolol

4/ Nifedipine

5/ Verapamil

6/ Diltiazem

7/ Clonidin

Câu 7: Phương pháp định tính của các thuốc sau:

1/Captopril 2/ Enalapril 3/ Propranolol 4/ Nifedipine 5/ Verapamil 6/ Diltiazem 7/ Clonidin