Kháng sinh nhóm 1 (1)

II/ Phân loại - Do cơ chế đặc hiệu của từng loại kháng sinh, cónhững kháng sinh tác động trên nhiều chủng vi khuẩn,trên cả vi khuẩn gram - và gram +, nhưng cũng cónhững loại chỉ tác động

KHÁNG SINH, PENICILLIN VÀ CÔNG

NGHỆ SẢN XUẤT

PENICILLIN

Phụ lục

A/ Kháng sinh 4

I/ Khái niệm 4

II/ Phân loại 4

a) Kháng sinh phổ rộng 4

b) Kháng sinh phổ hẹp 5

III/ Các nhóm thuốc kháng sinh 6

1 Nhóm kháng sinh Beta-lactam 6

2 Nhóm kháng sinh Aminosid (Aminoglycosid) 8

3 Nhóm kháng sinh Macrolid: 8

4 Nhóm kháng sinh Lincosamid: 9

5 Nhóm kháng sinh Phenicol: 10

6 Nhóm kháng sinh Cyclin: 11

7 Nhóm kháng sinh Quinolon: 12

8 Nhóm kháng sinh Peptid : 13

9 Các nhóm khác: 14

IV/ Cơ chế tác động của kháng sinh lên vi sinh vật gây bệnh 15

1 Ức chế sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn 16

2 Gây ức chế màng bào tương 16

3 Ức chế sinh tổng hợp Protein 17

4 Ức chế sinh tổng hợp Acid Nucleic 17

5 Ức chế sinh tổng hợp folate: 18

V/ Tác dụng phụ của kháng sinh 18

VI/ Cách sử dụng kháng sinh 19

VII/ Đề kháng kháng sinh: 20

B/ Kháng sinh penicillin 22

I/ Lịch sử phát hiện và sản xuất penicillin 22

II/ Penicillin 25

1/ Các nhóm kháng sinh penicillin từ sơ khai đến hiện nay 25

2/ Cơ chế hoạt động của kháng sinh penicillin 30

3/ Những vi sinh vật sản sinh Penicillin và đặc điểm dinh dưỡng của chúng ? 31

III Quy trình công nghệ sản xuất kháng sinh penicillin 33

IV Ứng dụng của kháng sinh penicillin 36

Kết luận 38

Tài liệu tham khảo 39

MỞ ĐẦU

Sự phát triển về vi sinh vật học nói chung, và vi sinh vật công nghiệp nói riêng, với bước ngoặc lịch sử là phát minh vĩ đại về chất kháng sinh của Alexander

Fleming (1928) đã mở ra kỷ nguyên mới trong y học: khai sinh ra ngành công nghệ sản xuất chất kháng sinh vàứng dụng thuốc kháng sinh vào điều trị cho con người

Ngày nay người ta đã biết trên 2000 kháng sinh nhưng chỉ mới có khoảng 50 chất được dùng vào tư liệu hóa học chữa các bệnh nhiễm vi sinh vật trong y học và một số ngành khác Một trong những chế phẩm chất kháng sinh phổ biến là penicillin

Penicillin là chất kháng sinh được tìm ra đầu tiên

và được sản xuất sớm nhất dùng chữa bệnh do vi khuẩn vào những năm đầu của chiến tranh thế giới thứ hai

Ngày nay chất kháng sinh được sản xuất với một lượng rất lớn và được dùng khá phổ biến trong y học

Trong đề tài này, chúng em sẽ nêu ra những tìm hiểu của mình về kháng sinh, kháng sinh penicillin, lịch

sử phát hiện và sản xuất penicillin, các nguyên liệu sản xuất, công nghệ sản xuất penicillin cũng như các chế phẩm của loại thuốc kháng sinh này

độ phân tử, thường là một vị trí quan trọng của vi khuẩnhay một phản ứng trong quá trình phát triển của vikhuẩn

II/ Phân loại

- Do cơ chế đặc hiệu của từng loại kháng sinh, cónhững kháng sinh tác động trên nhiều chủng vi khuẩn,trên cả vi khuẩn gram (-) và gram (+), nhưng cũng cónhững loại chỉ tác động trên một hoặc một số chủng vikhuẩn nhất định Giới hạn này được gọi là phổ khángkhuẩn của kháng sinh

- Dựa vào phổ tác dụng của các loại kháng sinh,chúng ta có thể chọn lựa loại thuốc kháng sinh phù hợpvới từng loại nhiễm khuẩn đang mắc phải

a) Kháng sinh phổ rộng

+ Kháng sinh phổ rộng là nhóm kháng sinh có tácđộng trên cả hai chủng vi khuẩn là vi khuẩn gram âm vàgram dương hoặc bất kì kháng sinh nào chống lại mộtloạt các vi khuẩn gây bệnh

Ví dụ: Tetracyclines, Phenicols, Fluoroquinolones,Cephalosporin thế hệ 3, 4…

Hình 1 Cầu khuẩn màng não, não mô cầu Neisseria

meningitidis và vi khuẩn Salmonella gây bệnh thương hàn

+ Nhóm thuốc kháng sinh phổ rộng này thườngđược sử dụng trong trường hợp nhiễm khuẩn nhưngkhông biết chính xác do nhóm vi khuẩn nào đã gây rahoặc khi nghi ngờ có nhiều nhóm vi khuẩn

b) Kháng sinh phổ hẹp

+ Kháng sinh phổ hẹp là các kháng sinh có hoạttính kháng khuẩn tốt trên một số chủng vi khuẩn nhấtđịnh

Ví dụ: Kháng sinh phổ hẹp chuyên biệt cho một số

vi khuẩn như với cầu khuẩn Gram dương (dùngoxacillin, cephalosporin I, vancomycin), kháng sinhchống lao (rifampicin, isoniazid, streptomycin), kháng

sinh kháng nấm (nystatin, gruseofulvin, ketoconazol,fluconazol)

nấm Aspergillus

+ Kháng sinh phổ hẹp thường chỉ được sử dụngcho các nhiễm khuẩn đặc hiệu khi vi sinh vật gây bệnhđược biết đến và được xác định chắc chắn

III/ Các nhóm thuốc kháng sinh

1 Nhóm kháng sinh Beta-lactam

Gồm các kháng sinh có cấu trúc hóa học chứa vòngBeta-lactam,  Khi vòng này liên kết với một cấu trúcvòng khác sẽ hình thành các phân nhóm lớn tiếp theo:nhóm Penicilin, nhóm Cephalosporin và các Beta-lactamkhác

- Phân nhóm Penicillin: Nhóm thuốc kháng sinh

này là dẫn xuất của 6-aminopenicillanic, bao gồm cácnhóm kháng sinh tự nhiên ( Penicillin G, Penicillin V)

được chiết xuất từ môi trường nuôi cấy Penicillium và

các chất bán tổng hợp ( Methicillin, Amoxicillin,Piperacillin…) Dựa vào phổ kháng khuẩn, kháng sinhnhóm Penicillin phân loại thành các Penicilin phổ khángkhuẩn hẹp, các Penicilin phổ kháng khuẩn trung bình vàcác Penicilin phổ kháng khuẩn rộng

- Phân nhóm Cephalosporin: Nhóm kháng sinh

này đều là dẫn xuất của acid 7-aminocephalosporanic.Các nhóm Cephalosporin được chia thành bốn thế hệ dựavào phổ kháng khuẩn của kháng sinh Xếp theo thứ tự từthế hệ 1 - thế hệ 4, hoạt tính trên vi khuẩn Gram-âm tăngdần và vi khuẩn Gram-dương giảm dần

- Các Beta- lactam khác:

+ Nhóm Carbapenem có phổ kháng khuẩn rộng,đặc biệt có hoạt tính rất mạnh trên vi khuẩn Gram-âm:Meropenem, Imipenem-cilastatin, Ertapenem

+ Nhóm kháng sinh Monobactam là kháng sinh chỉ

có vòng beta-lactam, chỉ có tác động trên vi khuẩnGram- âm: Aztreonam

+ Các chất ức chế beta - lactamase cũng có cấutrúc beta lactam,  nhưng không có hoạt tính kháng khuẩn,

mà chỉ có vai trò ức chế enzym beta-lactamase do vikhuẩn tiết ra Các chất ức chế beta - lactamase hiện hayđược sử dụng trên lâm sàng là acid clavulanic, sulbactam

và tazobactam

Hình 3 Pseudomonas

2 Nhóm kháng sinh Aminosid (Aminoglycosid)

Các nhóm kháng sinh này có thể là các kháng sinhbán tổng hợp hoặc sản phẩm tự nhiên phân lập từ môitrường nuôi cấy chủng vi sinh Các kháng sinh nhómAminoglycosid có phổ kháng khuẩn chủ yếu tập trungtrên trực khuẩn Gram-âm Kháng sinh thuộc nhóm nàygồm Neltimicin, Tobramycin, Kanamycin, Gentamycin

và Amikacin

Hình 4 Salmonella typhi

3 Nhóm kháng sinh Macrolid:

Các nhóm kháng sinh Macrolid có thể là sản phẩm

tự nhiên phân lập từ môi trường nuôi cấy các chủng visinh, cũng có thể là các kháng sinh bán tổng hợp Tùytheo cấu trúc hóa học, có thể chia kháng sinh nhómMacrolid thành 3 phân nhóm:

 Cấu trúc 14 nguyên tử carbon: Erythromycin,

Oleandomycin, Roxithromycin, Clarithromycin, Dirithromycin

 Cấu trúc 15 nguyên tử carbon: Azithromycin

 Cấu trúc 16 nguyên tử carbon: Spiramycin,

Josamycin

Macrolid có phổ kháng khuẩn hẹp, chủ yếu tập trung vàomột số chủng vi khuẩn Gram-dương và một số vi khuẩnkhông điển hình

Hình 5 Corynebacterium diphtheriae

4 Nhóm kháng sinh Lincosamid:

Nhóm này gồm có hai loại thuốc là Lincomycin vàClindamycin trong đó Lincomycin là kháng sinh tự

nhiên, Clindamycin là kháng sinh bán tổng hợp từLincomycin Kháng sinh Lincosamid có tác dụng tốt trênmột số chủng vi khuẩn kỵ khí, đặc biệt là Bacteroides fragilis  Thuốc có tác dụng tương đối tốt trên Clostridium

perfringens, nhưng có tác dụng khác nhau trên các

chủng Clostridium spp. khác Cũng khác với Macrolid,

kháng sinh nhóm này chỉ tác dụng yếu hoặc không có tácdụng trên các chủng vi khuẩn không điển hình như

có tác dụng với một số vi khuẩn Gram-âm như Neisseria

gonorrhoeae, Enterobacteriaceae và các cầu khuẩn

Gram-dương Bên cạnh đó, nhóm thuốc này cũng có tácdụng trên các chủng vi khuẩn không điển hình như

Chlamydia, Rickettsia, Mycoplasma và các chủng kỵ khí như Clostridium spp , Bacteroides fragilis

Hình 7 Mycoplasma genitalium

6 Nhóm kháng sinh Cyclin:

Nhóm kháng sinh Cyclin có kháng sinh tự nhiên

và kháng sinh bán tổng hợp có phổ kháng khuẩn rộng,tác dụng trên cả các vi khuẩn Gram dương, Gram âm và

cả vi khuẩn hiếu khí, kỵ khí Ngoài ra còn có tác dụngtrên một số vi khuẩn gây bệnh không điển hình, xoắnkhuẩn Nhóm thuốc này bao gồm: Chlortetracyclin,Demeclocyclin, Methacyclin, Oxytetracyclin,Doxycyclin, Minocyclin

Hình 8 Xoắn khuẩn Leptospira gây bệnh nhiễm trùng cấp tính

toàn thân.

7 Nhóm kháng sinh Quinolon:

Là kháng sinh tổng hợp hoàn toàn Thế hệ 1 là acidnalidixic, các thế hệ sau được gắn thêm fluor vào vòngnên có tên là Fluoroquinolon Ví dụ: Ciprofloxacin,Levofloxacin, Moxifloxacin Đây là nhóm kháng sinh cótác dụng mạnh trên Gram-âm, các thế hệ sau có tác dụng

mở rộng trên một số vi khuẩn gây bệnh không điển hình,Gram-dương, vi khuẩn kỵ khí

Hình 9 Fusobacterium

8 Nhóm kháng sinh Peptid :

Là nhóm kháng sinh bán tổng hợp có cấu trúc hóahọc là các peptid Nhóm kháng sinh Peptid gồm có baphân nhóm Glycopeptid (Teicoplanin, Vancomycin),Polypetid (Polymyxin, Colistin ) và Lipopeptid (Daptomycin)

+ Hai kháng sinh Glycopeptid đang được sử dụng trên lâm sàng là Vancomycin và Teicoplanin Đây là hai

kháng sinh đều có nguồn gốc tự nhiên, có cấu trúc hóa học gần tương tự nhau Hai kháng sinh này có phổ tác dụng cũng tương tự nhau, chủ yếu trên các chủng vi

khuẩn Gram-dương ( Staphylococcus aureus,

Staphylococcus epidermidis, Bacillus spp ,

Corynebacterium spp …).

+ Các kháng sinh được sử dụng trên lâm sàng thuộcnhóm Polypetid bao gồm Polymyxin B (hỗn hợp củapolymyxin B1 và B2) và Colistin (hay còn gọi làpolymyxin E) Các kháng sinh này đều có nguồn gốc tựnhiên, có cấu trúc phân tử đa peptid, Phổ tác dụng củahai thuốc này tương tự nhau, chỉ tập trung trên trực

khuẩn Gram-âm, bao gồm Enterobacter, Escherichia

coli, Klebsiella, Salmonella, Pasteurella, Bordetella,

và Shigella. Thuốc cũng có tác dụng trên phần lớn các chủng Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter.

+ Kháng sinh nhóm Lipopeptid được sử dụng trên lâm sàng là Daptomycin, đây là kháng sinh tự nhiên chiết

xuất từ môi trường nuôi cấy Streptomyces roseosporus

Thuốc có tác dụng trên vi khuẩn Gram-dương hiếu khí và

kỵ khí như Staphylococcus, Streptococcus,

Enterococcus, Corynebacterium spp.,

Peptostreptococcus, Propionibacteria, Clostridium

perfringens … Đặc biệt, thuốc có tác dụng trên các chủng

- Nhóm Oxazolidinon: Nhóm thuốc kháng sinh này

có tác dụng trên vi khuẩn Gram dương như Enterococci, cầu khuẩn Gram-dương kỵ khí, Listeria monocytogenes

và không có tác dụng trên vi khuẩn Gram âm cả hiếu khí

và kỵ khí

- Nhóm 5-nitro-imidazol: Nhóm thuốc này cónguồn gốc tổng hợp hóa học và chủ yếu được chỉ địnhtrong điều trị đơn bào và hầu hết các vi khuẩn kỵ khí.Một số thuốc thường được sử dụng trong lâm sàng làMetronidazol, Tinidazol, Ornidazol, Secnidazol…. 

Hình 11 Listeria monocytogenes

IV/ Cơ chế tác động của kháng sinh lên vi sinh vật gây bệnh

Hình 12 Cơ chế tác động của kháng sinh

1 Ức chế sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn

 Với vi khuẩn Gram âm:

Nhóm Beta-lactam đi vào tế bào thông qua kênhporin ở màng ngoài của tế bào vi khuẩn và gắn với PBP(Penicillin Binding Protein), là một enzyme tham gia vàoquá trình nối peptidoglycan để tạo vách vi khuẩn

 Với vi khuẩn Gram dương:

Vi khuẩn Gram-dương không có lớp màng ngoàicủa tế bào, nên Beta-lactam tác động trực tiếp lên PBP.Nhóm Glycopeptide (Vancomycin) gắn với D-alanyl-D-alanine, từ đó ảnh hưởng lên quá trình tổng hợppeptidoglycan…

2 Gây ức chế màng bào tương

Màng bào tương có chức năng chính là thẩm thấuchọn lọc các chất Khi kháng sinh gắn được lên mànglàm thay đổi tính thấm chọn lọc của màng khiến cho cácthành phần ion bên trong bị thoát ra ngoài và nước từ bênngoài đi vào, hậu quả là gây chết tế bào.

Ví dụ: Polymyxin B, Colistin gắn vào màng tế bàocủa vi khuẩn Gram-âm

3 Ức chế sinh tổng hợp Protein

 Tetracycline: gắn lên tiểu đơn vị 30s,ngăn cản tRNA gắn với mRNA-ribosome, là kháng sinhkiềm khuẩn

 Aminoglycoside: gắn lên tiểu đơn vị 30s,ngăn cản quá trình phiên mã mRNA, đồng thời làmmRNA phiên mã sai, là kháng sinh diệt khuẩn

 Macrolide, Lincosamide: gắn lên tiểu đơn

vị 50s, kết thúc quá trình phát triển của chuỗi protein, làkháng sinh kiềm khuẩn

 Clorpheninramin: gắn lên tiểu đơn vị 50s

và ngăn cản quá tình gắn các acid amin tạo chuỗi protein,

là kháng sinh kiềm khuẩn

 Linezolid: gắn với 23S ribosomal RNAcủa tiểu đơn vị 50s, ngăn cản quá trình tạo phức hợp 70scần cho tổng hợp protein; là kháng sinh kiềm khuẩn

4 Ức chế sinh tổng hợp Acid Nucleic

 Quinolon: tác động lên enzyme DNAgyrase và topoisomerase IV ảnh hưởng lên quá trìnhnhân đôi DNA

 Rifampicin: gắn vào DNA-dependentRNA polymerase, ức chế tổng hượp RNA của tế bào vikhuẩn.

5 Ức chế sinh tổng hợp folate:

 Sulfonamide: thuốc có cấu trúc gần giốngvới PABA (para-aminobenzoic), nên cạnh tranh vớiPABA là chất tham gia vào quá trình chuyển hóa acidfolic (là tiền chất để tổng hợp acid nucleic), tác dụngkiềm khuẩn

 Trimethoprime: ức chế enzymedihydrofolate reductase, ảnh hưởng lên quá trình tổnghợp acid folic, tác dụng kiềm khuẩn

V/ Tác dụng phụ của kháng sinh

Bên cạnh những cơ chế tác dụng tuyệt vời của

kháng sinh thì trong một số trường hợp, chúng cũng để lại những tác dụng phụ nhất định đối với người sử dụng thuốc như:

+ Gây dị ứng với các biểu hiện ngoài da như mề đay, mẩn ngứa ban đỏ

– Sử dụng kháng sinh theo chỉ định của bác sĩ bởi chỉ có bác sĩ mới có thẩm quyền điều trị cho bệnh nhân dựa trên kinh nghiệm, kết quả xét nghiệm cũng như

kháng sinh đồ để xác định

– Sử dụng kháng sinh khi có sự hiểu biết rõ về thể trạng người bệnh Cần đặc biệt chú ý đến phụ nữ đang mang thai, trẻ em, người già, người bị suy gan, thận và những người bị dị ứng đặc biệt Liều dùng của kháng sinh cần phải dựa trên tuổi, cân nặng, chức năng gan, thận và mức độ nặng của bệnh

– Sử dụng kháng sinh khi thực sự bị bệnh liên quanđến nhiễm khuẩn

– Chọn đúng loại kháng sinh trong điều trị bệnh Nếu sử dụng không đúng, vi khuẩn có thể chống lại

kháng sinh và kháng sinh sẽ không thể phát huy tác dụngcủa thuốc

– Dùng kháng sinh theo nguyên tắc 4 Đúng: Đúng kháng sinh – Đúng liều dùng – Đúng đường dùng –

Đúng thời gian

– Không bỏ sót liều kể cả khi bạn đã cảm thấy khỏe hơn Một số vi khuẩn vẫn có thể sống sót và tiếp tục gây bệnh

– Không nên sử dụng thuốc kháng sinh đã được kê dành cho người khác Không sử dụng lại kháng sinh của lần ốm trước

– Không nên yêu cầu bác sĩ kê đơn kháng sinh cho bạn nếu bạn không mắc bệnh nhiễm khuẩn

VII/ Đề kháng kháng sinh:

Đề kháng kháng sinh là khả năng của một vi sinhvật (vi trùng, vi-rút và một số ký sinh trùng) ngăn chặntác dụng của một thuốc chống lại nó (như kháng sinh,thuốc kháng vi-rút và thuốc chống sốt rét) Hậu quả là,các phương pháp điều trị chuẩn trở nên không hiệu quả,

vi sinh vật gây bệnh vẫn tồn tại và có thể lan sang ngườikhác Nhiều nghiên cứu cho thấy 50% việc dùng khángsinh là không cần thiết Việc sử dụng không phù hợp dẫnđến đề kháng kháng sinh, do vi khuẩn được “huấn luyện”

và tự phát sinh các khả năng chống lại thuốc Khi đó,kháng sinh sẽ không còn hiệu quả diệt khuẩn, người bệnhcần được chữa trị bằng loại kháng sinh phổ rông hơn,mạnh hơn Ngoài ra, khi vi khuẩn trở nên “đa kháng”hoặc “siêu kháng thuốc”, sẽ không có kháng sinh nào cótác dụng và người bệnh có nguy cơ tử vong vì không cònloại thuốc điều trị phù hợp