Hóa Dược 2 - Bài 7.2 Thuốc Kháng Viêm

Môn Hóa Dược 2 giúp bạn nắm vững kiến thức nhất định, có thể tự học Môn Hóa Dược 2 giúp bạn nắm vững kiến thức nhất định, có thể tự học

CAC THUOC KHANG VIEM KHONG STEROID (NSAIDs)

CAU TRUC

- có chứa nhóm acid

- bản thân mang tính acid

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

Uc ché cyclooxygenase (COX) hoặc lipooxygenase là enzym

xúc tác cho phản ứng chuyển hóa acid arachidonic tạo

thành các chất trung gian:

- Prostaglandin E2: gay viém, sot va dau

- Thromboxan: 6 tiéu cau > két tap tiéu cau (d6éng mau)

CHI DINH

Viêm khớp, viêm đa khớp, viêm niệu-sinh dục

NHOM DAN CHAT ANILIN

paracetamol acetanilid phenacetin

OCOCH,N(G;H;);„

NHCOCH,

proparacetamol

CHỈ ĐỊNH

# : Uc ché chon loc COX-2

NHOM PYRAZOLON

R=H: Antipyrin R=-N(CH);: Pyramidon

R = -NH-CH,-SO Na: Sulfamipyrin

R =-N(CH,)(CH,-SO,Na): Noramidopyrin

te NHOM DAN CHAT ACID SALICYLIC

O OH

COONa

oO

COOCH; CONH;

(3)

1: natrisalycylat; 2: methylsalicylat; 3: salicylamid; 4: acid acetysalicylic; 5:

salsalat; 6: diflunisal

te NHOM DAN CHAT ACID SALICYLIC

COOH

ae

AL, (6)

» Thay thế halogen trên nhân thơm tăng tác động và độc tinh

=_(6)diflunisal: như aspirin nhưng không tác dụng trên sự kết tập

tiểu cầu, tác dụng giảm đau kéo dài trong các bệnh về khớp

" —

NHOM DAN CHAT ACID SALICYLIC

(2) (4) acid salicylic salicylamid

(2) Methylsalicylat: kháng viêm, giảm đau, dùng ngoài do độc tính cao

(4) Aspirin: được dùng nhiều Giảm tính acid của acid salicylic duy trì tác dụng giảm đau nhưng mắt tinh kháng viêm (salicylamid)

Thay OH hay COOH thay đổi tác động và độc tính

Nhóm OH ở vị trí meta hoặc para so với COOH làm mắt td

6

ESS DAN CHAT ARYL- ACETIC hay HETEROARYL ACETIC ARYL- ACETIC

CF o ey oF

Br

bromfenac diclofenac aceclofenac

* Dac tinh câu trúc của acid arylalkanoic lân acid anthranilic

* Dang mudi kali phan bé tét đến cơ trơn tử cung -> giảm

đau bụng kinh

- Dạng muối diethylamin dạng gel dùng ngoài

* 2nhdmo-—cloro dong vai trò quan trọng trong tác động của diclofenac

ö

ES

DAN CHAT ARYL- ACETIC hay HETEROARYL ACETIC

HETEROARYL ACETIC: indomethacin, sulidac, etodolac, zomepirac, fentazac,

tolmetin

HCOOH CH;COOH

crn N“ẦCH; LU CH,

fen o Cc

cl

CHạ

Indomethacin Sulindac

> Indomethacin có hoạt tính mạnh nhất nhưng ít dùng do có

nhiều tác dụng phụ

> Sulindac: sự thay thế vòng indol bằng hệ vòng inden làm

cho chất này có ít tác dụng phụ trên thần kinh trung ương và

trên dạ dày hơn

tte DAN CHAT ACID ARYL PROPIONIC

SAR

alkanoic của nhiều dẫn chat acid acetic cH

làm gia tăng tác động kháng viêm, giảm CH,

tac dung phu

Trung tâm bất đối trong acid arylpropionic (không có trong

dẫn chất acid acetic) đóng vai trò quan trọng trong hoạt tính

in vivo lẫn in vifro của những tác nhân này

Các chế phẩm trên thị trường là hỗn hợp racemic, mặc dù

tác dụng sinh học chủ yếu ở đồng phân S (+) ibuprofen

Đồng phân R (-) được chuyển thành S (+) ín vivo Hiện

tượng này tương tự ở ketoprofen, benoxaprofen,

fenoprofen, naproxen

DAN CHAT ACID ARYL PROPIONIC

H.C

CH2

COOH

CH

ibuprofen naproxen flurbiprofen Flurbiprofen: dùng trong nhãn khoa

ww,

: c ‘COOH OC nd s

ketoprofen fenprofen thlaprofenic

Uc ché + Leucotrien + Wc ché di chuyén bach cau/viém khop

10

DAN CHAT ACID FENAMIC

Cl acid mefenamic acid flufenamic acid meclofenamic

—

DAN CHAT ESTER CUA ACID FENAMIC

Oy Ou

OH

Zz `

NZ Lo

H

= a

CF, floctafenin glafenin Acid niflumic: R = H

Acid morniflumic: R = -cu,—cxu,—wn

13

DAN CHAT PYRAZOLIDIN

Ri—l4

Ro

.Dẫn chất 4,4 — dialkyl không có hoạt tinh kháng viêm

-Tinh acid (H,) cho tac dung khang viém o

-Một nhóm 4-alkyl làm gia tăng hoạt tính kháng viêm

.Chất tương đồng 4-propyl và allyl cũng kháng viêm

.Dẫn chất y-hydroxy-n-butyl tăng đào thải uric, kháng viêm giảm

.Phenylbutazon: NSAID tương đối mạnh, nhưng nhiều độc tính

nguy hiểm (rối loạn thần kinh, mờ mắt, loạn thể tạng máu)

15

a

DAN CHAT PYRAZOLIDIN Dẫn chất pyrazolidin -3,5-dion

Phenylbutazon (4-n-butyl-1,2-diphenyl-pyrazolidin-3,5-dion)

14

LS

DAN CHAT OXICAM

Tư CH

Piroxicam: được chỉ định điều trị cấp tính và dài hạn triệu

chứng viêm khớp và viêm xương khớp

Meloxicam: là chất ức chễ chọn lọc tương đối trên COX-

2, được chỉ định trong các chứng viêm xương khớp

16

EL

DAN CHAT OXICAM

= Hoat tinh t6i wu khi R1 = CH,

Ầw NR ® R = nhân thơm hay dị vòng thơm

s NRị H mới có hoạt tính, nhóm thế alkyl

g So công kềnh làm giảm hoạt tính

4-hydroxy-1,2-benzothiazin carboxamid

17

= Oxicams: pKa # 4-6

# Carboxamid di vong N cé tinh acid mạnh hơn carboxamid

N aryl tương ứng

» Carboxamid sơ cấp có hoạt tính mạnh hơn carboxamid

thứ cấp

LL

NHOM SULFANAMID

Tác động chọn lọc trên Cox-2

nimesulid flosulid

lI

N—<

OH O 0 H N | N ) _ CI

v Ỹ ’ H

piroxicam

Piroxicam: half-life 38h

18

NHOM VICINAL DIARYL HETEROCYL Tác động chọn lọc trên Cox-2, ít tác dụng phụ trên dạ dày

O

Osv 2Ð Ox 2Ð Ose!

— 3 T F

HạC 3

celecoxib rofecoxib valdecoxib

Tác động ức chế chọn lọc COX-;

Tác dụng phụ nghiêm trọng trên tim mạch

Celecoxib thuốc duy nhất được sử dụng hạn chế

NHÓM VICINAL DIARYL HETEROCYL

21

"MB PARACETAMOL [cau tric p-amino phenol]

Hoa tinh va dinh tinh

(on) - OH enol

FeCl, tao mau

"¬ tính theo BP Thủy phân paracetamol bang HCI dd

* Điểm chảy, phd IR tao p-aminophenol, chat này cho các

* Điểm chảy, phổ UV, ha

phan ting cua _ 1 Phản ứng với K dicromat: màu tím

nhóm acetyl xuất hiện chậm và không chuyển

sang đỏ

2 Phản ứng với NaNO, va B-naphtol

tạo tủa đỏ

23

Ắ%S TÁC DỤNG PHỤ Loét dạ dày:

Do nhóm COOH

Do ức chế COX-1 > giảm PGI; (bảo vệ)

»- Suy thận:

Do ức chế COX-1 > giảm PGI; (bảo vệ)

* Tai biến liên quan đến tim mạch Rofecoxib, valdecoxib > bị rút khỏi TT

Các thuốc kháng viêm này tác động ức chẽ chuyên biệt COX-2, chỉ ức chẽ sự tổng hợp các chất gây viêm (PGE;)

do vậy giảm đáng kể các tác dụng phụ trên dạ dày so với các thuốc kháng COX-1

22

Ắ%S

dd

HO ~É_ -NHGoch; —H€L——> HO NH2 + CHaCOOH

En

merocyanin (xanh tim)

24

EL ảo

Điều chế

NO,

Anh.acetic

Acetyl hoa

H .OH

eee P-amino phenol *

phenylhydroxylamin

NHCOCH,

paracetamol

25

ES

Tac dung

- Giam dau

- Ha sot

- Không có tác dụng kháng viêm

Ưu điểm

- Ít gây tai biến dị ứng hay kích ứng dạ dày

- không ảnh hưởng trên sự đông máu

- có thể sử dụng cho phụ nữ có thai, cho con bú

Chỉ định

Giảm đau hạ sốt, có thể thay aspirin trong trường hợp chống

chỉ định chất này

Tác dụng phụ

Liêu cao và kéo dài (> 4g/ngày) gây tổn thương gan

Paracetamol >N-acetyl øbenzoquinoimin, gây độc trên gan

(dùng glutathion, /+acetyl cystein để giải độc)

a

——_—

PARACETAMOL

Hóa tính và định lượng

i {>

brom vào nhân

từ sự thủy phân

của NHCOCH;

Do nitrit

p-aminophenol (do thủy phan)

phản ứng với

nitroprussid Na

>cho mau xanh lá,

so mau

BP 2013 \

(FeSO„)

26

| 3 sulfate inorganique

HN-C-CH,

2 Glucuronoconjugaison (50%)

SuHoconjugaison (40 %)

paracétamol = Gy Forme inchangée (1-4 5)

| cytochrome P 450

NCOCH,

= Gây hoại tử tế bào gan

N-acétykp-benzo- inone imine

|

NMAcetyl cystein chuyén hóa thanh cystein kich thích gan tổng hợp

glutathion > giải độc

HN-CO-CH,

(GSH)

S-CHzCH-COOH 1 HN-CO-CH „ on NHạ

conjugue cysteine

SG

HN-CO-CH ,

OH

NAPQI-GS

'S-CHzCH-COOH

conjugué glutathion 1

OH HN-CO-CHy

conjugué mercapturique

"Ð HINH

Có thể phối hợp paracetamol với các thuốc giảm đau khác

+ với ibuprofen: ALAXAN

+ với codein: EFFERALGAN - CODEIN

+ với dextropropoxyphen: DIANTALVIC, bị rút khỏi thị trường

từ 2009 do dextropropoxyphen tích lũy trong cơ thể gây độc

nhất là ở người > 65 tuổi, người suy thận)

+ với aspirin tạo nên sản phẩm ester hóa (giữa chức acid của

aspirin với OH của paracetamol) là benorilat (SALTIPRAN)

(dạng thuốc bột) bền trong môi trường dạ dày, được hấp

thu chậm ở ống ruột, rồi thủy giải trong máu để phóng thích

aspirin và paracetamol Tốc độ thải trừ rất chậm

29

SALIPRAN

Paracetamol Aspirin

31

LS

Proparacetamol PRODAFALGAN

- la tién chat dang ester cua paracetamol, OCOCH,N(C„H,);

dễ tan trong nước hơn nên thuận tiện khi

pha thuốc tiêm

- esterase trong huyết tương chuyển thành NHCOCH,

paracetamol

proparacetamol

- 1g proparacetamol = 0,5g paracetamol

- Dung dé giảm đau trong cấp cứu hay phẫu thuật

CICOCH¿CI NH(C;H:)z

HCI

H COCH;CI OCH2N(C2Hs)2

30

"

ASPIRIN (acid acetyl salicylic)

[cau truc acid salicylic]

Điêu chế Phản ứng acetyl hóa acid salicylic có thể thực hiện với các tác nhân thích hợp là

1 Keten (CH;=C=O)

2 Acetyl clorid

3 Anhydrid acetic

Trong công nghiệp thường sử dụng anhydrid acetic với xúc tác

H;SO¿ đậm đặc

(ee 1 GH;=C=O CC

3 (CH,CO),0 32

Et

ASPIRIN

Nhém R-OCOCH;

Dinh tinh

1 thủy phân tạo -OH enol, + FeCl,

* Phổ IR, điểm chảy | 2: thủy phan tao a salicylic, do mp

hoặc 3 phản ứng

1/Ca(OH);, 2/ nitrobenzaldehyd >

xanh lá, 3/ HCl > xanh dương

4 Định lượng

dùng NaOH, phenolphthalein

* Điểm chảy, phản

ứng với Ca(OH);,

phản ứng của

salicylat

33

EL

Định lượng

aS Le +HAOH 8-10°C bo 7 Ya + H20

oS

35

EE Phản ứng định tính trên nhánh acetyl 2CHạCOOH + Ca(OH); aceton Indigo reaction

Oo 4H Xanh dương

Claisen schmidt Condensation

A e See Sue

Xanh lá Xanh dương

34

El

Làm giảm hoặc mất các cơn > _

đau có cường độ yếu và trung Giảm đau như đau đầu, đau cơ,

bình đau rắng, đau do viêm khớp

Hạ sốt, hiệu lực chỉ tạm thời và không có tác động trên nguyên nhần gây sốt

Kháng viêm khi dùng liều cao | Kháng viêm trong các dạng khoảng 4g/ ngày thấp khớp cấp

Ngừa chứng huyết khối tĩnh mạch, động mạch (nhồi máu cơ tim, đột quy, tai biến mạch máu não),

viên 81 mg

Hạ sốt trong cảm cúm, nhiễm

trùng

Ngần sự kết tập tiểu cầu, kéo dài thời gian chảy máu

Khi dùng ngoài có tác dụng trị Ta Trị nấm, hắc lào

36

LL

Tac dung phu Chống chỉ định

Trên dạ dày: buồn nôn, nôn

mửa, viêm loét dạ dày tá

tràng

Tiền sử loét dạ dày — ta trang

Mẫn cảm _

- Hen suyên

- Phụ nữ có thai 3 tháng cuối

Dị ứng: mẩn ngứa, mề đay,

khó thở do phù thanh quản

Kéo dài thời gian chảy máu,

kéo dài thời gian thai ngén

và bảng huyết sau sinh

- Xuất huyết (sốt xuất huyết)

- Tạng dễ chảy máu

37

LL

DICLOFENAC dang Na_[cau tric Aryl acetic]

TONG HOP

COOH Cl COOH, Cl HO H Cl

+ => ——>

Cl Cl Cl

HOOC:

Cl ee NC yo al nƒ

pyridin

diclofenac

39

EE Tương tác + Làm tăng nông độ của các thuốc khác trong máu:

(do có ái lục mạnh với protein huyết tương)

Thuốc kháng vitamin K, methotrexat, phenytoin, sulfamid hạ đường huyết

+ Tăng nguy cơ chảy máu khi dùng chung với heparin và thuốc kháng vitamin K

+ Tăng nguy cơ tác dụng phụ khi sử dụng chung với các

NSAIDs khác

38

DICLOFENAC dạng Na [cấu trúc Aryl acetic]

« Dd trong methanol khi thém acid nitric dam dac sé tao mau do nau CNH )

« -NH- thuy phân tạo -NH-OH phản

ứng với K fericyanid và FeCl:, Cl cl

thêm HCI Dung dịch có màu (>

Định lượng theo BP 2013

-Dạng acid băng KOH trong methanol, chi thi phenolphthalein -Môi trường khan: acid acetic

xanh, kết tủa xuất hiện

khan, acid percloric, điện thế kế

Định tính theo BP 2013

* Phổ IR, phản ứng của

Na hoặc

* Sắc ký lớp mỏng, phản

ứng tạo màu, phản ứng của Na

40

10

INDOMETHACIN [cấu trúc Heteroaryl acetic]

- CH;COOH OH) Phan ứng với hydroxyl- amin rồi với FeCl: tạo phức

hồng tím Định tính

Định lượng theo BP 2013 |

¡ phương pháp acid-base: |

Định tính theo BP 2013

* Điểm chảy, phổ IR

* Điểm chảy, phổ UV,

phản ứng tạo phức,

phản ứng tạo tủa

p-aminobenzaldehyd

cho tủa màu xanh

Định tính

4

H CH;

HạCO Cl ‘ate 2-naphtyl propionic)

Tac dung

Gây kích ứng dạ dày so vơi các NSAID khác như sau:

sulindac < naproxen < aspirin, indomethacin, ketoprofen va

tolmetin

SAR

“Sự thay thế ở vị trí 6 của khung naphtyl dan đến tác dụng

kháng viêm tối đa Các nhóm thế nhỏ thân dầu như CỊ,

CH;S, CHF;O và nhất là nhóm OCH; tạo những dẫn chất

có hoạt tính mạnh

“Sự thế nhóm COOH bằng những nhóm chức có khả năng

chuyển hóa thành COOH như: -CO;CHạ, -CHO, -CH;OH

vẫn giữ được họat tính

43

EL

IBUPROFEN _ [cau tric Aryl propionic]

Định lượng theo BP 2013 bằng phương pháp acid-base:

CuHọ 1 dung môi ethanol, NaOH,

CH3

phenolphtalein

Dinh tinh theo BP 2013

* Điểm chảy, phổ IR hoặc

* Điểm chảy, phổ UV, sắc ký

lớp mỏng

Dạng dùng: Racemic Đông phân (+) >> (-)

42

Diéu ché

CO co ee

6-bromo-

2-naphthol 1,6-dibromo 2-napthol

2-naphtol

Mg, THF

2 nu: THF H.CH3

Br ethyl 2-bromo I-

_ICHM propionat COOH

4 NaOH HạC

“oO

— ——————>

(+, -) naproxen

i

Cinchonidin (+) naproxen

44

%G_ằẰễ

NIMESULIDE

| Định tinh theo BP 2013:

phổ IR

Hcl 0

Oo“ ~NH

45

[cấu trúc Sulfonamid]

Hỗ biến - HN—S =O

-N=S-OH

Tăng tính acid cho phân tử

¡ _ Định lượng theo BP 2013

¡ _ phương pháp acid-base:

ị NaOH, điện thế kế

70)

NO; được khử thành NH;

Tham gia phản ứng diazo hóa

Định tính

12