Bài giảng Thuốc Tim mạch

THUỐC TIM MẠCH

Mục tiêu học tập

1- Phân loại được các nhóm thuốc: chống tănghuyết áp, chống đau thắt ngực, hạ lipid máu, loạn nhịp tim, trợ tim Kể tên được các thuốc đạidiện

2- Trình bày được tính chất lý hóa, tác dụng, chỉđịnh chung của các nhóm thuốc: chống tănghuyết áp, chống đau thắt ngực, hạ lipid máu, trợtim

3- Vẽ CTCT hoặc trình bày được đặc trưng cấutạo, phương pháp tổng hợp, tính chất lý hóa vàứng dụng trong kiểm nghiệm, bào chế, bảo quản, trình bày được công dụng, TDKMM của một sốthuốc đại diện trong mỗi nhóm

Đại cương về tim và hệ thống tuần hoàn

- Định nghĩa & chức năng của hệ thống tuần hoàn - Vòng đại tuần hoàn & tiểu tuần hoàn

- Tim & hoạt động của tim - Điều hòa hoạt động của tim

Đại cương về tim và hệ thống tuần hoàn (tiếp)

Điều hòa hoạt động của tim: a)Cơ chế điều hòa ngay tại tim b)Cơ chế thần kinh

c)Vai trò phản xạ d)Cơ chế thể dịch

Các loại thuốc tim mạch

1- Thuốc điều trị bệnh tăng huyết áp 2- Thuốc hạ lipid máu

3- Thuốc điều trị đau thắt ngực 4- Thuốc điều trị loạn nhịp tim 5- Thuốc trợ tim

1- Thuốc điều trị bệnh tăng huyết áp

ĐẠI CƯƠNG • Khái niệm: Tăng huyết áp là bệnh trong đó huyết áp tâm thu từ

140 mmHg; huyết áp tâm trương từ 90 mmHg trở lên (một trong hai hoặc cả hai)

1- Thuốc điều trị bệnh tăng huyết áp

Phân loại huyết áp (HA)Theo WHO bệnh HA được phân loại trên cơ sở giá trị HA tâm thu/HA tâmtrương (mmHg), theo đó bệnh HA được phân thành các nhóm như sau: HA tối ưu: <120 mmHg/<80 mmHG

 HA bình thường: <130 mmHg/<85 mmHg HA bình thường cao: 130 mmHg và/hoặc 85-89 mmHg HA cao độ I :140-159 mmHg và/hoặc 90-99 mmHg

 HA cao độ II: 160-179 mmHg và/hoặc 100-109 mmHg HA cao độ III: >180 mmHg và/hoặc >110 mmHg

 HA thấp <110 mmHg /<70 mmHg

1- Thuốc điều trị bệnh tăng huyết áp

ĐẠI CƯƠNG (tiếp)• Thuốc điều trị:- Mục đích điều trị: làm hạ HA xuống mức bình thường để giảm thiểu

nguy cơ biến chứng (nếu hạ huyết áp được 5-6 mmHg thì có thể hạnguy cơ đột quỵ đến 40%, bệnh tim mạch giảm 15-20% )

- Mỗi thuốc thêm vào có thể làm giảm huyết áp được 5-10 mmHgcần kết hợp nhiều thuốc

- Bệnh tăng huyết áp chủ yếu là vô căn (không biết nguyên nhân), vìvậy, việc dung thuốc để điều trị là dùng lâu dài, hàng ngày

- Đối với từng bệnh tăng huyết áp thứ cấp (đã biết nguyên nhân),ngoài dung thuốc điều trị tăng huyết áp, cần điều trị nguyên nhângây bệnh

1- Thuốc điều trị bệnh tăng huyết áp

ĐẠI CƯƠNG (tiếp) Phân loại thuốc trên cơ sở tác dụng điều trị: 6 nhóm 1.1 Thuốc TD trên hệ thống renin – angiotensin (RA) 1.2 Thuốc chẹn kênh calci

1.3 Thuốc chẹn beta-adrenergic 1.4 Thuốc giãn mạch trực tiếp 1.5 Thuốc chống tăng HA tác dụng trung ương 1.6 Thuốc lợi tiểu

1- Thuốc điều trị bệnh tăng huyết áp

ĐẠI CƯƠNG (tiếp) Phân loại thuốc trên cơ sở tác dụng điều trị:

1.1 Thuốc TD trên hệ thống renin – angiotensin (RA)

1.2 Thuốc chẹn kênh calci 1.3 Thuốc chẹn beta-adrenergic 1.4 Thuốc giãn mạch trực tiếp 1.5 Thuốc chống tăng HA tác dụng trung ương 1.6 Thuốc lợi tiểu

1.1 Thuốc TD trên hệ thống renin – angiotensin (RA)

Cơ chế TD của thuốc tác động lên hệ RA

1.1 Thuốc ức chế hệ RA-Phân loại

1 Thuốc điều trị tăng huyết áp

a Thuốc ức chế enzym

chuyển (ACEI)Benazepril, captopril,perindopril,

enalapril, quinapril,ramipril, lisinopril,trandolapril

b Thuốc ức chế Re angiotensin II (ARB)Cadesartan,

eprosartan, irbesartan,losartan, valsartan,olmesartan,

telmisartan

c Thuốc ức chế renin (RI)

Aliskiren

1 Thuốc điều trị tăng huyết áp 1.1 Thuốc TD trên hệ thống renin – angiotensin (RA)

a Nhóm thuốc ức chế men chuyển

1 Thuốc điều trị tăng huyết áp 1.1 Thuốc TD trên hệ thống renin – angiotensin (RA)

a Nhóm thuốc ức chế men chuyển

Captopril

Enalapril

Acid 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)pyrolidin-2-carboxylic• Lý tính: bột kt trắng ngà, biến màu chậm/không khí, as; dễ

tan/nc, MeOH, tan/NaOH loãng• Hóa tính:

+ Tính acid: tan trong dd kiềm- ĐT: p/ư với muối tạo muối mới (tạo tủa hoặc màu)- ĐL: pp đo kiềm

+ Tính khử: Do nhóm sulfhydryl định lượng bằng pp đo iod(trao đổi 1e):

CH2 SH CH2 S S CH2 + 2 I 1 Thuốc điều trị tăng huyết áp

-1.1 Thuốc TD trên hệ thống renin – angiotensin (RA) a Nhóm thuốc ức chế men chuyển

CAPTOPRIL

(Capoten, Acepril)

Công dụng:- Điều trị bệnh tăng huyết áp- Suy tim, nhồi máu cơ tim

BP 2009: ĐT = IR TTK = 𝛼 (từ -127 đến -132 o )

ĐL = PP đo iod

1 Thuốc điều trị tăng huyết áp 1.1 Thuốc TD trên hệ thống renin – angiotensin (RA) a Nhóm thuốc ức chế men chuyển

CAPTOPRIL

Tổng hợp:

 Lý tính: - Bột kt trắng, tan/dd kiềm loãng - UV(+); IR đặc trưng; góc quay cực riêng  Hóa tính:

- Tính acid: + tan/dd kiềm; TD với muối tủa, màu định tính + định lượng bằng pp đo kiềm trong môi trường khan - Tính base (nhóm amin b2):

+ tan/acid VC, TD với TT chung của alkaloid đt + chế phẩm dược dụng; dạng muối maleat

1 Thuốc điều trị tăng huyết áp 1.1 Thuốc TD trên hệ thống renin – angiotensin (RA) a Nhóm thuốc ức chế men chuyển

Enalapril maleat

(Enaladil, Ranitec)

.

Tác dụng – Công dụng:Là tiền thuốc của enalaprilat.Điều trị bệnh tăng huyết áp, suytim.

BP 2009: - ĐT = IR

- TTK = - ĐL = PP trung hòa (đo V)

1 Thuốc điều trị tăng huyết áp 1.1 Thuốc TD trên hệ thống renin – angiotensin (RA) a Nhóm thuốc ức chế men chuyển

Enalapril maleat

(Enaladil, Ranitec)

.

Enalapril maleat

(Enaladil, Ranitec)

Tổng hợp:

1 Thuốc điều trị tăng huyết áp 1.1 Thuốc TD trên hệ thống renin – angiotensin (RA) b Thuốc ức chế angiotensin II (ARB) (Đối kháng receptor angiotensin II)

Cơ chế t/d: kháng receptor angiotensin II gây ức chế co mạch và hiệuquả bài tiết aldosteron của angiotensin II do cản trở sự gắn angiotensin IIlên receptor AT1 (receptor angiotensin type 1)

LosartanCandesartan

Valsartan

IrbesartanTelmisartan

Lorsartan kali

• Lý tính:Bột kết tinh màu trắng hoặc vàngsáng, điểm nóng chảy 183,5-184,5oC; dễ tan trong nước, tan trong etanol, methanol

• Hóa tính:+ tính base+ tính acid+ -OH ancol• Chỉ định:

Trị huyết áp cao

• Lý tính:Bột kết tinh vàng sáng, điểm nóngchảy 116-117oC; dễ tan trong nước, tan trong etanol, methanol

• Hóa tính:

+ tính base+ tính acidChỉ định:

• Trị huyết áp cao

1- Thuốc điều trị bệnh tăng huyết áp

Phân loại thuốc trên cơ sở tác dụng điều trị: 1.1 Thuốc TD trên hệ thống renin – angiotensin (RA)

1.2 Thuốc chẹn kênh calci

1.3 Thuốc chẹn beta-adrenergic 1.4 Thuốc giãn mạch trực tiếp 1.5 Thuốc chống tăng HA tác dụng trung ương 1.6 Thuốc lợi tiểu

1.2 Thuốc chẹn kênh calci

• TB cơ tim, cơ trơn mạch máu, các TBTK – là những Tb bị kích thích

TBTK • Tác dụng: các thuốc chẹn kênh canxi có TD làm giãn mạch máu;

giảm lực co của cơ tim Một số thuốc còn có TD làm giảm xung động điện chạy trong cơ tim.

• Công dụng của các thuốc chẹn kênh canxi: - Điều trị bệnh tăng huyết áp

- Bệnh đau thắt ngực - Bệnh loạn nhịp tim - Ngoài ra, còn điều trị bệnh động kinh, RL lưỡng cực của tim

Phân loại thuốc chẹn kênh calci

Dihydropyridin(….dipin) Động mạch > tim Nifedipin (Adalat) FelodipinNicardipin

NimodipinAmlodipinPhenylalkylamin

(….pamil) Động mạch = tim Verapamil GallopamilAnipamilBenzothiazepin Động mạch < tim Diltiazem Clentiazem

1 Thuốc điều trị tăng huyết áp1.2 Thuốc chẹn kênh Canxi

 Cấu tạo: X thường là N  Tính chất lý, hóa chung: + Lý tính:

+ Hóa tính: - Tính khử:  Dễ bị oxi hóa thành pyridine  ƯD: + ĐL bằng pp đo ceri

+ BQ + Tạp liên quan - Tính base: rất yếu nhưng vẫn có thể TD  ĐT với các TT alkaloid

 ĐL bằng pp đo acid trong môi trường khan - Các HC chứa nhóm NO2 thơm (tiếp đầu ngữ ni Nifedipin, Nicardipin…) khử amin tạp amin thơm

a Dẫn chất dihydropyridin

Liên quan cấu trúc và tác dụng:

Qua kết quả nghiên cứu các nhà nghiên cứu rút ra những kết luận sau về liên quan cấu trúc và tác dụng:

- Thường thì mất tác dụng khi H trên N của nhân pyridine thay bằng một nhóm thế nào khác (trừ trường hợp của flordipine).

- Các nhóm carboxylat ở vị trí C3 và C5 thay bằng các nhóm đẳng cấu điện tử sinh học (ví dụ CN, SOR, NO2, SO2R) vẫn có t/d

- Các hợp chất có ưu thế về tác dụng khi R3 = R5 - Nhóm phenyl ở vị trí C-4 có thể thay thế bằng nhóm dị vòng nhưng chỉ một số

có t/d - Trong nhóm phenyl ở vị trí C-4, chỉ có nhóm thế nitro hc triflometyl ở vị trí 2

hc 3 mới có a/h tốt - Nhóm thế C-2 hc C-6 cũng có a/h đến t/d của thuốc, mạch nhánh alkoxy thì

a Dẫn chất dihydropyridin

a Dẫn chất dihydropyridin

Tổng hợp:

(Adalat, Cordicant)

+ Lý tính: Bột kt màu vàng, biến màu khi tiếp xúc as bước sóng ngắn Tan trong etanol, metanol, ete Hấp thụ UV

+ Hóa tính: - Nhóm nitro thơm: khử hóa tạo amin

thơm →đt, đ/l - 1,4-dihydropyridin: oxy hóa thành pyridin

→cơ sỏ pp đo ceri

3,5-dimethyl nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine- 3,5-dicarboxylate

(Adalat, Cordicant)

Tác dụng – Công dụng: - Phong bế kênh canxi cơ trơn

mạch máu gây giãn mạch, hạ HA

- Dùng liều điều trị bệnh tăng huyết áp, đau thắt ngực

b Dẫn chất phenylakylamin

Verapamil

Anipamil

Tính chất: - Hấp thụ UV → đt, đ/l - IR đặc trưng

- Tính base: kết hợp acid tạo muối → pha chế dạng muối dễ kt, tan/nc

- Acid kết hợp: đt, đl

Chỉ định: Bệnh tăng HA, đau thắt ngực, loạn nhịp tim

Verapamil

VerapamilTổng hợp:

1 Thuốc điều trị tăng huyết áp1.2 Thuốc chẹn kênh Canxi

c Dẫn chất benzothiazepin

1- Thuốc điều trị bệnh tăng huyết áp

ĐẠI CƯƠNG (tiếp) Phân loại thuốc trên cơ sở tác dụng điều trị: 1.1 Thuốc TD trên hệ thống renin – angiotensin (RA) 1.2 Thuốc chẹn kênh calci

1.3 Thuốc chẹn beta-adrenergic

1.4 Thuốc giãn mạch trực tiếp 1.5 Thuốc chống tăng HA tác dụng trung ương 1.6 Thuốc lợi tiểu

1.3 Thuốc chẹn receptor beta-adrenergic

Sơ lược về thụ thể β-adrenergic

+ Receptor β-adrenergic khi kích thíchsẽ làm tăng tần số, biên độ tim, tốc độdẫn truyền nhĩ thất, tăng tiết renin

+ Receptor β-adrenergic kích thíchchuyển hóa tạo cAMP (cyclic adenosinmonophosphate), mở kênh Ca++ cảmứng với điện thế của cơ vân và cơ tim

loạn dẫn truyền nhĩ – thất, suy tim - Nếu ức chế ko chọn lọc hen suyễn, ngạt mũi - Trên TKTW: rối loạn thần kinh trung ương

1- Thuốc điều trị bệnh tăng huyết áp

Phân loại thuốc trên cơ sở tác dụng điều trị: 1.1 Thuốc TD trên hệ thống renin – angiotensin (RA) 1.2 Thuốc chẹn kênh calci

1.3 Thuốc chẹn beta-adrenergic

1.4 Thuốc giãn mạch trực tiếp

1.5 Thuốc chống tăng HA tác dụng trung ương 1.6 Thuốc lợi tiểu

1.4 Thuốc giãn mạch trực tiếp

• Định nghĩa:Là các thuốc trực tiếp làm giãn mạch theo cáccơ chế khác nhau; hiệu lực của thuốc tùy thuộcvào nhạy cảm của thành mạch Thường cácthuốc này chỉ dung phối hợp trong các phác đồđiều trị tăng huyết áp

• Một số thuốcNatri nitroprusid, hydralazine, nitropoxide,diazoxide, minoxidil…

+ Hydralazin và natri nitroprusid giãn cơ trơn mạch máu do tạo NO trong các tế bào cơ trơn.

+ Minoxidil t/d trực tiếp trên mạch máu qua cơ chế ức chế phosphodiesterase dẫn đến làm chậm thủy phân cAMP gây giãn mạch + Diazoxid hoạt hóa K + ATPase gây giãn mạch

Diazoxid

Minoxidil

1 HYDRALAZIN 1-Hydrazinophtalazin hydroclorid

• Lý tính:- Bột kết tinh trắng; = 275 oC- Bị biến màu ngoài AS, không khí- Tan/nước; khó tan trong nhiều dm hữu cơ- Hấp thụ UV tốt, IR đặc trưng

• Hóa tính:- Tính base: (chỉ N của NH2 có tính base)+ Tạo muối HCl dễ tan/H2O pha tiêm+ P/ư với TT alkaloid định tính

1 HYDRALAZIN

• Hóa tính (tiếp):-Nhóm hydrazine Tính khử: + dễ bị oxi hóa

+ giải phóng N2+ đl bằng KIO3, chỉ thị đo thếNgưng tụ aldehyde (nitrobenzaldehyd) tạo hydrazon kết tủa vàng-Phản ứng của phần HCl kết hợp

• Định lượng:- Đo quang- Đo acid trong môi trường khan- Đo brom, iod (dung kali iodat)• TD-CĐ: giãn mạch gây hạ HA, dùng liều điều trị THA; giãn ĐM>TM Hạ

HA tâm trương tốt Không gây giãn mạch ngoại vi Phối hợp với cácthuốc khác điều trị THA

1 HYDRALAZIN

Tổng hợp:

1- Thuốc điều trị bệnh tăng huyết áp

Phân loại thuốc trên cơ sở tác dụng điều trị: 1.1 Thuốc TD trên hệ thống renin – angiotensin (RA) 1.2 Thuốc chẹn kênh calci

1.3 Thuốc chẹn beta-adrenergic 1.4 Thuốc giãn mạch trực tiếp

1.5 Thuốc chống tăng HA tác dụng trung ương

1.6 Thuốc lợi tiểu

1- Thuốc điều trị tăng huyết áp

1.5 Thuốc chống tăng HA tác dụng trên trung ương

Tác dụng: ức chế thần kinh kiểu giao cảm (ngoại trừ chẹn beta)Phân loại: theo cấu trúc: 2 phân nhóm

+ Dẫn chất kiểu catecholamin:+ Dẫn chất imidazol: clonidin, tolonidin,…

Methyldopa

- Dễ tan trong acid vô cơ loãng; hydroxyd kim loại kiềm- Dễ bị oxi hóa bởi không khí hoặc các tác nhân oxi hóa- Cho muối màu tím đỏ với sắt (II) tartrat ở pH 8.5

- Với TT Ninhydrin cho màu tím Định lượng:

- PP đo acid trong môi trường khan- PP đo màu: sau khi tạo màu với sắt (II) tartrat

- Là thuốc an toàn trong điều trị tăng HA ở PN có thai.

Tổng hợp

2 CLONIDIN.HCl

• Tính chất:- Bột trắng, không mùi, vị đắng- Bền trong không khí, AS, nhiệt độ- Tan/nước, ethanol, khó tan/CHCl3• Định lượng:

- PP trung hòa, dd chuẩn NaOH 0,1M trong ethanol, dung môi ethanol; CT đođiện thế (định lượng HCl)

- PP đo acid trong môi trường khan• Tác dụng và cơ chế

Kích thích receptor -adrenergic TW, làm giảm giải phóng noradrenalin (NA)ở hành não giảm nhịp tim, giảm trương lực giao cảm ngoại biên, giảm lưulượng máu ở não, tạng, thận, mạch vành hạ HA

2 CLONIDIN.HCl

Tổng hợp

1- Thuốc điều trị bệnh tăng huyết áp

Phân loại thuốc trên cơ sở tác dụng điều trị: 1.1 Thuốc TD trên hệ thống renin – angiotensin (RA) 1.2 Thuốc chẹn kênh calci

1.3 Thuốc chẹn beta-adrenergic 1.4 Thuốc giãn mạch trực tiếp 1.5 Thuốc chống tăng HA tác dụng trung ương

1.6 Thuốc lợi tiểu

1- Thuốc điều trị bệnh tăng huyết áp

1.6 Thuốc lợi tiểu

Cơ chế tác động:Tăng bài tiết Na+ dẫn đến giảm nước, giảm thể tích huyếttương, giảm cung lượng tim, hạ huyết áp (Na+ làm tăng độcứng chắc của các tiểu động mạch) Tăng phản ứng thần kinhcủa các tiểu động mạch

Chỉ định: Cao huyết áp nhẹ và vừa HA ở người già và ngườimập phì

T/dụng phụ: rối loạn nước và điện giải (K+, Na+, Ca++, Mg++);rối loạn chuyển hóa lipid, uric, đường

Chống chỉ định: suy thận, đái tháo đường

1- Thuốc điều trị tăng huyết áp 2- Thuốc hạ lipid máu

3- Thuốc điều trị đau thắt ngực

4- Thuốc điều trị loạn nhịp tim 5- Thuốc trợ tim (điều trị suy tim)

Các loại thuốc tim mạch

3- Thuốc điều trị đau thắt ngực

• Động mạch vành • Đau thắt ngực

- Khi cơ tim bị thiếu oxy sẽ phát sinh ra cơn đau thắt ngực- Nguyên nhân:

+ Xơ vữa động mạch vành dẫn đến làm hẹp hay tắc lòngmạch

+ Giảm nồng độ oxygen trong máu do thiếu máu

3- Thuốc điều trị đau thắt ngực

• Thuốc điều trị bệnh đau thắt ngực: Có TD làm tăng dòng máu đến cơ tim hoặc làm giảm nhu cầu oxy của cơ tim Vì vậy, chúng có TD điều trị triệu chứng, tức là làm giảm số lần, thời gian, mức độ đau; phòng hoặc làm chậm nguy cơ nhồi máu cơ tim.

• Phân loại thuốc: 3 nhóm 1 Các hợp chất nitrat hữu cơ 2 Các thuốc chẹn beta

3 Các thuốc chẹn kênh Canxi

3- Thuốc điều trị đau thắt ngực

3.1 Các nitrat hữu cơ

Các thuốc thường dùng: Nitroglycerin; Isosorbit dinitrat; Erythrityl tetranitrat; Amyl nitrit • Cơ chế tác dụng:

Có tác dụng giãn cơ trơn của mạch máu; làm giãn động mạch vành nhờ chuyển hóa thành gốc tự do NO.

3.1 Các nitrat hữu cơ

Tính chất ĐT, ĐL

• Chất lỏng sánh như dầu, màu vàng nhạt, vị ngọt Dễ cháy, nổ khi va chạm hoặc nhiệt độ Dễ phân hủy khi tiếp xúc với tia tử ngoại.

• Thủy phân nitroglycerin thành nitrat và glycerin tương ứng, xác định các thành phần tạo thành:

+ Nitrat: với acid 2,4-phenoldisulfonic tạo màu vàng cam, thêm ammoniac, chuyển sang đỏ: