TỔNG QUAN
ĐẠI CƯƠNG VỀ TƯƠNG TÁC THUỐC
Tương tác thuốc là một phản ứng giữa một thuốc với một tác nhân thứ hai (thuốc, thực phẩm, hoá chất khác) Phản ứng đó có thể xảy ra khi tiếp xúc với cơ thể hay hoàn toàn ở bên ngoài cơ thể khi bào chế, bảo quản, thử nghiệm hay chế biến các thuốc [2]
Ví dụ, một bệnh nhân dùng đồng thời một thuốc chống nấm nhóm azol và một dẫn chất statin có nguy cơ bị tiêu cơ vân nghiêm trọng Bệnh nhân dùng thuốc chống trầm cảm nhóm ức chế monoamin oxidase (IMAO) có thể trải qua cơn tăng huyết áp cấp, nguy hiểm đến tính mạng nếu bệnh nhân này ăn những thức ăn có chứa nhiều tyramin [1]
Có khi tương tác thuốc dùng để chỉ những phản ứng lý, hoá gặp khi trộn lẫn thuốc trong dung dịch, gây kết tủa, vẩn đục, đổi màu, mất tác dụng , thường gọi là tương kỵ thuốc (incompatibility) Tương tác cũng có thể để nêu ảnh hưởng của thuốc làm sai lệch những kết quả thử nghiệm về hóa sinh, huyết học [2]
Có hai loại tương tác thuốc: tương tác thuốc với thuốc và tương tác thuốc với thức ăn-đồ uống Trong phạm vi nghiên cứu này, chúng tôi chỉ đề cập đến tương tác thuốc - thuốc
Tương tác thuốc - thuốc là hiện tượng xảy ra khi hai hay nhiều thuốc được sử dụng đồng thời Kết quả có thể làm tăng hoặc giảm tác dụng và độc tính của một thuốc hay cả hai, gây nguy hiểm cho bệnh nhân, làm giảm hiệu quả điều trị hoặc thay đổi kết quả xét nghiệm [1]
Sự tương tác thuốc được biểu hiện bằng sự thay đổi dược động học hay hoạt tính dược lực của một thuốc bởi một thuốc khác Hậu quả của tương tác thuốc có thể là tăng tác dụng (hiệp đồng), giảm tác dụng (đối kháng) hoặc tạo ra một tác dụng khác
1.1.2 Phân loại tương tác thuốc
Tương tác thuốc được phân loại thành hai nhóm dựa trên cơ chế tương tác, bao gồm tương tác dược động học (DĐH) và tương tác dược lực học (DLH) [1][2]
1.1.2.1 Tương tác dược động học
Tương tác dược động học (pharmacokinetic interaction) là tương tác tác động lên các quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ của thuốc trong cơ thể Từ đó, làm sự thay đổi một hay các nhiều thông số động học cơ bản của các quá trình này, dẫn đến thay đổi tác dụng dược lý hoặc độc tính của thuốc Loại tương tác này xảy ra trong suốt quá trình tuần hoàn của thuốc trong cơ thể, khó đoán trước và không liên quan đến cơ chế tác dụng của thuốc [2]
Tương tác dược động có thể do:
- Thay đổi hấp thu tại vị trí đưa thuốc
- Thay đổi phân bố của thuốc trong cơ thể
- Thay đổi chuyển hóa của thuốc tại gan
- Thay đổi bài xuất thuốc qua thận a) Tương tác thuốc làm thuốc làm thay đổi sự hấp thu thuốc (Drugs absortion interaction)
Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình hấp thu có thể theo các cơ chế sau:
- Tương tác do thay đổi pH dạ dày-ruột
Bình thường acid dịch vị có pH = 1-2 Nếu dùng thuốc gây giảm tiết HCl (Antacid, thuốc kháng thụ thể H2, thuốc ức chế bơm proton) sẽ làm giảm hấp thu một số thuốc dùng chung; ví dụ: griseofulvin, Fe 2 + Chỉ những phần không ion hóa của thuốc mới dễ dàng qua được màng sinh học vì dễ phân tán hơn trong lipid Độ phân ly của thuốc phụ thuộc vào hằng số pKa và pH của môi trường Các thuốc có bản chất acid yếu (aspirin) sẽ hấp thu tốt trong môi trường acid (dạ dày) Nếu ta trung hòa acid của dịch vị thì sự hấp thu aspirin ở dạ dày sẽ giảm đi [2]
- Tương tác do tạo phức hay tạo chelat giữa các thuốc phối hợp, thuốc sẽ khó hấp thu
Kháng sinh nhóm cyclin (tetracycline, doxycycline, miocycline), fluoroquinolone (ciprofloxacin, ofloxacin) tạo phức ion kim loại hóa trị cao (Ca 2 +, Al 3 +, Fe 2 + và Fe 3 +) làm giảm hấp thu thuốc [1]
- Do cản trở cơ học, tạo lớp ngăn sự tiếp xúc của thuốc với niêm mạc ống tiêu hóa
Các thuốc băng niêm mạc dạ dày trong điều trị các bệnh viêm loét dạ dày - tá tràng như kaolin, smecta, sucralfat có thể tạo ra lớp ngăn tiếp xúc giữa các thuốc khác và niêm mạc dạ dày, làm giảm hấp thu thuốc đó qua niêm mạc dạ dày
- Tương tác do thay đổi tố độ làm rỗng dạ dày
Hầu hết thuốc được hấp thu ở phần trên của ruột non nên các thuốc làm thay đổi tốc độ tháo rộng dạ dày có thể làm ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc [2]
7 b) Tương tác thuốc làm thuốc làm thay đổi sự phân bổ thuốc (Drugs distribution interaction)
Chỉ có thuốc ở dạng tự do mới có tác dụng dược lý và có thể được phân phối ở các mô Vì vậy, tương tác này có ý nghĩa đặc biệt với các thuốc có tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương cao (>90%) và có phạm vi điều trị hẹp [2]
Thuốc có ái lực mạnh hơn sẽ đẩy thuốc có ái lực yếu hơn ra khỏi nơi gắn protein huyết tương, làm tăng nồng độ thuốc có ái lực yếu trong máu, khi đó cả tác dụng dược lý và độc tính của thuốc đều tăng lên c) Tương tác thuốc làm thuốc làm thay đổi sự chuyển hóa thuốc (Drugs metabolism interaction)
Tương tác thuốc ở giai đoạn chuyển hóa chủ yếu xảy ra ở gan với sự tham gia của hệ enzym cytochrome P450 (CYP450) Hiện tượng cảm ứng hoặc ức chế enzym gan làm thay đổi chuyển hóa thuốc, dẫn đến làm tăng hoặc giảm tác dụng dược lý và độc tính của thuốc Một số thuốc cảm ứng enzym như rifampin, phenobarbital, phenytoin, carbamazepin và nhiều thuốc ức chế enzym như kháng sinh macrolid (trừ azithromycin), thuốc kháng nấm nhóm azol, thuốc ức chế protease HIV, thuốc chống trầm cảm, thuốc ức chế bơm proton
Các chất cảm ứng enzym làm tăng và các chất ức chế enzym làm giảm nồng độ chất chuyển hóa của thuốc, hậu quả lâm sàng phụ thuộc vào tính chất của chất chuyển hóa, là dạng có hoạt tính, bất hoạt hay độc tính d) Tương tác thuốc làm thuốc làm thay đổi sự thải trừ thuốc (Drugs elimination interaction)
CÁC BIỆN PHÁP QUẢN LÝ TƯƠNG TÁC THUỐC TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG
1.2.1 Cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc
1.2.1.1 Một số cơ sở dữ liệu tra cứu trên thế giới và tại Việt Nam
Nhiều CSDL tra cứu tương tác thuốc đã xây dựng và phát triển trên thế giới Đây là công cụ hữu ích cho các bác sĩ và dược sĩ trong phát hiện và xử trí tương tác thuốc
Bảng 1.2 Một số cơ sở dữ liệu tra cứu TTT trên Thế Giới và Việt Nam
STT Tên CSDL Loại CSDL Ngôn Ngữ Nhà xuất bản
1 Drug Interaction Sách / Phần mềm tra cứu trực tuyến
Phần mềm tra cứu trực tuyến
Phần mềm tra cứu trực tuyến
Phần mềm tra cứu trực tuyến
5 Phụ lục 1- Dược thư quốc gia Việt Nam
Sách Tiếng Việt Nhà xuất bản Y học/ Việt Nam
6 Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định
Sách Tiếng Việt Y học Việt
1.2.1.2 Đặc điểm cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc trong nghiên cứu: a) Multi-drug Interaction Checker (www.medscape.com) (MED)
Phần mềm tra cứu trực tuyến Multi-drug Interaction Checker được cung cấp miễn phí bởi Medscape LLC/Mỹ Phần mềm này cung cấp các thông tin về tương tác thuốc - thuốc, thuốc - thực phẩm chức năng Kết quả tra cứu cho biết các thông tin tóm tắt về mức độ nặng của tương tác (nghiêm trọng, theo dõi chặt chẽ và không quan trọng), cơ chế tương tác, hướng dẫn xử trí Phân loại tương tác mức độ nặng nhẹ được thể hiện cụ thể ở bảng 1.3 sau đây:
Bảng 1.3 Phân loại mức độ nặng của tương tác trong MED
Mức độ nặng của tương tác Ý nghĩa
Nghiêm trọng Tương tác có ý nghĩa lâm sàng Cần đánh giá bệnh nhân để cân nhắc giữa nguy cơ và lợi ích Cần có các biện pháp can thiệp để tối thiểu hóa độc tính do sử dụng kết hợp 2 thuốc, bao gồm: theo dõi chặt chẽ, điều chỉnh liều hoặc sử dụng thuốc khác thay thế Theo dõi chặt chẽ Tương tác có ý nghĩa lâm sàng Lợi ích thường lớn hơn nguy cơ khi sử dụng kết hợp Tuy nhiên, cần có kế hoạch theo dõi thích hợp để phát hiện các tác hại tiềm ẩn Điều chỉnh liều một hoặc hai thuốc có thể cần thiết
Không quan trọng Tương tác không có ý nghĩa lâm sàng b) Drug Interactions Checker (www.drugs.com) (DRUG)
Là phần mềm tra cứu trực tuyến Drug Interactions Checker được cung cấp miễn phí bởi Drug Site Trust/New Zealand Phần mềm này cung cấp các thông tin về tương
17 tác thuốc - thuốc, thuốc - thức ăn Nguồn dữ liệu tra cứu được tổng hợp từ các CSDL Micromedex, Cerner Multum, Wolters Kluwer Công cụ Drug Interactions Checker cung cấp hai lựa chọn kết quả tra cứu dành cho bệnh nhân hoặc dành cho cán bộ y tế Đối với phần dành cho cán bộ y tế, kết quả tra cứu cho biết các thông tin tóm tắt về mức độ nặng của tương tác (nghiêm trọng, trung bình, nhẹ), cơ chế tương tác, hướng dẫn xử trí và các tài liệu tham khảo Phân loại mức độ nặng của tương tác trong DRUG được thể hiện cụ thể ở bảng 1.4 sau:
Bảng 1.4 Phân loại mức độ nặng của tương tác trong DRUG
Mức độ nặng của tương tác thuốc Ý nghĩa
Nghiêm trọng Tương tác có ý nghĩa rõ rệt trên thực hành lâm sàng tránh kết hợp, nguy cơ tương tác thuốc cao hơn lợi ích
Trung bình Tương tác có ý nghĩa trên thực hành lâm sàng thường tránh kết hợp, chỉ sử dụng trong một số trường hợp đặc biệt
Nhẹ Tương tác có ý nghĩa trên lâm sàng Tương tác có thể làm tăng tần suất hoặc mức độ nặng của phản ứng có hại nhưng thường không cần thay đổi thuốc điều trị c) Sách tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định:
Là cuốn sách giúp bác sĩ thực hành kê đơn tốt, dược sĩ thực hành dược tốt và điều dưỡng thực hành dùng thuốc đúng cách, theo dõi phát hiện biểu hiện bất thường của người bệnh khi dùng thuốc Đặc biệt trong những trường hợp bắt buộc cần kết hợp
18 thuốc cho người bệnh thì bác sĩ có thể tiên đoán và chuẩn bị xử trí khi có tương tác bất lợi xảy ra Khi nghiên cứu về Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định bác sĩ, dược sĩ và điều dưỡng có thể đánh giá được nguy cơ đối với người bệnh ở từng trường hợp cụ thể, nhằm thực hiện sử dụng thuốc hợp lý, an toàn cho người bệnh
1.2.1.3 Xây dựng danh mục TTT sử dụng trong thực hành lâm sàng:
Trước nhiều yếu tố nguy cơ có thể dẫn đến tương tác thuốc xảy ra trong quá trình điều trị thì các CSDL tra cứu tương tác thuốc đóng vai trò quan trọng trong đảm bảo việc sử dụng thuốc của bệnh nhân an toàn và hiệu quả
Tuy nhiên, như đã nói ở trên, việc tiến hành tra cứu tương tác thuốc còn gặp nhiều khó khăn khi không có sự đồng nhất giữa các CSDL, điều này khiến cho bác sĩ mất nhiều thời gian để tra cứu nhiều CSDL khác nhau mới có thể đưa ra kết luận Xuất phát từ mục đích cần phải phát hiện, ngăn ngừa và xử trí các tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng một cách kịp thời và chính xác, một số bệnh viện đã xây dựng danh mục tương tác thuốc cần chú ý sử dụng tại bệnh viện Ví dụ danh mục 25 tương tác thuốc cần chú ý trong thực hành lâm sàng tại Bệnh viện Thanh Nhàn [6], danh mục 45 tương tác thuốc cần chú ý trong thực hành lâm sàng tại Khoa Cơ Xương Khớp - Bệnh viện Bạch Mai [8]
MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ TÌNH HÌNH TƯƠNG TÁC THUỐC TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC
Bảng 1.5 Một số nghiên cứu về tình hình tương tác thuốc (Việt Nam và nước ngoài)
STT Nội dung nghiên cứu Phương pháp, thời gian và địa điểm Đối tượng nghiên cứu
Kết quả Tài liệu tham khảo
1 Nghiên cứu xây dựng danh mục tương tác thuốc trong điều trị ngoại trú tại Bệnh viện da liễu Cần Thơ năm
Nghiên cứu mô tả cắt ngang từ 01/6 - 01/12/2020 trong điều trị ngoại trú tại Bệnh viện da liễu Cần Thơ
Tỷ lệ đơn thuốc xuất hiện các tương tác thuốc là 16,28%;
Cặp tương tác thuốc xuất hiện với tần suất nhiều nhất là kháng sinh nhóm cephalosporin và thuốc ức chế bơm proton, thuốc kháng H2
2 Khảo sát tương tác thuốc trong điều trị lâm sàng tại khoa Nội-
Bệnh viện đa khoa Ngô
Quyền- TP Hải Phòng tháng 6 năm 2017
Nghiên cứu mô tả hồi cứu, từ 19/06 đến 23/06/ 2017 tại khoa Nội- Bệnh viện đa khoa Ngô Quyền- TP Hải Phòng tháng 6 năm 2017
50 đơn thuốc trong vòng 1 tuần
Tỷ lệ đơn thuốc xuất hiện tương tác là khá thấp (48%), -
Có 6% tương tác nghiêm trọng
Ghi nhận 3 tương tác nghiêm trọng Spironolactone - perindopril, Ciprofloxacin -
3 Xây dựng danh mục tương tác thuốc đáng chú ý trong điều trị tại trung tâm y tế huyện
Nghiên cứu mô tả hồi cứu, từ ngày 01/01/2018 đến hết ngày 31/01/2018 tại tại trung tâm y tế huyện Bình Lục
Xây dựng được danh mục 45 cặp tương tác cần chú ý dựa trên lý thuyết, bao gồm 9 cặp chống chỉ định ở tất cả các mức độ bằng chứng và 36 cặp nghiêm trọng có mức độ bằng chứng rất tốt
4 Khảo sát thực trạng tương tác thuốc tại khoa Nội, Bệnh viện đa khoa Trung ương Thái
Nghiên cứu mô tả hồi cứu, từ tháng 01/2013 đến tháng 03/2013 tại khoa Nội Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên
Theo cơ sở dữ liệu Bộ y tế (CSDL-BYT) có 60,3% bệnh án có TTT, tương tác có YNLS chiếm 15%
Conparison (F&C) 4.0 có 44,3% bệnh án có tương tác, tương tác có YNLS chiếm 34,8%
Các nhóm bệnh đa dạng nhưng phân bố không đều, cao nhất là nhóm tuần hoàn
Tỷ lệ bệnh mắc kèm khá cao (55,8%), tỷ lệ bệnh mắc kèm có TTT là 61,2%
5 Khảo sát các tương tác thuốc trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại
Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
Nghiên cứu mô tả cắt ngang, từ ngày 01/10/2017 đến ngày 31/10/2017 tại Khoa Dược - Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
Xác định được 20 cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng và xây dựng hướng dẫn quản lý cho từng cặp tương tác Tỷ lệ đơn thuốc xuất hiện tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng là 6,7% Cặp tương tác thuốc xuất hiện với tần suất nhiều nhất là clopidogrel và thuốc ức chế bơm proton (1,59%) Độ tuổi của bệnh nhân càng cao, số lượng thuốc sử dụng càng nhiều thì nguy cơ xảy ra tương
6 Khảo sát tương tác thuốc trên bệnh án nội trú tại Bệnh viện Lao và bệnh phổi Thái
Nghiên cứu mô tả hồi cứu, từ ngày 01/01/2017 đến ngày 30/04/2017 tại Bệnh viện Lao và bệnh phổi Thái Nguyên
Có 49,3% có tương tác, trong đó có 45% có tương tác có YNLS
Các cặp tương tác đáng chú ý bao gồm: atropin – kali clorid, ringer lactat – ceftriazone, clarithromycin – colchicin
7 Khảo sát các tương tác thuốc thường gặp trong kê đơn tại các phòng khám nội Bệnh viện Đa
Nghiên cứu mô tả hồi cứu từ ngày
01/07/2014 đến ngày 31/07/2014 tại 7 phòng khám nội Bệnh viện Đa Khoa Trung Tâm An Giang
18.275 đơn thuốc có bảo hiểm y tế
Tỷ lệ toa thuốc có tương tác thuốc theo MED và Thongtinthuoc.com là 25%
292 cặp tương tác thuốc với
19 cặp tương tác ở mức độ nghiêm trọng Theo Thongtinthuoc.com có 250 cặp tương tác thuốc với 19 cặp tương tác ở mức độ nặng
8 Khảo sát tình hình tương tác thuốc trên đơn ngoại trú tại Bệnh viện Nhi Trung ương
Nghiên cứu hồi cứu mô tả, năm 2015, tại Bệnh viện Nhi Trung Ương
Phần mềm tra cứu Micromedex cho thấy có 7,8% số đơn thuốc xuất hiện tương tác, trong đó tương tác ở mức độ nghiêm trọng chiếm 7,1% tổng số lượt tương tác
9 Nghiên cứu xây dựng danh mục tương tác thuốc cần chú ý trong thực hành tại khoa Cơ xương khớp, bệnh viện
Nghiên cứu mô tả cắt ngang, từ 16/4/2012 - 23/4/2012 tại phòng khám ngoại trú bệnh viện Bệnh viện Bạch Mai
Tỷ lệ gặp tương tác thuốc có YNLS trong đơn thuốc điều trị ngoại trú là 4,0% với 1 cặp tương tác duy nhất được phát hiện là methotrexat và diclofenac Và không phát hiện tương tác thuốc nào trong các bệnh án điều trị nội trú
Xây dựng được danh mục 45 tương tác cần chú ý
10 Phân tích các tương tác thuốc trong điều trị
Nghiên cứu cắt ngang, từ 01/01/2020 đến
Ghi nhận được 5 cặp tương tác thuốc có YNLS được đồng
24 ngoại trú tại Bệnh Viện Đa khoa Thốt Nốt, thành phố Cần Thơ năm 2020
30/06/2020 tại tại Bệnh Viện Đa khoa Thốt Nốt bệnh nhân bảo hiểm y tế thuận bởi các cơ sở dữ liệu sử dụng trong nghiên cứu Tỷ lệ đơn thuốc xuất hiện tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng là 11% Cặp tương tác thuốc xuất hiện với tần suất nhiều nhất là clopidogrel và thuốc ức chế bơm proton
- Không có mối liên quan giữa độ tuổi của bệnh nhân và khả năng xảy ra tương tác thuốc (p>0,05) nhưng có mối liên quan giữa giới tính và số lượng thuốc sử dụng trong đơn thuốc đến khả năng xảy ra tương tác thuốc có ý nghĩa thống kê (p60 với tần số 159 đơn, nhóm
