Bài giảng hóa dược 2

Thuốc kháng Histamin H1 CHƯƠNG THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 BÀI THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 MỤC TIÊU - Trình bày liên quan cấu trúc tác động dược lý, tính chất lý hố phương pháp kiểm nghiệm thuốc kháng histamin H1 - Trình bày tác dụng, tác dụng phụ thuốc kháng H1 - Hướng dẫn sử dụng số thuốc kháng H1 an toàn hợp lý 1.1 ĐẠI CƯƠNG 1.1.1 Histamin H1 Histamin tạo thành từ histidin tác dụng men histindin decarboxylase pyridoxin phosphat NH2 HN N pyridoxin phosphat histidin decarboxylase NH2 COOH HN Histidin N Histamin Histamin mô thể thường kết hợp với protein khơng có hoạt tính Khi có phản ứng kháng nguyên kháng thể phóng thích histamin dạng tự Chất gắn vào thụ thể chuyên biệt H1, H2, H3 tạo hoạt tính sinh học histamin Các kháng nguyên là: thức ăn (thường protein lạ), dược phẩm (penicillin, aspirin…), phẩm màu, len, lông thú, nọc ong, phấn hoa… Histamin thường gây tác động sau : - Co trơn khí phế quản, hệ tiêu hóa - Giảm huyết áp, dãn thành mao quản, tăng tính thấm mao quản - Tăng tiết nước bọt, nước mắt, H+ dày - Các thuốc kháng H1 làm giãn trơn khí phế quản không ngăn tiết H+ dày - Các thuốc kháng H2 làm giảm tiết H+ dịch vị gây gastrin, thuốc cường cholinergic, thuốc kích thích phế vị…(xem thêm chương thuốc trị bệnh dày) 1.1.2 Thuốc kháng histamine H1 Thuốc kháng histamin có đặc tính làm hay ức chế tác dụng histamin theo chế đối kháng tương tranh thuận nghịch receptor chuyên biệt Các thuốc sử dụng điều trị bệnh dị ứng (sổ mũi, mề đay…), say tàu xe, vài hợp chất sử dụng tác động hệ thần kinh trung ương an thần, kích thích ăn ngon, trị Parkinson Liên quan cấu trúc tác động dược lực Ar A Ar R X C (CH2)n1 C N R Cấu trúc chung thuốc kháng H1 - A : -CH2-, -NH2, -O-, -CH2O- hay khơng có - n = hay - Ar: nhân thơm hay dị vòng - R: gốc alkyl (thường methyl) - X: O (ethanolamin), C (alkylamin), N (ethylendiamin, piperazin, piperidin) Để có tác dụng kháng histamin: - N cuối mạch amin III (dimethylamin > diethylamin) - Mạch C dài > hay phân nhánh : hoạt lực giảm - Thế Br hay Cl, F vào vị trí para nhân thơm : hoạt lực tăng (F > Br > Cl > H) Ví dụ : hợp chất phenothiazin R N 10 R' S R = -CH2-CH2-N(CH3)2 : kháng histamin R = -CH2-CH2-N(C2H5)2 : anti-parkinson R = -(CH2)2-CH2-N(CH3)2 : an thần mạnh 1.2 CÁC THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 Các thuốc kháng H1 cổ điển tìm năm 1937 Bovet, Fourneau Staub với khởi đầu chất piperoxan (933F) hợp chất 929F, 1571F thuộc nhóm ethylendiamin N O O N N nho'm propylamin O 933F piperoxan H N 929F N nho'm aminoethanol nho'm ethylenediamin 1.2.1 Nhóm ethylendiamin Khởi đầu từ nghiên cứu hợp chất phenbenzamin người ta tìm nhóm hợp chất ethylendiamin, sau dẫn chất nhóm cyclizin phenothiazin Các thuốc kháng H1 thuộc nhóm gồm có - Phenbenzamin, antazolin, histapyrrodin, mepiramin - Tripelenamin, cloropyramin, methapyrilen, thenyldiamin Thuốc kháng Histamin H1 Trên thực tế, nhóm sử dụng làm thuốc 1.2.2 Nhóm cyclizin Nhóm có nhiều dẫn chất mà công dụng khác nhiều X N N R Y Cấu trúc chung nhóm cyclizin X Y R Cyclizin Clocyclizin Buclizin H Cl Cl H H H CH3.HCl CH3 Clocinizin Cetirizin Cl Cl H H Tác dụng antihistamin H1 C(CH3)3 2HCl CH2 CH2CH CH C6H5 CH2CH2OCH2COOH 2HCl ĐIỀU TRỊ CHÓNG MẶT, GIÃN MẠCH ỐC TIỀN ĐÌNH Cinnarizin H H CH2CH CHC6H5 Flunarizin F F CH2CH CHC6H5 2HCl CHỐNG SAY TÀU XE Meclozin Cl H CH2 AN THẦN KINH Hydroxyzin Cl Giãn mạch, tăng oxy cho động mạch Almitrin F 2HCl CH3 H CH2CH2OCH2CH2OH.2HCl F CH2CH CH N N N CH2CH CH ĐIỀU CHẾ Ar Cl HN NH + ClCOOEt Ar N CCOOEt HN Ar N N CCOOEt Ar (I) OH2 H +, decarboxyl (I) Ar Ar N RX NH Ar N N R Ar NaNH2 1.2.3 Nhóm aminoethanol 1.2.3.1 Thuốc kháng histamin H1 nhóm aminoethanol hệ DẪN CHẤT ETHER CỦA BENZHYDROL X Y R OH X Y R H H -CH2-CH2-N(CH3)2 Tác dụng antihistamin Diphenhydramin HCl (Diacephyllinat) CH3 Clemastin H H Dimenhydrinat H H -CH2-CH2-N(CH3)2 H -CH2-CH2-N(CH3)2 X R1 R Cl H -CH2-CH2-N(CH3)2 H CH3 -CH2-CH2-N(CH3)2 CH2CH2 N Tác dụng anti-parkinson, chống trầm cảm Orphenadrin CH3 Dẫn chất phenyl (2-pyridyl)-methanol X N R1 O R TÁC DỤNG ANTIHISTAMIN Carbinoxamin Tác dụng kích thích ăn ngon Doxylamin Thuốc kháng Histamin H1 DIPHENHYDRAMIN HYDROCLORID C17H21NO.HCl P.t.l: 291,8 Tên khoa học : (RS)-2-(diphenylmethoxy-N,N-dimethylethylamin hydroclorid ĐIỀU CHẾ Br + HO CH3 N CH3 K 2CO3 O CH3 N CH3 benzydryl bromid TÍNH CHẤT Bột tinh thể trắng, khơng mùi Dễ tan nước, CHCl3, không tan ether pH dung dịch 5% = 4,6 KIỂM NGHIỆM ĐỊNH TÍNH To nóng chảy: 168-172 oC UVmax (0,05% EtOH): 253, 258, 264 nm Quang phổ hấp thu IR so sánh với chất chuẩn DD 5% + H2SO4 cho màu vàng đậm, thêm HNO3 có màu đỏ, pha lỗng với nước, làm lạnh, lắc với CHCl3 có màu tím lớp CHCl3 Sắc ký lớp mỏng Thử nghiệm ion ClTHỬ TINH KHIẾT Độ màu sắc dung dịch, giới hạn acid-kiềm, tạp chất liên quan, giảm khối lượng sấy khô, tro sulfat ĐỊNH LƯỢNG Môi trường khan với HClO4 0,1 N thị tím tinh thể TÁC DỤNG VÀ CHỈ ĐỊNH Viêm mũi dị ứng theo mùa, say tàu xe, Parkinson Người lớn: 25-30 mg x 3-4 lần/ngày Trẻ em: 12,5 mg x 3-4 lần/ngày CHỐNG CHỈ ĐỊNH Có thai, người già > 60 tuổi, Người bị loét tiêu hóa DIMENHYDRINAT O N H H3C O N O H N Cl N CH3 C17H21NO C7H7ClN4O2 P.t.l: 470 Gồm 53 - 55,5% diphenhydramin 44 - 46,5% 8-clorotheophyllin TÍNH CHẤT Tinh thể trắng khơng mùi, tan nước, dễ tan CHCl3, EtOH, tan ether pH dd 2% = 7,4 - 7,6 KIỂM NGHIỆM ĐỊNH TÍNH - Nhiệt độ nóng chảy: 102 - 106 oC - Quang phổ hấp thu IR so sánh với chất chuẩn - Tác dụng acid picric, đo to nóng chảy dẫn chất 130 - 134 oC - DD 10% hỗn hợp cồn nước (1:2) + HCl, làm lạnh cho tủa đỏ Lọc lấy tinh thể cho tác dụng với KClO3/HCl cho cắn đỏ, hơ NH3 cho màu đỏ tím THỬ TINH KHIẾT Độ màu sắc dung dịch, pH, theophyllin tạp chất liên quan đến diphenhydramin, giảm khối lượng sấy khô, tro sulfat, kim loại nặng ĐỊNH LƯỢNG - Phần dimenhydrinat: môi trường khan với HClO4 0,1N - Phần 8-clorotheophyllin: phương pháp Charpentier-Volhar TÁC DỤNG VÀ CHỈ ĐỊNH Chống nơn chóng mặt, say tàu xe Người lớn: 50 – 100 mg trước ½ xe, lặp lại sau 3-4 Trẻ em < tuổi ¼ viên, từ 8-14 tuổi ½ viên CHỐNG CHỈ ĐỊNH Glaucom, phì đại tuyến tiền liệt 1.2.3.2 Thuốc kháng histamin H1 nhóm aminoethanol hệ TERFENADIN HO HO C N H Tên CH3 CH3 CH3 C32H41NO2 P.t.l : 471,7 khoa học: (RS)-1-14[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl)-4-[4-hydroxydiphenyl)- Thuốc kháng Histamin H1 methyl)-piperidin-1-yl) butan-1-ol TÍNH CHẤT Bột kết tinh trắng, tan nước, dd HCl loãng, methanol, dễ tan CHCl3 KIỂM NGHIỆM ĐỊNH TÍNH - Nhiệt độ nóng chảy 146 - 152 oC - UVmax (MeOH): 259 nm Quang phổ hấp thu IR so sánh với phổ chất chuẩn - Sắc ký lớp mỏng: silicagel GF254, hệ dung môi MeOH : CHCl3 (10 : 90) THỬ TINH KHIẾT Tạp chất liên quan, giảm khối lượng sấy khô, tro sulfat ĐỊNH LƯỢNG Môi trường khan, chuẩn độ HClO4 0,1N TÁC DỤNG VÀ CHỈ ĐỊNH Kháng histamin không gây ngủ, trị viêm mũi, dị ứng da, mề đay CHỐNG CHỈ ĐỊNH Mẫn cảm, suy gan nặng TÁC DỤNG PHỤ Nhức đầu, buồn nôn… TƯƠNG TÁC THUỐC Gây xoắn đỉnh dùng chung với kháng sinh nhóm macrolid, ketoconazol Do tương tác mà terfenadin bị FDA rút khỏi thị trường Mỹ năm 2004 LIỀU DÙNG Viên nén 60 120 mg Trên 12 tuổi 60 mg x lần/ngày Từ 6-12 tuổi 30 mg x lần/ngày Dưới tuổi mg/kg x 2lần/ngày FEXOFENADIN HO HO C N H CH3 COOH CH3 C32H39NO4.HCl P.t.l : 538,13 Tên khoa học: ()-4-[1-hydroxy-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl) butyl] -dimethylbenzen acetic acid hydroclorid TÍNH CHẤT Bột kết tinh màu trắng hay trắng ngà Khó tan nước, CHCl3 Tan MeOH KIỂM NGHIỆM ĐỊNH TÍNH - Nhiệt độ nóng chảy 142-143 oC - UVmax (MeOH): 259 nm - Quang phổ hấp thu IR so sánh với phổ chất chuẩn - Sắc ký lớp mỏng: silicagel GF254, hệ dung môi MeOH : CHCl3 (10:90) ĐỊNH LƯỢNG Môi trường khan, chuẩn độ HClO4 0,1 N TÁC DỤNG VÀ CHỈ ĐỊNH Là chất chuyển hóa có tác dụng terfenadin nên tác dụng nhanh terfenadin gây tương tác thuốc khơng ảnh hưởng đến hệ cyt.P450 (không gây hội chứng xoắn đỉnh với kháng sinh nhóm macrolid hay ketoconazol) Kháng histamin tương tự terfenadin, không gây ngủ (do cấu trúc thân nước hơn), trị viêm mũi dị ứng, dị ứng da, mề đay LIỀU DÙNG Người lớn trẻ em > 12 tuổi : 60 mg x lần/ngày Không dùng trẻ em < 12 tuổi THẬN TRỌNG Khi có thai cho bú 1.2.3.3 NHĨM PROPYLAMIN R H CH3 N CH3 N Tên thuốc Pheniramin (maleat) Dexclopheniramin (maleat) Clopheniramin (maleat) Brompheniramin (maleat) R H Cl Br Cl CH CH2 N N Triprolidin (HCl) Thuốc kháng Histamin H1 CLOPHENIRAMIN MALEAT Cl H3C N CH3 CH2 CH2 COOH COOH N C16H19ClN2 C4H4O4 P.t.l: 390,9 Tên khoa học: (RS)-3-(4-clorophenyl)-N-N-dimethyl-3-pyrid-2-yl)propanamin hydrogen (Z) butendioat ĐIỀU CHẾ Cl Cl COCH3 HCHO N Cl HN(CH3)2 OH CH3 N CH3 Li COCH2CH2N(CH3)2 N (I) Cl (I) H3C N CH3 CH CH2 - H2O H2/Ni maleic acid Cl H3C N CH3 CH2 CH2 COOH COOH N N TÍNH CHẤT Bột tinh thể trắng, dễ tan nước, pH dd 2% = Tan CHCl3, EtOH Ít tan benzen, ether Dạng đồng phân dextrogyre (dexclopheniramin) có tác dụng mạnh nên thường sử dụng trường hợp dị ứng nặng KIỂM NGHIỆM Định tính - Nhiệt độ nóng chảy: 132 - 135 oC - Quang phổ hấp thu IR so sánh với phổ chất chuẩn - UV max 265 nm - Tạo tinh thể picrat, xác định nhiệt độ nóng chảy (196 - 200 oC) Thử tinh khiết Độ màu sắc dung dịch, tạp chất liên quan, suất quay cực, giảm khối lượng sấy khô, tro sulfat, kim loại nặng Định lượng Môi trường khan với HClO4 0,1 N acid acetic băng TÁC DỤNG VÀ CHỈ ĐỊNH Kháng histamin mạnh Trị sổ mũi, dị ứng, mề đay, dị ứng thức ăn Người lớn 4-16 mg/24 giờ, trẻ em 0,3 mg/kg/24 (viên nén hay sirop) Chích phịng ngừa phản ứng dị ứng truyền máu, huyết thanh, sốc phản vệ 10-20 mg/lần, tối đa 40 mg/ngày TÁC DỤNG PHỤ Buồn ngủ, cẩn thận lái xe hay vận hành máy móc 1.2.3.4 Dẫn chất benzimidazol F OCH3 H N O N N N H N N N N oxatomid astemizol Astemizol thường dùng dạng base, viên nén hay hỗn dịch uống Oxatomid thường có dạng viên nén 30 mg hỗn dịch uống, liều 30 mg x lần/ngày Do chất có nhiều tương tác thuốc (gây xoắn đỉnh dùng chung với kháng sinh nhóm macrolid) nên bị rút khỏi thị trường năm 2004 1.2.3.5 Dẫn chất phenothiazin Nhóm gồm: - Các phenothiazin dimethylamino-ethyl - Các phenothiazin dimethylamino-propyl - Các dẫn chất phenothiazin khác Các phenothiazin dimethylamino-ethyl CH3 N N CH3 CH3 X S THUỐC Promethazin Thiazinamium (mesylat) Dimetotiazin Aceprometazin X H H SO2NH2 COCH3 PROMETHAZIN HYDROCLORID CH3 N CH3 N CH3 S C17H20N2S.HCl P.t.l: 320,9 Tên khoa học : (2RS)-N,N-dimethyl-1-(10H-(phenothiazin-10-yl)propan-2-amin hydroclorid 10 Thuốc tác động lên dày BAI 24 THUỐC TRỊ TIÊU CHẢY Mục tiêu - Nhận dạng công thức phân tử thuốc trị tiêu chảy - Trình bày tác dụng, tác dụng phụ, định thuốc trị tiêu chảy ĐẠI CƯƠNG 1.1 Nguyên nhân xử lý bệnh tiêu chảy Nhiễm vi khuẩn, virus Vi khuẩn virus xâm nhập vào thành ruột phát động viêm với gia tăng tiết dịch vào ruột Hệ thống ruột phản ứng lại cách gia tăng nhu động Nhiễm vi khuẩn: bệnh sốt thương hàn; viêm ruột cấp tính hay thứ cấp salmonella, staphylococ, vi khuẩn ruột (thường xảy trẻ em) Các vi khuẩn tiết chất độc, chất độc ức chế khả hấp thu nước NaCl ruột Nhiễm độc tố vi khuẩn: ngộ độc thức ăn thường xảy cho nhiều người lúc dùng thức ăn thịt, cá, sữa, nấm, đồ hộp … không chế biến, bảo quản tốt Các vi khuẩn phóng thích độc tố gây tiêu chảy: salmonella, staphylococ, đặc biệt botulis Nhiễm khuẩn: điều trị kháng sinh, sulfamid kháng khuẩn đường ruột Nhiễm virus: điều trị triệu chứng Nhiễm ký sinh trùng Amib ruột, Giardia ký sinh trùng thường gặp trường hợp nhiễm khuẩn ruột ký sinh trùng gây tiêu chảy Điều trị nguyên nhân bằng: thuốc diệt ký sinh trùng Do dùng thuốc Colchicin trị goutte, ngưng thuốc hết Ung thư đường tiêu hóa Ung thư dày, tụy, ruột,…thường xảy người 50 tuổi khơng có ngun nhân rõ ràng, chẩn đoán cách siêu âm, chụp X quang Rối loạn chức tiêu hóa Là nguyên nhân cuối sau loại trừ nguyên nhân khác 1.2 Nguyên tắc điều trị - Ngăn chận nước chất điện giải - Giảm số lần cầu 1.3 Các thuốc trị tiêu chảy Là thuốc có tác động túy triệu chứng, dùng thuốc phải chẩn đoán điều trị nguyên nhân 1.3.1 Dung dịch bù nước Gồm có muối khóang natri clorid (NaCl), natri citrat, kali clorid (KCl), glucose 317 Bù nước cách quan trọng để trị tiêu chảy dạng dịch tả (choléra) 1.3.2 Thuốc giảm nhu động ruột Cao thuốc phiện (opiat): làm giảm nhu động ruột giảm tiết dịch ruột Sự kích thích thụ thể opiace đám rối thần kinh nơi thành ruột ức chế hoạt động đẩy tới chất chứa ruột làm gia tăng hoạt động dao động Thường định trường hợp tiêu chảy kèm theo co thắt đau bụng nhiều Dùng liều cao gây táo bón, quen thuốc, co thắt phế quản suy hô hấp Trước người ta dùng cồn thuốc phiện tác động trung tâm suy hô hấp, gây nghiện nên ngày khơng cịn sử dụng, thay vào có khuynh hướng sử dụng chất có tác động ngoại biên Loperamid: cấu trúc piperidin, tác động mạnh morphin vào não Có thể dùng riêng phối hợp với trimethoprim, bactrim, fluoroquinolol Diphenoxylat: cấu trúc piperidin, chuyển hóa chất có hoạt tính mạnh morphin 1.3.3 Chất kháng tiết dịch ruột Acétorphan, racecadotril tiền chất acétorphan Đây chất ức chế enkephalinase (inhibiteur de l’enképhalinase) Enkephaline nội sinh có não thành ruột, có vai trị điều tiết vận động, trao đổi nước chất điện giải qua màng ruột Enkephalinase enzym phân hủy enkephaline nội sinh Thuốc ức chế enkephalinase nên chống lại tiết dịch ruột mức độc tố, viêm… nên làm giảm nước 1.3.4 Sản phẩm từ vi khuẩn Vi khuẩn ruột tổng hợp số acid amin, vitamin nhóm B ức chế phát triển Candida albicans mầm bệnh khác đặc biệt mầm phức tạp bệnh tiêu chảy dùng kháng sinh Sản phẩm vi khuẩn không gây bệnh dùng để cung cấp bổ sung cho vi khuẩn ruột bị tiêu chảy, gồm có: - Saccharomyces boulardii - Lactobacillus acidophilus 1.3.5 Chất hấp phụ Pectin, lactoprotein metyl, attapulgite, kaolin Các chất làm tăng độ nhớt phân, hấp phụ độc tố vi khuẩn, thường dùng trường hợp tiêu chảy mãn 1.3.6 Chất che chở niêm mạc ruột Diosmectit Khi vào ruột, thuốc tạo thành lớp gel niêm mạc ruột, có tương tác thuốc với glycoprotein chất nhày làm tăng sức chịu đựng lớp gel nên bảo vệ niêm mạc 1.3.7 Kháng khuẩn đường ruột Thường dùng kháng sinh hấp thu vào máu để có nồng độ ruột cao - Hydroxyquinolein: tiliquinol + tilbroquinol - Nitrofuran: nifuroxazide 318 Thuốc tác động lên dày - Sulfamid: sulfaguanidin Aminosid: neomycin Polypeptid: colistin Dẫn chất salicylic: acid 5-aminosalicylic Bảng 37.1 Tóm tắt thuốc dùng trị tiêu tiêu chảy Tác dụng Hoạt chất NaCl, Bù nước KCl, khóang Na citrat, Glucose Loperamid Giảm nhu động ruột Diphenoxylat Kháng tiết dịch ruột Cung cấp vi sinh vật ruột Hấp phụ độc chất vi khuẩn độc hại Kháng khuẩn Acetorphan Saccharomyce s boulardii Lactobacillus acidophillus Pectin, Cellulose thủy phân Lactoprotein methyl Hydroxyquino lein + tiliquinol + tibroquinol Nifuroxazide Dạng thuốc Gói pha với nước thành lit Liều dùng Khơng có liều tối đa Người lớn: 4mg mg x 13lần/ ngày, tối đa 0,2 Viên nang cứng mg/kg/ngày mg Trẻ em > tuổi: mg mg x 1-2 lần/ngày, tối đa 0,2 mg/kg/ngày Người lớn: mg, sau 2,5 mg x1-3lần/ngày, liều tối đa Viên nén 2,5 mg 0,2 mg /kg/ngày Trẻ em > 30 tháng: 0,5 mg/kg/ngày Người lớn:100 mg x3 lần/ Viên nang 100 mg ngày Dùng tối đa ngày Người lớn: 2-4 viên/ngày Viên nang cứng Trẻ em: 1-3 viên/ngày Sơ sinh: 1-2 viên/ngày Người lớn, t.em: 2-6viên (1Viên nang cứng, gói 3gói)/ ngày Sơ sinh: 1-2 gói/ngày Người lớn: 15Bột 120 g pha với 20g/100ml/ngày nước uống Trẻ em : 10-20g/ngày Sơ sinh: 4-8g/ ngày Người lớn: 2-6g/ngày Cốm pha với nước Trẻ em: 1,5-2g/ngày uống Sơ sinh: 0,5-1g/ ngày Người lớn: 4-6viên/ngày Viên nang cứng Trẻ em:3-4viên/ngày 100 mg, 200 mg dùng 10 ngày Viên nang cứng 200 mg 319 Người lớn: 800 mg/ngày chia làm lần, dùng 5-7 ngày Sulfaguanidine + Viên nén 50 mg Kháng sinh nhôm salicylat (tiếp theo) Neomycin Colistin Kháng viêm ruột Acid 5aminosalicylic (mesalazin) Viên nén 250 mg Viên nén 1,5 M.U.I Viên nén 500 mg Người lớn: 8-12 viên/ngày Trẻ em > 30 tháng: 1viên/5kg/ ngày chia 2-3 lần, dùng 5-7 ngày Người lớn: 1-2 g/ngày Trẻ em: 25-50 mg/kg/ngày chia làm lần, dùng ngày Người lớn: 150 000 U.I/kg/ngày Trẻ em: 250 000 U.I/ngày chia làm 3-4 lần, dùng tối đa ngày Viêm đại tràng xuất huyết Người lớn - công 4-8 tuần:2-4 g /ngày chia làm 3-4 lần, dùng bữa ăn - trì: 0,75-1,5 g/ngày chia làm lần, dùng bữa ăn MỘT SỐ THUỐC THÔNG DỤNG ORESOL Thành phần gói - Glucose NaCl Na citrat KCl 20 g 3,5 g 2,5 g 1,5 g Cách sử dụng Pha với nước uống để lít, uống nhiều tốt, khơng có liều tối đa Sự hấp thu glucose kéo theo hấp thu dễ dàng ion nước Bằng cách không làm giảm số lần cầu phục hồi nước chất điện giải Có thể dùng thức uống giàu Na+ K+ Coca-cola (nên dùng loại khơng có cocain) Đối với người khơng ưa thích gaz thêm đường vào để loại bỏ bọt khí DIPHENOXYLAT HYDROCLORID O N CH3 HCl O CN C30H33ClN2O2 P.t.l: 489,1 320 Thuốc tác động lên dày Tên khoa học: 1-(3-cyano-3,3’-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidin-4-carboxylat etyl Điều chế NH COOC2H5 CN BrCH2CH2Br HBr H CH2CH2Br O N CN CN HCl CH3 - HBr diphenoxylat hydroclorid O Kiểm nghiệm Định tính: phổ hấp thu IR, phản ứng Cl - Thử tinh khiêt: dạng dung dịch, chất tương tự, giảm khối lượng sấy, tro sulfat Định lượng: phương pháp chuẩn độ dùng điện kế Tác dụng phụ Khô miệng, buồn ngủ, liều cao gây táo bón, nơn mửa, nhức đầu, ngứa, mề đay (hiếm) Quá liều: suy hô hấp nặng với triệu chứng atropin hôn mê Điều trị naloxon kèm theo thơng khí Cẩn thận dùng Không dùng cho trẻ 30 tháng, phụ nữ có thai cho bú, lỵ cấp tính phân có máu sốt cao, tiêu chảy dùng kháng sinh (có khả viêm ruột màng giả) Do có atropin nên gây glaucom cấp Tương tác thuốc Tránh phối hợp: rượu nguy gây ngủ Dạng dùng Viên nén 2,5 mg Liều dùng Người lớn: lần mg sau 2,5 mg x đến lần/ngày Tối đa 0,2 mg/kg/ngày Trẻ em 30 tháng: 2,5 mg x đến lần / ngày Biệt dược DIARSED: Diphenoxylat 2,5 mg + atropin sulfat 25 mg Tác động kháng cholinergic atropin làm giảm vận động tiết dịch ruột, ngồi atropin có tác dụng phụ làm khô miệng, rối loạn thị giác nên dùng phối hợp nhằm tránh lạm dụng thuốc 321 LOPERAMID HCl Cl CH3 H3C N O OH N HCl C29H34Cl2N2O2 P.t.l: 531,5 Tên khoa học: 4-[4-(4-clorophenyl)4-hydroxypiperidin-1-yl]-N,N-dimetyl-2,2-diphenyl butanamid hydroclorid Điều chế CH3 O C O O R H C O O C O CH2CH2Br HBr CH3 H3C N N C O CH2CH2Br CH3NCH3 Cl CH3 Cl O H3C HN H3C OH N O N OH OH Kiểm nghiệm Định tính: phổ hấp thu IR, phản ứng Cl-, sắc ký lớp mỏng Thử tinh khiết: dạng dung dịch, chất tương tự , giảm khối lượng sấy , tro sulfat Định lượng: phương pháp chuẩn độ dùng điện kế Chỉ định Được đề nghị để dự phòng tiêu chảy sử dụng kháng sinh, kết hợp với chất bù nước Tác dụng phụ Táo bón, ngứa Quá liều gây tắc liệt ruột (ở Pakistan có nhiều trường hợp tử vong tự ý dùng thuốc) suy hệ thần kinh trung ương chữa naloxon Thận trọng dùng Do khơng có tác động hệ thần kinh trung ương liều điều trị, thải qua phân (90%), nước tiểu (10%), qua sữa mẹ không đáng kể nên phép dùng cho phụ nữ thời kỳ cho bú Không dùng cho trẻ em tuổi, lỵ cấp tính phân có máu sốt cao, tiêu chảy kháng sinh (có khả viêm ruột màng giả) 322 Thuốc tác động lên dày Cẩn thận người bị suy gan Phụ nữ vào tháng đầu thai kỳ dùng cần thiết (mặc dù khơng có hậu gây quái thai độc với bào thai) Dạng dùng Viên nang cứng mg Dung dịch uống: chai 90 ml, ống 0,2 mg/ml Liều dùng - Người lớn: lần mg sau mg x 1-3 lần/ngày, tối đa 0,2 mg/kg/ngày - Trẻ em > tuổi: lần mg, sau 2mg x 1-2 lần/ngày, tối đa 0,2 mg/kg/ngày CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ Cho biết tác dụng chất có cơng thức sau: O H3CO O H N F N OCH3 Cl NH2 A Trung hòa acid dịch vị B Đối kháng thụ thể H2 C Ức chế bơm proton D Gia tăng tưới máu dày E Kích thích vận động thực quản – dày 323 Bài 25 THUỐC TRỊ TÁO BÓN Mục tiêu - Nhận dạng cơng thức thuốc nhuận trường - Trình bày tác dụng, tác dụng phu, Chỉ định thuốc nhuận trường ĐẠI CƯƠNG 1.1 Nguyên nhân gây táo bón Táo bón khơng phải bệnh mà triệu chứng hậu nhiều bệnh Nguyên nhân táo bón: - Do bẩm sinh - Do tư bất động lâu ngày - Do rối loạn hormon chuyển hóa: có thai, thiểu giáp trạng, cường phó giáp trạng, cường Ca huyết, nhược K huyết - Do tổn thương thần kinh: lo âu - Do tổn thương ruột trực tràng: chức đổ đầy tống xuất trực tràng - Do dùng thuốc: opiace, kháng cholinergic, chống trầm cảm 1.2 Thuốc nhuận trường, thuốc xổ Thuốc nhuận trường, thuốc xổ dùng để trị táo bón làm gia tăng dễ dàng xuất phân cách gia tăng tác động chỗ nhu động ruột và/hoặc làm mềm chất chứa ruột Các thuốc phân biệt với cường độ tác dụng liều dùng Tác đông thuốc nhuận trường êm dịu thuốc xổ cho phân có dạng bình thường cịn thuốc xổ đơi làm tiêu chảy Trường hợp sử dụng: Rối loạn sư vận chuyển ruột già dùng thuốc (opiace), bất động lâu ngày, tuổi già Cần gia tăng tống xuất chất độc, chuẩn bị cho nội soi, quang chẩn đoán phẫu thuật 1.3 Phân loại thuốc Có thể phân loại theo nhiều cách 1.3.1 Theo chất thuốc - Chất xơ Muối: magnesi sulfat, natri sulfat Đường: sorbitol, Dầu: dầu parafin, dầu thầu dầu 1.3.2 Theo cấu trúc - Các polysacarid pectin, gơm, glycoprotein có rau quả, ngũ cốc nguyên vẹn, sợi không tan nước gồm chuỗi carbon không bị công men tiêu hóa, khơng hấp thu liên kết với nước ion ruột nên phồng lên - Sợi thức ăn: cám lúa mì - Cám có acid phytic nên tạo tủa với ion Zn Ca ruột dạng phytat khơng nên phối hợp với thuốc có Zn Ca 324 Thuốc tác động lên dày - Chất nhầy: agar-agar - Gôm: nhựa trôm - Hạt lanh Tác dụng phụ nhóm sợi làm tăng khối lượng phân tạo điều kiện cho vi khuẩn phát triển dễ dàng nên tạo số chất làm sình ruột, đau bụng người viêm ruột nên tránh dùng trường hợp khó tiêu, viêm ruột cấp, viêm trực tràng xuất huyết 1.3.3 Theo chế tác động - Gia tăng khối lượng phân: chất xơ, chất nhầy - Thẩm thấu: giữ nước ruột nên làm mềm phân: magie sulfat, natri sulfat, sorbitol Thuốc nhuận trường thẩm thấu dạng muối Các muối chứa Na, Mg có tác động nhuận trường khả giữ nứơc lại ruột Thường dùng để chuẩn bị cho phẫu thuật ống tiêu hóa, nội soi ruột, ngộ độc, loại trừ ký sinh trùng ruột kèm theo thuốc diệt giun sán - Các muối chứa natri: natri citrat, natri laurylsulfoacetat, natri tartrat, natri sulfat tác dụng mạnh, không nên dùng cho người suy thận, suy tim - Thuốc muối magie hydrat hóa: nhũ tương hóa với dầu paraffin có tác dụng nhuận truờng Chất kích thích tiết cholécystokinin làm tăng nhu động ruột Không nên dùng thuốc cho người suy thận Thuốc nhuận trường thẩm thấu dạng đường Các loại đường có cấu trúc phức tạp nên hấp thu qua ruột Lactulose hay fructose-galactose - Ngồi định làm thuốc nhuận trường, lactulose dùng bệnh não gan mãn (encéphalopathie hépatique chronique) làm giảm hấp thu amoniac vào máu Lactitol hay sorbitol-galactos Tác dụng tương tự lactulose Dạng thuốc gói: 10g/gói Người lớn: 10-30 g/ ngày, trẻ em: 0,25 g/ kg/ ngày, trẻ sơ sinh: 2,5 g/ ngày Dùng lần vào buổi tối Sorbitol Có thể dùng cách uống qua đường trực tràng Được dùng chung với natri sulfonat polystyren trường hợp tăng kali huyết, với than hoạt trường hợp ngộ độc thuốc để tránh táo bón chất gây Liều dùng từ 5-15 g/ngày Polyetylenglycol 4000 hay macrogol 4000 - Thuốc hút nước nên làm mềm phân - Không dùng cho bệnh nhân bị nghẽn ruột - Người lớn: 1-2 gói/ ngày Gói chứa 10 g marcrogol 4000 Thuốc nhuận trường kích thích Gia tăng nhu động ruột: dầu thầu dầu, antraquinon 325 Bảng Thuốc nhuận trường kích thích Dạng thuốc Dầu parafin hay dầu vaselin: lọ 250 g Tác dụng Không hấp thu, có tác dụng làm mềm giúp cho phân di chuyển dễ dàng Ngăn cản hấp thu vitamin tan dầu dùng lâu dài Có nguy hít vào khí quản vơ ý nên cần thận trọng người bệnh liệt giường, trẻ em, người bị nuốt khó Người lớn: 1-2 muỗng café/ngày Trẻ em: 0,5 muỗng café/ ngày Phenolphtalein: Tác dụng phụ: nhược K huyết, rối Viên nén để ngậm loạn nhịp tim, mề đay, có làm 250 mg tăng aldostérol thứ cấp nhuyễn xương nên khơng cịn dùng Người lớn: ¼ -1 viên/ngày, có tác dụng sau 6-8 Công thức OH HO H OH O Cấu trúc diphenylmetan Bisacodyl: Viên nén mg Thuốc đạn 10 mg Khi tiếp xúc trực tiếp với ruột gây tăng tiết dịch người lớn: uống 1-2 viên/ngày viên thuốc đạn/ ngày vào buổi tối H3C O O CH3 O O H N Cấu trúc diphenylmetan Na picosulfat: Viên nén để ngậm mg Người lớn: 1-2 viên/ ngày vào buổi tối SO3Na O NaO3S O H N Cấu trúc diphenylmetan 326 Thuốc tác động lên dày Antraquinon: Glucoside thiên nhiên: Bourdain, lô hội (aloès), muồng trâu (séné) Dạng thiên nhiên Phân tử glycosid antraquinon có nhóm hydroxyl mà nhóm liên kết với đường (gluco, ramno) Cần vi khuẩn ruột thủy phân có tác dụng, tác động yếu dạng tổng hợp không bị tổn thương ruột Người lớn: 1-2 viên/ ngày vào buổi tối O OH O O ose vk ruoät OH O OH OH OH OH Dầu thầu dầu Trong ruột non enzym (ricin) triglycerit thủy phân thành glycerol acid acid ricinoleic ricinoleic có hoạt tính Màng nhày tá tràng phóng thích vào máu hormon ruột cholecystokinin / pancreatozymin kích thích nhu động ruột Được dùng để ngăn cản hấp thu chất độc trường hợp ngộ độc (ngoại trừ chất độc thân dầu) Liều 15-30 ml/ngày, có tác dụng sau acid ricinoleic O acid ricinoleic O acid ricinoleic O H H ricin oil H vk ruot acid ricinoleic Thuốc nhuận tràng dùng qua đường trực tràng Phân tán khối phân trực tràng: gelatin, glycerin Bảng Thuốc nhuận tràng dùng qua đường trực tràng Dạng thuốc Tác dụng Nhuận trường tạo Người lớn: viên thuốc đạn cho người lớn/ ngày Trẻ em: viên thuốc đạn cho trẻ em/ ngày làm nhờn làm lỏng phân gây phản xạ xuất phân sau dùng - 20 phút Dạng thuốc đạn Natri bicarbonat + kali bitartrat Dạng thụt rửa Sorbitol Gelatin + glycerin Cẩn thận dùng - Có thể viêm hậu mơn dùng lâu - Không nên dùng cho bệnh nhân bị viêm ruột già xuất huyết 327 Lạm dụng thuốc nhuận trường Đối với người có tổng trạng tốt thuốc nhuận trường lưu ý thứ hai sau việc Chỉ định chế độ ăn nhiều chất xơ, uống nhiều, hoạt động thể lực hợp lý Khi phải dùng thuốc nên dùng liều hữu hiệu thấp nhất, dùng tơt ngưng thuốc cần thiết Nếu bị táo bón sử dụng dược phẩm nên thay đổi thuốc điều trị Sau tống xuất tồn chất chứa ruột phải cần nhiều ngày để có lại việc cầu bình thường, ngày bệnh nhân lại nghĩ bị táo bón nên lại dùng thuốc, sau thời gian vận chuyển qua ruột bị rối loạn hoàn toàn bệnh nhân phải lệ thuộc vào việc dùng thuốc Có thể gây tiêu chảy, rối loạn chức hệ tiêu hóa, K+ nên suy nhược Mất cân K+ có ảnh hưởng đến thần kinh tim MỘT SỐ THUỐC THÔNG DỤNG MAGNESI SULFAT Mg(OH)2.7H2O P.t.l: 246,5 Điều chế Từ acid sulfuric loãng với magne carbonat H2SO4 + MgCO3 = MgSO4 + H2CO3 Dung dịch cô để kết tinh Tinh chế sản phẩm cách tái kết tinh nước Kiểm nghiệm Định tính: phản ứng ion Mg2+, SO42– Thử tinh khiết: dạng dung dịch, giới hạn acid-kiềm, clorid , arsenic, kim loại nặng, sắt, giảm khối lượng sấy khô Định lượng: phương pháp complexon Tác dụng dược lý Ion SO42- không hấp thu nên giữ lại cation để có cân điện tích Ion Mg2+ cịn kích thích màng nhày tá tràng tiết cholecystokinin hay pancreatozymine làm tăng nhu động ruột Thuốc gọi thuốc xổ muối, gây xuất phân lỏng sau uống - nên dùng để tháo ruột bị ngộ độc Chỉ định Táo bón, thời gian dùng thuốc khơng q 8-10 ngày Chống định Không nên dùng MgSO4 cho người suy thận có nguy ngộ độc Mg Liều dùng Người lớn: muỗng cà phê / ngày vào buổi tối 328 Thuốc tác động lên dày LACTULOSE C12H22O11 P.t.l: 342,3 Tên khoa học: 4-O-(-D-galactopyranosyl)-D-arabino-hex-2-ulofuranose Điều chế CH2OH OH CH2OH O O OH O OH OH Ba(OH)2 CH2OH O OH O isome hoùa OH OH OH OH Lactose OH OHO CH2OH lactulose Kiểm nghiệm Định tính thứ nhất: sắc ký lỏng (dùng sắc ký đồ phần định lượng), phản ứng tạo tủa với Cu tartrat, phản ứng màu với ammoniac, suất quay cực Định tính thứ hai: sắc ký lớp mỏng, phản ứng tạo tủa với Cu tartrat, phản ứng màu với ammoniac, suất quay cực Thử tinh khiết: độ màu dung dịch, pH, suất quay cực, chất tương tự galactose, lactose, épilactose, tagatose fructose, methanol, bor, chì, hàm lượng nước, tro sulfat, nhiễm vi khuẩn Định lượng: sắc ký lỏng Tác dụng dược lý Là disacarid tổng hợp không bị thủy phân men tiêu hóa, có tác động thuốc nhuận trường thẩm thấu Tác động kéo dài 24 - 48 giờ, dễ dung nạp phụ nữ có thai trẻ Khơng tái hấp thu ống tiêu hóa mà chuyển dạng ruột già thành acid hữu (lactic, acetic), thải qua phân Khi vào ống tiêu hóa thủy phân hệ vi khuẩn ruột tạo thành acid lactic acid acetic, kích thích nhu động ruột Chỉ định Trị táo bón cho phụ nữ có thai trẻ Có tác động sau 30 phút đến Chống định Chế độ ăn kiêng lactose, viêm ruột Dạng dùng Thuốc bột 10 g; Dung dịch uống 200 ml, 10 g /muỗng canh 329 Liều dùng - Người lớn: 10 - 30 g/ ngày - Trẻ em: 0,25 mg / kg / ngày - Trẻ sơ sinh: 2,5 - g / ngày vào buổi tối BISACODYL H3COCO OCOCH3 N C22H19NO4 Ptl: 361,4 Tên khoa học: diacetat 4,4’-(pyridin-2-ylmetylen)diphenyl Điều chế HO OH H3COCO H H O OCOCH3 O N N Kiểm nghiệm Định tính: phổ hấp thu IR, điểm chảy, phổ hấp thu UV, sắc ký lớp mỏng Thử tinh khiết: giới hạn acid-kiềm, chất tương tư, giảm khối lượng sấy, tro Định lượng: phương pháp môi trường khan Tác dụng dược lý Gia tăng nhu động ruột tiết nước, chất điện giải Chỉ định Táo bón, dùng khơng q 8-10 ngày Chống định Phụ nữ có thai, cho bú, trẻ em 15 tuổi, đau bụng không rõ nguyên nhân Tương tác thuốc Không phối hợp với thuốc gây xoắn đỉnh Dạng dùng Viên nén mg Liều dùng – viên / ngày vào buổi tối 330 Thuốc tác động lên dày TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu học tập [1] Bài giảng Hóa dược 1, Khoa Dược, trường Đại học Tây Đô [2] Lê Minh Trí Huỳnh Thị Ngọc Phương (2015), Hóa dược 1, NXB Giáo dục Việt Nam, Bộ Y tế [3] Bài giảng thực hành Hóa dược 1, Khoa Dược, trường Đại học TÂY ĐÔ Tài liệu tham khảo [4] Trần Đức Hậu (2007), Hóa Dược, Tập 1, NXB Y học [5] Bộ Y Tế (2018), Dược điển Việt Nam IV, NXB Y học 331