Đối tượng bệnh nhân suy thận cần được đặc biệt lưu ý doviệc sử dụng thuốc, với liều lượng không được hiệu chỉnh phù hợp trên nhữngbệnh nhân này có thể gây ra độc tính hoặc làm giảm hiệu
TỔNG QUAN
Đại cương về suy thận
Suy thận mạn (CKD) là tình trạng bất thường về cấu trúc hoặc chức năng thận kéo dài từ 3 tháng trở lên, ảnh hưởng đến sức khỏe Theo hướng dẫn của Kidney Disease Outcomes Quality Initiatives (KDOQI) năm 2012, CKD được phân loại dựa trên nguyên nhân, mức lọc cầu thận (GFR) từ G1 đến G5 và albumin niệu từ A1 đến A3 Bảng phân loại này cho thấy nguy cơ suy thận thấp (màu xanh), trung bình (màu vàng), cao (màu cam) và rất cao (màu đỏ), giúp xác định tình trạng sức khỏe của bệnh nhân.
Bảng 1.1 Chẩn đoán CKD theo phân loại GFR và albumin niệu
Phân loại theo albumin niệu
Binh thường hoặc tăng nhẹ
P hâ n lo ại th eo G F R (m l/ ph /1 7 3m 2
G3a Suy giảm nhẹ tới trung bình
G3b Suy giảm trung bình tới nặng
Suy thận cấp (AKI) là hội chứng đặc trưng bởi sự giảm nhanh và đột ngột mức lọc cầu thận, với lượng nước tiểu dưới 0,5 ml/kg/giờ kéo dài trên 6 giờ Đồng thời, nồng độ creatinin huyết thanh tăng thêm 0,5 mg/dl (44 µg/l) hoặc tăng trên 50% so với giá trị ban đầu (trên 130 µg/l) ở những người có chức năng thận bình thường trước đó.
Suy thận cấp được phân loại thành các giai đoạn dựa trên nồng độ creatinin huyết thanh (SCr) và lượng nước tiểu, theo tiêu chuẩn của KDIGO (2012), như được trình bày trong Bảng 1.2.
Bảng 1.2 Phân loại suy thận cấp theo KDIGO 2012
Giai đoạn SCr Lượng nước tiểu
1,5-1,9 lần so với mức nền hoặc tăng ≥ 0,3 mg/dL
2,0-2,9 lần so với mức nền 300% hoặc SCr>4 mg/dl kèm theo tăng đột ngột trên 0,5 mg/dL hoặc có thay thế thận Thận mất chức năng
Cần thay thế thận>3 tháng
1.1.2 Ảnh hưởng của suy giảm chức năng thận đến các quá trình dược động học
Thận đóng vai trò quan trọng trong việc thải trừ thuốc khỏi cơ thể, với phần lớn thuốc được loại bỏ ở dạng không đổi hoặc đã chuyển hóa Suy giảm chức năng thận không chỉ ảnh hưởng đến quá trình bài xuất thuốc mà còn tác động đến hấp thu, phân bố và chuyển hóa của thuốc trong cơ thể.
Suy giảm chức năng thận gây ứ trệ tuần hoàn và phù nề, làm giảm gradient nồng độ thuốc tại vị trí tiêm Điều này ảnh hưởng đến khả năng hấp thu thuốc khi sử dụng qua đường tiêm bắp và tiêm dưới da.
Hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa ở bệnh nhân suy thận chưa được nghiên cứu chi tiết Trong các nghiên cứu dược động học, Tmax, thời gian thuốc đạt nồng độ tối đa trong huyết thanh, có thể tăng nhẹ khi dùng thuốc uống cho bệnh nhân suy thận nặng Tuy nhiên, điều này không áp dụng cho tất cả loại thuốc và ảnh hưởng lâm sàng thường không đáng kể Sự tăng Tmax có thể do chậm tháo rỗng dạ dày hoặc thời gian bán thải của thuốc kéo dài.
Việc xác định thể tích phân bố là rất quan trọng để đạt được nồng độ điều trị trong huyết thanh cho bệnh nhân, đặc biệt khi sử dụng liều nạp Ở bệnh nhân suy thận, thể tích phân bố của một số thuốc có thể tăng lên do ứ dịch, giảm nồng độ protein huyết tương hoặc thay đổi liên kết của thuốc với mô Ngược lại, thể tích phân bố của một số thuốc như digoxin, pindolol và ethambutol lại giảm ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối, có thể do sự giảm liên kết của thuốc với các mô.
Tỷ lệ liên kết của thuốc acid với protein huyết tương giảm ở bệnh nhân suy thận do nồng độ albumin thấp và sự cạnh tranh với các chất nội sinh Ngược lại, thuốc base thường không bị ảnh hưởng, nhưng một số như bepridil và disopyramid có thể tăng tỷ lệ liên kết với protein do alpha-1-acid glycoprotein tăng trong trường hợp ghép thận hoặc bệnh nhân lọc máu.
Nghiên cứu cho thấy suy giảm chức năng thận có thể ảnh hưởng đến enzym chuyển hóa thuốc Dowling và cộng sự đã sử dụng test thở erythromycin (EBT) để đánh giá hoạt động của CYP3A ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối (ESRD) Kết quả cho thấy hoạt tính của CYP3A ở bệnh nhân ESRD thấp hơn 28% so với những người khỏe mạnh cùng độ tuổi, mặc dù họ đã được lọc máu đầy đủ.
Nghiên cứu của Dreisbach và cộng sự đã áp dụng phương pháp định lượng để xác định tỷ lệ nồng độ warfarin S/R, nhằm đánh giá hoạt tính của CYP2C9 ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối (ESRD) Kết quả cho thấy hoạt động của CYP2C9 ở những bệnh nhân này bị suy giảm đáng kể so với các enzym chuyển hóa warfarin khác.
Thải trừ thuốc qua thận phụ thuộc vào quá trình lọc qua cầu thận, bài tiết và tái hấp thu Khi chức năng lọc cầu thận suy giảm do suy thận, độ thanh thải của thuốc sẽ giảm, dẫn đến thời gian bán thải thuốc trong máu kéo dài Sự bài tiết thuốc qua hệ thống vận chuyển tích cực ở ống thận cũng giảm khi độ thanh thải creatinin giảm.
Suy thận ảnh hưởng nghiêm trọng đến quá trình bài xuất thuốc qua thận, đặc biệt là các thuốc độc tính cao và có khoảng điều trị hẹp như kháng sinh aminoglycosid và vancomycin Sự suy giảm chức năng thận làm giảm hệ số thanh thải thuốc, dẫn đến tích lũy thuốc trong cơ thể, kéo dài thời gian bán hủy (t1/2), từ đó làm tăng tác dụng và độc tính của thuốc.
Chỉ những thuốc có trên 50% hoạt chất được bài xuất qua thận mới có thời gian bán hủy (t1/2) tăng rõ rệt khi mức lọc cầu thận dưới 30ml/phút Ngược lại, những thuốc được chuyển hóa gần như hoàn toàn qua gan thì thời gian bán hủy ở bệnh nhân suy thận gần như không thay đổi.
Sử dụng kháng sinh trên bệnh nhân suy thận
1.2.1 Nguyên tắc lựa chọn kháng sinh cho bệnh nhân suy thận
Nhiễm khuẩn là nguyên nhân chính làm nặng thêm tình trạng bệnh và gây tử vong ở bệnh nhân suy thận Việc lựa chọn kháng sinh cho bệnh nhân này cần xem xét khả năng gây độc tính của thuốc và chất chuyển hóa trong huyết thanh Các tác dụng không mong muốn thường gặp hơn ở bệnh nhân suy thận so với những người có chức năng thận bình thường, như co giật do tích lũy kháng sinh beta-lactam, hiếm khi xảy ra ở bệnh nhân khỏe mạnh nhưng có thể xảy ra ở bệnh nhân suy thận khi dùng liều cao.
Khi lựa chọn kháng sinh, cần xem xét độ nhạy cảm của vi khuẩn, vị trí nhiễm khuẩn và tình trạng sức khỏe của bệnh nhân Đối với bệnh nhân suy thận, ưu tiên sử dụng kháng sinh có động học không bị ảnh hưởng bởi tình trạng này, như kháng sinh macrolid và doxycyclin, hoặc những kháng sinh có thời gian bán hủy ngắn như perfloxacin và ciprofloxacin Cần tránh kháng sinh có độc tính cao với thận như aminoglycosid và vancomycin; nếu phải dùng, cần điều chỉnh liều và theo dõi nồng độ thuốc trong máu chặt chẽ.
1.2.2 Dược động học và dược lực học kháng sinh ở bệnh nhân suy thận
Áp dụng nguyên lý dược động học và dược lực học là cần thiết để tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác động bất lợi của kháng sinh Thông tin về dược động học và dược lực học của kháng sinh cũng đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh liều lượng phù hợp cho bệnh nhân suy thận trong lâm sàng.
Việc sử dụng kháng sinh aminoglycosid cho bệnh nhân suy thận đòi hỏi sự cân nhắc kỹ lưỡng do sự thay đổi trong dược động học Sự giảm độ thanh thải và kéo dài thời gian bán thải của aminoglycosid ở những bệnh nhân này có thể dẫn đến khó khăn trong việc đạt được mục tiêu dược lực học Việc lựa chọn liều cao để đạt Cmax có thể làm tăng độc tính, trong khi liều thấp lại có thể gây thất bại điều trị do tính chất phụ thuộc nồng độ của aminoglycosid Hơn nữa, nồng độ đỉnh thấp có thể làm gia tăng đề kháng kháng sinh của vi khuẩn Do đó, bác sĩ cần cân nhắc giữa mức độ nặng của nhiễm khuẩn và chức năng thận khi lựa chọn liều, đồng thời cá thể hóa liều dùng và giám sát chặt chẽ nồng độ thuốc trong huyết thanh cũng như các dấu hiệu độc tính.
Kháng sinh fluoroquinolon, giống như aminoglycosid, thuộc nhóm kháng sinh phụ thuộc nồng độ Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ diện tích dưới đường cong nồng độ thuốc tự do trong máu trên MIC (fAUC/MIC) mang lại hiệu quả lâm sàng tốt hơn so với tỷ lệ nồng độ đỉnh trên MIC (Cmax/MIC) Hầu hết các fluoroquinolon, ngoại trừ moxifloxacin, được thải trừ qua thận, do đó cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận Để tối ưu hóa dược lực học, nên kéo dài khoảng cách giữa các liều thay vì giảm liều Nếu áp dụng phương pháp giảm liều duy trì, cần thêm liều nạp để nhanh chóng đạt được nồng độ điều trị mong muốn.
Kháng sinh nhóm beta –lactam
Kháng sinh beta-lactam là nhóm kháng sinh phụ thuộc vào thời gian, với thời gian nồng độ trên MIC là yếu tố quyết định cho hiệu quả điều trị Việc tối ưu hóa thông số này ở bệnh nhân suy thận tương đối dễ dàng, vì họ thường có nồng độ đáy của kháng sinh không thấp Để điều chỉnh liều, nên giảm liều thay vì kéo dài khoảng cách giữa các lần dùng, nhằm duy trì nồng độ đủ trên MIC Đặc biệt trong trường hợp nhiễm khuẩn nặng, liều đầu tiên không nên giảm để đạt được nồng độ điều trị nhanh nhất.
Hiệu chỉnh liều kháng sinh cho bệnh nhân suy thận
1.3.1 Nguyên tắc hiệu chỉnh liều kháng sinh cho bệnh nhân suy thận
Mục đích hiệu chỉnh liều kháng sinh cho bệnh nhân suy thận là giảm liều duy trì và kéo dài khoảng cách giữa các liều để ngăn ngừa tích lũy nồng độ thuốc trong huyết thanh Đồng thời, cần duy trì nồng độ trung bình của thuốc tự do trong huyết thanh ở mức tương đương với bệnh nhân có chức năng thận bình thường Để thực hiện việc này, cần ước tính giá trị GFR nhằm đánh giá giai đoạn suy thận và xác định mục tiêu hiệu chỉnh liều Thông thường, việc hiệu chỉnh liều thuốc được tiến hành khi GFR dưới 50 ml/phút/1,73 m².
Hiệu chỉnh liều có thể bao gồm giảm liều một lần, kéo dài khoảng cách giữa các liều, hoặc áp dụng cả hai biện pháp này đồng thời Bệnh nhân có thể cần liều nạp khi sử dụng kháng sinh có thời gian bán thải dài hoặc trong trường hợp thể tích phân bố thuốc tăng ở bệnh nhân suy thận Đối với liều duy trì, ưu tiên kéo dài khoảng cách giữa các liều và giữ nguyên liều để đảm bảo nồng độ đỉnh, nồng độ đáy và diện tích dưới đường cong tương đương với bệnh nhân có chức năng thận bình thường Đối với các thuốc có chỉ số điều trị hẹp, cần hiệu chỉnh liều cẩn thận và theo dõi chặt chẽ mức độ đáp ứng của thuốc để tối ưu hóa phác đồ điều trị Ngoài ra, nên thực hiện theo dõi nồng độ thuốc trong máu nếu có mối tương quan giữa nồng độ thuốc và hiệu quả điều trị cũng như độc tính lâm sàng.
Các khuyến cáo chi tiết cho từng loại thuốc có thể được tìm thấy trong các tài liệu chuyên khảo Tuy nhiên, việc chỉ định và liều lượng thuốc cần phải được điều chỉnh dựa trên phản ứng của bệnh nhân và nồng độ thuốc trong máu.
1.3.2 Đánh giá chức năng thận
Xác định GFR là phương pháp chính xác nhất để đánh giá chức năng thải trừ của thận, nhưng việc xác định trực tiếp GFR gặp nhiều khó khăn và chi phí cao Do đó, các phương trình như Cockcroft-Gault (CG), Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) và CKD-Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) thường được sử dụng để ước tính GFR, như được trình bày trong Bảng 1.4.
Bảng 1.4 Các phương trình để ước lượng những thông số đánh giá chức năng thận Tên phương trình
ClCr CL(ml/phút) = (140-tuổi) x (cân nặng)/(SCr x 72) x (0.85 nếu là nữ)
GFR GFR(ml/phút/1.73m 2 ) = 186 x SCr - 1.154 x tuổi -0.203 x (0.742 nếu là nữ) x (1.21 nếu là người Mỹ gốc Phi)
CKD-EPI GFR GFR(ml/phút/1.73m 2 ) 1 x min(SCr/K,1) α x max(SCr/K,1) -1.209 x 0.993 tuổi x (1.018 nếu là nữ) x (1.159 nếu là người da đen)
K=0.7 nếu là nữ; 0.9 nếu là nam α= - 0.329 nếu là nữ; -0.411 nếu là nam
Công thức Cockcroft-Gault (CG) được sử dụng rộng rãi để ước tính chức năng thận nhằm điều chỉnh liều thuốc trong lâm sàng Hướng dẫn của FDA năm 1998 khẳng định rằng việc xác định độ thanh thải creatinin huyết thanh (Clcr) bằng công thức CG là phương pháp tốt hơn để đánh giá chức năng thận so với các lựa chọn khác Tuy nhiên, có những ý kiến trái chiều về việc áp dụng công thức này Một chuyên gia Thụy Điển đã chỉ ra rằng công thức CG không thực sự ước tính mức lọc cầu thận (GFR) mà chỉ ước tính độ thanh thải creatinin nội sinh, dẫn đến việc đánh giá quá mức khoảng 20 ml/phút so với giá trị thực tế.
Công thức MDRD được sử dụng phổ biến để chẩn đoán và phân loại các giai đoạn suy thận mạn, với 80% cơ sở lâm sàng tại Mỹ vào năm 2008 đã áp dụng hệ thống tính toán tự động mức lọc cầu thận Mặc dù chương trình giáo dục về Bệnh thận Quốc gia Hoa Kỳ (NKDEP) ban đầu không khuyến khích sử dụng kết quả ước tính mức lọc cầu thận để điều chỉnh liều thuốc, nhưng khuyến cáo năm 2009 của tổ chức này đã thay đổi, ủng hộ việc áp dụng kết quả ước tính độ thanh thải creatinin theo công thức MDRD.
CG và ước tính mức lọc cầu thận theo công thức MDRD là cần thiết để hiệu chỉnh liều thuốc Theo khuyến cáo của FDA năm 2010, việc hiệu chỉnh liều có thể dựa trên cả độ thanh thải creatinin và mức lọc cầu thận Nhiều nghiên cứu đã so sánh hiệu quả của hai công thức MDRD và CG trong việc đánh giá chức năng thận.
Công thức Cockcroft-Gault (CG) thường được sử dụng để hiệu chỉnh liều thuốc, nhưng nghiên cứu cho thấy kết quả ước tính từ công thức MDRD thường cao hơn so với CG Một nghiên cứu của Elizabeth Hermsen và cộng sự đã chỉ ra rằng hai công thức này có sự tương đồng trung bình trong việc đánh giá nhu cầu hiệu chỉnh liều kháng sinh, tuy nhiên, 40% bệnh nhân có mức liều cụ thể được điều chỉnh khác nhau, với 99% trong số đó nhận liều cao hơn khi sử dụng công thức MDRD Ngoài ra, công thức CKD-EPI ra đời từ năm 2009 cũng được áp dụng trong một số tình huống lâm sàng, cho kết quả ước tính mức lọc cầu thận tương tự MDRD ở những bệnh nhân có mức lọc dưới 60 ml/phút/1,73 m², nhưng chính xác hơn ở những giá trị cao hơn.
Thông tin về việc áp dụng công thức CKD-EPI trong hiệu chỉnh liều thuốc hiện còn hạn chế, dẫn đến việc các tổ chức như NKDEF chưa đưa ra khuyến cáo chính thức về việc sử dụng công thức này trong quá trình hiệu chỉnh liều.
1.3.3 Các phương pháp cụ thể để hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận
Liều nạp thuốc được xác định dựa trên nồng độ kháng sinh mong muốn trong huyết thanh và thể tích phân bố Nếu nồng độ thuốc và thể tích phân bố không thay đổi, liều nạp không cần điều chỉnh Tuy nhiên, trong trường hợp bệnh nhân suy thận, đặc biệt là những người có nồng độ protein huyết tương thấp hoặc bị quá tải dịch, thể tích phân bố có thể thay đổi nhẹ Do đó, các bác sĩ có thể cần điều chỉnh liều nạp cho một số thuốc có chỉ số điều trị hẹp, chẳng hạn như kháng sinh aminoglycoside.
Khi chức năng thận suy giảm, độ thanh thải thuốc giảm, dẫn đến việc cần điều chỉnh liều duy trì thuốc phù hợp với mức độ suy thận và tỷ lệ thải trừ qua thận Nếu chức năng thận chỉ còn 50% và thuốc thải trừ hoàn toàn qua thận, liều duy trì cần giảm xuống 50% Trong trường hợp thuốc chỉ thải trừ 50% qua thận và chức năng thận giảm xuống 20%, liều duy trì sẽ là khoảng 60% liều bình thường Công thức tính liều duy trì cần được áp dụng để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân.
Trong đó, các cách giảm liều duy trì bao gồm:
Liều cho BN suy thận (liều/đơn vị thời gian)
Liều cho BN bình thường (liều/đơn vị thời gian)
1- fe (1- % chức năng thận còn lại)
Phương pháp khoảng liều (giữ nguyên liều đơn, tăng khoảng cách giữa các liều)
Trong bệnh nhân suy thận, khả năng thải trừ thuốc qua thận giảm, dẫn đến tổng lượng thuốc vào cơ thể cũng giảm khi giữ nguyên liều Do đó, việc giảm khoảng cách giữa các liều là cần thiết Phương pháp này rất quan trọng trong các trường hợp mà hiệu quả của thuốc phụ thuộc vào liều và nồng độ đỉnh trong máu, chẳng hạn như với kháng sinh aminoglycosid.
Phương pháp liều (giảm liều đơn, giữ nguyên khoảng cách giữa các liều)
Phương pháp này giúp giảm liều sử dụng một lần cho bệnh nhân mà không làm thay đổi khoảng cách giữa các liều Nó được áp dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng, đặc biệt khi liều dùng và nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết thanh không có ảnh hưởng lớn đến hiệu quả điều trị.
Phương pháp kết hợp (kết hợp giảm cả liều và tăng khoảng đưa liều)
Trong các trường hợp thuốc có chỉ số điều trị hẹp, việc kiểm soát chặt chẽ nồng độ thuốc trong máu là rất quan trọng Cần áp dụng phương pháp kết hợp để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân.
Tổng quan các nghiên cứu đã thực hiện
Năm 2004, Charron Long và cộng sự thực hiện một nghiên cứu tổng quan hệ thống nhằm đánh giá mức độ tuân thủ các khuyến cáo về hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận Nghiên cứu đã sử dụng dữ liệu từ nhiều nguồn như MEDLINE và Cochrane để tìm kiếm thông tin từ năm 1966 đến tháng 12 năm 2002 Kết quả cho thấy tỷ lệ không tuân thủ khuyến cáo về liều ở bệnh nhân nội trú khá cao, đạt từ 19 - 67%, chủ yếu liên quan đến các loại kháng sinh như ampicilin, cefuroxim, ceftazidim và gentamicin Đặc biệt, nghiên cứu cho thấy tới 45% bệnh nhân nội trú được sử dụng quá liều thuốc, với liều cao hơn trung bình 2,5 lần so với khuyến cáo của nhà sản xuất.
Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra sự cần thiết trong việc hiệu chỉnh liều thuốc cho bệnh nhân suy thận, đặc biệt là kháng sinh Một nghiên cứu năm 2008 của Eric Decloedt tại bệnh viện Groot Schuur, Nam Phi, đã phân tích hồ sơ bệnh án của 97 bệnh nhân với eGFR ≤ 50 ml/phút/1.73 m² và phát hiện rằng 68% lượt kê đơn không được hiệu chỉnh phù hợp theo tài liệu “Drug Prescribing in Renal Failure” Đáng chú ý, 88% bệnh nhân đã sử dụng ít nhất một loại thuốc với liều không phù hợp.
Năm 2009 tại Ấn Độ, 81,11% thuốc được kê đơn cho bệnh nhân có liều không được hiệu chỉnh phù hợp, với kháng sinh là nhóm thuốc kê đơn không phù hợp nhiều nhất (79,8%) Trong số đó, levofloxacin, ciprofloxacin và amoxicilin có tỷ lệ kê đơn không phù hợp cao nhất Các trường hợp hiệu chỉnh liều không phù hợp chủ yếu xảy ra ở bệnh nhân suy thận giai đoạn 3 (58,9%) Một nghiên cứu khác tại Iran cùng năm cũng cho thấy tỷ lệ đơn thuốc kháng sinh không được hiệu chỉnh liều phù hợp cao, với ciprofloxacin và vancomycin là hai kháng sinh có tỷ lệ không phù hợp cao nhất theo hai tài liệu tham khảo.
Nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến việc hiệu chỉnh liều thuốc ở bệnh nhân suy thận Một nghiên cứu tiến cứu tại Ethiopia năm 2013 cho thấy, khi nồng độ creatinin tăng, xác suất liều kê đơn được hiệu chỉnh phù hợp cũng tăng, với tỷ suất chênh (OR) là 1,820 Nghiên cứu hồi cứu tại Pakistan năm 2016 đã phân tích 205 bệnh nhân có eGFR ≤ 60 ml/phút/1.73 m² và xác định các yếu tố liên quan đến hiệu chỉnh liều không phù hợp, bao gồm giai đoạn suy thận, số lượng thuốc và bệnh kèm theo Cụ thể, nguy cơ hiệu chỉnh liều không phù hợp ở bệnh nhân giai đoạn 5 thấp hơn 10,2 lần so với giai đoạn 3, và bệnh nhân dùng trên năm thuốc có nguy cơ thấp hơn 3,2 lần so với nhóm dưới năm thuốc Bên cạnh đó, nghiên cứu tại Bosnia and Herzegovina năm 2009 còn cho thấy giới tính cũng ảnh hưởng, với 57,8% trường hợp kê đơn không phù hợp xảy ra ở bệnh nhân nữ.
Nghiên cứu của Nguyễn Quang Huy năm 2018 tại Bệnh viện Bạch Mai đã phân tích việc hiệu chỉnh liều kháng sinh cho bệnh nhân suy thận, đồng thời so sánh với các khuyến cáo từ ba nguồn tài liệu khác nhau.
Nghiên cứu về kê đơn thuốc trong trường hợp suy thận cho thấy tỷ lệ kê đơn không phù hợp ở các tài liệu "Thông tin kê đơn của biệt dược gốc tại Anh hoặc Mỹ", "Drug Prescribing in Renal Failure: Dosing guide for Adults and Children 2007" và "The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2017" lần lượt là 60,2%; 39,5% và 73,0% Levofloxacin và Imipenem-cilastatin là hai kháng sinh có tỷ lệ điều chỉnh liều không phù hợp cao nhất Nồng độ creatinine và số ngày nằm viện có mối liên hệ chặt chẽ với việc điều chỉnh liều kháng sinh không phù hợp.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu của đề tài là hồ sơ bệnh án của bệnh nhân nội trú, được thu thập từ phần mềm quản lý bệnh viện tại Bệnh viện Ung bướu Hà Nội, đáp ứng đầy đủ các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ.
Bệnh án của bệnh nhân có ngày ra viện từ ngày 01/5/2018 đến ngày 31/8/2018
Bệnh án của bệnh nhân có đầy đủ thông tin để tính toán mức lọc cầu thận theo công thức MDRD bốn biến số.
Bệnh án của bệnh nhân có mức lọc cầu thận ước tính theo công thức MDRD bốn biến số ≤ 60 ml/phút/1,73 m2
Bệnh án của bệnh nhân được sử dụng ít nhất 1 kháng sinh theo đường toàn thân
Bệnh án của bệnh nhân dưới 18 tuổi
Bệnh án của bệnh nhân có số ngày nằm viện < 3 ngày
Phương pháp nghiên cứu
2.2 1 Mẫu và phương pháp chọn mẫu
Phương pháp lấy mẫu thuận tiện
Nghiên cứu này áp dụng phương pháp hồi cứu và mô tả cắt ngang, dựa trên thông tin thu thập từ bệnh án Mỗi lần kê đơn hoạt chất kháng sinh bao gồm đường dùng, liều dùng một lần và khoảng cách giữa các lần sử dụng thuốc giống nhau trong một khoảng thời gian nhất định, được coi là một lượt kê đơn.
2.2.3 Các tiêu chí đánh giá
Đánh giá chức năng thận
Chức năng thận của bệnh nhân được đánh giá thông qua giá trị ước tính mức lọc cầu thận (eGFR) Do thiếu thông tin về chiều cao và cân nặng, nhóm nghiên cứu đã áp dụng công thức MDRD để ước tính eGFR, sử dụng bốn biến số: eGFR = 186 x SCr - 1,154 x tuổi - 0,203 x (0,742 nếu là nữ) x (1,21 nếu là người Mỹ gốc Phi).
Trong đó, SCr là nồng độ creatinin (đơn vị mg/dL), eGFR là mức lọc cầu thận ước tính (đơn vị ml/phút/1.73 m 2 ).
Mức độ suy thận của bệnh nhân được đánh giá theo phân loại giai đoạn suy thận của KDIGO 2012 được trình bày trong Bảng 2.1.
Bảng 2.1 Các giai đoạn của suy thận theo phân loại của KDIGO 2012
Giai đoạn Đánh giá MLCT
Giai đoạn 1 Bình thường hoặc cao ≥ 90
Giai đoạn 2 Suy giảm nhẹ 60-89
Giai đoạn 3a Suy giảm nhẹ tới trung bình 45-59 Giai đoạn 3b Suy giảm trung bình tới nặng 30-44
Giai đoạn 4 Suy giảm nặng 15-29
Đánh giá tính phù hợp của việc hiệu chỉnh liều
Giá trị GFR thấp nhất trong thời gian kê kháng sinh sẽ được sử dụng để đánh giá việc hiệu chỉnh liều cho từng lượt kê Mỗi lượt kê kháng sinh sẽ được đối chiếu với ba tài liệu tham khảo độc lập nhằm xác định yêu cầu và tính phù hợp của việc hiệu chỉnh liều Lượt kê đơn được coi là phù hợp khi cả liều một lần và khoảng cách giữa các liều đều tuân thủ khuyến cáo.
Các tài liệu tham khảo bao gồm:
Thông tin lưu hành sản phẩm hoặc thông tin kê đơn của biệt dược gốc có thể được truy xuất từ trang web của Cơ quan Quản lý Dược phẩm Anh hoặc Hoa Kỳ, đặc biệt đối với các kháng sinh không có mặt tại Anh.
G2: Drug Prescribing in Renal Failure: Dosing guide for Adults and Children 2007 [16].
Hướng dẫn G3: Hướng dẫn Sanford về liệu pháp kháng sinh 2017 [23] chỉ ra rằng, đối với các thuốc kết hợp kháng sinh với chất ức chế β-lactamase, nếu không có chuyên luận riêng trong tài liệu tham khảo, cần sử dụng chuyên luận của kháng sinh ở dạng đơn chất có trong tài liệu đó.
Bảng khuyến cáo hiệu chỉnh liều kháng sinh theo mức lọc cầu thận theo ba tài liệu trên được thể hiện trong Phụ lục 2.
2.2.4 Phương pháp thu thập số liệu
Toàn bộ hồ sơ bệnh án được sàng lọc và lựa chọn theo quy trình sau:
Trong khoảng thời gian từ ngày 01/5/2018 đến ngày 31/8/2018, tiến hành thu thập danh sách mã bệnh án của bệnh nhân ra viện từ tất cả các khoa và đơn nguyên thuộc Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội.
Tiến hành tìm kiếm bệnh án theo mã bệnh án và thực hiện sàng lọc dựa trên tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ thông qua phần mềm quản lý bệnh viện.
Sau khi lựa chọn các bệnh án phù hợp, bước tiếp theo là thu thập dữ liệu và điền thông tin vào Phiếu thu thập thông tin bệnh án (Phụ lục 1) Phiếu này bao gồm các nội dung cần thiết để đảm bảo đầy đủ thông tin về bệnh án.
Đặc điểm bệnh nhân: tuổi, giới, chiều cao, cân nặng, ngày vào viện,ngày ra viện, chẩn đoán bệnh, bệnh mắc kèm.
Kết quả xét nghiệm creatinin huyết thanh
Loại kháng sinh sử dụng, đường dùng, liều dùng và thời gian sử dụng.
Đặc điểm bệnh nhân bao gồm thông tin về tuổi tác, giới tính, thời gian nằm viện, khoa hoặc đơn nguyên điều trị Tình trạng bệnh nhân được xác định qua chẩn đoán, giai đoạn suy thận và việc có hoặc không mắc các bệnh kèm theo.
Tỷ lệ sử dụng các nhóm thuốc và thuốc kháng sinh trong đợt điều trị là rất quan trọng, bao gồm thời gian sử dụng kháng sinh và số lượng kháng sinh được áp dụng Việc theo dõi đặc điểm này giúp đánh giá hiệu quả điều trị và ngăn ngừa tình trạng kháng thuốc.
Việc hiệu chỉnh liều kháng sinh có những đặc điểm quan trọng, bao gồm tỷ lệ các lượt kê kháng sinh cần điều chỉnh liều và tỷ lệ các lượt kê kháng sinh được điều chỉnh không phù hợp Nguyên nhân của sự không phù hợp này thường do sự khác biệt về liều dùng một lần hoặc do khoảng cách giữa các lần đưa liều.
Nhóm nghiên cứu đã phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến việc hiệu chỉnh liều kháng sinh không phù hợp, dựa trên các nghiên cứu tương tự Việc lựa chọn các yếu tố này nhằm hiểu rõ hơn về tác động của chúng trong quá trình điều chỉnh liều lượng kháng sinh.
Thời gian sử dụng kháng sinh trong đợt điều trị
Số kháng sinh sử dụng trong đợt điều trị
Nồng độ creatin huyết thanh
Bệnh nhân có/không bệnh mắc kèm
Bệnh nhân có/không được chẩn đoán hoặc có bệnh mắc kèm liên quan đến thận
Thời gian và địa điểm nghiên cứu
Thời gian tiến hành nghiên cứu: Từ tháng 01 năm 2019 đến tháng 10 năm 2019. Địa điểm nghiên cứu: Nghiên cứu được thực hiện tại Khoa Dược của
Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội.
Xử lý và phân tích số liệu
Số liệu thu thập từ bệnh án được ghi chép vào mẫu phiếu thu thập (Phụ lục 1), sau đó được nhập vào phần mềm Microsoft Excel và cuối cùng được xử lý bằng phần mềm SPSS 22.0.
Xử lý thống kê mô tả cho các biến số liên tục sẽ được thể hiện dưới dạng trung bình ± SD nếu có phân phối chuẩn, hoặc dưới dạng trung vị và khoảng tứ phân vị nếu không có phân phối chuẩn Các biến số định danh và phân hạng sẽ được trình bày dưới dạng tỷ lệ phần trăm Để phân tích các yếu tố liên quan đến việc hiệu chỉnh liều không phù hợp, nghiên cứu áp dụng mô hình hồi quy logistic đơn biến và đa biến.
Phân tích đơn biến được sử dụng để xem xét từng biến độc lập, nhằm xác định mối liên hệ giữa các biến này và việc điều chỉnh liều kháng sinh không phù hợp.
Phân tích đa biến: tiến hành qua 2 bước
Bước đầu tiên trong quá trình phân tích là kiểm tra sự liên quan của các biến đã liệt kê để xác định các biến độc lập Tính đa cộng tuyến của các biến trong mô hình sẽ được đánh giá thông qua chỉ số VIF (variance inflation factor), và những biến có giá trị VIF lớn hơn 5 sẽ được xem xét loại bỏ Đồng thời, các cặp biến nghi ngờ có mối quan hệ cộng tuyến cũng sẽ được kiểm tra kỹ lưỡng.
Biến liên tục – biến liên tục: Dùng kiểm định person correlation.
Biến liên tục và biến phân loại được kiểm định bằng hệ số tương quan Spearman, trong khi biến phân loại với biến phân loại sử dụng kiểm định chi bình phương ( 2) Nếu giá trị p < 0,05, điều này cho thấy có sự tương quan giữa cặp biến, và nghiên cứu sẽ chọn một trong hai biến để đưa vào phân tích hồi quy logistic đa biến.
Bước 2: Đưa các biến độc lập vào phân tích hồi quy logistic đa biến theo phương pháp Backward stepwise (conditional) để chọn ra các biến ảnh hưởng có ý nghĩa.
Giới hạn xác suất để đưa vào mô hình hồi quy là 0,05 và giới hạn xác suất để loại bỏ ra khỏi mô hình hồi quy là 0,1.
Kết quả cuối cùng được thể hiện qua tỉ suất chênh (OR) với khoảng tin cậy 95% (CI) Các yếu tố độc lập có ảnh hưởng đến việc điều chỉnh liều kháng sinh không phù hợp được xác định khi khoảng tin cậy 95% CI của OR không bao gồm điểm 1.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu
3.1.1 Kết quả sàng lọc bệnh án
Kết quả sàng lọc hồ sơ bệnh án theo các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ được thể hiện trong Hình 3.1.
Hình 3.1 Kết quả sàng lọc bệnh án
Từ 3,379 hồ sơ bệnh án của bệnh nhân có ngày ra viện từ 1/5/2018 đến 31/8/2018, sau khi sàng lọc, 302 bệnh án của bệnh nhân trên 18 tuổi được chọn, với thời gian nằm viện trên 3 ngày, sử dụng ít nhất một loại kháng sinh đường toàn thân và có mức lọc cầu thận ước tính không dưới 60 ml/phút/1.73 m2, chiếm 8,9% tổng số bệnh án.
3.1.2 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân trong nghiên cứu
3379 bệnh án có ngày ra viện từ ngày 1/5/2018 đến ngày
2917 bệnh án của bệnh nhân
≥18 tuổi, thời gian nằm viện
Loại bệnh án có tuổi