Aminoglycosid: heterosid thieân nhieân (genin: aminocyclitol + nhieàu ose, ít nhaát 1 ose amin) Streptomycin (1943) do S.A Waksman (USA, Nobel 1952) tìm ra . Neomycin (1949), kanamycin (1957), gentamicin (1964). Tobramycin, sisomicin vaø caùc aminosid baùn toång hôïp ñöôïc tìm thaáy trong nhöõng naêm 70. Toång coäng khoaûng hôn 50 aminosid ñöôïc tìm thaáy, khoaûng 10 12 chaát ñöôïc söû duïng trong ñieàu trò.
KHÁNG SINH AMINOSID ĐẠI CƯƠNG Aminoglycosid: heterosid thiên nhiên (genin: aminocyclitol + nhiều ose, ose amin) Streptomycin (1943) S.A Waksman (USA, Nobel 1952) tìm Neomycin (1949), kanamycin (1957), gentamicin (1964) Tobramycin, sisomicin aminosid bán tổng hợp tìm thấy năm 70 Tổng cộng khoảng 50 aminosid tìm thấy, khoảng 10 - 12 chất sử dụng điều trò CẤU TRÚC Liên keát glycosidic NH C HN HO HO NH2 OH HN NH C R NH2 OH D-streptamin : R = OH Desoxy-2-streptamin : R = H streptidin H3C HO H2C HO HO NH2 OH NH2 HC O CH2NH2 NH2 o O H2N OH OH garosamin Genin: OH purpurosamin Caùc ose: – Streptidin: streptomycin D-glucosamin-2, – Streptamin: spectinomycin D-glucosamin-3, – Desoxy–2 streptamin : caùc aminosid khaùc Garosamin, – Fortamin : fortimicin Purpurosamin, Sisosamin, NH2 sisosamin OH ĐIỀU CHẾ • Aminosid thiên nhiên Aminosid từ Streptomyces có tiếp vó ngữ MYCIN Aminosid từ Micromonospora có tiếp vó ngữ MICIN - Streptomycin từ Streptomyces griseus - Gentamicin từ Micromonospora purpurea • Aminosid bán tổng hợp PHÂN LOẠI AMINOSID Genin 1,3-Diamino cyclitol Streptamin Thiên nhiên Bán tổng hợp Spectinomycin Streptidin Streptomycin Dihydro streptomycin (*) 1,4Diamino cyclitol 2-Desoxy -streptamin (thế 4, 5) Neomycin Paramomycin Lividomycin Ribostamycin (*) Fortamin (thế 4,6) Kanamycin Gentamicin Tobramycin Sisomicin Fortamicin Amikacin Dibekacin Netilmicin Dactimicin (*): độc, không dùng tiêm, uống muốn có tác động chỗ TÍNH CHẤT LÝ HÓA Kanamycin A, R=OH Kanamycin B, R=NH2 • Nhóm NH2 OH • Nhóm amin guanidin aminosid có tính base (pka 7,5-8), thường sử dụng dạng muối • Dạng muối: thường muối sulfat, háo ẩm, tan nước, không tan alcol dm hữu • Dung dòch pH trung tính bền với nhiệt, thủy giải chậm môi trường acid KIỂM NGHIỆM Đònh tính: Kanamycin A, R=OH Kanamycin B, R=NH2 - Phản ứng với ninhydrin - Phản ứng với dihydroxy-2,7-naphtalen/H2SO4 - Sắc ký lớp mỏng - Phản ứng với acid picric - Phản ứng ion sulfat - Phổ IR (amikacin, spectinomycin) - Phổ 1H-NMR (tobramycin) - Phỏ UV ? Amikacin Nuclear magnetic resonance spectrometry: Preparation 100 g/l solution in deuterium oxide R Comparison 100 g/l solution of tobramycin CRS in deuterium oxide R H2 N O HO HO H2 N O NH2 HO O NH2 HO OH Tobramycin NH O ChemNMR 1H Estimation Tobramycin 2.0 H 2N 3.91 2.91;2.66 O 2.0 5.18 NH2 2.89 2.00;1.76 3.05 OH O 2.09;1.85 2.89 4.81 NH 3.10 3.81 NH2 2.0 3.10 3.79;3.54 HO 4.78 HO 3.76 4.81O O 2.0 5.03 3.55 NH 3.88 OH 2.89 4.81 OH 3.32 Estimation quality is indicated by color: good, medium, rough PPM AMIKACIN Điều trò : Mycobacterium tuberculosis Yersinia tularensis (viêm dày-ruột cấp ) Pseudomonas aeruginosae (đề kháng với tác nhân khác) AMINOSID BÁN TỔNG HÔÏP DIBEKACIN 6' H2C NH2 O 4' Purpurosamin 5' 2' 1' 3' NH2 NH2 O HO HO CH2OH 4" O 2" H2N 3" NH2 Debekacin 6" Kanosamin 1" OH O Dibekacin, bán tổng hợp từ Kanamycin B (không nhóm 3’ and 4’ hydroxy) tránh khỏi nhận diện enzyme, kháng sinh dễ dàng tác dụng ribosome AMINOSID BÁN TỔNG HP ARBEKACIN 6' H2C NH2 O 4' Purpurosamin 5' 2' 1' 3' NH2 NH2 O HO HO CH2OH 4" O 2" H2N 3" NH2 Debekacin 6" Kanosamin 1" OH O Acyl hóa dibekacin hydroxy amino butyric vò trí arbekacin = habekacin = 1-N-((S)-4-amino-2hydroxybutyryl)dibekacin; 4-amino-2-hydroxybutylyldibekacin AMINOSID BÁN TỔNG HP Netilmicin • Netilmicin = ethyl-sisomicin, • Nhóm ethyl vò trí # với aminohydroxybutyric amikacin • Phổ kháng khuẩn tương đồng với phổ amikacin • Độc tính yếu amikacin độc tính tai Bioorganic & Medicinal Chemistry 19 (2011) 30–40 Rational design and synthesis of potent aminoglycoside antibiotics against resistant bacterial strains Peking University, School of Pharmaceutical Sciences In vitro: Chất 12 tác động đáng kể chủng VK đề kháng PHÂN LOẠI AMINOSID Genin 1,3-Diamino cyclitol Streptamin Thiên nhiên Bán tổng hợp Spectinomycin Streptidin Streptomycin Dihydro streptomycin (*) 1,4Diamino cyclitol Desoxy 2-streptamin (thế 4, 5) Neomycin Paramomycin Lividomycin Ribostamycin (*) (thế 4,6) Kanamycin Gentamicin Tobramycin Sisomicin Fortamin Fortamicin Amikacin Dibekacin Netilmicin (*): độc, không dùng tiêm, uống muốn có tác động chỗ Neomycin 6' H C NH2 4' HO I O 2' HO 1' 3' Neamin NH2 O H2N O HO HO R1 4" HO R2 3" O 2" CH2 O NH2 OH Neomycin B R1 = H, R2 = CH2NH2 Neomycin C R1 = CH2NH2, R2 = H II Neobiosamin 1" OH O OH Neosamin • Neomycin trích từ Streptomyces fradiae • Hoạt phổ neomycin gần giống streptomycin nhạy cảm với salmonella • Chất nầy độc thận, dùng Dexamethasone and Neomycin Ear Spray Hydrocortisone and Neomycin Cream Hydrocortisone Acetate and Neomycin Ear Drops Hydrocortisone Acetate and Neomycin Eye Drops Neomycin Eye Drops Hydrocortisone Acetate and Neomycin Eye Ointment Neomycin Eye Ointment Neomycin Oral Solution Neomycin Tablets Spectinomycin OH H3C - NH HO H H O O CH3 O H OH O NH -CH3 • Spectinomycin ly trích từ spectabilis • Cấu trúc đơn giản (N,N-dimethyl streptamin kết hợp với dẫn chất ose khác liên kết hemicetal cầu ether) • Dùng trò lậu cầu (đề kháng penicillin) PHÂN LOẠI AMINOSID Genin 1,3-Diamino cyclitol Streptamin Thiên nhiên Bán tổng hợp Spectinomycin Streptidin Streptomycin Dihydro streptomycin (*) 1,4Diamino cyclitol Desoxy 2-streptamin (theá ôû 4, 5) Neomycin Paramomycin Lividomycin Ribostamycin (*) Fortamin (theá ôû 4,6) Kanamycin Gentamicin Tobramycin Sisomicin Fortamicin Amikacin Dibekacin Netilmicin Dactimicin (*): độc, không dùng tiêm, uống muốn có tác động chỗ Fortimicin A Diamino-1,4 cyclitol, có từ M olivoasterospora Đường diamino không chứa nhóm OH Fortimicin A (Astromicin), có phổ tương đồng với amikacin Nhiều dẫn chất nghiên cứu, dactimicin: độc hiệu mầm đề kháng Astromicin H3 C HO CH3 NH2 O O O H 3C H 3C N O NH OH NH CH NH Dactimicin Astromicin Apramycin 4-O-[(2R,3R,4aS,6R,7S,8R,8aR)-3-Amino-6-(4-amino-4-deoxy-αdglucopyranosyloxy)-8-hydroxy-7-methylaminoperhydropyrano[3,2b]pyran-2-yl]-2-deoxystreptamine (Thuù y) KẾT LUẬN • • • • Aminosid kháng sinh q: hoạt tính mạnh, phổ rộng vi khuẩn gram âm, Tuy vậy, nhiều độc tính dễ bò đề kháng Sự xuất cephalosporin III, monobactam, quinolon dễ sử dụng có hoạt tính Pseudomonas hạn chế phát triển aminosid Ngược lại, kết hợp với chất ức chế enzym transferase hướng nhóm nầy