TỔNG QUAN Y VĂN
TỔNG QUAN VỀ COVID-19
Vi rút Corona (CoV) là một họ vi rút lây truyền từ động vật sang người và gây bệnh cho người từ cảm lạnh thông thường đến các tình trạng bệnh nặng, đe dọa tính mạng của người bệnh như Hội chứng hô hấp cấp tính nặng (SARS-CoV) năm 2002 và Hội chứng hô hấp Trung Đông (MERS-CoV) năm 2012 Từ tháng 12 năm 2019, một chủng vi rút corona mới (SARS-CoV-2) đã được xác định là căn nguyên gây dịch Viêm đường hô hấp cấp tính (COVID-19) tại thành phố Vũ Hán (tỉnh Hồ Bắc, Trung Quốc), sau đó lan rộng ra toàn thế giới gây đại dịch toàn cầu Vi rút SARS-CoV-2 lây trực tiếp từ người sang người qua đường hô hấp (như qua giọt bắn, hạt khí dung, không khí) và qua đường tiếp xúc Vi rút cũng có khả năng lây truyền cao tại các cơ sở y tế, những nơi đông người và ở không gian kín Bên cạnh đó, vi rút cũng liên tục biến đổi tạo ra nhiều biến thể khác nhau trên toàn thế giới làm cho khả năng lây lan mạnh hơn và khó kiểm soát hơn [1].
Người bệnh COVID-19 có biểu hiện lâm sàng đa dạng: từ nhiễm không có triệu chứng, tới những biểu hiện bệnh lý nặng như viêm phổi nặng, suy hô hấp cấp (ARDS), sốc nhiễm trùng, suy chức năng đa cơ quan và tử vong, đặc biệt ở những người cao tuổi, người có bệnh mạn tính hay suy giảm miễn dịch, hoặc có đồng nhiễm hay bội nhiễm các căn nguyên khác như vi khuẩn, nấm Cơ chế bệnh sinh của bệnh có vai trò của “cơn bão cytokine” và huyết khối mao mạch phổi trong các ca bệnh có suy hô hấp nặng và nguy kịch Hiện nay chưa có thuốc đặc hiệu nên chủ yếu là điều trị hỗ trợ và điều trị triệu chứng Các biện pháp phòng bệnh chính là tiêm phòng vắc xin, phát hiện sớm và cách ly ca bệnh [1].
Các nghiên cứu ban đầu cho thấy mối liên quan chặt chẽ giữa dịch bùng phát COVID-19 ở Vũ Hán và chợ hải sản Huanan, nơi có nhiều động vật hoang dã sống được bày bán Các mẫu môi trường tại chợ đã được xác nhận chứa virus SARS-CoV-2 Dơi được coi là vật chủ ban đầu của COVID-19, dựa trên dữ liệu về sự lây lan của SARS-CoV và MERS-CoV Tuy nhiên, tê tê được xác định là vật chủ trung gian có khả năng nhất của SARS-CoV-2 sau khi tìm thấy các dòng virus gần giống với SARS-CoV-2 trong tê tê buôn lậu Mặc dù vậy, khả năng tồn tại các vật chủ trung gian khác vẫn được cân nhắc do các phân tích phát sinh chủng loại cho thấy SARS-CoV-2 không trực tiếp bắt nguồn từ virus giống tê tê.
Tóm lại, dơi là nguồn chứa gốc có khả năng xảy ra cao nhất dựa trên các bằng chứng hiện tại Tuy nhiên, điều đáng chú ý là chợ hải sản Wuhan Huanan có thể không phải là nguồn duy nhất lây lan SARS-CoV-2 trên toàn cầu.
− Thời gian ủ bệnh: từ 2-14 ngày, trung bình từ 5-7 ngày;
− Khởi phát: Triệu chứng hay gặp là sốt, ho khan, mệt mỏi và đau cơ Có thể bị đau họng, nghẹt mũi, chảy nước mũi, đau đầu, ho có đờm, nôn và tiêu chảy Một số trường hợp có biểu hiện rối loạn khứu giác hoặc tê lưỡi;
Hầu hết người mắc COVID-19 (khoảng 80%) chỉ có các triệu chứng nhẹ như sốt nhẹ, ho, mệt mỏi Họ không bị viêm phổi và thường tự khỏi sau khoảng một tuần Tuy nhiên, cũng có những trường hợp không biểu hiện bất kỳ triệu chứng lâm sàng nào.
+ Khoảng gần 20% số bệnh nhân diễn biến nặng, thời gian trung bình từ khi có triệu chứng ban đầu tới khi diễn biến nặng thường khoảng 5-8 ngày Các biểu hiện nặng bao gồm: viêm phổi, viêm phổi nặng cần nhập viện…Trong đó khoảng 5% cần điều trị tại các đơn vị hồi sức tích cực với các biểu hiện hô hấp cấp (thở nhanh, khó thở,tím tái, …), hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển (ARDS), rối loạn đông máu, tổn thương vi mạch gây huyết khối và tắc mạch, viêm cơ tim, sốc nhiễm trùng, suy chức năng các cơ quan bao gồm tổn thương thận và tổn thương cơ tim, dẫn đến tử vong;
+ Tử vong xảy ra nhiều hơn ở người cao tuổi, người suy giảm miễn dịch và mắc các bệnh mạn tính kèm theo Ở người lớn, các yếu tố tiên lượng tăng nguy cơ tử vong là tuổi cao, điểm suy đa tạng SOFA cao khi nhập viện và nồng độ Ddimer > 1 mg/L.
− Thời kỳ hồi phục: Sau giai đoạn toàn phát 7-10 ngày, nếu không có ARDS bệnh nhân sẽ hết sốt các dấu hiệu lâm sàng dần trở lại bình thường và khỏi bệnh;
− Chưa có bằng chứng về các biểu hiện lâm sàng của COVID-19 ở phụ nữ mang thai;
− Đa số trẻ mắc COVID-19 có các các biểu hiện lâm sàng nhẹ hơn người lớn, hoặc không có triệu chứng Các dấu hiệu thường gặp ở trẻ em là sốt và ho, hoặc các biểu hiện viêm phổi nặng dẫn tới tử vong Tuy nhiên một số trẻ mắc COVID-19 có tổn thương viêm đa cơ quan giống bệnh Kawasaski: sốt; ban đỏ hoặc xung huyết giác mạc, hoặc phù nề niêm mạc miệng, bàn tay, chân; suy tuần hoàn; các biểu hiện tổn thương chức năng tim và tăng men tim; rối loạn tiêu hóa; rối loạn đông máu và tăng các chỉ số viêm cấp.
1.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng [1]
Các xét nghiệm huyết học, sinh hóa máu thay đổi không đặc hiệu:
− Số lượng bạch cầu trong máu có thể bình thường hoặc giảm; số lượng bạch cầu lympho thường giảm, đặc biệt nhóm diễn biến nặng;
− Protein C phản ứng (CRP) bình thường hoặc tăng, procalcitonin (PCT) thường bình thường hoặc tăng nhẹ Một số trường hợp có thể tăng nhẹ ALT, AST, CK, LDH;
− Trong các trường hợp diễn biến nặng có các biểu hiện suy chức năng các cơ quan, rối loạn đông máu, tăng D-dimer, rối loạn điện giải và toan kiềm;
− X-quang và chụp cắt lớp (CT) phổi:
+ Ở giai đoạn sớm hoặc chỉ viêm đường hô hấp trên, hình ảnh X-quang bình thường; + Khi có viêm phổi, tổn thương thường ở hai bên với dấu hiệu viêm phổi kẽ hoặc đám mờ (hoặc kính mờ) lan tỏa, ở ngoại vi hay thùy dưới Tổn thương có thể tiến triển nhanh trong ARDS Ít khi gặp dấu hiệu tạo hang hay tràn dịch, tràn khí màng phổi
1.1.4 Phân loại mức độ lâm sàng [1]
Bệnh COVID-19 có các mức độ như sau:
1 Không triệu chứng: là người nhiễm SARS-CoV-2 được khẳng định bằng xét nghiệm realtime RT-PCR dương tính, nhưng không có triệu chứng lâm sàng.
2 Mức độ nhẹ: Viêm đường hô hấp trên cấp tính
- Người bệnh nhiễm SARS-CoV-2 có các triệu chứng lâm sàng không đặc hiệu như như sốt, ho khan, đau họng, nghẹt mũi, mệt mỏi, đau đầu, đau mỏi cơ, tê lưỡi;
- Không có các dấu hiệu của viêm phổi hoặc thiếu oxy, nhịp thở ≤ 20 lần/phút, SpO2 ≥ 96% khi thở khí trời.
3 Mức độ trung bình: Viêm phổi
- Người lớn và trẻ lớn: bị viêm phổi (sốt, ho, khó thở, thở nhanh > 20 lần/phút) và không có dấu hiệu viêm phổi nặng, SpO2 ≥ 93% khi thở khí trời;
- Trẻ nhỏ: trẻ có ho hoặc khó thở và thở nhanh Thở nhanh được xác định khi nhịp thở
≥ 60 lần/phút ở trẻ dưới 2 tháng; ≥ 50 lần/phút ở trẻ từ 2 - 11 tháng; ≥ 40 lần/phút ở trẻ từ 1- 5 tuổi) và không có các dấu hiệu của viêm phổi nặng;
- Chẩn đoán dựa vào lâm sàng, tuy nhiên, hình ảnh X-quang, siêu âm hoặc CT phổi thấy hình ảnh viêm phổi kẽ hoặc phát hiện các biến chứng.
4 Mức độ nặng: Viêm phổi nặng
- Người lớn và trẻ lớn: sốt hoặc nghi ngờ nhiễm trùng hô hấp, kèm theo bất kỳ một dấu hiệu sau: nhịp thở > 30 lần/phút, khó thở nặng, hoặc SpO2 < 93% khi thở khí phòng.
- Trẻ nhỏ: ho hoặc khó thở, và có ít nhất một trong các dấu hiệu sau đây: tím tái hoặc SpO2 < 93%; suy hô hấp nặng (thở rên, rút lõm lồng ngực); Hoặc trẻ được chẩn đoán viêm phổi và có bất kỳ dấu hiệu nặng sau: không thể uống/bú được; rối loạn ý thức (li bì hoặc hôn mê); co giật Có thể có các dấu hiệu khác của viêm phổi như rút lõm lồng ngực, thở nhanh (tần số thở/phút như trên).
- Chẩn đoán dựa vào lâm sàng, chụp X-quang phổi để xác định các biến chứng.
5.1 Hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển (ARDS)
- Khởi phát: các triệu chứng hô hấp mới hoặc xấu đi trong vòng một tuần kể từ khi có các triệu chứng lâm sàng.
- X-quang, CT scan hoặc siêu âm phổi: hình ảnh mờ hai phế trường mà không phải do tràn dịch màng phổi, xẹp thùy phổi hoặc các nốt ở phổi.
TỔNG QUAN VỀ MOLNUPIRAVIR
Molnupiravir là thuốc kháng vi rút đường uống, là tiền chất của dẫn xuất nucleoside N4- hydroxycytidine (NHC) Thuốc tạo ra các hiệu ứng kháng vi rút bằng cách tạo ra các lỗi trong quá trình sao chép RNA vi rút của vi rút SARS-CoV-2.
1.2.2 Dược lý học lâm sàng
Molnupiravir được thủy phân in vivo thành N4-hydroxycytidine, sau đó được phosphoryl hóa trong mô tế bào thành dạng 5'-triphosphate hoạt động Sau đó, dạng hoạt động này kết hợp vào bộ gen của những virion mới và dẫn đến tích tụ các đột biến bất hoạt Cuối cùng, thảm họa lỗi vi rút sẽ khiến virion không thể sinh sôi nảy nở Thậm chí, một remdesivir đột biến chuột viêm gan vi rút kháng thuốc cũng đã được chứng minh là tăng nhạy cảm với N4-hydroxycytidine.
Dữ liệu dược động học của Molnupiravir chưa được nghiên cứu rõ ràng Molnupiravir hiện diện nhanh chóng trong huyết tương, với thời gian trung bình thuốc đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương là 1,00 đến 1,75 giờ và giảm dần với thời gian bán hủy khoảng 1 giờ, với giai đoạn thải trừ chậm hơn rõ ràng sau khi dùng nhiều liều hoặc liều đơn cao hơn (7,1 giờ ở liều cao nhất được thử nghiệm) Nồng độ đỉnh và diện tích dưới đường cong (AUC) tăng tỷ lệ thuận với liều lượng và không có sự tích tụ sau khi dùng đa liều. Uống thuốc ngay sau khi ăn sẽ làm giảm tốc độ hấp thu, nhưng không giảm nồng độ tổng thể của thuốc [4].
Thuốc hiện đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1/2, 2 và 2/3 ở người trưởng thành bị nhiễm COVID-19 có nhập viện và không nhập viện trên toàn cầu Một số nghiên cứu đang tiến hành trên các nhóm dân số nghiên cứu khác nhau cho kết quả về hiệu quả điều trị và độ an toàn của Molnupiravir trình bày trong Bảng 1.1.
Bảng 1.1 Một số nghiên cứu đang tiến hành về hiệu quả điều trị và độ an toàn của Molnupiravir Thử nghiện đang tiến hành Tên thử nghiệm lâm sàng Nội dung nghiên cứu
Tính an toàn của Molnupiravir (EIDD-2801) và ảnh hưởng của nó đối với sự phát tán vi rút của SARS-CoV-2 (END-COVID)
Thử nghiệm lâm sàng pha 2a, mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược của EIDD-2801 ở nam giới và phụ nữ trưởng thành có kết quả xét nghiệm dương tính hoặc nhiễm trùng hội chứng hô hấp cấp nặng do nhiễm SARS-CoV-2 trong vòng 48 giờ su XN PCR và nhập viện với chẩn đoán COVID-19 Việc tuyển bệnh và điều trị nhanh chóng sẽ được bắt đầu sao cho liều đầu tiên của EIDD-2801 hoặc giả dược sẽ được sử dụng càng sớm càng tốt và trong vòng 7 ngày kể từ khi xuất hiện các triệu chứng Phân nhóm ngẫu nhiên phân tầng những đối tượng sẽ nhận được Remdesivir khi thu tuyển và những người sẽ không nhận được Remdesivir khi thu tuyển.
An toàn, khả năng dung nạp và hiệu quả của Molnupiravir (EIDD-2801) để loại bỏ vi rút truyền nhiễm ở những người phát hiện mắc COVID-19
Nghiên cứu pha 2a ngẫu nhiên mù đôi có đối chứng với giả dược nhằm mục đích so sánh tính an toàn, khả năng dung nạp và hoạt tính kháng vi rút của EIDD-2801 với giả dược đối với phát hiện vi rút SARS-CoV-2 ở người lớn ngoại trú mắc COVID-19 có triệu chứng Đây là nghiên cứu đa trung tâm được thực hiện tại Hoa Kỳ Có 108 người tham gia được phân chia ngẫu nhiên nhận EIDD-2801 hoặc giả dược đường uống 2 lần/ngày trong 5 ngày Nghiên cứu có thể tuyển dụng tối đa 5 nhóm, với các liều tiếp theo có thể cao hơn hoặc thấp hơn liều được nghiên cứu ở các nhóm trước đó, tuân thủ các tiêu chuẩn an toàn đã được thiết lập trong nghiên cứu pha 1 Liều dùng sẽ được lựa chọn dựa trên dữ liệu về vi rút học và an toàn từ nghiên cứu này và các nghiên cứu đang diễn ra.
Hiệu quả và an toàn của Molnupiravir (MK-4482) ở
Nghiên cứu đánh giá tính an toàn, khả năng dung nạp và hiệu quả của Molnupiravir(MK-4482) so với giả dược Giả thuyết chính là Molnupiravir vượt trội hơn so với
Thử nghiện đang tiến hành Tên thử nghiệm lâm sàng Nội dung nghiên cứu những người trưởng thành mắc COVID-19 nhập viện (MK- 4482-001) giả dược khi được đánh giá bởi tỷ lệ phục hồi bền vững cho đến ngày 29.
Hiệu quả và an toàn của Molnupiravir (MK-4482) ở những người trưởng thành không nhập viện với COVID-19 (MK-4482-002)
Nghiên cứu đánh giá tính an toàn, khả năng dung nạp và hiệu quả của Molnupiravir(MK-4482) so với giả dược Giả thuyết chính là Molnupiravir vượt trội hơn so với giả dược khi được đánh giá theo tỷ lệ phần trăm người bệnh nhập viện và/hoặc tử vong cho đến ngày 29.
TỔNG QUAN VỀ REMDESIVIR
Remdesivir được chỉ định để điều trị bệnh nhân người lớn và trẻ em từ 12 tuổi trở lên nặng ít nhất 40 kg bị nhiễm trùng do coronavirus 2019 (COVID-19) cần nhập viện.
Remdesivir ban đầu được FDA cấp Giấy phép sử dụng khẩn cấp (EUA) vào ngày 01 tháng 05 năm 2020, để sử dụng cho người lớn và trẻ em nghi ngờ hoặc xác nhận COVID-
19 trong bệnh viện với SpO2 ≤94% Sau khi được FDA chấp thuận, EUA này đã được sửa đổi để bao gồm các bệnh nhi nhập viện từ 3,5 đến 40 kg, cũng như những trẻ dưới 12 tuổi nặng ít nhất 3,5 kg, có COVID-19 bị nghi ngờ hoặc có xét nghiệm xác định [13]. Theo cả chỉ định trên nhãn và EUA, người bệnh không cần thở máy xâm nhập hoặc oxy qua màng ngoài cơ thể (ECMO) nên được điều trị trong 5 ngày (bao gồm cả liều nạp vào ngày thứ nhất) và có thể kéo dài đến 10 ngày nếu không hiển thị sự cải tiến Người bệnh cần thở máy xâm nhập hoặc ECMO nên được điều trị trong 10 ngày [13].
1.3.2 Dược lý học lâm sàng
Remdesivir là tiền chất nucleotide adenosine được chuyển hóa trong tế bào chủ để tạo thành chất chuyển hóa nucleoside triphosphate có hoạt tính dược lý Remdesivir triphosphate hoạt động như một chất tương tự của adenosine triphosphate (ATP) và cạnh tranh với chất nền ATP tự nhiên để kết hợp vào chuỗi RNA sơ khai bởi SARS-CoV-2 RNA polymerase phụ thuộc RNA, dẫn đến kết thúc chuỗi chậm trong quá trình sao chép RNA của vi rút Theo một cơ chế bổ sung, remdesivir triphosphat cũng có thể ức chế sự tổng hợp RNA của vi rút sau khi nó được kết hợp vào RNA của vi rút mẫu do polymerase của vi rút có thể đọc qua khi có nồng độ nucleotide cao hơn Khi nucleotide remdesivir có mặt trong khuôn mẫu RNA của vi rút [21].
Các đặc tính dược động học của remdesivir đã được nghiên cứu ở những người tình nguyện khỏe mạnh Không có dữ liệu dược động học từ những người bệnh bị COVID-19 [21].
Các đặc tính dược động học của remdesivir và chất chuyển hóa lưu hành chủ yếu GS-
Nồng độ đỉnh của remdesivir trong huyết tương đạt được vào cuối quá trình truyền tĩnh mạch, không phụ thuộc vào liều lượng, và giảm nhanh sau đó với thời gian bán thải khoảng 1 giờ Ngược lại, nồng độ đỉnh của GS-441524 trong huyết tương đạt được sau khoảng thời gian từ 1,5 đến 2 giờ kể từ khi bắt đầu truyền truyền dịch kéo dài 30 phút.
Thuốc Remdesivir liên kết khoảng 93% với protein huyết tương người, phần tự do trong khoảng 6,4% đến 7,4% Độ gắn kết không phụ thuộc vào nồng độ thuốc trong phạm vi 1 đến 10 μM, không có bằng chứng về độ bão hòa của liên kết Sau khi truyền liều duy nhất 150 mg 14C-remdesivir ở người khỏe mạnh, tỷ lệ truyền huyết tương trong máu của 14C là khoảng 0,68 tại thời điểm 15 phút sau khi bắt đầu truyền, đạt tỷ lệ 1,0 sau 5 giờ.
Remdesivir được chuyển hóa thành nucleoside tương tự triphosphate GS-443902 có hoạt tính dược lý.
Sau một liều tiêm tĩnh mạch 150 mg duy nhất của 14 C-remdesivir, tổng lượng tái hấp thu trung bình của liều là 92%, bao gồm khoảng 74% và 18% được tái hấp thu trong nước tiểu và phân, tương ứng Phần lớn liều remdesivir được tái hấp thu trong nước tiểu là GS-
441524 (49%), trong khi 10% được tái hấp thu dưới dạng remdesivir Những dữ liệu này chỉ ra rằng sự thanh thải qua thận là con đường thải trừ chính của GS-441524 Thời gian bán hủy trung bình của remdesivir và GS-441524 lần lượt là khoảng 1 và 27 giờ.
Một số nghiên cứu được tiến hành trên các nhóm dân số nghiên cứu khác nhau cho kết quả về hiệu quả điều trị và độ an toàn của Remdesivir trình bày trong Bảng 1.2.
Bảng 1.2 Một số nghiên cứu về hiệu quả điều trị và độ an toàn của Remdesivir Tác giả
(năm) Đối tượng nghiên cứu PPNC Kết quả
Spinner CD và cộng sự
Người bệnh nhập viện bị nhiễm SARS-CoV-2 hội chứng hô hấp cấp tính nặng được xác nhận và viêm phổi COVID-19 trung bình (thâm nhiễm phổi và độ bão hòa oxy trong không khí phòng> 94% ) ghi danh từ ngày 15 tháng 3 đến ngày 18 tháng 4 năm 2020, tại 105 bệnh viện ở Hoa
Kỳ, Châu Âu và Châu Á
Nghiên cứu ngẫu nhiên, nhãn mở
Trong số 596 người bệnh được chọn ngẫu nhiên, 584 người bắt đầu nghiên cứu và được điều trị bằng remdesivir hoặc tiếp tục chăm sóc tiêu chuẩn (tuổi trung bình, 57 tuổi; 227 (39%) phụ nữ; 56% mắc bệnh tim mạch, 42% tăng huyết áp, và 40% bệnh tiểu đường), và 533 (91%) đã hoàn thành thử nghiệm Thời gian điều trị trung bình là 5 ngày đối với người bệnh trong nhóm dùng remdesivir 5 ngày và 6 ngày đối với người bệnh trong nhóm dùng remdesivir 10 ngày Vào ngày thứ 11, người bệnh trong nhóm dùng remdesivir 5 ngày có tỷ lệ phân bổ tình trạng lâm sàng tốt hơn có ý nghĩa thống kê so với những người bệnh được chăm sóc tiêu chuẩn (tỷ lệ chênh lệch, 1,65; KTC 95%, 1,09-2,48; P = 0,02) Sự phân bố tình trạng lâm sàng vào ngày thứ 11 giữa nhóm dùng remdesivir 10 ngày và nhóm chăm sóc tiêu chuẩn không khác biệt đáng kể (P = 0,18 theo kiểm tra tổng xếp hạng của Wilcoxon) Đến ngày 28, 9 người bệnh đã tử vong: 2 (1%) trong nhóm remdesivir 5 ngày, 3 (2%) trong nhóm 10 ngày remdesivir, và 4 (2%) trong nhóm chăm sóc tiêu chuẩn Buồn nôn (10% so với 3%), hạ kali máu (6% so với 2%) và đau đầu (5% so với 3%) thường xuyên hơn ở những người bệnh được điều trị bằng remdesivir so với chăm sóc tiêu chuẩn.
Người lớn (từ 18 tuổi trở lên) nhập viện với nhiễm trùng SARS-CoV-2, với khoảng thời gian từ khi khởi phát
Nghiên cứu đa trung tâm, mù đôi, đối chứng với giả
Trong khoảng thời gian từ ngày 6 tháng 2 năm 2020 đến ngày 12 tháng 3 năm 2020, 237 bệnh nhân đã được đăng ký và được phân bổ ngẫu nhiên vào một nhóm điều trị (158 người dùng remdesivir và 79 người dùng giả
(năm) Đối tượng nghiên cứu PPNC Kết quả triệu chứng đến khi nhập viện là 12 ngày hoặc ít hơn, độ bão hòa oxy ≤
Theo nghiên cứu, 94% không khí trong phòng hoặc tỷ lệ giữa áp suất riêng phần oxy động mạch và oxy lấy cảm hứng phân đoạn từ 300 mm Hg trở xuống Viêm phổi do COVID-19 được xác nhận bằng X quang Sử dụng Remdesivir không liên quan đến sự khác biệt về thời gian cải thiện lâm sàng.
23 (KTC 95% 0 ã 87-1 ã 75)) Mặc dự khụng cú ý nghĩa thống kờ, những bệnh nhân dùng remdesivir có thời gian cải thiện lâm sàng nhanh hơn về mặt số lượng so với những bệnh nhân dùng giả dược trong số những bệnh nhõn cú thời gian triệu chứng từ 10 ngày trở xuống (tỷ lệ nguy cơ 1 ã 52 (0 ã 95-2 ã 43)) Cỏc tỏc dụng phụ được bỏo cỏo ở 102 (66%) trong số 155 người nhận remdesivir so với 50 (64%) trong số 78 người nhận giả dược.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU
Nghiên cứu này là một nghiên cứu mô tả cắt ngang, được thực hiện bằng cách khảo sát hồi cứu các hồ sơ bệnh án của bệnh nhân mắc COVID-19 được điều trị tại Bệnh viện Quận Bình Thạnh và Bệnh viện Dã chiến điều trị COVID-19 Bình Thạnh số 01 trong khoảng thời gian từ ngày 19/08/2021 đến ngày 31/10/2021 Nghiên cứu nhằm mục đích mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và diễn biến của bệnh nhân mắc COVID-19 tại các cơ sở y tế này.
ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
Hồ sơ bệnh án của người bệnh được chẩn đoán xác định mắc COVID-19 bằng RT-PCR, mức độ nhẹ, trung bình và nặng, thỏa các tiêu chí đưa vào và không thỏa bất kỳ tiêu chí loại ra.
Hồ sơ bệnh án từ ngày 19/08/2021 đến ngày 31/10/2021 của người bệnh được chẩn đoán xác định mắc COVID-19 bằng RT-PCR, mức độ nhẹ, trung bình và nặng điều trị tại của Bệnh viện Quận Bình Thạnh và Bệnh viện dã chiến điều trị COVID-19 Bình Thạnh số 01.
Tính theo công thức ước lượng: n = {Z 1− α 2 √ 2 P 2 ( 1−P 2 ) + Z 1−β √ P 1 ( 1− P 1 ) + P 2 (1− P 2 ) } 2
Trong đó: n: là cỡ mẫu cần nghiên cứu của từng nhóm.
P1: Tỷ lệ mong đợi trong nhóm dùng thuốc khảo sát (chọn P1 = 0,67).
P2: Tỷ lệ trong nhóm không dùng thuốc khảo sát (chọn P2 = 0,35).
Chọn độ tin cậy bằng 95%, α = 0,05 thì Z1-α/2 = 1,96
Chọn lực thống kê ≥ 95%, β = 0,05 thì Z1-β = 1,64
Thay số vào công thức, tính được cỡ mẫu mỗi nhóm tối thiểu là n = 58.
Chọn cỡ mẫu mỗi nhóm là n = 60.
Nhóm 1: Sử dụng thuốc Molnupiravir.
Nhóm 2: Không sử dụng thuốc khảo sát, có triệu chứng nhẹ (nhóm chứng của nhóm 1).
Nhóm 3: Sử dụng thuốc Remdesivir.
Nhóm 4: Không sử dụng thuốc khảo sát, có triệu chứng trung bình và nặng (nhóm chứng của nhóm 3).
Trường hợp số lượng mẫu ít hơn 60 ở mỗi nhóm thì lấy toàn bộ hồ sơ bệnh án từ ngày 19/08/2021 đến ngày 31/10/2021 thỏa tiêu chí đưa vào và loại ra.
2.2.5 Tiêu chí đưa vào và loại ra
Hồ sơ bệnh án của người bệnh thỏa các tiêu chí sau:
− Người bệnh có test RT-PCR với SARS-CoV-2 từ dịch tỵ hầu hoặc ngoáy họng với số chu kỳ ngưỡng (CT) 0,05) Kết quả phân tích hiệu quả dùng thuốc được trình bày trong Bảng 3.6 và Biểu đồ 3.1.
Bảng 3.6 Hiệu quả sử dụng thuốc nhóm khảo sát Molnupiravir
Biến số Nhóm Molnupiravir Nhóm chứng p
RT – PCR trước điều trị, N (%)
RT – PCR sau điều trị, N (%)
Nhóm sử dụng Molnupiravir Nhóm chứng
Không có chuyển độ lâm sàng Có chuyển độ lâm sàng
Biểu đồ 3.1 Biểu đồ so sánh tỷ lệ chuyển độ lâm sàng ở 2 nhóm
Trên nhóm người bệnh có sử dụng Molnupiravir, tỷ lệ chuyển độ lâm sàng từ nhẹ lên trung bình thấp hơn nhóm điều trị chuẩn trong quá trình điều trị, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p < 0,05).
Sử dụng phân tích hồi quy Logistics đơn biến để phân tích mối liên quan có thể có giữa
2 nhóm điều trị có dùng Molnupiravir và nhóm điều trị tiêu chuẩn với tỷ lệ chuyển độ lâm sàng trong quá trình điều trị Kết quả thu được nguy cơ chuyển độ lâm sàng ở nhóm Molnupiravir là 0,0% Kết quả có ý nghĩa thống kê.
3.1.3 Phân tích an toàn trong khi dùng thuốc
Kết quả về tính an toàn ở 2 nhóm nghiên cứu được trình bày trong Bảng 3.7.
Bảng 3.7 Các biến cố bất lợi trong quá trình điều trị
Biến số Nhóm Molnupiravir Nhóm điều trị chuẩn p value
Xuất hiện biến cố bất lợi 11 (32,4%) 23 (39%)
Trong suốt quá trình điều trị, mẫu nghiên cứu có xuất hiện nhiều biến cố bất lợi Ở nhóm có sử dụng thuốc Molnupiravir, tỷ lệ người bệnh xuất hiện các biến có bất lợi là 32,4%,nhiều nhất là 5 biến cố bất lợi trên 1 người bệnh Ở nhóm điều trị tiêu chuẩn, tỷ lệ người bệnh xuất hiện các biến cố bất lợi là 39%, nhiều nhất là 3 biến cố bất lợi trên 1 người bệnh Sự khác biệt tỷ lệ giữa 2 nhóm không có ý nghĩa thống kê Có những biến cố bất lợi xuất hiện ở nhóm sử dụng Molnupiravir nhưng không có ở nhóm điều trị chuẩn: tê lưỡi, đau lưng, tiêu chảy, tăng men gan, mất vị giác, nôn, buồn nôn nhưng sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê.
HIỆU QUẢ VÀ TÍNH AN TOÀN CỦA THUỐC REMDERSIVIR
3.2.1 Khảo sát đặc điểm nhân khẩu học
Nghiên cứu tiến hành trên 120 bệnh nhân COVID-19, được phân chia ngẫu nhiên thành hai nhóm: nhóm điều trị bằng Remdesivir (N = 60) và nhóm chứng điều trị theo phác đồ chuẩn (N = 60) Các đặc điểm nhân khẩu học của hai nhóm được trình bày chi tiết trong Bảng 3.8.
Bảng 3.8 Đặc điểm nhân khẩu học người bệnh mắc COVID-19 trung bình và nặng.
Nhóm chứng (N = 60) Tuổi, mean (95% CI) 63,0 (58,6 – 67) 63,5 (59,9 – 66,9) 62,6 (58,2 – 67,0)
Tăng huyết áp 68 (56,7%) 42 (70,0%) 26 (43,3%) Đái tháo đường 44 (36,7%) 22 (36,7%) 22 (36,7%)
Người bệnh thuộc nhóm mắc COVID-19 trung bình và nặng phần lớn thuộc nhóm cao tuổi, trung bình tuổi ở 02 nhóm sử dụng Remdesivir và nhóm chứng không có sự khác biệt với mức tuổi trung bình lần lượt là 63,5 và 62,6 tuổi (p = 0,764) Nhóm sử dụng Remdesivir có phân bố tuổi từ 29 đến 92 tuổi, nhóm chứng có ca bệnh nhỏ tuổi nhất và lớn tuổi nhất lần lượt là 26 và 90 tuổi Phân bố tuổi giữa 2 nhóm được trình bày như
Hình 3.2 Phân bố tuổi giữa 02 nhóm khảo sát Remdesivir
Số ca bệnh nam và nữ thuộc nhóm sử dụng Remdesivir có tỷ lệ bằng nhau, trong khi đó, nhóm chứng tỷ lệ nữ giới chiếm cao hơn nam giới (60% so với 40%)
Bảng 3.9 Đặc điểm thuốc dùng kèm nhóm khảo sát Remdersivir
Biến số Chung Nhóm Remdersivir Nhóm chứng
Tăng huyết áp là bệnh kèm theo phổ biến nhất ở cả 02 nhóm với tỷ lệ chung là 56,7%. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ bệnh mắc kèm giữa nhóm sử dụng Remdesivir và nhóm chứng.
3.2.2 Hiệu quả điều trị thuốc
Kết quả phân tích ghi nhận sau khi điều trị với Remdesivir, tỷ lệ người bệnh có kết quả
Tỷ lệ RT - PCR dương tính ở nhóm điều trị Remdesivir là 43,3%, cao hơn so với nhóm chứng (31,7%), trong khi tỷ lệ âm tính lại thấp hơn (43,3% so với 48,3%) Tuy nhiên, sự chênh lệch này không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Kết quả đáng lưu ý là tỷ lệ chuyển độ lâm sàng ở nhóm chứng (từ mức độ trung bình, nặng đến tử vong) cao hơn đáng kể so với nhóm sử dụng Remdesivir (25,0% so với 11,7%), và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p < 0,05).
Sử dụng phân tích hồi quy logistics đơn biến để phân tích mối liên quan có thể có giữa 2 nhóm điều trị có dùng Remdesivir và nhóm điều trị tiêu chuẩn với tỷ lệ chuyển độ lâm sàng trong quá trình điều trị Kết quả thu được nhóm người bệnh có sử dụng thuốcRemdesivir có nguy cơ chuyển độ lâm sàng thấp hơn 2,52 lần so với nhóm điều trị tiêu chuẩn (OR = 0,396; 95% CI 0,148 – 1,056; p < 0,05).
Bảng 3.10 Hiệu quả sử dụng thuốc Remdesivir trong điều trị
Biến số Nhóm Remdersivir Nhóm chứng p
RT – PCR trước điều trị, N (%)
RT – PCR sau điều trị, N (%)
Nhóm sử dụng Remdesivir Nhóm chứng
Có chuyển độ lâm sàng Không có chuyển độ lâm sàng
Biểu đồ 3.2 Tỷ lệ chuyển độ lâm sàng trong quá trình điều trị của 2 nhóm có sử dụng
Remdesivir và nhóm điều trị chuẩn.
Phân tích tính an toàn điều trị thuốc
Kết quả về an toàn sử dụng thuốc trong điều trị người bệnh mắc COVID-19 trung bình và nặng được trình bày như Bảng 3.11.
Bảng 3.11 Tính an toàn sử dụng thuốc Remdesivir
Biến số Chung Nhóm Remdesivir Nhóm chứng p
Khó thở/thiếu oxy 27 (22,5%) - 27 (45,0%) Đau đầu, chóng mặt 03 (2,5%) 01 (1,7%) 02 (3,3%)
Kết quả nghiên cứu ghi nhận trong quá trình điều trị, ở cả 02 nhóm điều trị đều có xuất hiện các biến cố bất lợi Tỷ lệ biến cố bất lợi ở nhóm điều trị với Remdesivir ghi nhận chỉ có 06 trường hợp (chiếm 10,0%) thấp hơn đáng kể so với nhóm điều trị chuẩn với 40 trường hợp (66,7%), sự khác biệt ghi nhận có ý nghĩa thống kê (p < 0,001) Trong đó, ở nhóm điều trị Remdesivir, người bệnh chỉ xuất hiện nhiều nhất là 2 biến cố bất lợi, trong khi nhóm điều trị chuẩn có trường hợp xuất hiện nhiều nhất với 05 biến cố.
BÀN LUẬN
HIỆU QUẢ VÀ TÍNH AN TOÀN CỦA MOLNUPIRAVIR
4.1.1 Khảo sát đặc điểm nhân trắc của mẫu nhiễm covid-19 nhẹ
Khoảng tuổi của nghiên cứu là từ 14 – 97 tuổi rộng hơn nghiên cứu của Wendy P Painter từ 19 – 60 tuổi Trung vị tuổi của nhóm người bệnh nhiễm Covid-19 không có hoặc có triệu chứng nhẹ là 56 (40,8 – 66,0), đối với nhóm không sử dụng thuốc, trung vị tuổi là
63 (37,5 – 58,3), đối với nhóm người bệnh có sử dụng Molnupiravir, trung bình tuổi là 47,7 ± 11,9 cao hơn so với nghiên cứu của Wendy P Painter và cộng sự, nghiên cứu đang diễn ra của William Fischer và cộng sự [4], [9] Tỷ lệ người bệnh trên 65 tuổi của nghiên cứu là 27,7% tuy nhiên tỷ lệ này ở nhóm người bệnh có sử dụng Molnupiravir là 0,0% thấp hơn nghiên cứu của William Fischer và cộng sự là 5,4% [9] Điều này có thể giải thích là vì tính an toàn của Molnupiravir hiện giờ chưa có đầy đủ bằng chứng lâm sàng, nên các bác sĩ tại Bệnh viện Dã chiến Bình Thạnh cân nhắc không sử dụng Molnupiravir trên nhóm người cao tuổi Chức năng thận và gan thường suy giảm theo độ tuổi vì vậy việc cân nhắc lợi ích và nguy cơ trên nhóm đối tượng này là cần thiết
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ bệnh nhân nam trên mẫu nghiên cứu là 32,9%, ở nhóm bệnh nhân có sử dụng Molnupiravir là 29,4% và nhóm điều trị chuẩn là 35,0% thấp hơn so với các nghiên cứu của Wendy P Painter (83,8%) [4], nghiên cứu của William Fischer (51,4%) [9].
Bệnh mắc kèm của bệnh nhân là một yếu tố ảnh hưởng nhiều đến tiến triển của Covid 19
[15] Trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ người bệnh có bệnh kèm theo là 49%, trong đó tăng huyết áp và bệnh về tim mạch chiếm tỷ lệ cao nhất (lần lượt là 35,1% và 10,6%) Tuy nhiên, kết quả nghiên cứu của chúng tôi chưa thấy có sự liên quan giữa bệnh mắc kèm trên nhóm nghiên cứu Điều này có thể giải thích là do cỡ mẫu trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn các nghiên cứu khác nên chưa nhận thấy sự ảnh hưởng này
4.1.2 Phân tích hiệu quả dùng thuốc
Trong 94 mẫu nghiên cứu, 100% người bệnh được xuất viện, không có trường hợp tử vong nào phù hợp với báo cáo của Merck về hiệu quả của Molnupiravir là chưa ghi nhận trường hợp tử vong nào khi sử dụng Molnupiravir [16] Tỷ lệ PCR-RT âm tính và PCR-RT dương tính có ngưỡng chu kỳ CT ≥ 30 ở nhóm có dùng Molnupiravir thấp hơn nhóm điều trị chuẩn, tuy nhiên các kết quả này không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05), kết quả ngược lại với các nghiên cứu khác về hiệu quả của Molnupiravir Điều này có thể giải thích là do cỡ mẫu trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn các nghiên cứu khác, một số người bệnh tuy có PCR-RT dương tính, ngưỡng CT < 30 nhưng có kết quả test nhanh âm tính 3 lần sẽ được xuất viện, tiếp tục cách ly tại nhà nên không theo dõi tiếp được ngưỡng chu kỳ CT của người bệnh
Trên nhóm người bệnh có sử dụng Molnupiravir, không có sự chuyển độ lâm sàng Điều này tương tự với nghiên cứu MOVE-OUT của Merck là tỷ lệ người bệnh chuyển nặng và tử vong ở nhóm sử dụng Molnupiravir thấp hơn nhóm giả dược [16] Kết quả này ủng hộ cho việc sử dụng Molnupiravir sẽ làm giảm các triệu chứng bệnh nặng, giúp cho người bệnh cảm thấy thoải mái hơn trong suốt quá trình điều trị
4.1.3 Phân tích an toàn trong khi dùng thuốc
Tỷ lệ xảy ra các biến cố bất lợi ở nhóm có sử dụng Molnupiravir và nhóm điều trị tiêu chuẩn là 32,4% và 39% Những biến cố bất lợi xuất hiện ở nhóm sử dụng Molnupiravir nhưng không có ở nhóm điều trị chuẩn: tê lưỡi, đau lưng, tiêu chảy, tăng men gan, mất vị giác, nôn, buồn nôn nhưng những sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê Kết quả này hầu như tương đương với các nghiên cứu của Merck rằng tỷ lệ xảy ra bất kỳ tác dụng phụ nào là tương đương ở nhóm Molnupiravir và nhóm giả dược (tương ứng là 35% và40%), không có ý nghĩa thống kê [16]; nghiên cứu của William Fischer: Molnupiravir và giả dược có ít tác dụng ngoại ý, và chủ yếu ở mức độ thấp, các tác dụng ngoại ý thường gặp là đau đầu, mất ngủ, tăng transaminase [9] Đa số những biến cố bất lợi được ghi nhận trong quá trình điều trị trùng với triệu chứng thông thường của Covid – 19 như: ho,sốt, đau đầu, tiêu chảy… Vì vậy, rất khó để nhận định biến cố bất lợi xuất hiện do dùng thuốc hay do triệu chứng của bệnh khi các kết quả so sánh sự khác biệt giữa 2 nhóm đều không có ý nghĩa thống kê.
HIỆU QUẢ VÀ TÍNH AN TOÀN CỦA REMDERSIVIR
4.2.1 Khảo sát đặc điểm nhân trắc
Nghiên cứu ghi nhận người bệnh nhập viện điều trị khi mắc COVID-19 trung bình và nặng đa phần là người cao tuổi với mức tuổi trung bình là 63,0 tuổi và tương đồng với nghiên cứu của Stephen Lee cùng cộng sự trong một nghiên cứu về hiệu quả điều trịRemdesivir tại một bệnh viện cộng đồng [10]
4.2.2 Hiệu quả điều trị sử dụng thuốc
Kết quả dữ liệu phân tích từ nghiên cứu cho thấy, điều trị bằng Remdesivir trên những người bệnh mắc COVID-19 trung bình và nặng có thể ngăn ngừa được sự tiến triển của suy hô hấp dẫn đến nguy cơ tử vong Trong 120 trường hợp thuộc khảo sát, kết quả ghi nhận số trường hợp tử vong ở nhóm sử dụng Remdesivir là 07 trường hợp (11,7%) so với
15 trường hợp (25,0%) ở nhóm điều trị chuẩn Kết quả này có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa 02 nhóm (p = 0,025) và chứng minh được vai trò giảm nguy cơ tử vong của Remdesivir sử dụng trên lâm sàng Tỷ lệ tử vong của nghiên cứu còn cao khi so với kết quả từ báo cáo của Beigel J.H và cộng sự khi ghi nhận tỷ lệ tử vong giữa nhóm điều trị Remdesivir và giả dược cả ở ngày thứ 15 (6,7% và 11,9%) và ngày 29 (11,4% và 15,2%) [11] Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong trong nghiên cứu này thấp hơn khi so sánh với mức độ tử vong tổng thể khi điều tị với Remdesivir thuộc nghiên cứu của Stephen Lee với tỷ lệ 18,4% (14/76 trường hợp ghi nhận) [10]
Phân tích về kết quả xét nghiệm RT – PCR tại 02 nhóm, nhận thấy tỷ lệ mẫu có xét nghiệm PCR âm tính thuộc nhóm sử dụng Remdesivir thấp hơn so với nhóm chứng, tuy nhiên sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê Với kết quả này có thể nhìn nhận rằng việc sử dụng Remdesivir chưa cho tác động rõ ràng về việc làm tăng tỷ lệ âm tính sau liệu trình điều trị cho người bệnh Kết quả nghiên cứu này khá tương đồng với kết luận từ nghiên cứu của Yeming Wang và cộng sự khi tỷ lệ âm tính sau điều trị giữa những người bệnh điều trị theo liệu pháp dùng Remdesivir và dùng giả dược là tương tự nhau [8] Đối với tỷ lệ RT – PCR âm tính và dương tính có xác định được ngưỡng chu kỳ CT, nghiên cứu ghi nhận ngưỡng chu kỳ CT ≥ 30 ở nhóm sử dụng Remdesivir thấp hơn so với nhóm điều trị chuẩn (15,0% so với 16,7%), không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm (p > 0,05) Tuy nhiên, kết quả về ngưỡng chu kỳ này cho thấy tính tương thích với tỷ lệ âm tính giữa 02 nhóm như đã phân tích ở trên Như vậy, xét trên kết quả về khác biệt ngưỡng chu kỳ hay tỷ lệ âm tính, Remdesivir tại nghiên cứu này thể hiện kết quả chưa rõ ràng, nhưng về mặc cải thiện lâm sàng và hạn chế nguy cơ tử vong có thể thấy tác động mà Remdesivir mang lại khá khả quan cũng như có lợi ích trong điều trị cho bệnh nhân mắc COVID-19 trung bình và nặng.
4.2.3 Tính an toàn điều trị
Tỷ lệ xuất hiện các biến cố bất lợi ở nhóm dùng thuốc Remdesivir thấp hơn đáng kể so với nhóm điều trị tiêu chuẩn (10,0% so với 66,7%), cho thấy thuốc Remdesivir có tác dụng tốt hơn trong việc ngăn ngừa các biến cố bất lợi ở bệnh nhân COVID-19.
Remdesivir trong quá trình điều trị chỉ xuất hiện các biến cố nhẹ và số lượng biến cố trên mỗi người bệnh nhiều nhất là 02 biến cố Đối với nhóm điều trị chuẩn, có xuất hiện các tình trạng nặng hơn như sốt, khó thở/thiếu oxy và thậm chí có một trường hợp hôn mê. Các biến cố xuất hiện khi sử dụng Remdesivir tại nghiên cứu này ghi nhận bao gồm ho, đau đầu, chóng mặt hay mệt mỏi dường như cũng trùng hợp với các triệu chứng do mắc COVID-19 gây ra, đáng lưu ý đối với trường hợp tăng men gan đã được ghi nhận Các kết quả từ nghiên cứu của Antinori và cộng sự [12], Grein và cộng sự [13] cũng kết luận rằng biến cố bất lợi phổ biến khi sử dụng Remdesivir có thể làm tăng transaminase, tổn thương thận so với với nhóm sử dụng giả dược Tuy nhiên, đánh giá về mức độ an toàn khi sử dụng Remdesivir hiện tại cũng còn nhiều hạn chế nhất định, vì bên cạnh điều trị COVID-19, bệnh nhân phải đồng thời điều trị các bệnh kèm theo, dẫn đến việc sử dụng các thuốc khác cũng ảnh hưởng đến kết quả theo dõi thực tế về độ an toàn của Remdesivir Từ kết quả phân tích hiện có, cùng với tỷ lệ xuất hiện các biến cố giữa 02 nhóm khảo sát có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê đã một phần ủng hộ được tính an toàn của Remdesivir trong quá trình điều trị.
Nhìn chung, với kết quả ghi nhận được từ nghiên cứu, việc điều trị bằng Remdesivir có thể không chỉ giảm được gánh nặng bệnh tật mà bên cạnh đó góp phần giảm được việc sử dụng các nguồn lực chăm sóc sức khỏe khan hiếm trong đại dịch này Ngoài ra, một lợi ích khác từ liệu pháp Remdesivir có thể nhìn nhận là tác động đến quá trình phục hồi về sau của người bệnh với điều trị bằng các thuốc Corticosteroid, điều này có thể dẫn đến lợi ích từ điều trị bằng các corticosteroid như Dexamethason trong giai đoạn điều trị giảm nhẹ sẽ có thể có liên quan đến hiệu quả từ điều trị Remdesivir trước đó.
