Hóa Dược 2 - Bài 3 Vitamin và Khoáng Chất

Môn Hóa Dược 2 giúp bạn nắm vững kiến thức nhất định, có thể tự học Môn Hóa Dược 2 giúp bạn nắm vững kiến thức nhất định, có thể tự học

loại, chức năng của vitamin trong cơ thể

Vitamin tan trongdầu: A, D, E, K

Vitamin tan trongnước: B1, B6, B9, B12, C

3

ĐẠI CƯƠNG

1.Định nghĩa

Vitamin là

những hợp chất hữu cơ có hoạt tính sinh học

khôngthể thiếu được đối với cơ thể người cũngnhư động vật

có vai trò quantrọng trong chuyển hóa các chất

vàđảm bảo cho cơ thể hoạt động bình thường

4

ĐẠI CƯƠNG

2 Nguồn gốc

Trừ vitamin D và K, tất cả những vitamin cịn lại

đều đượccungcấp từ thức ăn với số lượng nhỏ

vìcơ thể khơng tự tổng hợp đượchoặc nếu cĩ

chỉ một lượng rất nhỏ khơng đủ cho nhu cầu

VITAMIN VÀ THỰC PHẨM

VITAMIN VÀ CÁC NGUYÊN TỐ VI

LƯỢNG

7

Giống nhau

Khơng cĩ giá trị về mặt năng lượng

Cần thiết cho sự phát triển

Tác động ở liều thấp

Cơ thể khơng thể tự tổng hợp được

Khác nhau

Vitamin là chất hữu cơ

Các nguyên tố vi lượng là chất vơ cơ

VITAMIN VÀ ENZYM

8

Cấu trúc của một enzym

Apoenzym:bản chất protein, quyết định tính đặc hiệu

Coenzym: bản chất khơng phải là protein, gồm một chất xúc tác gắn với một acid hữu cơ Chất xúc tác là vitamin hoặc kim loại nhưng thường là vitamin

Danh pháp

9

 Dựa theo tác động dược lý

- Vitamin E: tocopherol = toco (sinh đẻ)+pherein(mang lại)

- Vitamin A: axeropherol do chữa được bệnh khô mắt

(xerophtalmie)

- Vitamin PP: pellagre préventive do phòng được bệnh pellagra

 Dựa theo chữ cái latin: A, C, D, E, B1, B2…

 Dựa theo tên khoa học

- Vitamin D3: cholecalciferol

- Vitamin K1: Phytomenadion

- Vitamin B1: thiamin

- Vitamin B2: riboflavin

PHÂN LOẠI VITAMIN

Dựa theo tính hòa tan

 Vitamin tan trongdầu: A, D, E và K thiên nhiên

 Vitamin tan trongnước: vitamin nhóm B, vitamin C

Kháng vitamin dùng nghiên cứu

12

Pyrithiamin gây bệnh tê phù trên chuột Thiamin

Gluco-ascorbic gây bệnh Scorbut trên chuột

Acid ascorbic

Kháng vitamin dùng trong trị liệu

13

Dicoumarin chống đông máu Vitamin K1 gây đông máu

Methotrexat chống ung thư Acid folic

14

A Dạng alcol: phân chia tế bào

Dạng aldehyd: phối hợp opsin thành sắc tốnhậy sáng của tế bào gậy ở võng mạc

Dạng acid: có vai trò trong sự sừng hóa

D Làmtăng Ca huyết, vôi hóa xương

E Tác nhânchống oxy hóa, chống lão hóa

K Tạo prothrombin là yếu tố (II) của quá trìnhđông máu

C Tạo collagen, chuyển acid folic thànhtetrahydrofolic,tạo feritin

16

Vitamin Chức năng

B6 Coenzym cho nhiều phản ứng có liên quan

đến acid amin

B8 Coenzym trongphản ứng chuyển carboxyl từ

acetylcoenzym A thành acid béo

B9 Có vai trò trong việc tổng hợp purin, acid

nucleiccần thiết để tạo máu

B12 Cùng với acid tetrahydrofolic trong việc tạo

nên ADN, tạo thuận lợi cho sinh tổng hợp

20

GIỚI THIỆU

Vitamin A là tên chungcủa một số chất có cấu trúc

hóahọc và hoạt tính tương tự nhau

Vitamin A chứa một dạng retinol thích hợp

(C20H30O, vitamin A alcol) và cóhoạt tính vitamin A

tương ứng không dưới 95% chất ghi trên nhãn

Nó cóthể bao gồm retinol hay ester retinol tạo

thànhtừ các acid béo ăn được chủ yếu là acid

acetic hay palmitic

Retinal là các aldehydtương ứng với các retinol

11-cis-retinal phối hợp với opsine (protein) để tạonên rhodopsin làchất nhạy cảm với ánh sáng của

tế bào gậy ở võng mạc mắt, giúp nhìn rõ khi cường

độ ánh sáng yếu

ACID RETINOIC

24

Tretinoin (13-trans acid retinoic)

isotretinoin(13-cis acid retinoic)

Acid tretinoichữu hiệu trong các chỉ định trị liệu về da, chữa rối loạn sừng hóa, mụn trứng cá

RETINOID THƠM (AROTINOID)

25

etretinat

acitrenin

Retinoid thơm được dùng để chữa vảy nến nhưng có khả năng

gây quái thai nêncần có biện pháp tránh thai khi dùng thuốc

19

3-dehydroretinol có trong gan cánước lợ,

hoạt tính khoảng bằng 1/3 vitamin A1

O

Nhân β-ionon

NGUỒN GỐC

29

Trong thiên nhiên thường ở dạng este của acid béo

trong gan cá, trứng, bơ sữa

Provitamin A (tiền vitamin A) hay carotenoid thường

có ở phần xanh của cây, vỏ quả có màu da cam: cà

rốt, cà chua, gấc

Caroten có các dạng α, β, γ dạng β - caroten phân

hủy thành hai phân tử vitamin A

Liên quan cấu trúc – tác dụng

32

Nhân β – ionon: cần thiết cho tác dụng

Nhóm methyl ở nhân: nếu thay H hoạt tính giảm

O

Liên quan cấu trúc – tác dụng

33

Mạch nhánh

- Số nguyên tử C: 9C, gắn vào vị trí 1 của nhân β-ionon

- Ở vị trí 9,13 mang nhóm CH3

- Các liên kết đôi liên hợp và liên hợp với liên kết đôi của

nhân, sự dịch chuyển các liên kết đôi làm mất hoạt tính

(dù vẫn còn liên hợp)

Liên quan cấu trúc – tác dụng

34

Mạch nhánh

- Bỏ liên kết đôi ở dây nhánh: không còn hoạt tính

- Chuyển liên kết đôi thành liên kết ba: mất hoạt tính

Nhóm aclcol bậc nhất: khi oxy hóa đến –COOH phân tử

vẫn giữ được hoạt tính

Liên quan cấu trúc – tính chất

Hệ thống liên kết đôi liên hợp: làm cho phân tử

có khả năng oxy hóa lớn và không bền, đặc biệtkhi tiếp xúc với ánh sáng, không khí

Hệ thống liên hợp gắn với alcol bậc nhất: dễ chođiện tử, vitamin A có thể cho phản ứng cộng vớihalogenid kim loại, chất ái điện tử để tạo chất cómàu

TÍNH CHẤT

36

Phản ứng Carr và Price : retinol trong cloroformphản ứng với stibi clorid (antimoin clorid) trong môi trường cloroform không có vết ethanol tạo sản phẩm có màu xanh

Phản ứng này được dùng để định tính vitamin A theo phương pháp đo quang ở bước sóng 587nm, tuy nhiên định lượng sẽ không đặc trưng vì vitamin

D và sản phẩm phân hủy của vitamin A cũng cho phản ứng này

KIỂM NGHIỆM

39

Định tínhPhổ UV, phản ứng tạo màu

Thử tinh khiếtpH: > 2, peroxyd (phương pháp thể tích)

Cấp tính: rối loạn tiêu hóa, mất ngủ, tăng áp lực nội

sọ, co giật, khô da, ngứa, rụng tóc Cần ngưng ngay thuốc và dùng corticoid nếu cần thiết

Mạn tính: gây ngưng phát triển, xơ gan

Phương pháp định lượng vitamin A

A PP quang phổ tử ngoại

B đo huỳnh quang

C PP acid-base trong môi trường khan

D PP acid-base trong môi trường khan

VITAMIN D

46

Vitamin D là tên được dùng để chỉ các chất có cấu

trúc tương tự nhau, bao gồm

Động vật:vitamin D3hay cholecalciferol có trong dầu gan cá, ở người chất này được tạo thành bằng cách chiếu tia tử ngoại từ ánh sáng mặt trời chất 7-dehydrocholesterol ở trong da Sau đó chất này được hydroxyl hóa ở vị trí 25 tại gan rồi hydroxyl hóa một lần nữa ở vị trí 1 tại thận tạo thành 1,25-dihydroxycalciférol

là dạng có hoạt tính

48

Provitamin D (sterol) Vitamin D

 Nhân cóthể bão hòa hoặc mang nối đôi ở 5-6 và 7-8, nhóm

–OH gắn ở vị trí 3, 2 nhóm methyl (-CH3) gắn ở 10, 13

Để sterol trở thành provitamin, nhân B cần có hệ thống nối

đôi liên hợp ở 5-6, 7-8

 Các vitamin D vòng B mở, tạo nối đôi liên hợp (trien)

CẤU TRÚC CỦA CÁC VITAMN D

51

Ergosterol Vitamin D (ergocalciferol)

Dehydro – 7 – cholesterol Vitamin D 3 (cholecalciferol)

Dihydro – 22,23 – ergosterol

Vitamin D 4 (dihydroergocalciferol)

Dehydro – 7 – stigmasterol Vitamin D5 (sitocalciferol)

17

20 23

22 24

52

Liên quan cấu trúc – tác dụng

53

Nhân sterol:

- Vòng B phải mở

- Nhóm –OH ở C3, β

- Hệ thống 3 nối đôi liên hợp: 5-6, 7-8, 10-19

Mạch nhánh R: ảnh hưởng tới cường độ tác

dụng, nếu mạch C ngắn hơn hoặc dài hơn hay

mất liên kết đôi đều làm giảm hoạt tính

Calciferol - cis Calciferol - trans

TÍNH CHẤT

56

Tinh thể hình kim không màu, không tan trong nước, tan trong alcol, aceton, ether, cloroform

Nhiệt độ nóng chảy chậm: 115-118 °c, tức thời: 120 °c

Bền trong môi trường kiềm, trung tính ngay khi đun nóng đến 100 °c Không bền trong môi trường acid, ánh sáng

HÓA TÍNH

57

Phản ứng Liebermann do - OH ở vị trí β: tác dụng

với acid sulfuric đậm đặc cho màu đỏ, khi có thêm

anhydrid acetic trong cloroform thì màu đỏ chuyển

dần sang tím rồi xanh lơ

Hê thống liên kết đôi liên hợp: cho phản ứng màu

với SbCl3trong cloroform tạo sản phẩm có màu

Calciferol: cho màu hồng

Vitamin D2: cho màu đỏ tím

Vitamin D3: cho màu vàng cam

Chế phẩm

61

Vitamin D (ergocalciferol)

Vitamin D3 (cholecalciferol), phối hợp vitamin A

Alfacalciferol (1α-OH-D3): dùng cho người suy thận

Calcifediol (25-OH-D3): dùng cho người suy gan

Calcitriol (1,25-(OH)2-D3: dùng cho người suy gan thận

A 1 tại thận, 2 tại gan

B 2 tại gan, 25 tại phổi

C 1 tại thận, 25 tại gan

D 2 tại gan, 1 tại thận

Thay bằng nhân coumarin hay thiochroman tác dụng không đáng kể

Liên quan cấu trúc – tác dụng

76

- Số nguyên tử carbon ở mạch chính: 13C cho hoạt tínhmạnh nhất

- Dây không phân nhánh: không có hoạt tính

- Thay dây nhánh bằng vòng hoặc –CH3: không có hoạt tính

ĐIỀU CHẾ α - TOCOPHEROL

77

Chiết suất: từ dầu của các hạt đang mọc mầm

nhưng khó khăn do hiệu suất thấp

Tổng hợp: từ 1938 theo phương pháp Karrer

ZnCl2-HBr

Trimethyl hydroquinol Phytyl bromid

Bền với acid, kiềm, chịu nhiệt đến 40°C

Bị tia UV phá hủy, dễ bị oxy hóa mất hoạt tính

C3C

H3

O H

C3

OH FeCl3HCl

-TÍNH CHẤT

81

Phản ứng với HN03: tạo ortho benzoquinon hay

tocopherol đỏ, chất này lại phản ứng với

o-phenylendiamin thành hợp chất azo

Tính khử: vitamin E là chất khử mạnh, bảo vệ tốt

các chất dễ bị oxy hóa khác

Vitamin E (khử)Vitamin E (oxy hóa)

Biểu hiện của thiếu vitamin E

 Thất điều, yếu cơ, rung giật nhãn cầu, sẩy thai Thiếu máu hoặc tan hồng cầu ở trẻ sinh non

 Nhu cầu hàng ngày: 12-15 mg

VITAMIN E

85

Chỉ định

Điều trị và phòng ngừa chứng thiếu vitamin E do

hấp thu qua hệ tiêu hóa kém

Tác dụng phụ

Khi tiêm có thể bị phản ứng phản vệ do tá dược

là dầu thầu dầu

Liều cao có thể gây rối loạn tiêu hóa và kháng với

vitamin K (tăng thời gian đông máu)

Hãygắn các gốc R1, R2, R3 để vitamin E cho tác dụng

mạnh nhất

87Nhómchức nào trong vitamin E cho phản ứng oxy hóa

88

Hãy chobiết nhân của vitamin E có tên là gì? Mô tả nhân này?

Dây nhánhcủa vitamin E

a.Số nguyên tử carbon ở mạch chính: 13C cho hoạt tính mạnh

nhất

b.Dây không phân nhánhhoạt tính vẫn giữ

c.Thay dây nhánhbằng vòng hoặc –CH3cóhoạt tính

d.Dây nhánhgắn vào vị trí 2 trên nhân chroman

VITAMIN K THIÊN NHIÊN

93

Nguồn gốc thực vật: vitamin K1là phytomenadion hay

α—phylloquinon, với R là dây phylyl (C20)

 Nguồn gốc động vật: vitamin K2là farnoquinon

với R là dây difarnesyl C30

Menadiol (Vitamin K4) và các dẫn chất ester

Các amin tương tự menadiol (Vitamin K5, K6)

Vitamin K tổng hợp

96

Vitamin K5 1-hydroxy-2-methyl-4-aminophtalen

Vitamin K6 2-methyl-1,4-diaminophtalen

Liên quan cấu trúc – tác dụng

101

Dây nhánh R vị trí 3:

- Vitamin K3 không có dây nhánh vẫn có tác dụng

- Dây nhành dài làm cho vitamin tan trong dầu

- Dây nhánh phải đủ dài, nhưng đến C30H44thì

hoạt tính kém vitamin K1

- Dây nhánh bão hòa và không gắn nhóm metyl

làm cho hoạt tính kém dây phylyl

- Khi vitamin K3 mang nhóm –SO3Na là Vikasol tan

được trong nước dùng pha tiêm dưới da

Điều chế vitamin K

102

Tổng hợp menadion (vitamin K3), menadiol

Từ menadion, kết hợp bisulfit để tạo vitamin K3

TÍNH CHẤT

105

Phản ứng của cấu trúc quinon: phản ứng oxy hóa - khử

 Phản ứng khử:Hydrogen có thể khử vitamin K3

(naphtoquinon) có màu thành vitamin K4(naphtohydro—

quinol) không màu, trong không khí ẩm thì chất này chuyển

lại thành quinon có màu

Vitamin K 3 có màu Vitamin K 4 không màu

Tính chất

106

Phản ứng oxy hóa: do liên kết đôi giữa 2 nhóm

ceton linh động, nên vitamin K3 bị oxy hóa thành

dạng dimer dưới ảnh hưởng ánh sáng, không khí

không có hoạt tính

As Không khí

KIỂM NGHIỆM VITAMIN K1

Nhân hydroxy – 4 coumarin

Monocoumarin (dẫn xuất warfarin

X -H -NO2-I -Cl

Dicoumarin

Vitamin E

Sự biến đổi trong cấu trúc nhân B của vitamin K

a Thay O bằng S hoặc N giữ nguyên tác dụng

b Bỏ R mất tác dụng

c Thay nhómỜCH3bằng Cl cho hoạt tắnh kháng vitamin K

d Hydro hóanối đôi 2-3 tạo dẫn chất đối kháng

Đổi ngược lại thành 2 – amino – 4 – methyl,

phântử không có hoạt tính

Liên quan cấu trúc – tác dụng

119

Nhân thiazol

C tự do, nếu gắnnhánh, mất tác dụng

Dây C ngắn, nhiềuhơn 3C, mất hoạt tính

β-hydroxyetyl, alcolbậc 1 dễ ester hóathành dạng phosphat

là coenzym tham giaxúc tác, nếu là α, OH bậc 2, ko hoạt tính

Liên quan cấu trúc – tác dụng

Liên quan cấu trúc – tác dụng

121

Cầu nối metylen

Nếu hai nhân thiazol và pyrimidin nối với nhau trực

tiếp không qua dây nhánh metylen hay cầu nối có

có 2 phân tử metylen mất tác dụng

TÍNH CHẤT

122

Tinh thể không màu hay bột kết tinh trắng, hơi đắng

Dễ tan trong nước, tan được trong glycerol, khó tan

trong alcol, thực tế không tan trong ether

Nhóm OH trong β-hydroxyetyl ester hóa với acid

K3[Fe(CN)6]

Thiocrom

 Các chất khử có thể chuyển thiamin thành dihydrothiamin

không còn có tác dụng Điều này giải thích tại sao trong các

sản phẩm đóng hộp có chứa chất bảo quản là các chất khử

thì hàm lượng vitamin giảm đi nhanh

Dihydrothiamin

TÍNH CHẤT

126

 Do đó cũng cần thận trọng khi chọn chất bảo quản

cho ống tiêm vitamin B1là các tác nhân khử hóa

tương tự như natri hydrosulfit

Vitamin B1 Acid pyruvic độc cho tế bào thần

kinh và gây viêm đa dây thần kinh

Vitamin B1

129

Bệnh béri-béri xảy ra ở người nghiện rượu, ăn

ngũ cốc được xay xát quá kỹ nên mất phần lớn

vitamin ở cám

VITAMIN B1

130

Chỉ định

Điều trị chứng thiếu vitamin B1

Viêm đa thần kinh

Dự phòng chứng thiếu vitamin B1 do thiếu dinh

dưỡng, chế độ ăn, hấp thu kém

Chống chỉ định

Không dung nạp vitamin B1 thường xảy ra sốc khi

tiêm tĩnh mạch do đó nên tiêm bắp nếu cần

131

132

tủa định lượng

định lượng bằng acid/ mt khan

Nhân pyridin: làm cho vitamin có tính base, ứng dụng trong sản xuất nguyên liệu, kiểm nghiệm:

Bột kết tinh trắng Dễ tan trong nước, tan được trong alcol, thực tế không tan trong ether

Thí dụ: tác dụng với muối diazoni của sulfathiazoltrong môi trường ethanol-nước, pH 6,5-7 có thêm kẽm clorid:

pyridoxol cho màu đỏ tím

pyridoxal cho màu vàng da cam

pyridoxamin cho màu đỏ vững bền

1 3

TÍNH CHẤT

138

Do nhóm -OH ở vị trí 3 và nhóm hydroxymetyl ở vị trí

4: chỉ có pyridoxol tạo este vững bền với acid boric,

pyridoxal và pyridoxamin thì không

Phản ứng này được dùng để phân biệt pyridoxol với hai

Do có H ở vị trí 6: tác dụng vói 2,6-dicloroquinon clorimid cho màu xanh

 pH, tạp chất liên quan, kim loại nặng, giảm khối lượng

do sấy, tro sulfat

Định lượng

 Phương pháp môi trường khan

Trong các polyglutamat thì dạng 3 acid glutamic (acid pteroyl – triglutamic) và 7 acid glutamic (acid pteroyl –heptaglutamic) là dạng có hoạt tính sinh học

Nếu thay acid glutamic bằng acid aspartic (ít hơn một–CH2) thì được antivitamin

TÍNH CHẤT

144

Bột kết tinh vàng nhạt hoặc cam, thực tế không tan trong nước và phần lớn các dung môi hữu cơ Acid folictan trong acid loãng và trong các dung dịch kiềm Dạng kết tinh bền với nhiệt, không khí trong môi trường trung tính hay kiềm, không bền trong môi trường acid, ánh sáng và tia UV

Phổ hấp thu đặc trưng phụ thuộc phỉ của dung dịch và

có cực đại trong vùng UV

Hệ thống nối đôi liên hợp, có chứa Co

Base 5,6-benzimidazol

dimethyl-Đường D-ribose monophosphat Aminopropanol

Lên men vi khuẩn Streptomyces griseus với các chất để

hướng quá trình tổng hợp ra vitamin B12như muối Co,

muối phosphat, KCN

Kết tủa vitamin B12thô rồi tinh chế bằng cách sắc ký

Hydroxocobalamin: chuyển đổi giữa

Tinh thể hoặc bột kết tinh màu đỏ đậm, rất dễ hút

ẩm Phân hủy ở trên 300 °c Tan trong nước, ether và alcol, thực tế không tan trong aceton và cloroform

Do sự hiện diện của Co: vô cơ hóa bằng K2SO4tạo thành CoSO4cho màu xanh lơ với amoni cyanat

Do base dimethyl—5,6-benzimidazol: cho sản phẩm phân hủy là dimetyl ortophenylen diamin, chất này ngưng tụ với acetylaceton tạo màu đỏ tía

Do hệ thống nối đôi liên hợp, có chứa Co: vitamin B12hấp thu mạnh bức xạ UV và khả kiến, có thể áp dụng tính chất này để định tính và định lượng