BÀI BÁO CÁO KHÁNG SINH NHÓM AMINOSID

bài báo cáo Kháng sinh nhóm Aminoglycosid nhóm 2 lớp ĐH Dược 01 trường ĐH Kỹ thuật Y Dược Đà Nẵng 1.1. Định nghĩa Kháng sinh là những chất có nguồn gốc vi sinh vật, được bán tổng hợp hoặc tổng hợp hóa học. Với liều thấp có tác dụng kìm hãm hoặc tiêu diệt VSV gây bệnh. 1.2. Phân loại 1.2.1. Dựa vào tính nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC – Minimal Inhibitory Concentration) của một kháng sinh là nồng độ thấp nhất mà kháng sinh có khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn sau khoảng 24h nuôi cấy. Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu (MBC – Minimal Bactericidal Concentration) là nồng độ thấp nhất làm giảm 99.99% lượng vi khuẩn. Dựa vào tính nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh, người ta chia kháng sinh thành 2 nhóm chính: KS diệt khuẩn và KS kìm khuẩn. KS diệt khuẩn: Là KS có MBC tương đương với MIC ( tỉ lệ MBCMIC xấp xỉ bằng 1) và dễ dàng đạt được MBC trong huyết tương. Ví dụ: penicilin, cephalosporin, aminosid, polymyxin KS kìm khuẩn: Là kháng sinh có MBC lớn hơn MIC (tỉ lệ MBCMIC >4) và khó đạt được nồng độ bằng MBC trong huyết tương. Ví dụ: tetracyclin, cloramphenicol, macrolid.

Kháng sinh Aminosid

2

Dựa vào cấu trúc hóa họcDựa vào cơ chế tác dụng của KSDựa vào tính nhạy cảm với VK

Tính nhạy cảm của VK với KS

KS diệt khuẩn

MBC/MIC ≈ 1VD: penicilin, cephalosporin, aminosid, polymyxin

KS kìm khuẩn

MBC/MIC > 4

VD: tetracyclin, cloramphenicol, macrolid

độ thấp nhất làm giảm 99.99% lượng vi khuẩn

4

Dựa vào cơ chế tác dụng

5

Dựa vào cấu trúc hóa học

6

Kháng kháng sinh

Kháng thuốc giả

Kháng thuốc thật

Vật cản làm tuần hoàn ứ trệ:

VK nằm trong ổ apxe KS Không tiếp xúc được

VK ở trạng thái nghỉ không chịu tác dụng của những thuốc ức chế quá trình sinh tổng hợp:

VK nằm trong hang lao.

Hệ miễn dịch của cơ thể suy giảm nên cơ thê không thể loại VK đã bị ức chế

ra khỏi cơ thể

Đề kháng tự nhiên: một số VK

không chịu tác động của một

số KS nhất định VD: Pseudomonas – penicilin,

tụ cầu – colistin, Mycoplasma – kháng sinh ức chế sinh

tổng hợp vách (bêta-lactam).

Đề kháng thu được: một biến

cố di truyền là đột biến hoặc nhận được gen đề kháng Các gen đề kháng nằm trên nhiễm sắc thể hay/và plasmid của vi khuẩn hoặc/và trên transposon

7

(erythromycin); Độc với thận, thính giác (các aminoglycosid, cephalosporin)

Độc với hệ tạo máu (cloramphenicol)…

TEST

8

Cơ quan, tổ chức của cơ thể

Kháng sinh

Tetracyclin,Rifampicin,Cefoperazon, Ceftriaxon, Nafcilin, Erythromycin…

Fluoroquinolon, Cephalosporin thế hệ 3

Xương- khớp Fluoroquinolon, Cephalosporin thế hệ

Dự phòng kháng sinh

• Dự phòng kháng sinh là dùng kháng sinh để phòng

nhiễm khuẩn hoặc ngăn ngừa nhiễm khuẩn tái phát Tuy nhiên, việc dùng kháng sinh dự phòng để tạo ra các

chủng vi khuẩn kháng kháng sinh nên chỉ dùng kháng

sinh dự phòng trong một số trường hợp sau:

phòng biến chứng trong đợt thấp khớp “dự phòng cấp I” hoặc dùng ngăn chặn tái phát “dự phòng cấp II”

Phẫu Thuật Vi trùng thường gặp Kháng sinh Liều trước PT

Tim Mạch Staphylococcus aureus,

S epidermidis

cefazolin hoặc vancomycin

1-2 g TM

1 g TM Tiêu Hoá

Thực quản,

dạ dầy, tá tràng

trực trùng G âm cấu trùng G dương

có nguy cơ cao:

trực trùng G âm enterococci, Anaerobes

cefotetan hoặc cefoxitin hoặc cefazolin + metronidazole hoặc AMP-sulb

trực trùng G âm enterococci

nguy cơ cao:

ciprofloxacin

500 mg (u) hoặc

400 mg TM Sản Phụ

Cắt tử cung trực trùng G âm

Kỵ khí, B strep, Enterococci

cefotetan cefoxitin AMP-sulb

3 g TM

3 tháng giữa:

cefazolin

2 triệu dv TM 1-2 g TM

Ngày nay, bốn

KS này ít được dùng do tính khả dụng của

aminosid:

streptomycin

13

Đặc tính chung của aminosid

AMINOSID

Độc tính chọn lọc với dây thần kinh VIII và với thận (tăng creatinin máu,

protein - niệu

Hầu như không hấp thu qua đường tiêu hóa nên thường dùng

đường tiêm

Phổ kháng khuẩn rộng Dùng chủ yếu

để chống khuẩn hiếu khí gram ( -)

Cùng một cơ chế td: gắn vào tiểu đơn vị 30S của ribosom, gây biến dạng ribosom và tác động đến quá trình tổng hợp protein của

vi khuẩn14

Cấu trúc

 Phần đường (ose):

Là đường amin 6 cạnh và đường 5 cạnh trung tính16

Điều chế

Dịch nuôi cấy vi sinh Dịch lọc

Dịch aminosid sulfat thô

Dịch aminosid sulfat tinh

Bột aminosid sulfat tinh



H2SO4 =>pH 2 Khuấy kỹ NaOH=>pH 7 Lọc



+Qua cột hấp phụ chọn lọc +Phản hấp phụ



+Qua cationit +Phản hấp phụ

+Trung hòa

=H2SO4 +Qua than hoạt

Đặc điểm lý-hóa

Aminosid thân nước do phần đường, tính base

do các nhóm amin Dạng base tan trong dung môi hữu cơ nhưng cũng tan được trong nước.

Tạo muối với acid, trong đó muối sulfat dễ

tan trong nước nhất.

Bền ở pH trung tính, thủy phân chậm trong

pH acid kèm giảm hiệu lực kháng khuẩn.

Tạo phức màu tím với ninhydrin

=> dùng để định tính aminosid.

18

Định lượng

Hoạt lực kháng

Việc định lượng các aminosid cần xác định 2 tiêu chí:

Bằng phương pháp

vi sinh hoặc HPLC

Bằng phương pháp complexon, qua dung dịch BaCl2 chuẩn quá thừa tạo kết tủa

BaSO4

19

Dược động học

• Aminosid không hấp thu ở đường tiêu hóa Như vậy, khi điều trị nhiễm khuẩn toàn thân thì phải tiêm, còn nếu chống nhiễm khuẩn ruột thì thuận lợi

• Aminosid thải trừ qua nước tiểu.

20

Phổ kháng khuẩn

Paromomycin tác dụng trên ký sinh trùng: amip, sán ruột.

Streptomycin nhạy cảm với

Mycobacterium

Rộng, đặc trưng trên vi khuẩn hiếu khí Gram (-), một số

chọn lọc trên chủng vi khuẩn Gram (+)

M.Tuberculosis Ps.aeruginosa

Sán lá ruột

21

Độc tính

Thính giác:biểu hiện ù tai, có thể dẫn đến điếc khó hồi phục

Tiết niệu: kích ứng cầu thận và ống thân, nặng hơn gây hoại tử

cấp ống thận

Mẫn cảm thuốc hay

Sự đề kháng

• Đột biến trên Ribosome

sự đột biến xảy ra tại nơi kết hợp với thuốc

• Giảm tính thấm kháng sinh qua màng vi khuẩn

thuốc không vào được bên trong không thể tương tác với ribosome.

• Enzym thoái hóa aminoglycoside

Đây là cơ chế phổ biến nhất trong kháng lâm sàng.

Bắt nguồn từ một trong ba cơ chế sau:

23

Sự đề kháng

1.Tổng hợp aminoglycoside mới

Hai biện pháp giảm sự đề kháng aminoglycoside:

2 Chất ức chế enzym24

Tổng hợp aminoglycoside mới

Dibekacin bán tổng hợp từ

Kanamycin B không còn 2 nhóm 3’OH và 4’OH

Sự thay đổi này giúp tránh khỏi sự

nhận diện của enzym, do vậy kháng sinh dễ dàng tác dụng ribosom

Phương pháp này rất phổ biến tạo ra kháng sinh mới tránh khỏi sự đề kháng

Dibekacin

Kanamycin B

Dibekacin bán tổng hợp từ

Kanamycin B không còn 2 nhóm 3’OH và 4’OH

Sự thay đổi này giúp tránh khỏi sự

nhận diện của enzym, do vậy kháng sinh dễ dàng tác dụng ribosom

Phương pháp này rất phổ biến tạo ra kháng sinh mới tránh khỏi sự đề kháng

25

Chất ức chế enzym

Bằng cách ức chế enzym thoái hóa kháng sinh có thể giúp khôi phục sự nhạy cảm của kháng sinh

Neamine liên kết với adenosin, chất này khóa nơi kết dính giữa aminoglycoside với enzym do vậy giúp kháng sinh tránh tác dụng của enzym

26

OH O

OH OH

NH2

NH C

NH C

1''

H3C

27

STREPTOMYCIN SULFAT Nguồn gốc-điều chế-sinh tổng hợp

Nguồn gốc:

• Streptomycin (1943) do S.A Waksman (USA, Nobel 1952) tìm ra  kháng lao

• Tách chiết từ môi trường nuôi cấy Streptomyces griseus

• Quy trình điều chế: như qui trình chung

28

D ­ glucose 1L­myo­inositol­1P

D­ Glucose­1P

D­glucose­6P Myo­inositol Butirosin and

neomycin biosynthesis Polyketide sugar unit biosynthesis

Scyllo­inosose dTDP­glucose Scyllo­inosamine

dTDP­4­oxo­6­deoxy­D­Glucose Scyllo­inosamine­4P

Amidino­Scyllo­inosamine­4P

dTDP­4­oxo­L­rhamnose Amidino­Scyllo­inosamine

dTDP­L­rhamnose Amidino­3­keto­Scyllo­inosamine

dTDP­L­dihydro­streptose Amidinostreptamine

Amidinostreptamine­6P

O­1,4­α­L­dihydro­streptosyl­

streptidine­6P Streptidine­6P

streptomycin Streptomycin­6P Dihydrostreptomycin­6P

Sơ đồ sinh tổng hợp

Aminoglycosides 29

STREPTOMYCIN SULFAT Tính chất

STREPTOMYCIN SULFAT Định tính

• Đun sôi dd streptomycin sulfat trong dung dịch NaOH đặc → NH3 → xanh quì đỏ (phản ứng của guanidin

STREPTOMYCIN SULFAT Định tính

• Phản ứng tạo Maltol: Đun nóng dd streptomycin với NaOH → maltol → + FeCl3 cho màu tím đỏ.(dùng để thử độ tinh khiết)

O CHO

STREPTOMYCIN SULFAT Định lượng – Thử độ tinh khiết

streptomycin B không quá 3%.

33

STREPTOMYCIN SULFAT Công dụng- Liều dùng

 Công dụng:

• Tác dụng chủ yếu trên Gr(-)

• Hiên nay, chỉ dùng trong phác đồ phối hợp điều trị lao

Kháng sinh này nằm trong danh mục thuốc hiết yếu của WHO và là KS chọn lựa chống lại dịch hạch

• Sử dụng trong dược thực vật học và trong thú y chống các bệnh nhiễm trùng

• Độc tính yếu trên thận nhưng phải chú ý đến độc tính trên tai

34

STREPTOMYCIN SULFAT Công dụng- Liều dùng

Liều dùng:

Dạng bào chế: bột pha tiêm 0,5 và 1g.

Bảo quản: tránh ẩm, t0 <150C.

35

R6

R4

6 5

4

3

2 1 NH2

5"

Gentamicin 36

GENTAMICIN Gentamicin sulfat

• Biệt dược: Cidomycin, Garamycin.

• Là muối sulfat của hỗn hợp Gentamicin: C1, C1a, C2, C2a.

38

GENTAMICIN SULFAT Tính chất- Định tính- Định lượng

• Tính chất vật lý: Bột kết tinh trắng, hút ẩm, tan trong nước, khó tan trong DMHC, bền trong pH acid

• Tính chất hóa học: Tính base (do nhiều nhóm amin bậc

I, II), tạo muối tan với acid

• Định tính:

- SKLM: đinh tính + thử độ tinh khiết

- Tạo màu tím với ninhydrin (chung của các aminosid)

• Định lượng:

PP vi sinh, chủng vi khuẩn thử Bacillus pumilus

Hoạt lực KS: 590 UI/1 mg chất khử

39

GENTAMICIN SULFAT Phổ tác dụng- Chỉ định

Phổ tác dụng:

gr(+); đặc biệt trên Staph Aureus đã kháng methicilin, trực khuẩn mủ xanh.

40

GENTAMICIN SULAT Chỉ định- Liều dùng

Chỉ định:

hợp điều trị và phòng nhiễm trực khuẩn mủ xanh.

O OH

O

6 5

TOBRAMYCIN Tính chất-Định tính- Định lượng

 Tính chất vật lý: Bột kết tinh trắng, rất dễ tan trong nước, khó tan trong alcol

TOBRAMICIN Phổ tác dụng- Chỉ định

TOBRAMICIN Liều dùng- Bảo quản

• Liều dùng: Người lớn + trẻ em tiêm bắp 1-1,7 mg/kg/8 giờ; đợt 7-10 ngày

• Chú ý: thuốc tiêm pha từ tobramycin base, thêm acid sulfuric để ổn định

• Bảo quản: t0<150C

45

• Tên khác: Mycifradin, Fradiomycin

• Nguồn gốc: được Waksman và Lechevalier phát hiện từ mội trường nuôi cấy của chủng Streptomyces và

Lechevalier năm 1949

• Hỗn hợp 3 chất: neomycin A, B và C, trong đó neomycin

B chiếm khoảng 90%, neomycin C là đồng phân lập thể của neomycin B; neomycin A đươc coi là sản phẩm thủy phân của neomycin B và C Cả 3 chất này đều có hoạt tính kháng khuẩn

46

47

NEOMYCIN SULFAT

• Biệt dược: Neomin; Nivemycin

• Công thức : C23H46N6O13 x H2SO4

48

NEOMYCIN SULFAT

• Chế phẩm dược dụng: là hỗn hợp neomycin A, B,C dạng muối sulfat

• Tính chất:

– Bột màu trắng, không mùi, vị đắng– Dễ tan trong nước, tan trong ethanol, hầu như không tan trong các dung môi hữu cơ

• Định tính:

– Phản ứng tạo màu tím với ninhydrin– SKLM: tiến hành cùng neomycin sulfat chuẩn, trên các sắc đồ cho cả vết tương ứng neomycin A, B và

C Phép thử đồng thời là thử tinh khiết49

NEOMYCIN SULFAT

• Định lượng: phương pháp vi sinh Hoạt lực không thấp hơn 680 UI/mg

• Phổ tác dụng:

– Nhạy cảm với hầu hết vi khuẩn gram (-); trên vi khuẩn

gram (+), nhạy cảm với B.anthratics, C.diphtheriae,

Staph Aureus và Strep Faecalis

– Không tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh

• Chỉ định:

– Phối hợp với neomycin với polymyxin B làm thuốc dùng ngoài

50

PAROMOMYCIN SULFAT

• Biệt dược: Aminoxindin, Humatin

• Công thức:

51

PAROMOMYCIN SULFAT

• Phổ tác dụng:

– Phổ kháng khuẩn của aminosid nói chung Tuy nhiên, điểm khác biệt là tác dụng diệt amip lòng ruột Vì vậy, paromomycin xếp vào nhóm thuốc trị amip

• Chỉ định: lỵ amip: Người lớn, trẻ em uống 25 – 5 mg/kg/24h

• Dạng bào chế: viên nang 250 mg52

SPECTINOMYCIN HYDROCLORID

• Biệt dược: Togamycin; Trobicin

• Nguồn gốc: Từ môi trường nuôi cấp Streptomyces

spectabilis

53

SPECTINOMYCIN HYDROCLORID

 Tính chất:

• Bột trắng kết tinh, không bền ngoài không khí

• Dễ tan trong nước, tan trong ethanol, aceton, benzen, khó tan trong ete

 Định tính: phổ IR hoặc sắc ký, so với Spectimomycin hydroclorid chuẩn.

54

SPECTINOMYCIN HYDROCLORID

• Phổ tác dụng: nhạy cảm đặc biệt trên N.gonorrhoeae 

hiện nay spectinomycin hydroclorid được dùng điều trị lậu Độ độc thấp; thời hạn tác dụng trên 24h

• Liều điều trị lậu: Người lớn, tiêm bắp sâu 2 – 4 g/lần/24h Lọ bột pha tiêm 2 g

55

O NHCH3OH

1 2

Netilmicin base

ít tan trong dung môi hữa cơ57

NETILMICIN SULFAT

- 1mg netilmicin sulfat tương đương 595 µg netilmicin base

- phương pháp vi sinh

Định tính

- sắc kí lớp mỏng: so với mẫu chuẩn phải có 3 vết tương đương trên

các sắc đồ thử và chuẩn Phép thử này đồng thời để thử tinh khiết.

- tạo màu tím với ninhydrin

Định lượng Hoạt lực

Phổ tác dụng:

tương tự Tobramycin và gentamicin

58

1 2

4 6

R1

OH OH

H C OH

AMIKACIN SULFAT

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, nóng chảy ở 220-230°C

Dễ tan trong nước, ít tan trong dung môi hữ cơ

Phổ tác dụng: tương tự gentamicin, nhưng hoạt lực cao hơn

Chỉ định: nhiễm khuẩn nhạy cảm với amikacin

Liều dùng: người lớn và trẻ em, tiêm 5mg/kg/8h,

đợt 7- 10 ngày Không vượt quá 1,5g/24h nên pha trong dung dịch glucose đẳng trương

Dạng bào chế: ống tiêm 100 và 500mg/2ml

62

Câu hỏi lượng giá

1 Định tính Neomycin sunlfat với ninhydrin cho phản ứng tạo màu gì?

Câu hỏi lượng giá

2 Aminosid thiên nhiên nào sau đây phổ tác dụng còn

có tác dụng diệt amip lòng ruột nên được xếp vào nhóm thuốc trị amip?

Câu hỏi lượng giá

3 Hoạt lực kháng sinh của Gentamicin sulfat?

A 590 UI/1mg chất thử

B Không thấp hơn 930 UI/mg

C Không thấp hơn 680 UI/mg

D 580 UI/mg

E Thấp hơn 590 UI/mg

65

Câu hỏi lượng giá

4 Liều dùng của Amikacin?

A Uống sau ăn 5mg

B Chỉ dùng cho người lớn

C Tiêm 5mg/kg/8h trong đợt điều trị 7­10 ngày

D Không vượt quá 1.5g/24h

E Cả C và D đều đúng

66

CHÚ Ý KHI SỬ DỤNG AMINOSID DÙNG NGOÀI

• Các aminoglycoside đặc biệt là dạng dùng tại chỗ như neomycin (Antibio-Synalar, Panotile, Polydexa) hoặc franmycetin (Framyxone) là chống chỉ định ở bệnh nhân viêm tai hở màng nhĩ và những bệnh nhân có các ống xuyên màng nhĩ

• Trong trường hợp màng nhĩ bị thủng, aminoglycoside có thể tiếp xúc trực tiếp với các cấu trúc của tai giữa và tai trong và gây ra các độc tính trên tiền đình và ốc tai (rối loạn thăng bằng, điếc) không hồi phục

• Thuốc nhỏ tai chứa kháng sinh chỉ được chỉ định trong trường hợp chảy mủ trong viêm tai hở màng nhĩ mạn tính

Tạp chí Nhịp cầu Dược lâm sàng Số 5 04/2016

67

Thank You!

www.themegallery.com

68