Luận văn thạc sĩ Công nghệ hóa học: Nghiên cứu khả năng tạo hạt nano và sub micro của một số loại dược phẩm

→ Vì các lý do trên, chúng ta cần tập trung nghiên cứu quá trình tạo hạt của các loại dược phẩm với mục đích làm giảm đáng kể kích thước của chúng, đồng thời làm tăng sự hòa tan và khả n

GIỚI THIỆU

Đặt vấn đề

 Ngày nay, hơn 80% các loại dược phẩm có dạng rắn Đa số các loại thuốc này có khối lượng phân tử lớn do sự ra đời của các dược liệu mới cũng như sự phát triển của các phương pháp tổng hợp, do đó chúng trở nên rất kém hòa tan trong môi trường nước Điều này làm giảm khả năng hấp thụ các hoạt chất thuốc vào cơ thể khi uống và là nguyên nhân chính làm tăng liều lượng thuốc sử dụng [1]

 Chất lượng của thuốc không chỉ được quyết định bởi hàm lượng hoạt chất, vấn đề đặt ra là làm thế nào để chuyển hóa các hợp chất đó vào cơ thể người bệnh dưới các hình thức khác nhau như uống trực tiếp, tiêm dưới da v.v Trong những năm gần đây, nhiều cố gắng nghiên cứu quan trọng được tập trung vào phát triển các công thức thuốc và làm tăng khả năng hấp thụ của chúng Tuy nhiên, khi sử dụng các phương pháp truyền thống, các nhà khoa học gặp phải nhiều thách thức như khả năng hòa tan kém trong nước hay tính không ổn định của thuốc Chính vì vậy, sự hòa tan là một giới hạn quan trọng trong việc phát triển các loại thuốc cũng như các yêu cầu liên quan về lợi ích sinh học (là phần trăm của thuốc được hấp phụ vào cơ thể so với liều lượng dùng ban đầu) [2]

 Đầu tiên, thuốc phải được hòa tan trước khi được hấp thụ vào cơ thể Tốc độ hòa tan phụ thuộc vào diện tích vùng bề mặt của các hạt và khả năng tan được của chúng Theo phương trình Noyes – Whitney [3], tốc độ hòa tan được tăng lên khi tăng diện tích bề mặt của các hạt thông qua việc giảm kích thước của chúng

Với: dW/dt – tốc độ hòa tan

A – diện tích bề mặt của chất tan

C – nồng độ chất tan trong môi trường hòa tan gần như hoàn toàn

– nồng độ chất tan trong lớp khuếch tán xung quanh chất tan

L – bề dày lớp khuếch tán

 Khi nhiệt độ và áp suất cơ thể không thay đổi, lợi ích sinh học của các loại thuốc không tan hoặc tan ít trong nước cơ thể sẽ tăng lên đáng kể khi chúng có kích thước hạt nhỏ, hình dạng đồng đều và sự phân bố kích thước hẹp Năm 1962, Atkinson và các cộng sự đã nghiên cứu nồng độ của Griseofulvin trong máu, thông qua kết quả khảo sát từ những người tình nguyện khỏe mạnh ngay sau khi họ dùng thuốc Nghiên cứu chỉ ra rằng khả năng hấp thụ vào máu của các hạt thuốc có kích thước 2,7 μm cao gấp 2 lần khi so sánh với các hạt có kích thước 10 μm [4]

 Mặt khác, trong các loại thuốc dạng rắn thì thuốc viên nén là loại được sử dụng rộng rãi và phổ biến nhất Một số các tá dược khác nhau như các chất độn, chất kết dính, chất bôi trơn cũng như một vài thành phần khác được thêm vào để tạo nên những viên thuốc nén Do đó, yêu cầu đặt ra trong quá trình sản xuất thuốc viên bằng cách ép trực tiếp là các loại tá dược và thuốc (có thành phần không đồng nhất) phải có sự trộn lẫn đồng đều Vì vậy, các hạt thuốc có kích thước càng nhỏ sẽ càng thuận lợi cho việc sản xuất Còn trong cơ thể người, thuốc viên phân rã thành các loại tá dược và thuốc, do đó kích thước các hạt ảnh hưởng quan trọng đến lợi ích sinh học của vieân thuoác

 Kích thước hạt không chỉ ảnh hưởng đến tốc độ hòa tan mà còn ảnh hưởng quan trọng đến khả năng chuyển hóa qua phổi Theo [2], chỉ những hạt có đường kính khoảng 5 μm mới có thể đạt tới vùng túi phổi - nơi tập trung phần lớn các mạch máu, tại đây các hoạt chất thuốc sẽ dễ dàng được hấp thụ và chuyển hóa vào cơ thể

→ Vì các lý do trên, chúng ta cần tập trung nghiên cứu quá trình tạo hạt của các loại dược phẩm với mục đích làm giảm đáng kể kích thước của chúng, đồng thời làm tăng sự hòa tan và khả năng hấp thụ của thuốc vào cơ thể người, góp phần làm tăng chất lượng của các sản phẩm thuốc.

Giới thiệu về đề tài

1.2.1 Tính cấp thiết của đề tài

 Ở nước ta, ngành công nghiệp sản xuất tân dược mới dừng lại ở bước nhập nguyên liệu tinh với chất lượng đạt tiêu chuẩn, gia công phối trộn và đóng gói Theo Bộ Y tế, mặc dù hiện nay thuốc sản xuất trong nước chiếm trên 50% thị trường, nhưng có tới 90% nguyên liệu nhập khẩu Quy mô sản xuất trong nước còn nhỏ, đơn giản về chủng loại sản phẩm, giá trị thấp, công nghệ và kỹ thuật còn lạc hậu Mặc dù Việt Nam được đánh giá là quốc gia giàu tiềm năng về nguồn dược liệu nhưng sự kết hợp giữa quy hoạch vùng trồng, khai thác dược liệu với sản xuất thuốc còn hạn chế dẫn đến phần lớn nguyên liệu phục vụ cho công nghiệp dược phải nhập khẩu Do đó, việc đầu tư nghiên cứu lĩnh vực này là một nhu cầu bức thiết của Việt Nam

 Năm 2007, Thủ tướng đã ban hành Quyết định số 61/2007/QĐ-TTg phê duyệt Chương trình nghiên cứu khoa học và công nghệ trọng điểm quốc gia phát triển công nghiệp Hóa dược đến năm 2020 Xây dựng chương trình trọng điểm quốc gia về khoa học công nghệ dược, thành lập viện nghiên cứu dược để thực hiện công tác nghiên cứu phát triển các sản phẩm khoa học công nghệ dược, phục vụ công nghiệp bào chế thuốc và nâng cao đào tạo nguồn nhân lực cho ngành công nghiệp hóa dược Mục tiêu của chương trình là đến giai đoạn 2016-2025 xây dựng được ngành công nghiệp dược hiện đại, sử dụng các kỹ thuật và công nghệ tiên tiến Chính vì vậy, ứng dụng công nghệ tiên tiến như kỹ thuật sử dụng chất lỏng siêu tới hạn vào quy trình sản xuất dược phẩm là thực sự cần thiết nhằm cải tiến quy trình, nâng cao chất lượng sản phẩm cũng như giảm thiểu các tác động đến môi trường và con người Trên cơ sở đó giảm giá thành nhập nguyên liệu tinh, thúc đẩy sự phát triển ngành dược phẩm trong nước theo hướng hiện đại Cho đến nay, chưa có một nghiên cứu sâu rộng nào được thực hiện trong việc ứng dụng kỹ thuật siêu tới hạn để tạo hạt nano và sub micro ở nước ta

 Mặt khác, việc tạo hạt dược phẩm sử dụng chất lỏng siêu tới hạn cũng là một vấn đề đang được thế giới quan tâm và hướng đến Với kích thước siêu nhỏ, sản phẩm sẽ theo kịp các xu hướng sử dụng dược phẩm hiện nay trên thế giới bởi các ưu điểm về độ bền, độ hấp thu, hoạt tính sinh học cũng như việc phát triển các phương thức sử dụng khác nhau Bên cạnh đó, ứng dụng kỹ thuật siêu tới hạn cho quá trình tạo hạt cũng là một đề tài mới trên thế giới, thu hút nhiều nhà khoa học tham gia Chính vì vậy, đề tài nghiên cứu sẽ là tiền đề để các nhóm nghiên cứu trong nước bắt kịp các kỹ thuật tiên tiến trên thế giới, cùng các nhà khoa học hàng đầu từng bước xây dựng một quy trình sản xuất dược phẩm hiện đại và bền vững

 Đề tài mang một ý nghĩa lớn cả về mặt khoa học lẫn thực tiễn Về mặt thực tiễn, đề tài sẽ giải quyết được những vấn đề khó khăn vừa nêu trong ngành công nghiệp dược, nâng cao giá trị, hiệu quả và giảm thiểu tác động của quá trình sản xuất, tạo tiền đề ứng dụng các phương pháp hiện đại vào sản xuất dược liệu và tá dược Về mặt khoa học, đề tài sẽ là công trình nghiên cứu đầu tiên tạo hạt nano và sub micro dược sử dụng chất lỏng siêu tới hạn, nâng tầm hoạt động nghiên cứu trong nước ở lĩnh vực này Ngoài ra, đề tài sẽ mang tính tiên phong, mở đường cho các nghiên cứu tiếp theo trong lĩnh vực ứng dụng chất lỏng siêu tới hạn trong sản xuất dược phaồm

1.2.2 Mục tiêu của đề tài

 Nghiên cứu quy trình tạo hạt salicylic acid với kích thước nano và sub micro bằng phương pháp giãn nở nhanh dung dịch siêu tới hạn (RESS), từ đó xác định các điều kiện tối ưu để hạt salicylic acid tạo thành có kích thước nhỏ nhất

 Xây dựng mô hình động lực học của dòng CO2 siêu tới hạn trong vòi phun, nhằm tạo cơ sở kỹ thuật hiện đại cho việc triển khai các nghiên cứu tiếp theo cũng như ứng dụng vào sản xuất thực tế

1.2.3 Nội dung của đề tài

 Nghiên cứu này được thực hiện trên cơ sở phương pháp nghiên cứu thực nghiệm trên hệ thống thiết bị tại phòng thí nghiệm Nội dung nghiên cứu được vạch ra bao gồm:

- Nghiên cứu, phân tích, tổng hợp, so sánh các kết quả đã thực hiện nổi bật trên thế giới về công nghệ tạo hạt sử dụng dung môi siêu tới hạn và lựa chọn công nghệ phù hợp với đối tượng nghiên cứu

- Khảo sát nghiên cứu thực nghiệm những ảnh hưởng của các yếu tố đến kích thước hạt tạo thành

- Tổng hợp, phân tích, quy hoạch và đưa ra điều kiện hoạt động tối ưu cho quy trình tạo hạt để đạt được kích thước mong muốn

- Mô phỏng động lực học của dung dịch siêu tới hạn tại vòi phun bằng phần mềm mô phỏng Fluent

 Phần thực nghiệm sẽ được tiến hành bao gồm các phần sau:

- Thực hành tạo hạt bằng thiết bị RESS (Hệ thống RESS 100 BASE – Thar Technologies) tại phòng thí nghiệm trọng điểm Đại học Quốc gia Công nghệ hóa học và dầu khí

- Khảo sát các điều kiện ảnh hưởng đến quá trình như:

• Nhiệt độ quá trình hòa tan: 45 ÷ 60 o

• Áp suất quá trình hòa tan: 150 ÷ 300 bar

• Nhiệt độ vòi phun (nhiệt độ trước quá trình giãn nở): 75 ÷ 100 o

- Phân tích kích thước các hạt tạo thành từ thí nghiệm

 Đề tài được triển khai sử dụng phương pháp luận tiếp cận hệ thống, bao gồm tổng quan và phân tích hệ thống, từ đó nghiên cứu đối tượng dựa trên bản chất của quá trình sử dụng các công cụ mô hình hóa và mô phỏng Thông qua đó, các thông số đặc trưng cho quá trình và mối quan hệ giữa các thông số này với điều kiện thực nghiệm sẽ được xác định Các giá trị hay điều kiện thực nghiệm tối ưu sẽ được xác định thông qua bài toán tối ưu.

TOÅNG QUAN

Nguyeõn lieọu salicylic acid

2.1.1 Toồng quan veà nguyeõn lieọu

Trong số các hợp chất dược phẩm, chúng tôi chọn chất salicylic acid làm đối tượng nghiên cứu của đề tài do khả năng ứng dụng rộng rãi của nó trong ngành dược liệu

 Salicylic acid là một monohydroxybenzoic acid, bao gồm một dạng của phenolic acid và beta hydroxy acid Nó là một tinh thể acid hữu cơ không màu, được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ và có chức năng như là hormone thực vật Nó được tạo thành từ sự chuyển hóa salicin Salicylic acid được biết đến như là một chất có hiệu quả cao trong điều trị mụn trứng cá

 Về mặt hóa học, salicylic acid có công thức cấu tạo là C6H4

 Tên danh pháp quốc tế của nó là 2-hydroxybenzoic acid

(OH)COOH (M 138,12 g/mol), trong đó nhóm –OH nằm tại vị trí ortho trong nhóm carboxyl

Hình 2.1: Cấu hình lập thể của salicylic acid

 Nhiệt độ nóng chảy của salicylic acid là 159 o C (318 o F), trong khi nhiệt độ sôi của chúng ở P = 20 mmHg là 211 o

 Khả năng hòa tan trong nước của salicylic acid là rất kém, chỉ tan 0,2 g/100 ml nước tại 20

C oC Trong khi đó, salicylic acid lại tan tốt trong các dung môi hưu cơ như: chloroform, ethanol và methanol với các nồng độ salicylic acid hòa tan lần lượt là 0,19M, 1,84M và 2,65M

2.1.2 Khả năng hòa tan của salicylic acid trong dung môi CO 2

 Sự hòa tan của chất tan trong dung môi siêu tới hạn phụ thuộc vào tỷ trọng của dung môi siêu tới hạn, cấu tạo hóa học của chất tan, độ bay hơi của chúng và sự tương tác giữa các phân tử chất tan và các phân tử của dung môi [5] Theo [6], sự hòa tan của salicylic acid trong dung moâi CO siêu tới hạn

2 siêu tới hạn được nghiên cứu bởi Stahl et al (1978) tại 40 o C trong vùng áp suất từ 80 ÷ 200 bar Sau đó, Gurdial và Foster (1991) đã trình bày một báo cáo hoàn chỉnh hơn về sự hòa tan của salicylic acid trong khoảng nhiệt độ 35 ÷ 55 o C và áp suất trong khoảng 80 ÷ 205 bar Còn trong bài báo của mình, E Reverchon và các cộng sự đã nghiên cứu sự hòa tan của salicylic acid tại nhiệt độ 40 ÷ 60 o C và áp suất trong khoảng 100 ÷ 350 bar Kết quả được trình bày trong đồ thị sau:

Hình 2.2: Đồ thị so sánh sự hòa tan của salicylic acid qua nghiên cứu của các tác giả, [6]

 Năm 1996, J Ke et al [7] cũng đã nghiên cứu sự hòa tan của salicylic acid ở nhiệt độ 308,15 K và 318,15 K tại các giá trị áp suất khác nhau Kết quả đạt được của nghiên cứu được đem so sánh với kết quả của Gurdial và Foster (1991)

(■) Gurdial và Foster (O) E Reverchon et al

Hình 2.3: Đồ thị so sánh sự hòa tan của salicylic acid tại 308,15 K và 318,15 K của J Ke et al (1996) và Gurdial – Foster (1991), [7]

→ Nhìn chung, kết quả của hai nhóm tác giả có nhiều điểm giống nhau, đều đưa tới cùng một kết luận là sự hòa tan của salicylic acid tăng tỉ lệ với sự tăng của áp suất

 Bên cạnh đó, J Ke et al [7] còn sử dụng ethanol như một chất đồng dung môi để nghiên cứu ảnh hưởng của chúng đến sự hòa tan của salicylic acid Do salicylic acid và ethanol có tính phân cực còn CO2 lại là hợp chất không phân cực rất yếu, nên sự hòa tan của salicylic acid trong dung môi CO2

 Ngoài ra, J Ke và các cộng sự cũng kết luận rằng sự ảnh hưởng của lượng salicylic acid hòa tan đối với tỷ trọng của pha khí là không đáng kể khi nồng độ của ethanol thấp hơn 2,5 mol% Tuy nhiên, khi nồng độ của ethanol là 6,5 mol%, nó sẽ làm tăng tỷ trọng của pha khí siêu tới hạn tăng rõ rệt với sự tăng nồng độ của ethanol khi tỷ trọng của pha hơi không đổi Nguyên nhân là do sự tương tác lẫn nhau giữa chất tan và ethanol là rất mạnh, đặc biệt là nhờ liên kết hydro

2.2 Quá trình tạo hạt sử dụng dung môi siêu tới hạn

2.2.1 Tổng quan về dung môi siêu tới hạn

 Đối với mỗi chất thông thường, ở điều kiện nhất định chúng sẽ tồn tại ở một trong 3 trạng thái rắn, lỏng và khí

 Tuy nhiên khi tăng điều kiện hoạt động của chúng đến áp suất tới hạn Pc và nhiệt độ tới hạn Tc, vật chất không còn đồng tồn tại hai pha lỏng – khí nữa, nó chỉ còn một pha duy nhất gọi là pha siêu tới hạn Điểm tới hạn (TC, PC) là điểm cuối cùng của đường cong hóa hơi trong giản đồ P – T và nó đặc trưng cho từng loại hợp chất

Hình 2.4: Giản đồ P – T của một chất

 Theo T Yasuji et al [8], những đặc tính lý hóa của chất lỏng siêu tới hạn (SCF) như tỷ trọng, độ nhớt, hệ số khuếch tán và hệ số dẫn nhiệt đều nằm trung gian khi so sánh với các đặc tính của pha lỏng và pha khí

Bảng 2.1: Đặc tính của SCF khi so sánh với đặc tính của pha lỏng và pha khí, [8]

Pha Lỏng SCF Pha Khí

Khối lượng rieâng (kg/m 3 ) 1000 200 – 900 0,6 – 1 Độ nhớt (μPa.s) 10 -3 10 -5 – 10 -4 10 -5

Hệ số dẫn nhiệt (W/mK) 200, và một thiết bị có tỉ số L/D nhỏ hơn 200 thì không dễ dàng để trở thành một thiết bị giãn nở do chiều dài của ống mao dẫn quá ngắn

 Kết quả tương tự cũng được A Z Hezave và F Esmaeilzadeh [13], A Z Hezave et al [20] và N Yildiz et al [25] công bố khi thực hiện thí nghiệm lần lượt trên các hạt ibuprofen và mefenamic acid, creatine monohydrate và salicylic acid Các tác giả chỉ ra rằng đường kính trung bình của các hạt sẽ tăng lên khi tăng chiều dài ống mao dẫn của vòi phun, nguyên nhân là do khi vòi phun dài sẽ kéo dài thêm thời gian phát triển của các hạt bên trong vòi phun, kết quả hình thành nên các hạt to hơn khi so sánh với các vòi phun ngắn

 Tuy nhiên, D Kayrak et al [2] lại đưa ra một kết quả trái ngược khi thực hiện khảo sát trên hạt ibuprofen, với ống mao dẫn sử dụng có đường kính 180 μm và chiều dài ống có thể thay đổi từ 8 đến 12 mm Kết quả chỉ ra rằng kích thước hạt sẽ giảm khi ta tăng chiều dài của ống mao dẫn

Hình 2.7: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của chiều dài ống mao dẫn đến kích thước hạt ibuprofen tại 150 bar, [2]

 Giải thích cho điều này, tác giả cho rằng khi chiều dài ống mao dẫn ngắn lại thì sự giảm áp sẽ diễn ra nhanh hơn trong thiết bị giãn nở, kể cả trong dòng ngược chiều của ống mao dẫn Tại đó, sự giảm áp suất dần dần của dung dịch được mong đợi hơn thay vì sự giãn nở nhanh hơn (khi so sánh với các ống mao dẫn dài hơn) Quá trình giảm áp này làm giảm luôn độ siêu bão hòa và tốc độ tạo hạt nhân, kết quả làm tăng sự hình thành các hạt có kích thước lớn hơn A Z Hezave và F Esmaeilzadeh [21] cũng có đồng quan điểm trên, báo cáo của họ chỉ ra rằng khi tăng chiều dài vòi phun từ 2 ÷ 15 mm thì đường kính của hạt diclofenac giảm từ 10,92 đến 8,36 μm

2.3.1.2 Nhiệt độ của quá trình hòa tan

 Trong phương pháp RESS, nhiệt độ hòa tan là một trong các thông số nhiệt động có ảnh hưởng đáng kể đến kích thước hạt tạo thành Z Huang et al [26] đã nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ hòa tan từ 50 ÷ 90 o C đến kích thước của hạt aspirin tại áp suất 160 bar Kết quả chỉ ra rằng kích thước hạt aspirin tạo thành giảm khi tăng nhiệt độ từ 50 o C, đạt giá trị nhỏ nhất tại 70 o C và tăng dần trở lại đến khi nhiệt độ đạt 90 o C

Hình 2.8: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của nhiệt độ hòa tan đến kích thước trung bình của hạt aspirin tại 160 bar, [26]

 Nguyên nhân là khi tăng nhiệt độ quá trình hòa tan sẽ làm giảm tỷ trọng của dung moâi CO2

 Ngoài ra, khi tăng nhiệt độ hòa tan sẽ làm tăng sự quá bão hòa của dung dịch và tốc độ tạo hạt nhân của quá trình, do nồng độ của aspirin trong dung dịch tăng lên Tốc độ tạo hạt nhân tăng dẫn đến sự hình thành một lượng lớn tinh thể, do đó kích thước trung bình của hạt có khuynh hướng giảm Tuy nhiên, tiếp tục tăng nhiệt độ sẽ làm tăng kích thước của hạt, đây là hệ quả của việc nồng độ aspirin tăng cao Nguyên nhân là trong quá trình tạo hạt, sau khi các hạt nhân được tạo thành, nó sẽ phát triển kích thước do kết hợp lại với nhau hoặc do sự ngưng kết, điều này làm tăng đường kính trung bình của các hạt tạo thành Do đó, những hạt nhỏ nhất khó được tạo thành khi nhiệt độ hòa tan quá thấp hoặc quá cao siêu tới hạn và đồng thời làm tăng áp suất hơi do sự thăng hoa các chất tan Trong đó, sự giảm tỷ trọng làm giảm khả năng hòa tan của dung môi Ngược lại, sự tăng đồng thời áp suất hơi của các chất tan lại làm tăng sự hòa tan của chúng Ảnh hưởng tổng cộng của hai hiện tượng đối lập nhau sẽ làm tăng hoặc giảm sự hòa tan của thuốc trong dung môi siêu tới hạn Trong tài liệu [26], ảnh hưởng tổng cộng này làm tăng nồng độ aspirin bão hòa trong dung dịch siêu tới hạn tại áp suất hòa tan 160 bar nằm ngoài vùng đối nghịch

 Kết quả tương tự cũng được A Keshavars et al [3] và N Yildiz et al [25] công bố khi nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ hòa tan đến kích thước của các hạt raloxifene và salicylic acid Ngoài ra, các nghiên cứu của H R Satvati và M N Lotfollahi [22] và J.-T Kim et al [24] về các hạt cholesterol và lidocaine cũng chỉ ra rằng khi tăng nhiệt độ hòa tan sẽ làm giảm kích thước trung bình của các hạt Trong khi đó, A Z Hezave et al [20], A Z Hezave và F Esmaeilzadeh [21] và K Moribe et al [23] lại kết luận rằng khi nhiệt độ hòa tan tăng sẽ làm tăng lần lượt đường kính của các hạt creatine monohydrate, diclofenac và phenylbutazone

Hình 2.9: Đồ thị biểu diễn sự phân bố kích thước hạt raloxifene tại các nhiệt độ trích ly lần lượt là 40 o C, 60 o C và 80 o C, [3]

2.3.1.3 Áp suất của quá trình hòa tan

 Theo Z Huang et al [26], áp suất của quá trình hòa tan cũng ảnh hưởng đáng kể đến kích thước của hạt aspirin tạo thành trong kỹ thuật RESS Các tác giả khảo sát sự ảnh hưởng của áp suất hòa tan trong khoảng từ 160 ÷ 210 bar tại nhiệt độ hòa tan 70 o C

Hình 2.10: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của áp suất hòa tan đến kích thước trung bình của hạt aspirin tại 70 o

 Kết quả chỉ ra rằng khi áp suất tăng từ 160 ÷ 180 bar làm giảm nhẹ đường kính trung bình của hạt Nguyên nhân là khi áp suất tăng sẽ làm tăng tỷ trọng của dung moâi CO

 Tuy nhiên, khi tăng áp suất hòa tan lên đến 210 bar thì đồ thị thể hiện sự tăng rõ rệt của kích thước hạt aspirin, nguyên nhân có thể là do sự tách biệt của quá trình tạo hạt nhân và quá trình phát triển Có thể tại áp suất hòa tan cao, sự phát triển của hạt đóng vai trò chủ chốt và các hạt có thể được hình thành từ nhiều hạt nhân trong quá trình phát triển Do đó, những hạt có kích thước lớn dễ dàng được tạo ra trong giai đoạn này Kết quả tương tự cũng được M Pourasghar et al [1], J.-T siêu tới hạn Điều này làm tăng khả năng hòa tan của dung dịch, dẫn đến nồng độ của các chất cũng như sự quá bão hòa của dung dịch được tăng lên Theo thuyết hạt nhân cổ điển, điều này sẽ làm tăng tốc độ hình thành hạt nhân và làm giảm thể tích của hạt tạo thành Kết quả tương tự cũng được A Z Hezave et al [20], A Z Hezave và F Esmaeilzadeh [21], H R Satvati và M N Lotfollahi [22], K Moribe et al [23] và N Yildiz et al [25] lần lượt đưa ra khi nghiên cứu ảnh hưởng của áp suất hòa tan lên kích thước của các hạt creatine monohydrate, diclofenac, cholesterol, phenylbutazone và salicylic acid trong quá trình RESS Trong khi đó, D Kayrak et al [2] và A Keshavars et al [3] lại cho rằng sự phụ thuộc của kích thước hạt ibuprofen đối với áp suất hòa tan trong quá trình RESS là không rõ ràng

Kim et al [24] và C Atila et al [27] trình bày khi nghiên cứu ảnh hưởng của áp suất hòa tan đến kích thước của hạt lynestrenol, lidocaine và digitoxin trong quá trình RESS

Hình 2.11: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của áp suất hòa tan đến kích thước trung bình của hạt lidocaine tại 50 o C, [24]

2.3.1.4 Nhiệt độ trước quá trình giãn nở

 Khi nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ trước quá trình giãn nở đến kích thước của hạt digitoxin tạo thành, C Atila et al [27] đã báo cáo rằng đường kính trung bình của hạt sẽ tăng lên khi tăng nhiệt độ trước khi giãn nở Giải thích cho điều này, tác giả cho rằng tại các hệ thống gần áp suất tới hạn, tỷ trọng của dung môi rất nhạy cảm với nhiệt độ Do đó, khi nhiệt độ tăng nhẹ cũng dẫn đến sự giảm nhanh tỷ trọng của dung môi Mối tương quan đối nghịch này là đặc trưng chung của các dung dịch siêu tới hạn Ở đây, digitoxin khi di chuyển từ thiết bị hòa tan đến trước khi giãn nở giả sử được bão hòa trong dung môi siêu tới hạn Với nồng độ của digitoxin trong dung môi là hằng số, dung dịch bão hòa sẽ trở nên không bão hòa nữa khi tăng nhiệt độ trước giãn nở Kết quả hình thành nên những hạt digitoxin có kích thước lớn

Hình 2.12: Đồ thị biểu diễn sự phân bố kích thước hạt digitoxin tại các nhiệt độ trước quá trình giãn nở lần lượt là 90 o C, 100 o C và 110 o

Mô hình lý thuyết của quá trình tạo hạt

Quá trình bao gồm 2 bước chính: đầu tiên là sự hòa tan của các chất mong muốn trong dung môi siêu tới hạn thích hợp để tạo thành dung dịch siêu tới hạn đồng nhất, sau đó là quá trình giảm áp đột ngột của dung dịch thông qua một vòi phun để tạo thành các hạt siêu nhỏ với sự phân bố kích thước hẹp Năm 2009, C Vemavarapu et al [46] đã phân chia quá trình tạo hạt thành 4 giai đoạn khác nhau là:

(1) Giai đoạn vận chuyển dung môi siêu tới hạn

(2) Giai đoạn hòa tan các chất tan mong muốn

(3) Giai đoạn trước khi giãn nở

(4) Giai đoạn giãn nở và thu gom hạt tạo thành

Trong đó, giai đoạn (1) và (2) ảnh hưởng đến số lượng và thành phần của các vật liệu kết tinh khi thay đổi năng lượng hòa tan của dung môi siêu tới hạn Giai đoạn (3) kiểm soát quá trình quá bão hòa và tốc độ tạo mầm hạt trước khi giãn nở, còn giai đoạn (4) chủ yếu kiểm soát quá trình tăng trưởng của hạt do ảnh hưởng đến động lực học của dòng giãn nở

Do đó, để tìm hiểu về bản chất của quá trình tạo hạt, ta tìm hiểu hai vấn đề gồm: sự tiếp xúc pha trong hỗn hợp chất tan tinh khiết và dung môi CO2 siêu tới hạn, sau đó là cơ chế của sự hình thành và phát triển của các hạt

2.4.1 Sự tiếp xúc pha của hỗn hợp

 Kiến thức về cân bằng pha và sự hòa tan của các chất tan trong dung môi siêu tới hạn là cần thiết để phát họa các quá trình tạo hạt cũng như xác định được các điều kiện hoạt động tối ưu nhất của quá trình Thêm vào đó, đặc tính của các hạt tạo thành như kích thước và hình thái hạt cũng bị ảnh hưởng mạnh bởi sự tiếp xúc pha tại bề mặt Do đó, sự tương quan và dự đoán trước khả năng hòa tan của các chất rắn trong dung môi siêu tới hạn là rất quan trọng để minh họa và đánh giá chính xác quá trình hạt hình thành Một trong những mô hình thường được sử dụng nhất được công bố bởi S K Kumar và J P Johnston [47]:

Trong đó: y2 – là sự hòa tan của chất rắn trong dung môi CO2 ρ siêu tới hạn

1 – là tỷ trọng của CO2 ρ ứng với nhiệt độ và áp suất tại thời điểm cân bằng

1,C – là tỷ trọng tới hạn của CO2 a,b – là 2 hằng số thực nghiệm

 Trong khi đó, J Mendez – Santiago và A S Teja [48] cũng đưa ra phương trình có thể được sử dụng để tính toán sự hòa tan của hầu hết các chất rắn trong dung môi

Trong đó: A, B, C là các hằng số không phụ thuộc vào nhiệt độ

 Ngoài ra, phương trình còn cho phép xác định sự nhất quán của các giá trị thực nghiệm cũng như giúp nhận ra các bộ số liệu không phù hợp

2.4.2 Cơ chế của quá trình tạo hạt

 Kể từ khi V Krukonis (1984) khơi lại sự quan tâm của các nhà khoa học đến quá trình hình thành hạt trong môi trường siêu tới hạn, một lượng lớn các thí nghiệm thăm dò cũng như các nghiên cứu lý thuyết đã được thực hiện về vấn đề này Đa số các nghiên cứu đều chỉ ra rằng RESS là một phương pháp triển vọng để tạo ra các hạt có kích thước siêu nhỏ (từ kích thước micro đến nano) Bên cạnh đó, các nhà nghiên cứu còn đánh giá cao phương pháp RESS do khả năng tạo ra các hạt có kích thước đồng đều cùng với sự phân bố kích thước hẹp khi thay đổi các điều kiện hoạt động hay đặc tính hình học của vòi phun [49]

Hình 2.22: Giản đồ biểu thị mối quan hệ giữa độ hòa tan và tỷ trọng của hỗn hợp gồm một chất tan và một dung môi siêu tới hạn, [4]

 Giản đồ chỉ ra rằng ban đầu hỗn hợp siêu tới hạn chưa bão hòa (S < 1), sau đó nó được giãn nở nhanh thông qua một vòi phun trong điều kiện thường Sự giảm tỷ trọng làm dung dịch trở nên quá bão hòa (S >> 1) một cách rõ rệt và tạo ra các mầm hạt rất nhanh Trước khi kết lắng, độ quá bão hòa của dung dịch phụ thuộc chủ yếu vào phần mol cân bằng của các chất tan tại nhiệt độ, áp suất duy trì trong quá trình giãn nở và trên bề mặt tiếp xúc pha của hỗn hợp sau đấy

 Sau khi quá trình tạo mầm xảy ra, các hạt tạo thành sẽ được phát triển thông qua sự va chạm và kết hợp giữa các hạt (coagulation) hoặc do sự ngưng kết của các phân tử nhỏ hơn trên bề mặt mầm hạt (condensation) Trong đó, tốc độ tạo mầm phụ thuộc nhiều hơn vào giá trị S so với tốc độ lớn lên của hạt Giá trị quá bão hòa cao của dung dịch (10 5 đến 10 8 ) cùng với tốc độ tạo hạt nhân lớn (lên đến 10 26 cm -3 s -1 ) làm xuất hiện khả năng tạo thành các hạt tinh thể đồng đều, điều này cho phép tạo ra các hạt có kích thước siêu nhỏ (< 1μm) và không bị lẫn dung môi với độ phân bố kích thước hẹp

Hình 2.23: Cơ chế của sự hình thành và phát triển hạt trong phương pháp RESS, [4]

 Bên cạnh các nghiên cứu thực nghiệm, các nhà khoa học còn tiến hành mô hình hóa quá trình tạo hạt để hiểu rõ hơn về cơ chế của sự hình thành và phát triển hạt Từ đó, họ có thể tối ưu hóa các điều kiện quá trình dựa trên kích thước và sự phân bố kích thước của hạt Mô hình được đưa ra để mô tả toàn bộ quá trình từ khi bắt đầu giãn nở tại vòi phun đến khi kết thúc quá trình phát triển hạt bên trong buồng giãn nở Nhiều nhóm tác giả [38, 40, 45] đã thực hiện việc mô hình hóa quá trình RESS, tất cả đều dự đoán rằng những hạt có kích thước nano chỉ được tạo thành cho tới dĩa Mach (vị trí có hệ số Ma = 1), nhưng kích thước hạt sẽ phát triển (do sự va chạm giữa các hạt với nhau) lên kích thước sub micro và micro phía sau dĩa Mach trong vùng dòng tự do có vận tốc cận và dưới tốc độ âm thanh [50]

 Ngoài ra, theo tài liệu [49, 50] mô hình được thực hiện cùng với các giả thuyết sau:

1 Dung môi siêu tới hạn sử dụng là CO2

2 Do nồng độ các chất khác trong dung môi CO

2 thấp, nên trong mô hình có thể xem CO2

3 Dòng dung dịch được giả sử là dòng một pha, ở trạng thái ổn định và chịu nén như là dung môi tinh khiết

4 Tất cả các hạt tạo thành đều có dạng hình cầu, do đó thể tích và khối lượng của chúng được xác định từ đường kính các hạt và khối lượng riêng của chúng (giá trị này là hằng số đối với tất cả các hạt)

5 Vì đường kính vòi phun có kích thước rất nhỏ và tỉ lệ chiều dài/đường kính của nó rất lớn, do đó dòng được giả định là một thứ nguyên theo phương trục x

6 Quá trình tạo mầm và phát triển của hạt được giả sử diễn ra bởi 3 cơ chế là sự tạo mầm đồng đều, quá trình phát triển của hạt do sự ngưng kết của các phần tử nhỏ hơn trên bề mặt mầm và do sự va chạm giữa các hạt với nhau Tại mỗi điểm trên trục thời gian, một trong ba cơ chế trên được giả định có vai trò chi phối, do đó tại một thời điểm chỉ được xem xét một cơ chế nhất định

7 Quá trình tạo hạt không làm xảy ra các phản ứng hóa học

8 Sức căng bề mặt giữa các hạt chất tan và môi trường siêu tới hạn đã giãn nở là haèng soá

9 Nhiệt độ và tất cả các thông số vật lý của pha liên tục cũng như pha phân tán đều được thể hiện dưới dạng các giá trị trung bình, bất kể cơ chế nào chi phối tại thời điểm đó

10 Phương trình cân bằng vật chất, năng lượng và động lượng để xác định sơ lược nhiệt độ, áp suất và vận tốc của dòng không phụ thuộc vào các phương trình mô tả sự phát triển của hạt

11 Dòng vật chất tại vùng đầu vào ống mao dẫn được xem như là dòng đẳng entropy

12 Sự trao đổi nhiệt và sự ma sát được tính gộp vào bên trong vòi phun mao dẫn

13 Quá trình được xem là đoạn nhiệt trong vùng phun sương tự do có tốc độ siêu âm

 Mô hình sử dụng chia vùng giãn nở thành 4 vùng: (I) vùng trước khi vào vòi phun,

(II) vùng trong vòi phun mao dẫn, (III) vùng phun sương tự do có tốc độ siêu âm, (IV) vùng phun sương tự do dưới tốc độ âm thanh

Hình 2.24: Các vùng giãn nở khác nhau trong mô hình sử dụng, [44]

NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Nguyên liệu và hóa chất

Nguyên liệu salicylic acid sử dụng trong thí nghiệm có các đặc tính sau:

- Nguồn gốc từ Trung Quốc

Bảng 3.1: Các loại hóa chất sử dụng trong nghiên cứu

STT Hóa chất Nguồn gốc Độ tinh khiết (%) Mục đích sử dụng

1 CO2 Việt Nam >95% Dùng làm dung môi siêu tới hạn để hòa tan salicylic acid

2 Ethanol Việt Nam 95% Dùng để tráng bình hòa tan, hệ thống đường ống và dụng cuù khi keỏt thuực thớ nghieọm.

Thiết bị tạo hạt theo phương pháp RESS

Hỡnh 3.1: Heọ thoỏng RESS 100 BASE – Thar Technologies

 Hãng sản xuất: Thar – Mỹ

 Hệ thống tạo hạt sử dụng dung môi siêu tới hạn phục vụ cho nghiên cứu cũng như sản xuất dưới dạng Pilot

• Tốc độ dòng: lên đến 50 g/phút cao áp:

• Áp suất tối đa: lên đến 600 bar

 Bình hòa tan cao áp:

• Áp suất làm việc: tối đa 400 bar

 Nhiệt độ làm việc: lên đến 100 o

 Vòi phun được gia nhiệt để ngăn chặn sự đóng băng của CO

 Loại dung môi: dung môi CO

, đường kính của vòi phun d = 0,004 inches

3.2.2 Quy trình hoạt động của hệ thống tạo hạt RESS

Hình 3.2: Sơ đồ quy trình hệ thống RESS 100 BASE

- Nguyên liệu bột salicylic acid (0,1 g) được bỏ vào bình hòa tan của hệ thống RESS

- Xung quanh cột áp bơm có hệ thống làm lạnh để đảm bảo CO2 lỏng trong suốt quá trình bôm

- Trong chương trình điều khiển, ta điều chỉnh áp suất hòa tan thông qua áp suất dòng CO2

, nhiệt độ hòa tan và nhiệt độ vòi phun trước quá trình giãn nở

2, dòng CO2 được bơm CO2 bơm qua thiết bị gia nhiệt Tại đây dòng CO2

- Bột salicylic acid được ngâm trong dung môi CO sẽ được gia nhiệt lên đến nhiệt độ hòa tan mong muốn trước khi đi vào bình hòa tan và tiếp xúc với nguyên liệu chính là bột salicylic acid

2 siêu tới hạn tại nhiệt độ và áp suất mong muốn trong một khoảng thời gian xác định (2 giờ) để hòa tan hoàn toàn bột salicylic acid Sau đó, dung dịch siêu tới hạn sẽ được giảm áp nhanh thông qua một vòi phun (được gia nhiệt) tới áp suất môi trường Lúc này dòng CO2 sẽ trở về trạng thái khí và bay ra ngoài, còn các hạt salicylic acid tạo thành sẽ được ngưng kết lại trong bình thu mẫu.

Phương pháp nghiên cứu

3.3.1 Cơ sở của phương pháp nghiên cứu

Dựa vào một số nghiên cứu về quá trình tạo hạt salicylic acid bằng phương pháp

RESS [9, 10, 25, 30] và điều kiện cho phép thực tế của thiết bị RESS 100 tại phòng thí nghiệm trọng điểm ĐHQG Công nghệ hóa học và dầu khí, chúng tôi chọn các khoảng khảo sát cho các thông số như sau:

- Áp suất hòa tan: 150 ÷ 300 bar

- Nhiệt độ vòi phun (nhiệt độ trước quá trình giãn nở): 75 ÷ 100 o C

Trong nghiên cứu này, chúng tôi tiến hành khảo sát khả năng hòa tan của salicylic acid trong dung môi CO2 siêu tới hạn, tính toán theo các tài liệu nghiên cứu [6, 7] Từ đó xác định khối lượng salicylic acid cần thiết cho 1 lần thí nghiệm Sau đó, chúng tôi thực hiện các thí nghiệm tạo hạt để khảo sát sự ảnh hưởng của các yếu tố đến kích thước hạt salicylic acid tạo thành và tiến hành tối ưu hóa kích thước hạt theo các điều kieọn thớ nghieọm

Tiếp theo, chúng tôi sử dụng phần mềm Fluent để mô phỏng động lực học của dòng

CO2 siêu tới hạn trong vòi phun.

Quy hoạch thực nghiệm

Phương trình hồi quy của hàm mục tiêu là đường kính trung bình của hạt tạo thành và tỉ lệ giữa phần trăm các hạt nhỏ (d ≤ 1 μm) và phần trăm các hạt lớn (d > 1 μm) được xác định theo 3 biến: Z1, Z2 và Z3

3.4.1 Chọn các yếu tố ảnh hưởng

Trong quá trình tạo hạt bằng phương pháp RESS, các hàm mục tiêu phải chịu tác động của nhiều yếu tố công nghệ, tùy điều kiện thiết bị, ta khảo sát sự ảnh hưởng của

: Áp suất hòa tan, bar

3: Nhiệt độ vòi phun (nhiệt độ trước giãn nở), o C

Xác định lượng mẫu salicylic acid cần dùng cho 1 thí nghiệm

Xây dựng phương trình quy hoạch thực nghiệm về khả năng ảnh hưởng của nhiệt độ hòa tan, áp suất hòa tan và nhiệt độ vòi phun đến kích thước hạt salicylic acid tạo thành và tối ưu hóa các điều kiện tạo hạt

Sử dụng phần mềm mô phỏng động lực học của dòng CO2 siêu tới hạn trong vòi phun

So sánh kết quả mô phỏng với kết quả nghiên cứu thực nghieọm

: Đường kính trung bình của hạt tạo thành, μm

→ Phương trình biểu diễn mối quan hệ có dạng:

: Tỉ lệ %hạt nhỏ/ %hạt lớn

3.4.2 Thực hiện bài toán quy hoạch thực nghiệm

3.4.2.1 Chọn phương án quy hoạch

 Chọn phương án quy hoạch theo phương pháp nghiên cứu bề mặt hàm đáp ứng, với k yếu tố ảnh hưởng độc lập

 Phương trình hồi quy có dạng: Ŷ 1 = b o + b 1 x 1 + b 2 x 2 + b 3 x 3 + b 11 x 1 2 + b 22 x 2 2 + b 33 x 3 2 + b 12 x 1 x 2 + b 13 x 1 x 3 + b 23 x 2 x 3 Ŷ

’ là các hệ số bậc 1

’ là các hệ số bậc 2

13, b12, b23; b13’, b12’, b23’ là các hệ số tương tác

3.4.2.2 Tổ chức thí nghiệm theo mô hình nghiên cứu bề mặt hàm đáp ứng

 Trong nghiên cứu này, chúng ta khảo sát k = 3 yếu tố độc lập ảnh hưởng đến kích thước hạt tạo thành, do đó số thí nghiệm trong phương án là:

N = 2 k + 2k + no = 2 3 Chọn số thí nghiệm tại tâm: n

 Các mức độ của các biến độc lập được mô tả trong bảng 3.2:

Bảng 3.2: Điều kiện thí nghiệm được chọn

Các mức Các yếu tố ảnh hưởng

 Từ cách chọn phương án và điều kiện thí nghiệm, chúng ta xây dựng ma trận thực nghiệm theo biến mã và tiến hành thí nghiệm theo ma trận

 Sau đó, chúng ta tiến hành 4 thí nghiệm tại tâm phương án

Bảng 3.3: Ma trận kế hoạch hóa của phương án

3.4.3 Kiểm tra tính ý nghĩa của các hệ số và sự tương thích của phương trình hồi quy so với thực nghiệm

3.4.3.1 Kiểm tra tính ý nghĩa của các hệ số Để kiểm tra tính ý nghĩa của các hệ số b trong phương trình hồi quy, chúng ta cần xác định các thông số sau:

 Phương sai tái hiện: Chọn phương án thí nghiệm tại tâm, phương sai tái hiện được xác định theo phương trình sau:

Với: y0i – giá trị đo được ở lần lặp thứ i y 0– là giá trị trung bình của n0 n lần lặp

 Sai soỏ chuaồn cuỷa heọ soỏ b

– số thí nghiệm tại tâm j b i S th

 Tính ý nghĩa của hệ số b được kiểm định theo tiêu chuẩn Student (t) như sau:

- Xác định giá trị tj của các hệ số theo phương trình sau: j j bj t b

- So sánh giá trị tj và chuẩn số Student tra bảng tp(f) ứng với mức ý nghĩa p và bậc tự do f, f = n0

– 1 j > tp(f) thỡ heọ soỏ bj

• Neáu t có nghĩa j < tp(f) thì hệ số bj bị loại khỏi phương trình

3.4.3.2 Kiểm tra sự tương thích của phương trình hồi quy

Sự tương thích của phương trình hồi quy so với thực nghiệm được kiểm tra theo tiêu chuaồn Fisher:

 Tính giá trị chuẩn số Fisher Ftt theo công thức sau:

 Phương sai dư được xác định theo công thức sau:

N – số thí nghiệm trong phương án

– giá trị tính theo phương trình hồi quy l – số hệ số b có nghĩa

 Phương sai tái hiện được xác định theo phương trình (3.4)

 Xác định giá trị Fb: tra bảng Fb (p, f1, f2

- p là mức ý nghĩa đã chọn

- f1 là bậc tự do của phương sai dư, f1

2 là bậc tự do của phương sai tái hiện, f2 = n0

 So sánh giá trị của F

- Neáu F thì phương trình hồi quy vừa lập phù hợp với thực nghiệm và được dùng để đi tìm kiếm tối ưu tn > Fb thì phương trình hồi quy vừa lập không phù hợp với thực nghiệm và chọn mô tả toán học (phương trình hồi quy) ở mức cao hơn.

Phương pháp phân tích

3.5.1 Phương pháp đo cấu trúc hạt SEM (Scanning Electron Microscope)

 Là một loại kính hiển vi điện tử tạo ra hình ảnh của một mẫu bằng cách quét nó với một chùm electron mang năng lượng cao Các điện tử này tương tác với các điện tử trong mẫu, làm xuất hiện các tín hiệu khác nhau có thể được phát hiện Kết quả của phương pháp đo SEM cho biết được cấu trúc bề mặt và tính dẫn điện của vật mẫu Một máy SEM bao gồm các tín hiệu cơ bản: dòng eclectron phụ, dòng electron quay về, chùm tia X, tia khả kiến, dòng mẫu và chùm electron phát

 Vật mẫu được chiếu bằng một tia electron mang năng lượng cao (1nm) Sau khi bị mẫu hấp thụ, chùm electron phản xạ được một detecter ghi nhận, tín hiệu này gồm

3 thông số tọa độ không gian giúp mô tả cấu trúc của bề mặt vật

 Để xác định thành phần và sự phong phú của các nguyên tố có trong mẫu, người ta dùng tia X chiếu vào mẫu Từ giá trị năng lượng bị hạt nhân nguyên tử hấp phụ, họ có thể xác định được sự có mặt của các nguyên tố

3.5.2 Phương pháp DLS (Dynamic Light Scattering)

 Phương pháp tán xạ ánh sáng động (còn gọi là phương pháp quang phổ tương quan photon hoặc tán xạ ánh sáng chuẩn đàn hồi) là một kỹ thuật trong vật lý có thể được sử dụng để xác định hình thể sự phân bố kích thước của các hạt nhỏ trong dung dịch huyền phù hoặc các polyme Ngoài ra, nó cũng có thể được sử dụng để thăm dò trạng thái của các chất lỏng phức tạp

 Khi ánh sáng chiếu vào các hạt nhỏ, nó sẽ tán xạ theo mọi hướng (sự tán xạ

Rayleigh) miễn là các hạt có kích thước nhỏ hơn chiều dài bước sóng (dưới 256 nm) Nếu nguồn sáng là laser – nguồn liên tục, đơn sắc thì người ta sẽ quan sát sự biến động theo thời gian của cường độ tán xạ Thực tế, sự biến động này là do các phần tử nhỏ trong dung dịch chịu ảnh hưởng của chuyển động Brown, và do đó khoảng cách giữa các hạt tán xạ trong dung dịch thay đổi liên tục theo thời gian Ánh sáng tán xạ này sau đó sẽ giao thoa tăng cường hoặc giảm cùng với những ánh sáng tán xạ khác từ các hạt xung quanh

Hình 3.3: Nguyên lý của phương pháp tán xạ ánh sáng động DLS

 Phương pháp DLS được sử dụng để mô tả kích thước của các hạt khác nhau bao gồm protein, polyme, các mixen, carbohydrate và các hạt nano Nếu hệ thống là đơn phân tán, đường kính trung bình hiệu dụng của các hạt có thể được xác định

Phương pháp đo này phụ thuộc vào kích thước hạt nhân, kích thước của cấu trúc bề mặt, nồng độ hạt và dạng ion có trong dung dịch

 Ngoài ra, những nghiên cứu về độ ổn định cũng có thể được thực hiện dễ dàng bằng phương pháp DLS Tiến hành đo DLS định kỳ trên cùng một mẫu sẽ cho chúng ta thấy được các hạt tổng hợp theo thời gian thông qua sự tăng trưởng bán kính thủy động của hạt Nếu các hạt tổng hợp, ta sẽ thấy một tập hạt lớn hơn với bán kính lớn hơn.

KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM

Xác định lượng mẫu salicylic acid sử dụng

4.1.1 Xác định độ hòa tan của salicylic acid trong dung môi CO 2

 Năm 1993, E Reverchon et al [6] đã tiến hành khảo sát sự hòa tan của salicylic acid trong dung moâi CO siêu tới hạn

2 siêu tới hạn, kết quả được tổng hợp trong bảng 4.1:

Bảng 4.1: Độ hòa tan của salicylic acid trong dung môi CO 2 siêu tới hạn tại các áp suất khác nhau ở 40 o C và 60 o

C, [6] o C T = 60 o C Áp suất (bar) Phần mol Y×10 4 Áp suất (bar) Phần mol Y×10 4

= + – nồng độ phần mol của salicylic acid trong dung môi siêu tới hạn

→ Dựa vào kết quả nghiên cứu trên, ta thấy rằng độ hòa tan của salicylic acid trong dung môi CO2 siêu tới hạn tăng tỉ lệ theo nhiệt độ và áp suất Do đó, trong khoảng khảo sát của thí nghiệm, ta sẽ xác định độ hòa tan của salicylic acid tại áp suất và nhiệt độ hòa tan thấp nhất là P = 150 bar và t = 45 o

 Dựa vào bảng 4.1 và phương pháp nội suy, ta xác định được nồng độ phần mol của salicylic acid trong dung dịch siêu tới hạn tại P = 150 bar và t = 45

C để làm cơ sở tính toán lượng salicylic acid caàn duứng oC là Y =

4.1.2 Tính toán lượng mẫu salicylic acid cần dùng cho 1 thí nghiệm

 Sau khi xác định nồng độ phần mol của salicylic acid trong dung dịch, tiếp theo ta cần xác định lượng CO2

 Theo tài liệu [53], khối lượng riêng của CO được cấp vào bình hòa tan (V = 100 ml)

Bảng 4.2: Khối lượng riêng của CO tại các giá trị nhiệt độ và áp suất khác nhau được tổng hợp trong bảng 4.2:

2 tại các nhiệt độ và áp suất khác nhau (kg/m 3

→ Sử dụng phương pháp nội suy từ bảng 4.2, ta xác định được khối lượng riêng của

CO2 tại áp suất P = 150 bar và nhiệt độ t = 45 o C là ρ = 702,109 kg/m 3

2 chiếm đầy bình hòa tan (V = 100 ml), ta xác định được khối lượng

CO2 được cấp vào bình là m CO 2

⇒ Từ (1) và (2), ta xác định được m

Sali Để dễ dàng cho việc thí nghiệm, ta chọn lượng mẫu salicylic acid cần dùng cho 1 thí nghiệm là m

Kết quả thí nghiệm

4.2.1 Kết quả đo kích thước nguyên liệu

Trước khi tiến hành thí nghiệm, chúng tôi tiến hành đo kích thước nguyên liệu salicylic acid bằng phương pháp DLS trong môi trường nước cất bão hòa salicylic acid, kết quả được trình bày theo hình sau:

Hình 4.1: Đồ thị phân bố kích thước hạt salicylic acid nguyên liệu

→ Từ kết quả đo, chúng tôi xác định được đường kính trung bình của nguyên liệu salicylic acid là: d tb = 22,7332 μm

 Tiến hành thí nghiệm khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố đến kích thước hạt salicylic acid tạo thành tại các điều kiện:

- Áp suất hòa tan (150 – 300 bar)

 Mẫu thu được từ các thí nghiệm được phân tích bằng phương pháp DLS trong môi trường nước cất bão hòa salicylic acid Kết quả được trình bày theo các đồ thị sau:

Hình 4.2: Đồ thị phân bố kích thước hạt salicylic acid thu được từ thí nghiệm 1

→ Theo đồ thị, các hạt thu được từ thí nghiệm 1 có đường kính tập trung tại 3 vùng khác nhau, phân bố trong vùng kích thước từ 0,115 – 5,0 μm Trong đó, số hạt có đường kính d < 1 μm chiếm hơn 50% Đường kính trung bình của các hạt là d 1 = 1,8815 μm

Hình 4.3: Đồ thị phân bố kích thước hạt salicylic acid thu được từ thí nghiệm 2

→ Theo đồ thị, các hạt thu được từ thí nghiệm 2 có đường kính phân bố trong vùng kích thước từ 0,389 – 6,0 μm Trong đó, các hạt có đường kính d > 1 μm chiếm hơn 85% Đường kính trung bình của các hạt là d 2 = 3,8537 μm

Hình 4.4: Đồ thị phân bố kích thước hạt salicylic acid thu được từ thí nghiệm 3

→ Theo đồ thị, các hạt thu được từ thí nghiệm 3 có đường kính chủ yếu tập trung trong vùng kích thước từ 0,115 – 0,259 μm, chiếm hơn 65% tổng số hạt tạo thành Đường kính trung bình của các hạt là d 3 = 1,2224 μm

Hình 4.5: Đồ thị phân bố kích thước hạt salicylic acid thu được từ thí nghiệm 4

→ Theo đồ thị, các hạt thu được từ thí nghiệm 4 có đường kính phân bố trong vùng kích thước từ 0,15 – 0,4 μm Đường kính trung bình của các hạt tạo thành là d 4 = 1,8881 μm

Hình 4.6: Đồ thị phân bố kích thước hạt salicylic acid thu được từ thí nghiệm 5

→ Theo đồ thị, các hạt thu được từ thí nghiệm 5 có đường kính tập trung tại 3 vùng vùng kích thước khác nhau, trong đó 15% số hạt có đường kính từ 0,259 – 0,766 μm, 20% số hạt có đường kính từ 1,51 – 1,981 μm và 65% số hạt có đường kính từ 3,9 – 11,565 μm Đường kính trung bình của các hạt là d 5 = 5,113 μm

Hình 4.7: Đồ thị phân bố kích thước hạt salicylic acid thu được từ thí nghiệm 6

→ Theo đồ thị, các hạt thu được từ thí nghiệm 6 có đường kính chủ yếu tập trung trong vùng kích thước từ 3,905 – 15,172 μm, chiếm gần 90% tổng số hạt tạo thành Đường kính trung bình của các hạt là d 6 = 7,7325 μm

Hình 4.8: Đồ thị phân bố kích thước hạt salicylic acid thu được từ thí nghiệm 7

→ Theo đồ thị, các hạt thu được từ thí nghiệm 7 có đường kính phân bố chủ yếu trong 2 vùng kích thước khác nhau khác nhau, trong đó gần 40% các hạt có kính thước từ 0,15 – 0,226 μm và 60% các hạt có kích thước từ 1,51 – 7,697 μm Đường kính trung bình của các hạt tạo thành là d 7 = 2,8414 μm

Hình 4.9: Đồ thị phân bố kích thước hạt salicylic acid thu được từ thí nghiệm 8

→ Theo đồ thị, các hạt thu được từ thí nghiệm 8 có đường kính phân bố trong 2 vùng kích thước khác nhau, trong đó hơn 45% các hạt có kính thước từ 0,115 – 0,197 μm và 55% các hạt có kích thước từ 1,729 – 8,816 μm Đường kính trung bình của các hạt tạo thành là d 8 = 3,4098 μm

Hình 4.10: Đồ thị phân bố kích thước hạt salicylic acid thu được từ thí nghiệm 9

→ Theo đồ thị, các hạt thu được từ thí nghiệm 9 có đường kính phân bố trong vùng kích thước từ 0,197 – 4,472 μm, trong đó hơn 50% số hạt có đường kính d < 1 μm Đường kính trung bình của các hạt tạo thành là d 9 = 1,4346 μm

Hình 4.11: Đồ thị phân bố kích thước hạt salicylic acid thu được từ thí nghiệm 10

→ Theo đồ thị, các hạt thu được từ thí nghiệm 10 có đường kính phân bố trong vùng kích thước từ 0,445 – 5,122 μm, trong đó hơn 90% số hạt có đường kính d > 1 μm Đường kính trung bình của các hạt tạo thành là d 10 = 3,4157 μm

Hình 4.12: Đồ thị phân bố kích thước hạt salicylic acid thu được từ thí nghiệm 11

→ Theo đồ thị, các hạt thu được từ thí nghiệm 11 có đường kính phân bố trong vùng kích thước từ 0,197 – 5,867 μm, trong đó hơn 45% số hạt có đường kính d < 1 μm Đường kính trung bình của các hạt tạo thành là d 11 = 2,193 μm

Hình 4.13: Đồ thị phân bố kích thước hạt salicylic acid thu được từ thí nghiệm 12

→ Theo đồ thị, các hạt thu được từ thí nghiệm 12 có đường kính phân bố trong 2 vùng kích thước khác nhau, trong đó hơn 50% các hạt có kính thước từ 0,115 – 0,172 μm và 50% các hạt có kích thước từ 1,318 – 4,472 μm Đường kính trung bình của các hạt tạo thành là d 12 = 1,663 μm

Hình 4.14: Đồ thị phân bố kích thước hạt salicylic acid thu được từ thí nghiệm 13

→ Theo đồ thị, các hạt thu được từ thí nghiệm 13 có đường kính phân bố trong 2 vùng kích thước khác nhau, trong đó 15% các hạt có kính thước từ 0,15 – 0,226 μm và 85% các hạt có kích thước từ 1,729 – 11,565 μm Đường kính trung bình của các hạt tạo thành là d 13 = 5,7179 μm

Hình 4.15: Đồ thị phân bố kích thước hạt salicylic acid thu được từ thí nghiệm 14

Xây dựng phương trình hồi quy

Trong phương pháp bề mặt đáp ứng, ảnh hưởng của các yếu tố lên hàm đáp ứng được xác định bằng giá trị các hệ số của yếu tố mã hóa và ý nghĩa của chúng Các giá trị này càng lớn cho thấy chúng có ảnh hưởng lên hàm đáp ứng và các giá trị p < 0,05 chứng tỏ chúng có ý nghĩa về mặt thống kê Các giá trị có p > 0,10 là các giá trị không có ý nghĩa và bị loại bỏ trong phương trình hồi quy

4.3.1 Phương trình hồi quy của hàm mục tiêu đường kính trung bình của hạt salicylic acid tạo thành

Phương trình hồi quy của hàm mục tiêu đường kính trung bình của hạt salicylic acid tạo thành có dạng như sau:

Xây dựng phương trình hồi quy: Ŷ1 = bo + b1x1 + b2x2 + b3x3 + b11x1 2 + b22x2 2 + b33x3 2 + b12x1x2 + b13x1x3 + b23x2x3

Sau đó, chúng ta tiến hành giải bài toán quy hoạch thực nghiệm bằng phần mềm Modde 5.0, các hệ số của phương trình thu được như sau:

Bảng 4.5: Kết quả các hệ số trong phương trình hồi quy của hàm mục tiêu đường kính trung bình hạt tạo thành

Hệ số Giá trị Sai số chuẩn P Điều kiện P < 0,05 bo 2,2941 0,4933 1,643.10 -3 Nhận b1 0,7190 0,3021 0,0445 Nhận b2 -0,8308 0,3021 0,0251 Nhận b3 1,3379 0,3021 0,0022 Nhận b11 -0,2901 0,3700 0,4557 Không nhận b22 -0,5387 0,3700 0,1835 Không nhận b33 2,3830 0,3700 2,0049.10 -4 Nhận b12 -0,4197 0,3670 0,2895 Không nhận b13 0,0688 0,3670 0,8572 Không nhận b23 -0,4962 0,3670 0,2167 Không nhận

Thay thế các hệ số có nghĩa vào, chúng tôi được phương trình hồi quy tuyến tính sau: Ŷ 1 = 2,2941 + 0,719.x 1 – 0,8308.x 2 + 1.3379.x 3 +2,3830.x 3

- Theo công thức (3.8), ta xác định được F

Kiểm tra sự tương thích của phương trình hồi quy: tt

= 8,73 tt < Fb, điều này chứng tỏ có sự tương thích cao giữa mô hình thực nghiệm và mô hình lyù thuyeát

- Từ phương trình hồi quy, chúng tôi thấy các yếu tố: áp suất hòa tan, nhiệt độ hòa tan và nhiệt độ vòi phun trong khoảng khảo sát có ảnh hưởng đáng kể đến kích thước hạt salicylic acid tạo thành Trong đó, đường kính trung bình của hạt giảm tỉ lệ với sự tăng nhiệt độ hòa tan và tăng tỉ lệ với sự tăng áp suất hòa tan và nhiệt độ vòi phun Kết quả này hoàn toàn phù hợp với những công bố của E Reverchon et al [6], N Yildiz et al [25] và M Turk và R Lietzow [30] khi nghiên cứu quá trình tạo hạt salicylic acid bằng phương pháp RESS

- Từ các hệ số trong phương trình hồi quy tuyến tính, chúng tôi thấy nhiệt độ vòi phun có ảnh hưởng đáng kể nhất đến kích thước hạt tạo thành Khi dựng phương trình hồi quy trên đồ thị bằng phần mềm Modde 5.0, thu được các đồ thị sau:

Hình 4.22: Ảnh hưởng của nhiệt độ hòa tan và áp suất hòa tan đến đường kính trung bình của hạt salicylic acid tạo thành tại nhiệt độ vòi phun t = 75 o C

Hình 4.23: Ảnh hưởng của nhiệt độ hòa tan và áp suất hòa tan đến đường kính trung bình của hạt salicylic acid tạo thành tại nhiệt độ vòi phun t = 87,5 o C

Hình 4.24: Ảnh hưởng của nhiệt độ hòa tan và áp suất hòa tan đến đường kính trung bình của hạt salicylic acid tạo thành tại nhiệt độ vòi phun t = 100 o C

⇒ Dựa vào các hình 4.22, 4.23 và 4.24, chúng tôi thấy nhiệt độ hòa tan, áp suất hòa tan và nhiệt độ vòi phun có ảnh hưởng khác nhau đến kích thước trung bình của hạt salicylic acid tạo thành Cụ thể,

- Khi tăng áp suất hòa tan từ 150 ÷ 300 bar sẽ làm tăng đường kính trung bình của hạt salicylic acid tạo thành Nguyên nhân là do tại áp suất hòa tan cao, quá trình phát triển hạt chiếm ưu thế hơn quá trình tạo hạt nhân, lúc này các hạt được tạo thành do sự kết hợp của các hạt nhân Điều này làm tăng kích thước của các hạt Kết quả này hoàn toàn phù hợp với các nghiên cứu trước đây của M Pourasghar et al [1], J.-T Kim et al [24], Z Huang et al [26] và C Atila et al [27]

- Còn khi tăng nhiệt độ hòa tan từ 45 ÷ 60 o C sẽ làm giảm đường kính trung bình của hạt Điều này được giải thích khi tăng nhiệt độ hòa tan sẽ làm giảm tỷ trọng của dung môi CO2 siêu tới hạn và đồng thời làm tăng áp suất hơi do sự thăng hoa các chất tan Trong đó, sự giảm tỷ trọng sẽ làm giảm khả năng hòa tan của dung môi Ngược lại, sự tăng áp suất hơi của các chất tan lại làm tăng sự hòa tan của chúng Ở đây, ảnh hưởng tổng cộng của hai hiện tượng đối lập này làm tăng nồng độ salicylic acid hòa tan, dẫn đến làm tăng sự quá bão hòa của dung dịch cũng như tốc độ tạo hạt nhân của quá trình Kết quả hình thành nên một lượng lớn tinh thể, do đó kích thước trung bình của hạt có khuynh hướng giảm Điều này hoàn toàn phù hợp với các nghiên cứu được công bố bởi A Keshavars et al [3], H R Satvati và

M N Lotfollahi [22], J.-T Kim et al [24], N Yildiz et al [25] và Z Huang et al [26]

- Cuối cùng, khi so sánh 3 đồ thị với nhau, chúng tôi thấy khi nhiệt độ vòi phun tăng từ 75 ÷ 87,5 o C thì đường kính trung bình của hạt salicylic acid tạo thành giảm, nguyên nhân là do khi tăng nhiệt độ vòi phun sẽ làm dung dịch siêu tới hạn từ trạng thái bão hòa chuyển sang không bão hòa Điều này làm giảm độ quá bão hòa của dung dịch, dẫn đến làm tăng kích thước hạt Cùng thời điểm, dung dịch không bão hòa ngăn cản sự hình thành hạt trong vòi phun, làm giảm thời gian hình thành và phát triển của hạt Điều này làm giảm kích thước hạt Kết quả này phù hợp với công bố của D Kayrak et al [2] và J.-T Kim et al [24] khi nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ vòi phun đến kích thước của hạt Ibuprofen và Lidocaine Tuy nhiên, khi tiếp tục tăng nhiệt độ vòi phun từ 87,5 ÷ 100 o

C thì đường kính của hạt lại tăng nhanh lên Kết quả thu được hoàn toàn phù hợp với các nghiên cứu của

E Reverchon et al [8], K Moribe et al [23], N Yildiz et al [25], C Atila et al [27], M Turk et al [28], G.-T Liu và K Nagahama [29] và M.Turk và R Lietzow [30]

4.3.2 Phương trình hồi quy của hàm mục tiêu tỉ lệ %hạt nhỏ/ %hạt lớn

Phương trình hồi quy của hàm mục tiêu tỉ lệ %hạt nhỏ/%hạt lớn có dạng như sau:

Xây dựng phương trình hồi quy: Ŷ 2 = bo’ + b1’x1 + b2’x2 + b3’x3 + b11’x1 2 + b22’x2 2 + b33’x3 2 + b12’x1x2 + b13’x1x3 + b23’x2x

Sau đó, chúng tôi tiến hành giải bài toán quy hoạch thực nghiệm bằng phần mềm Modde 5.0, các hệ số của phương trình thu được như sau:

Bảng 4.6: Kết quả các hệ số trong phương trình hồi quy của hàm mục tiêu tỉ lệ %hạt nhỏ/%hạt lớn

Hệ số Giá trị Sai số chuẩn P Điều kiện P < 0,05 bo’ 0,5304 0,2097 0,0353 Nhận b1’ -0,3244 0,1284 0,0355 Nhận b2’ 0,3124 0,1284 0,0411 Nhận b3’ -0,1701 0,1284 0,2221 Không nhận b11’ 0,0657 0,1573 0,6871 Không nhận b22’ 0,1862 0,1573 0,2707 Không nhận b33’ -0,1617 0,1573 0,3340 Không nhận b12’ -0,1099 0,1573 0,5047 Không nhận b13’ 0,3443 0,1573 0,0601 Không nhận b23’ -0,0757 0,1573 0,6433 Không nhận

Thay thế các hệ số có nghĩa vào, chúng tôi được phương trình hồi quy tuyến tính sau: Ŷ 2 = 0,5304 - 0,3244.x 1 + 0,3124.x 2

- Theo công thức (3.8), ta xác định được F

Kiểm tra sự tương thích của phương trình hồi quy: tt

= 8,70 tt < Fb, điều này chứng tỏ có sự tương thích cao giữa mô hình thực nghiệm và mô hình lyù thuyeát

- Từ phương trình hồi quy, chúng tôi thấy các yếu tố: áp suất hòa tan, nhiệt độ hòa tan trong khoảng khảo sát có ảnh hưởng đến tỉ lệ %hạt nhỏ/%hạt lớn Trong đó, tỉ lệ này tăng tương ứng với sự tăng nhiệt độ hòa tan và sự giảm áp suất hòa tan

- Khi dựng phương trình hồi quy trên đồ thị bằng phần mềm Modde 5.0, chúng tôi thu được các đồ thị sau:

Hình 4.25: Ảnh hưởng của nhiệt độ hòa tan và áp suất hòa tan đến tỉ lệ %hạt nhỏ/%hạt lớn tại nhiệt độ vòi phun t = 75 o C

Hình 4.26: Ảnh hưởng của nhiệt độ hòa tan và áp suất hòa tan đến tỉ lệ %hạt nhỏ/%hạt lớn tại nhiệt độ vòi phun t = 87,5 o C

Hình 4.27: Ảnh hưởng của nhiệt độ hòa tan và áp suất hòa tan đến tỉ lệ %hạt nhỏ/%hạt lớn tại nhiệt độ vòi phun t = 100 o C

⇒ Từ hình 4.25, 4.26 và 4.27, chúng tôi nhận thấy khi nhiệt độ vòi phun tăng từ 75 ÷ 87,5 o

Tuy nhiên, tại nhiệt độ vòi phun t = 100

C, tỉ lệ % hạt nhỏ/% hạt lớn của hạt salicylic acid tạo thành giảm tỉ lệ với sự tăng áp suất hòa tan và tăng tương ứng với sự tăng nhiệt độ hòa tan Nguyên nhân là do khi tăng áp suất hòa tan sẽ làm tăng quá trình phát triển hạt, lúc này các hạt nhân tạo thành có xu hướng kết hợp lại với nhau, do đó làm giảm tỉ lệ % hạt nhỏ/% hạt lớn Ngược lại, khi tăng nhiệt độ hòa tan sẽ làm tăng độ quá bão hòa của dung dịch, dẫn đến làm tăng tốc độ quá trình tạo hạt nhân Điều này giúp tạo thành nhiều hạt nhân hơn, do vậy tỉ lệ % hạt nhỏ/% hạt lớn cũng tăng lên oC, tỉ lệ % hạt nhỏ/% hạt lớn này lại tăng nhẹ với sự tăng nhiệt độ và áp suất hòa tan Nguyên nhân có thể là do khi nhiệt độ và áp suất tăng cao, dung dịch trở nên không bão hòa Điều này làm tăng kích thước trung bình của hạt tạo thành Tuy nhiên, quá trình cũng ngăn cản sự hình thành và phát triển của hạt, dẫn đến làm giảm thời gian phát triển hạt Do vậy, số lượng các hạt có kích thước d < 1μm cũng tăng lên và làm tăng tỉ lệ % hạt nhỏ/% hạt lớn.

Xác định các điều kiện tối ưu

 Dựa vào 2 hàm mục tiêu đường kính trung bình hạt salicylic acid tạo thành và tỉ lệ

%hạt nhỏ/%hạt lớn, nhằm so sánh kết quả tối ưu các hàm mục tiêu và lựa chọn phương án thích hợp nhất, có thể thực hiện theo một số cách khác nhau như sau:

1 Tối ưu theo đường kính trung bình của hạt salicylic acid tạo thành

2 Tối ưu theo tỉ lệ %hạt nhỏ/%hạt lớn

3 Tối ưu theo đường kính trung bình hạt tạo thành và tỉ lệ %hạt nhỏ/%hạt lớn

 Kết quả quá trình tối ưu được trình bày trong bảng sau:

Bảng 4.7: Kết quả tối ưu quá trình tạo hạt salicylic acid

Số thứ tự Áp suất hòa tan (bar)

C) o Đường kính trung bình của hạt (μm) C)

Tỉ lệ %hạt nhỏ/%hạt lớn

Hình 4.28: Kết quả tối ưu theo đường kính trung bình của hạt và tỉ lệ %hạt nhỏ/%hạt lớn tại nhiệt độ vòi phun t = 81,75 o C

 Để thu được đường kính trung bình của hạt salicylic acid tạo thành nhỏ nhất và tỉ lệ

%hạt nhỏ/%hạt lớn lớn nhất, chúng tôi tiến hành tối ưu hóa 2 hàm mục tiêu Trong trường hợp này, điều kiện áp suất hòa tan, nhiệt độ hòa tan và nhiệt độ vòi phun lần lượt là 150 bar, 60 o C và 81,75 o

 Ngoài ra, chúng ta cũng có thể thu được giá trị đường kính trung bình hạt tạo thành nhỏ nhất và tỉ lệ %hạt nhỏ/%hạt lớn cao nhất nếu tối ưu từng hàm mục tiêu Khi đó, điều kiện để thu được đường kính trung bình hạt nhỏ nhất sẽ là áp suất hòa tan

P = 150 bar, nhiệt độ hòa tan t = 60

C Đường kính trung bình của hạt salicylic acid tạo thành là 0,4842 μm và tỉ lệ %hạt nhỏ/%hạt lớn tương ứng là 1,7661 oC và nhiệt độ vòi phun t = 85,56 o C, với đường kính dự đoán là 0,2714 μm Và tỉ lệ %hạt nhỏ/%hạt lớn sẽ đạt giá trị lớn nhất tại các điều kiện lần lượt là 150 bar, 60 o C và 75 o

⇒ Tùy theo từng mục đích của quá trình tạo hạt, chúng ta có thể lựa chọn các phương án tối ưu khác nhau Tuy nhiên, trong khuôn khổ nghiên cứu này, chúng tôi hướng tới mục tiêu tạo ra các hạt salicylic acid có đường kính trung bình nhỏ nhất với tỉ lệ

%hạt nhỏ/%hạt lớn là lớn nhất Do đó, phương án tối ưu theo đường kính trung bình hạt tạo thành và tỉ lệ %hạt nhỏ/%hạt lớn là khả thi nhất

C với tỉ lệ dự đoán là 1,9327.

MÔ PHỎNG ĐỘNG LỰC HỌC DÒNG CO 2 5.1 Toồng quan veà moõ hỡnh

Giới thiệu phần mềm Fluent

 ANSYS Fluent là một phần mềm tính toán động lực học dòng chảy (CFD) phổ biến, từ lâu đã khẳng định được vị trí dẫn đầu trong dòng sản phẩm này Phần mềm có khả năng mô hình vật lý rộng, cần thiết để mô hình cho các dòng chảy ở chế độ chảy rối, có sự trao đổi nhiệt và các phản ứng cho những ứng dụng công nghiệp khác nhau

 Phần mềm Fluent được ứng dụng rộng rãi trong mọi lĩnh vực: từ dòng chảy không khí qua cánh máy bay đến sự cháy trong buồng đốt, từ các cột bọt khí đến việc sản xuất thủy tinh, từ dòng chảy trong máu đến công nghiệp bán dẫn, từ thiết kế phòng sạch đến các nhà máy xử lý nước thải Các mô hình đặc biệt cung cấp cho phần mềm khả năng mô hình quá trình cháy trong xi – lanh, động cơ tua – bin và hệ thống nhiều pha được cung cấp thêm để mở rộng phạm vi hoạt động của phần mềm.

Các mô hình khí thực (Real Gas Models)

5.1.2.1 Giới thiệu về mô hình

 Phương trình trạng thái là phương trình nhiệt động lực học thể hiện mối quan hệ toán học giữa hai hay nhiều hàm trạng thái liên quan đến các thông số nhiệt độ, áp suất, khối lượng hoặc năng lượng cục bộ Một trong những phương trình trạng thái đơn giản nhất là tuân theo định luật khí lý tưởng, thích hợp cho các loại khí ở áp suất thấp và nhiệt độ cao Tuy nhiên, phương trình này trở nên không chính xác ở áp suất cao và nhiệt độ thấp hơn Ngoài ra, phương trình cũng không dự đoán được sự ngưng tụ từ pha khí thành pha lỏng Do vậy, phần mềm Fluent đã tích hợp thêm mô hình khí thực để khắc phục điều này Mô hình khí thực cho phép chúng ta giải quyết chính xác các vấn đề liên quan đến dòng lưu chất và sự truyền nhiệt khi chúng không phù hợp với các giả thiết của khí lý tưởng

 Trong điều kiện tới hạn, trạng thái của các dòng lưu chất không tuân theo định luật khí lý tưởng hay những giả thiết về chất lỏng không nén được Khi đó, chúng được xem xét như các lưu chất thực và các mối tương quan phức tạp hơn được sử dụng để xác định các đặc tính vật lý và nhiệt động lực học của chúng

 ANSYS Fluent cung cấp ba mô hình khí thực tùy chọn để giải các vấn đề về dòng lưu chất thực gồm:

- Mô hình khí thực Aungier – Redlich - Kwong:

- được sử dụng để giải các bài toán trong pha khí hay chất lỏng siêu tới hạn Mô hình không sẵn có để giải cho vuứng hai pha

Mô hình khí thực NIST:

- được sử dụng để giải các bài toán trong pha lỏng, pha khí và chất lỏng siêu tới hạn Mô hình không cho phép mô hình hóa trong vùng hai pha

Mô hình khí thực do người dùng định nghĩa:

 Tất cả các mô hình đều phù hợp để giải cho các dòng chảy đơn chất hay các dòng chảy hỗn hợp đa chất được sử dụng để giải các bài toán trong tất cả các vùng, tuy nhiên người sử dụng phải định nghĩa thêm các thuật toán cho mô hình

5.1.2.2 Lựa chọn mô hình khí thực phù hợp với nghiên cứu

 Đối tượng nghiên cứu trong quá trình tạo hạt là dung dịch CO2 siêu tới hạn hòa tan salicylic acid Tuy nhiên, do hàm lượng salicylic acid hòa tan chiếm tỉ lệ quá ít nên trong quá trình mô phỏng, chúng tôi xem như dung dịch siêu tới hạn chỉ chứa CO2

 Do đó, trong nghiên cứu này, chúng tôi sẽ tiến hành mô phỏng động lực học cho dòng CO nguyeân chaát

2 trong điều kiện siêu tới hạn Dựa vào các mô hình khí thực có sẵn trong phần mềm Fluent, chúng tôi thấy phương trình trạng thái theo mô hình khí thực

Aungier – Redlich – Kwong là phù hợp để mô phỏng cho dòng CO2 siêu tới hạn tại các điều kiện của quá trình.

Tính toán động lực quá trình

Phương trình năng lượng tổng quát:

Với: keff k – heọ soỏ daón nhieọt hieọu duùng eff = k + kt, với kt – hệ số dẫn nhiệt hỗn loạn

- dòng khuếch tán của cấu tử j

= − +ρ Trong đó, giá trị enthalpy h được xác định theo các công thức sau:

• Đối với khí lý tưởng: h=∑ j Y h j j

• Đối với dòng không nén: j j j h Y h p

→ Trong thí nghiệm, quá trình diễn ra không có sự khuếch tán của các cấu tử và các phản ứng hóa học, lúc này phương trình năng lượng sẽ là:

5.2.1.2 Mô hình xáo trộn k – ε tiêu chuẩn

 Mô hình xáo trộn hoàn hảo và đơn giản nhất là mô hình hai phương trình, trong đó lời giải của hai phương trình vận chuyển riêng biệt cho phép vận tốc và quãng đường xáo trộn được xác định độc lập

 Mô hình k – ε tiêu chuẩn là một mô hình bán thực nghiệm dựa trên mô hình các phương trình vận chuyển cho động năng xáo trộn k và thế năng tiêu hủy ε Trong nguồn gốc của mô hình k – ε, giả định rằng dòng chảy hoàn toàn hỗn loạn và những ảnh hưởng của độ nhớt phân tử là không đáng kể Giá trị k và ε được xác ủũnh theo hai phửụng trỡnh sau:

– đại diện cho động năng xáo trộn do các gradient vận tốc trung bình, được mô tả theo phương trình:

G theo giả thuyết của Boussinesq, phương trình có dạng: k = μ t S 2 , với S ≡ 2S S ij ij

– đại diện cho động năng xáo trộn do tính linh động, được mô tả theo phương trình:

Với: Prt β – hệ số giãn nở nhiệt, được xác định theo phương trình:

= 0,85 – đối với mô hình k – ε tiêu chuẩn

Y – đại diện cho sự đóng góp các dao động do giãn nở trong sự xáo trộn chịu nén đến thế năng tiêu hủy tổng cộng, được mô tả theo phương trình:

= α là số Mach và α – vận tốc âm thanh μt

= ε – độ nhớt xáo trộn, được tính toán theo phương trình sau:

– là các hằng số k = 1 và σε = 1,3 lần lượt là các hệ số Prandtl cho k và ε

5.2.1.3 Mô hình cho dòng chảy cận biên tiêu chuẩn

- vận tốc vô hướng, được xác định theo phương trình: y *

- khoảng cách vô hướng từ biên, được xác định theo công thức:

UP k – vận tốc trung bình của dòng tại vị trí P cận biên

- động năng xáo trộn tại vị trí P cận biên

P μ – độ nhớt động lực học của dòng chảy

– khoảng cách từ điểm P tới biên

Pr ln( ) [Pr (Pr Pr ) ] ( )

P - được xác định bằng phương trình Jayatilleke:

=   −  +  kP ρ – tỷ trọng của lưu chất

– động năng xáo trộn tại P - điểm đầu tiên cận biên cP – nhiệt dung riêng của dòng chảy q - dòng nhiệt tại biên

TP – nhiệt độ tại P – điểm đầu tiên cận biên

Pr – hệ số Prandtl phân tử

Prt – hệ số Prandtl xáo trộn (tại biên Prt

Uc – giá trị vận tốc trung bình tại y * = yt *

Khi sử dụng mô hình cận biên cho sự vận chuyển của các cấu tử, ANSYS FLUENT giả sử rằng sự vận chuyển của các cấu tử hoạt động tương đương như sự truyền nhieọt

Sc và Sc – phần khối lượng của cấu tử i t

– hệ số Schmidt phân tử và xáo trộn i,w

P – dòng khuếch tán của cấu tử i tại biên c và yc * được tính toán tương tự như P và yT *

Trong mô hình k – ε, điều kiện biên được áp đặt cho k tại biên là: k 0 n

∂ ∂ Giá trị k được xác định theo phương trình động năng Gk

Giá trị ε được xác định theo công thức:

5.2.1.4 Mô hình khí thực Aungier – Redlich – Kwong

Mô hình Aungier – Redlich – Kwong sử dụng phương trình trạng thái bậc ba theo các dạng sau:

Trong đó: P – áp suất tuyệt đối (Pa)

Tc – nhiệt độ tới hạn (K)

Pc – áp suất tới hạn (Pa)

Vc – thể tích riêng tới hạn (m 3 ω – yeỏu toỏ leọch taõm

5.2.1.4.2 Tính toán Enthalpy, Entropy và nhiệt dung riêng

Enthalpy H theo mô hình Aungier – Redlich – Kwong được xác định theo phương trình:

– enthalpy của khí lý tưởng tại nhiệt độ T (J/kg)

Entropy S theo mô hình Aungier – Redlich – Kwong được xác định theo phương trình:

V – entropy của khí lý tưởng tại nhiệt độ T và áp suất P (J/kgK)

0 – thể tích riêng của khí lý tưởng tại nhiệt độ T và áp suất P (m 3

 Tớnh nhieọt dung rieõng Cp

C theo mô hình Aungier – Redlich – Kwong được xác định theo phửụng trỡnh: p = Cp, ideal - C

– nhiệt dung riêng của khí lý tưởng tại nhiệt độ T (J/kgK)

5.2.2.1 Tính toán động lực học của dòng CO 2

5.2.2.1.1 ẹieàu kieọn trong vòi phun

Quá trình mô phỏng động lực học của dòng CO2

 Tại vùng trước khi vào vòi phun: chọn điều kiện tối ưu của quá trình tạo hạt siêu tới hạn trong vòi phun được thực hiện tại các điều kiện sau:

 Tại đầu ra của vòi phun:

 Từ kích thước thực của vòi phun trong thiết bị thí nghiệm, chúng tôi xây dựng hình dạng và miền khảo sát của vòi phun trên phần mềm Fluent

Hình 5.1: Hình dạng và miền khảo sát của vòi phun trong Fluent

 Miền khảo sát của vòi phun chia làm 2 vùng: vùng I là vùng trước khi vào vòi phun mao dẫn và vùng II là vùng vòi phun mao dẫn

 Sau đó, chúng tôi tiến hành định nghĩa các mô hình tính toán, phương trình trạng thái của dòng CO2 siêu tới hạn và các điều kiện biên cho vòi phun Kết quả mô phỏng được trình bày theo các hình sau:

Hình 5.2: Kết quả mô phỏng sự thay đổi áp suất trong vòi phun tại điều kiện tối ưu

→ Dựa vào kết quả mô phỏng, chúng tôi nhận thấy trong quá trình giãn nở áp suất dòng CO2 giảm dần khi di chuyển trong vòi phun Trong đó, nó bị giảm đột ngột từ 148 bar → 133 bar tại vị trí co hẹp Áp suất dòng CO2 tại đầu ra vòi phun đạt 112 bar

Hình 5.3: Kết quả mô phỏng sự thay đổi nhiệt độ trong vòi phun tại điều kiện tối ưu

→ Theo kết quả mô phỏng, trong quá trình giãn nở, nhiệt độ dòng CO2 cũng giảm dần khi di chuyển trong vòi phun Tại vị trí co hẹp, giá trị nhiệt độ giảm nhanh từ 340,5 K →

328,1 K Nhiệt độ dòng CO2 tại đầu ra vòi phun đạt 280,115 K

Hình 5.4: Kết quả mô phỏng sự thay đổi tỷ trọng CO 2

→ Theo hình 5.4, tỷ trọng dòng CO trong vòi phun tại điều kiện tối ưu

2 cũng giảm theo xu hướng tương tự như giá trị áp suất và nhiệt độ trong quá trình giãn nở Tại vị trí co hẹp, giá trị tỷ trọng giảm nhanh từ

138,501 → 109,489 Kg/m 3 Còn tại đầu ra, tỷ trọng dòng CO2 đạt 66,05 Kg/m 3

- Từ các hình 5.2, 5.3, và 5.4, chúng tôi thấy rằng các yếu tố áp suất, nhiệt độ và tỷ trọng CO2 thay đổi theo các quy luật giống nhau trong vòi phun và các yếu tố này đều thay đổi đột ngột tại vị trí co hẹp

Hình 5.5: Kết quả mô phỏng sự thay đổi áp suất, nhiệt độ và tỷ trọng CO 2 tại đầu vào vòi phun mao daãn

- Trong vùng trước khi vào vòi phun mao dẫn (vùng I), các thông số áp suất, nhiệt độ và tỷ trọng CO2 gần như không đổi Tuy nhiên, tại đầu vào của vòi phun mao dẫn, các thông số này bị giảm rất nhanh Nguyên nhân là do tiết diện đường ống tại đây bị giảm đột ngột, điều này gây ra sự tổn thất áp suất cục bộ cũng như làm tăng lực ma sát và sự tương tác nhiệt trong đường ống Kết quả làm áp suất và nhiệt độ giảm nhanh Mặt khác, do tỷ trọng của CO2 phụ thuộc vào các giá trị áp suất và nhiệt độ nên giá trị này cũng giảm nhanh Sau khi vào vùng II, các yếu tố này tiếp tục giảm theo chiều dài vòi phun nhưng không đột ngột Kết quả mô phỏng này hoàn toàn phù hợp với nghiên cứu của các tác giả [4][39][40][42][54] khi tính toán sự thay đổi các thông số vật lý của dung môi trong vòi phun

Hình 5.6: Kết quả tính toán tỷ trọng của dung môi CO 2 và CHF 3 theo chiều dài vòi phun tại điều kiện P 0 = 20MPa, T 0 = 380K, T nozz = 430K, [42]

Hình 5.7: Kết quả tính toán nhiệt độ của dung môi CO 2 và CHF 3 theo chiều dài vòi phun tại điều kiện P = 20MPa, T = 380K, T = 430K, [42]

 Ngoài ra, mô hình còn mô phỏng sự thay đổi số Mach của dòng trong vòi phun, kết quả được trình bày theo hình sau:

Hình 5.8: Kết quả mô phỏng sự thay đổi số Mach trong vòi phun tại điều kiện tối ưu

- Khi đánh giá về số Mach – đại lượng vật lý thể hiện tỉ số giữa vận tốc chuyển động của dòng chảy so với vận tốc âm thanh tại cùng môi trường nhất định, chúng tôi thấy rằng: trong vùng I, số Mach tăng chậm từ 0,0134 → 0,1655 Tuy nhiên tại đầu vào của vùng II, giá trị số Mach tăng nhanh từ 0,177 → 0,597 Nguyên nhân là do sự thay đổi tiết diện đột ngột tại đầu vào của vòi phun mao dẫn làm dòng

CO2 được tăng tốc rất nhanh tại đây Sau khi vào vùng II, giá trị số Mach vẫn tiếp tục tăng và đạt giá trị M ≈ 1 (tương đương với dòng CO2 đạt vận tốc âm thanh) tại đầu ra của vòi phun Kết quả này phù hợp với các công bố của B Helfgen et al

Hình 5.9: Kết quả tính toán vận tốc của dung môi CO 2 và CHF 3 theo chiều dài vòi phun tại điều kiện P 0 = 20MPa, T 0 = 380K, T nozz = 430K, [42]

5.2.2.1.3 Xác định sự tương quan giữa áp suất và số Mach trong mô hình

 Tổng hợp các kết quả mô phỏng của áp suất và số Mach, thu được đồ thị sau:

Hình 5.10: Đồ thị biểu diễn sự thay đổi của áp suất và số Mach trong vòi phun

 Dựa vào kết quả mô phỏng (Phụ lục 1), chúng tôi tiến hành khảo sát mối tương quan giữa số Mach và áp suất khi dòng CO2 chuyển động trong vòi phun Sự tương quan này được đánh giá thông qua hệ số tương quan Pearson r

 Các công thức tính toán:

Với X: áp suất và Y: số Mach

→ Thực hiện tính toán và thay thế vào 2 phương trình trên, ta xác định được:

⇒ Trong kết quả trên, chúng ta thấy hệ số tương quan r ≈ -1, như vậy áp suất và số

Mach có sự tương quan tuyến tính nghịch biến với nhau

Hình 5.11: Đồ thị biểu diễn mối quan hệ giữa áp suất và số Mach trong vòi phun