Luận văn thạc sĩ Vật lý kỹ thuật: Áp dụng chương trình Penelope để mô phỏng phân bố liều trong xạ trị Proton

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA CỘNG HOÀ XÃ HỘI CHỦ NGHIÃ VIỆT NAM 1- TÊN ĐỀ TÀI:ÁP DỤNG CHƯƠNG TRÌNH PENELOPE ĐỂ MÔ PHỎNG PHÂN BỐ LIỀU TRONG XẠ TRỊ PROTON 2- NHIỆM VỤ LUẬN VĂN: • Trình bày l

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA KHOA KHOA HỌC ỨNG DỤNG

NGUYỄN THỊ THÙY DUNG

ÁP DỤNG CHƯƠNG TRÌNH PENELOPE ĐỂ MÔ PHỎNG

PHÂN BỐ LIỀU TRONG XẠ TRỊ PROTON

Chuyên ngành: Vật Lý Kỹ Thuật Mã số: 60 52 04 01

LUẬN VĂN THẠC SĨ

Tp Hồ Chí Minh, tháng 7 năm 2018

CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP HỒ CHÍ MINH

Cán bộ hướng dẫn khoa học : TS Lý Anh Tú

Cán bộ chấm nhận xét 1 :

Cán bộ chấm nhận xét 2 :

Luận văn thạc sĩ được bảo vệ tại Trường Đại học Bách Khoa, ĐHQG Tp HCM ngày 28 tháng 07 năm 2018 Thành phần Hội đồng đánh giá luận văn thạc sĩ gồm: 1

2

3

4

5 Xác nhận của Chủ tịch Hội đồng đánh giá LV và Trưởng Khoa quản lý chuyên ngành sau khi luận văn đã được sửa chữa (nếu có)

CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG TRƯỞNG KHOA KHOA HỌC ỨNG DỤNG

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA CỘNG HOÀ XÃ HỘI CHỦ NGHIÃ VIỆT NAM

1- TÊN ĐỀ TÀI:ÁP DỤNG CHƯƠNG TRÌNH PENELOPE ĐỂ MÔ PHỎNG

PHÂN BỐ LIỀU TRONG XẠ TRỊ PROTON

2- NHIỆM VỤ LUẬN VĂN:

• Trình bày lý thuyết về: đặc điểm của chùm tia proton, đặc điểm của chùm tiaproton dùng trong xạ trị, cơ sở lý thuyết phương pháp Monte Carlo trong môphỏng proton, so sánh phương pháp xạ trị proton với các phương pháp khác.• Sử dụng Penelope để mô phỏng tính toán phân bố liều của chùm proton trong

các phantom Sử dụng Origin để xử lý tín hiệu đầu ra của chương trìnhPenelope

3- NGÀY GIAO NHIỆM VỤ: 18-01-2018

4- NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: 14-7-2018

5- HỌ VÀ TÊN CÁN BỘ HƯỚNG DẪN: TS Lý Anh Tú

Nội dung và đề cương Luận văn thạc sĩ đã được Hội Đồng Chuyên Ngành thông qua

CÁN BỘ HƯỚNG DẪN CHỦ NHIỆM BỘ MÔN KHOA QL CHUYÊN NGÀNH

(Họ tên và chữ ký) QUẢN LÝ CHUYÊN NGÀNH (Họ tên và chữ ký)

(Họ tên và chữ ký)

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình học tập tại khoa Khoa học Ứng dụng chuyên ngành Vật lý Kỹ thuật, trường Đại học Bách khoa Thành phố Hồ Chí Minh, tôi đã được sự giảng dạy tận tình của các thầy cô Tôi muốn gửi lời cảm ơn đến tất cả các thầy cô đã giảng dạy tôi trong suốt thời gian học tập tại trường

Tôi muốn gửi lời cảm ơn sâu sắc đến thầy Lý Anh Tú, người đã định hình cho tôi hướng đi để tôi lựa chọn đề tài này và đã tận tình hướng dẫn tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn

Xin gửi lời cảm ơn đến tất cả các thầy cô trong hội đồng đã đọc, nhận xét, góp ý giúp tôi có thể hoàn chỉnh luận văn

Tôi cũng gửi lời cảm ơn đến bạn Nguyễn Anh Duy đã có những ý kiến đóng góp quý báu và nhiệt tình trong quá trình thực hiện luận văn

Lời cuối cùng tôi xin gửi lời cảm ơn đến gia đình bạn bè của tôi, những người đã luôn ủng hộ, động viên tôi trong suốt thời gian qua

Nguyễn Thị Thùy Dung

TÓM TẮT

Trong những năm gần đây, cùng với sự phát triển nhanh chóng của công nghệ, y học cũng có có nhiều bước tiến quan trọng trong điều trị Rất rõ để nhìn thấy rằng, ngày càng nhiều liệu pháp được sử dụng để giúp bệnh nhân thoát khỏi một số bệnh nguy hiểm đặc biệt là các bệnh về ung thư, và một trong những liệu pháp nổi bật là xạ trị bằng proton Với sự trình bày lý thuyết về đặc điểm vật lý và sinh học của chùm proton cũng như đặc điểm của chúng được sử dụng trong xạ trị, luận án này cũng sẽ trình bày phương pháp Monte Carlo trong mô phỏng proton và so sánh liệu pháp xạ trị proton với các phương khác Bằng cách này, chương trình PENH của Penelope được sử dụng để mô phỏng sự phân bố liều chùm proton trong các loại phantom với các mức năng lượng khác nhau Kết quả của nghiên cứu này cho thấy chương trình PENH rất phù hợp để mô phỏng chùm proton

Từ khóa: proton, Penelope, PENH, Bragg, mô phỏng

ABSTRACT

In recent years, with rapidly increasing technology there are numerous significant advances in medical treatments It’s obvious to see that more and more kinds of nuclear therapy are used to treat many dangerous diseases especially many types of cancer, and one of outstanding method is proton radiation therapy Based a brief summary of physical and biological principles of proton beams as well as their characteristics used in radiation therapy, this thesis present the proton simulation using Monte Carlo method and comparison of proton radiation therapy with others In this content, Penelope's PENH program is used to simulate the distribution of proton beams doses in phantom types with different energies The results of this study show that the PENH program is well suited to simulate a proton beam

Key words: proton, Penelope, PENH, Bragg, simulation

LỜI CAM ĐOAN

Tôi cam đoan rằng, luận văn thạc sĩ khoa học “ Áp dụng chương trình Penelope để mô phỏng phân bố liều trong xạ trị proton”là công trình nghiên cứu của riêng tôi

Những số liệu được sử dụng trong luận văn là trung thực được chỉ rõ nguồn trích dẫn Kết quả nghiên cứu này chưa được công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào từ trước đến nay

Thành phố Hồ Chí Minh, ngày 28 tháng 7 năm 2018

TÁC GIẢ LUẬN VĂN

Nguyễn Thị Thùy Dung

MỤC TIÊU CỦA ĐỀ TÀI 17

CHƯƠNG I TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ VÀ CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ: 18

1.1 Tổng quan về ung thư: 18

2.1.2 Tương tác proton với vật chất: 23

2.1.2.1 Tiêu hao năng lượng do kích thích và ion hóa [7] 24

2.1.2.2 Tiêu hao năng lượng do tương tác hạt nhân: 25

2.1.2.3 Tương tác tán xạ: 26

2.1.2.4 Quan hệ giữa độ dài đường đi và năng lượng của proton: 27

2.1.2.5 Độ mất năng lượng riêng: 28

2.1.2.6 Proton thâm nhập vào mô: 30

2.1.2.7 Liều proton và phép đo liều proton: 31

2.1.3 Tác dụng sinh học của proton: 33

2.1.3.1 Cơ chế tác động của proton: 33

2.1.3.2 Các mối quan hệ liều lượng – đáp ứng: 34

2.1.3.3 Hệ số truyền tải năng lượng tuyến tính: 35

2.1.3.4 Hiệu suất sinh học tương đối: 35

2.1.3.5 Cơ sở lý luận cho việc sử dụng proton với RBE 1.1 trong lâm sàng: 36

2.1.3.6 Các yếu tố ảnh hưởng đến RBE: 37

2.1.3.7 Giá trị liều sinh học đồng nhất tương đương: 38

2.2 Phương pháp xạ trị proton: 39

2.2.1 Tình hình nghiên cứu: 39

2.2.2 Phương pháp tạo ra chùm tia proton [5]: 40

2.2.2.1 Nguồn proton: 40

2.2.2.2 Máy gia tốc proton: 40

2.2.3 Đặc điểm của chùm tia proton: 46

2.2.3.1 Hệ thống vận chuyển chùm tia [6]: 46

2.2.3.2 Hệ thông che chắn vận chuyển chùm tia: 47

2.2.3.3 Phân phối liều proton: 48

2.2.3.4 Thông số kỹ thuật của chùm tia: 48

2.2.3.5 Năng lượng chùm tia và xử lý chùm tia:[6] 49

3.1 Phương pháp Monte Carlo [6]: 56

3.1.1 Thuật toán và mã Monte Carlo cho vận chuyển proton: 56

3.1.1.1 Phương pháp Monte Carlo: 56

3.1.1.2 Theo dõi hạt sử dụng Monte Carlo 56

3.1.2.3 Phép đo xác nhận tính toán liều proton: 61

3.1.2.4 Phép đo xác nhận cho tương tác hạt nhân của proton: 61

3.1.3 Sử dụng phương pháp Monte Carlo để nghiên cứu các hiệu ứng tán xạ của proton: 62

3.1.4 Việc sử dụng Monte Carlo cho thiết kế đường chùm tia: 62

3.1.5 Việc sử dụng Monte Carlo để đảm bảo chất lượng: 62

3.1.6 Các ứng dụng khác của phương pháp Monte Carlo: 63

CHƯƠNG 4 MÔ PHỎNG VÀ TÍNH PHÂN BỐ LIỀU THEO ĐỘ SÂU CỦA CHÙM TIA PROTON: 63

4.1.3.1 Mô hình GOS Sternheimer – Liljequist: 79

4.1.3.2 Năng lượng dừng của proton năng lượng cao: 83

4.1.3.3 Mô phỏng các va chạm không đàn hồi cứng 83

4.1.3.4 Tán xạ bởi các electron nguyên tử: 84

4.1.3.5 Sắp xếp lại thành giá trị tham chiếu 86

4.1.4 Cơ chế mô phỏng và vận chuyển hỗn hợp 88

4.1.5 Mô phỏng các sự kiện mềm 88

4.1.6 Hấp thụ hạt nhân: 89

4.2 Tổng quan chương trình PENELOPE [44]: 90

4.2.1 Giới thiệu chương trình 90

4.2.2 Cấu trúc chương trình PENELOPE 91

4.2.2.1 Cơ sở dữ liệu và file vật chất nhập vào: 91

4.2.2.2 Cấu trúc của chương trình chính (MAIN program) 93

CHƯƠNG 5 KẾT QUẢ VÀ NHẬN XÉT 98

5.1 Đặt vấn đề: 98

5.2 Mô tả đặc tính của chùm proton và phantom: 99

5.2.1 Đặc tính chùm proton: 99

5.2.2 Đặc tính của phantom: 99

5.3 Các bước thực hiện mô phỏng: 100

5.4 Mục đích mô phỏng: 100

5.5 Kết quả mô phỏng và nhận xét: 100

5.5.1 So sánh kết quả của luận văn với kết quả của E Sterpin và các đồng sự 100

5.5.2 Sự phụ thuộc của phân bố liều theo năng lượng proton: 102

5.5.2.1 Đối với chùm proton 100MeV: 102

5.5.2.2 Đối với chùm proton 150MeV: 103

5.5.2.3 Đối với chùm proton 250MeV: 104

5.5.2.4 Nhận xét: 105

5.5.3 Sự phụ thuộc phân bố liều theo vật liệu: 106

5.5.3.1 Đối với phantom nước: 106

5.5.3.2 Đối với phantom mô: 107

5.5.3.3 Đối với phantom xương: 107

5.5.3.4 Đối với phantom cơ vân: 108

5.5.3.5 Nhận xét: 109

5.5.3 Sự phụ thuộc của phân bố liều vào khoảng cách từ nguồn đến phantom: 112

5.5.3.1 Đối với khoảng cách 0cm: 112

5.3.3.4 Đối với khoảng cách 10cm: 112

5.5.3.2 Đối với khoảng cách 20cm: 113

5.5.3.3 Đối với khoảng cách 40cm: 113

5.5.3.4 Nhận xét: 114

5.6 Kết luận: 114

5.7 Hướng phát triển đề tài: 115

TÀI LIỆU THAM KHẢO 116

LÝ LỊCH TRÍCH NGANG 120

PHỤ LỤC 121

1.Phân bố liều đối với chùm proton 100MeV, phantom nước: 121

2.Phân bố liều đối với chùm proton 100MeV, phantom cơ: 124

3.Phân bố liều đối với chùm proton 100MeV, phantom mô: 127

4.Phân bố liều đối với chùm proton 150MeV, phantom mô: 131

5.Phân bố liều đối với chùm proton 250MeV, phantom mô: 134

6.Phân bố liều đối với chùm proton 100MeV, phantom xương: 137

Bảng 4 So sánh các đặc điểm của các loại máy gia tốc Bảng 5 So sánh các thuộc tính liên quan đến các loại bức xạ trong xạ trị

DANH MỤC HÌNH VẼ

Hình 1 Khi các tế bào bình thường bị tổn thương hoặc lão hóa thì chúng thường bị chết hoặc kiếm chế tế bào; tuy nhiên, những tế bào ung thư bằng cách nào đó đã tránh những con đường trên và tăng sinh không thể kiểm soát

Hình 2: Mô hình Synchrotron Hình 3: Nguyên lý hoạt động của Cyclotron Hình 4 Cơ chế gia tốc proton bằng laser Hình 5 Sơ đồ bố trí hệ thống vận chuyển chùm tia proton Hình 6 Phân bố liều lượng sâu cho các hạt khác nhau trong nước Hình 7 Phân bố liều lượng của các loại bức xạ dùng trong xạ trị Hình 8 Kết quả mô phỏng của E Sterpin và các đồng sự về phân bố liều sâu của proton đối với phantom nước với mức năng lượng 100MeV và 250MeV

Hình 9 Kết quả mô phỏng của luận văn về phân bố liều sâu của proton đối với phantom nước với mức năng lượng 100MeV và 250MeV

Hình 10 Kết quả mô phỏng của luận văn về phân bố liều sâu của proton đối với phantom mô với mức năng lượng 100MeV

Hình 11 Kết quả mô phỏng của luận văn về phân bố liều sâu của proton đối với phantom mô với mức năng lượng 150MeV

Hình 12 Kết quả mô phỏng của luận văn về phân bố liều sâu của proton đối với phantom mô với mức năng lượng 250MeV

Hình 13 So sánh phân bố liều sâu của proton đối với phantom mô với mức năng lượng 100MeV, 150MeV, 250MeV

Hình 14 Phân bố liều sâu của proton đối với phantom nước với mức năng lượng 100MeV

Hình 15 Phân bố liều sâu của proton đối với phantom mô với mức năng lượng 100MeV Hình 16 Phân bố liều sâu của proton đối với phantom xương với mức năng lượng 100MeV

Hình 17 Phân bố liều sâu của proton đối với phantom cơ vân với mức năng lượng

Hình 18 So sánh phân bố liều sâu của proton đối với phantom nước, mô, xương, cơ vân với mức năng lượng 100MeV

Hình 19 Phân bố liều sâu của proton đối với phantom nước với mức năng lượng 250MeV với khoảng cách 0cm

Hình 20 Phân bố liều sâu của proton đối với phantom nước với mức năng lượng 250MeV với khoảng cách 20cm

Hình 21 Phân bố liều sâu của proton đối với phantom nước với mức năng lượng 250MeV với khoảng cách 40cm

Hình 22 So sánh phân bố liều sâu của proton đối với phantom nước với mức năng lượng 250MeV với khoảng cách 0cm, 20cm, 40cm

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

FWHM (full width at half maximum): Chiều rộng tối đa ở vị trí giá trị cực đại trung bình

RBE (Relative Biological Effectiveness): hiệu ứng sinh học tương đối

SPOB (spread out Bragg peak): sự trải rộng của đỉnh Bragg

CT (Computed Tomography): chụp cắt lớp vi tính

DVH (Dose-Volume Histogram): biểu đồ liều khối

LET (linear energy transfer): năng lượng vận chuyển tuyến tính

EUD (Equivalent Uniform Dose): giá trị liều chuẩn hóa tương đương

gEUD (general Equivalent Uniform Dose) giá trị tổng quát liều sinh học chuẩn hóa tương

đương

MỞ ĐẦU

Ứng dụng y học đầu tiên của bức xạ ion hóa sử dụng tia X từ năm 1895 Trong những thập kỉ tiếp theo xạ trị trở thành một trong những lựa chọn chính trong điều trị ung thư Nhiều cải tiến đã được thực hiện liên quan đến cách quản lí các bức xạ bằng cách xem xét các tác động sinh học ví dụ việc giới thiệu phương pháp xạ trị phân đoạn vào những năm 1920 và 1930 Các tiến bộ kĩ thuật nhằm mục đích chủ yếu là giảm liều cho mô khỏe mạnh trong khi vẫn duy trì hoặc tăng liều cho mô bệnh Lập kế hoạch điều trị bằng máy tính, cải tiến hình ảnh, thiết lập mô hình bệnh nhân là các kĩ thuật mới có ảnh hưởng tới độ chính xác của việc phân phối chùm tia bức xạ trong quá trình xạ trị

Một cách khác để giảm liều đối với các cấu trúc quan trọng là tận dụng các đặc tính tích tụ của các loại phân tử khác nhau Những lợi ích của phương pháp xạ trị bằng proton so với xạ trị thông thường lần đầu tiên đã được vạch ra bởi Wilson năm 1946 Từ đó, phương pháp điều trị sử dụng bức xạ proton đã tăng lên đáng kể Lợi ích của phương pháp xạ trị proton so với các phương pháp xạ trị khác được quan tâm như: phạm vi chiếu xạ xác định, đặc tính liều phân bố theo chiều sâu thích hợp, proton có thể cung cấp liều cao hơn cho khối u trong khi ảnh hưởng ít tới mô lành xung quanh

Tại Việt Nam hiện nay cũng đang quan tâm đến phương pháp xạ trị proton Ngày 18/12/2017 Hội thảo khoa học “Ứng dụng xạ trị proton và hạt nặng trong điều trị ung thư” được Bệnh viện K tổ chức, PGS.TS Trần Văn Thuấn – Giám đốc Bệnh viện K, cho biết, hiện các phương pháp điều trị ung thư phổ biến bao gồm: Phẫu thuật, hoá trị, xạ trị và chăm sóc giảm nhẹ Trong các phương pháp chữa trị xạ trị, phương pháp chữa trị xạ trị proton và hạt nặng trong điều trị ung thư là phương pháp tiến tiến và hiện đại đã phổ biến ở nhiều nước trên thế giới Ở khu vực Đông Nam Á, hiện chưa có nước nào được trang bị và áp dụng phương pháp chữa trị xạ trị tiên tiến này

Về ưu điểm của xạ trị proton và hạt nặng trong điều trị ung thư, PGS.TS Trần Văn Thuấn phân tích: Phương pháp chữa trị xạ trị bằng ion nặng cho phép xạ trị những khối u kháng với xạ trị khác như xạ trị Cobalt, xạ trị gia tốc… Bên cạnh đó, thời gian xạ trị ngắn hơn Nếu trước đây, một khối u ở phổi xạ trị gia tốc thông thường phải mất 4-5 tuần thì với phương pháp mới, chỉ một lần (khoảng 10 phút) là tan Vì thời gian nhanh hơn, nên phương pháp này vừa tăng tỷ lệ chữa khỏi ung thư cho bệnh nhân, vừa giảm tải được lượng bệnh nhân xạ trị

Qua nhiều nghiên cứu, ứng dụng lâm sàng, tỷ lệ bệnh nhân điều trị bằng ion nặng có kích thước khối u giảm hoặc không tăng lên sau 3 năm rất khả quan Đơn cử, với ung thư phổi không tế bào nhỏ, tỷ lệ là trên 90%; con số này với ung thư gan là 80-90%; gần 100% ung thư tiền liệt tuyến Điều này sẽ giúp kéo dài thời gian sống thêm của bệnh nhân ung thư

Về chỉ định áp dụng phương pháp này, theo PGS.TS Thuấn, phương pháp áp dụng rất hiệu quả cho điều trị ung thư đầu cổ, tiền liệt tuyến, nhi khoa có ít tác dụng phụ “Do ưu điểm tác dụng phụ hầu như không có, khác với các phương pháp xạ trị thông thường, nên đây là phương pháp xạ trị đầu tiên áp dụng cho nhi khoa”, PGS.TS Trần Văn Thuấn nói Hiện Bệnh viện K đang làm đề án trình Bộ Y tế, trình Chính phủ về việc thành lập Trung tâm Xạ trị proton và hạt nặng tại Bệnh viện K Cho thấy khả năng áp dụng phương pháp xạ trị proton ở Việt Nam trong một tương lai không xa

Ngày nay, xạ trị truyền thống dùng photon vẫn còn được sử dụng phổ biến Tuy nhiên, nhược điểm của phương pháp xạ trị bằng photon đó là liều lượng của photon suy giảm

theo hàm mũ, do đó chùm photon tác dụng trong phạm vi rộng nên các mô bình thường

cũng chịu những tác động không nhỏ trong quá trình điều trị dù sử dụng những kỹ thuật và thiết bị tiên tiến nhất Ưu điểm của proton là phạm vi tương tác xác định, vùng tán xạ

tương đối nhỏ Tuy đã được đề xuất từ rất lâu nhưng phương pháp xạ trị proton vẫn chưa

được sử dụng phổ biến Ở Việt Nam hiện nay cũng chỉ dừng lại ở các nghiên cứu khảo sát tổng quát về nguyên lý và hệ thống xạ trị proton Vì thế đề tài này được thực hiện nhằm đóng góp thêm phương pháp tính toán phân bố liều khi xạ trị proton và so sánh với xạ trị photon nhằm ứng dụng trong tương lai

MỤC TIÊU CỦA ĐỀ TÀI

Hiện nay, điều trị ung thư bằng phương pháp xạ trị ngày càng phát triển Việc xác định liều trong xạ trị là một nhiệm vụ hết sức quan trọng Mục tiêu tăng hiệu quả tối đa cho việc tiêu diệt các tế bào ung thư, cũng như hạn chế đến mức thấp nhất ảnh hưởng đến các mô lành là nhiệm vụ hàng đầu

Xạ trị proton là phương pháp mới và đang được phát triển trên phạm vi rộng bởi các ưu điểm của nó so với các phương pháp xạ trị khác Hiện nay Việt Nam cũng bắt đầu quan tâm đến xạ trị proton Nhưng có nhiều trở ngại nên Việt Nam vẫn chưa tiếp cận được với phương pháp này

Trong điều kiện đó, mục đích chủ yếu luận văn này là tìm hiểu cơ sở lý thuyết của phương pháp xạ trị proton cũng như tìm hiểu những ưu điểm của phương pháp này Qua đó xây dựng phương án mô phỏng sự thâm nhập của chùm proton trong các loại phantom nhằm làm cơ sở cho việc tính toán phân bố liều trong xạ trị proton

Luận văn gồm năm chương, chương một giới thiệu sơ lược về ung thư và các phương pháp điều trị ung thư; chương hai nêu lên cơ sở vật lý, sinh học của phương pháp xạ trị proton, chương ba nói về phương pháp Monte Carlo dùng trong mô phỏng chùm proton cũng như tổng quát về chương trình Penelope, chương 4 nói về cơ sở lý thuyết của việc xây dựng gói chương trình mô phỏng Penh dành riêng cho mô phỏng proton, chương 5 trình bày kết quả và nhận xét

CHƯƠNG I TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ VÀ CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ:

1.1 Tổng quan về ung thư:

1.1.1 Ung thư:

Ung thư là một nhóm các bệnh liên quan đến việc phân chia tế bào một cách vô tổ chức và những tế bào đó có khả năng xâm lấn những mô khác bằng cách phát triển trực tiếp vào mô lân cận hoặc di chuyển đến nơi xa (di căn) Hiện có khoảng 200 loại ung thư Không phải tất cả các khối u là ung thư ngoài ra còn có khối u lành tính không lan sang các bộ phận khác của cơ thể Có thể dấu hiệu và triệu chứng bao gồm một khối u, chảy máu bất thường, ho kéo dài, không giải thích được giảm cân, và một sự thay đổi trong đại tiểu tiện [1]

Ung thư là bệnh lý ác tính của tế bào Khi bị kích thích bởi các tác nhân sinh ung thư, tế bào tăng sinh một cách vô hạn độ, vô tổ chức, không tuân theo các cơ chế kiểm soát về phát triển của cơ thể [2]

Hình 1 Khi các tế bào bình thường bị tổn thương hoặc lão hóa thì chúng thường bị chết hoặc kiếm chế tế bào; tuy nhiên, những tế bào ung thư bằng cách nào đó đã tránh những con đường trên và tăng sinh không thể kiểm soát [3]

Đa số người bị ung thư hình thành các khối u Khác với khối u lành tính (chỉ phát triển tại chỗ thường rất chậm, có vỏ bọc xung quanh), các khối u ác tính (ung thư) xâm lấn vào các tổ chức lành xung quanh giống như hình “con cua” với các càng cua bám vào các tổ chức lành trong cơ thể hay giống như rễ cây lan trong đất Các tế bào của khối u ác tính có khả năng di căn tới các hạch bạch huyết hoặc các tạng ở xa hình thành khối u mới và cuối cùng dẫn đến tử vong

Đa số ung thư có biểu hiện mạn tính, có quá trình phát triển lâu dài qua từng giai đoạn Trừ một số nhỏ ung thư ở trẻ em có thể do đột biến gen từ lúc bào thai, còn phần lớn các ung thư đều có giai đoạn tiềm tàng lâu dài, có khi hàng chục năm không có dấu hiệu gì trước khi phát hiện thấy dưới dạng các khối u Khi các khối u phát triển nhanh mới có các

triệu chứng của ung thư Triệu chứng đau thường chỉ xuất hiện khi ung thư ở giai đoạn cuối

1.1.2 Các nguyên nhân gây ra bệnh ung thư:

Qua nghiên cứu dịch tể học của R Doll và Petro trên 80% tác nhân sinh ung thư là bắt nguồn từ môi trường sống, trong đó hai tác nhân lớn nhất là: 35% do chế độ ăn uống gây nhiều loại ung thư đường tiêu hóa và khoảng 30% ung thư do thuốc lá (gây ung thư phổi, ung thư đường hô hấp trên…)

Các tác nhân khác bao gồm: - Tia phóng xạ: có thể gây ung thư máu, ung thư tuyến giáp… - Bức xạ tử ngoại: có thể gây ung thư da

- Virut Epsein – Barr: gây ung thư vòm họng, u lympho ác tính - Virut viêm gan B (HBV), viêm gan C (HCV) dẫn đến ung thư gan… - Các loại hóa chất: được sử dụng trong công nghiệp, trong thực phẩm, trong chiến tranh, các chất thải ra môi trường nước và không khí là tác nhân của nhiều loại ung thư khác nhau…

Bệnh ung thư có nhiều nguyên nhân, nhiều ung thư chưa biết rõ nguyên nhân Nghiên cứu về nguyên nhân ung thư là một lĩnh vực rộng và đã được lưu ý từ lâu Việc phát hiện ra vai trò của thuốc lá, các phụ gia thực phẩm, các virut sinh ung thư là rất quan trọng trong việc đề ra các biện pháp phòng bệnh tích cực Khuynh hướng săn sóc sức khỏe cộng đồng nhằm hạ thấp tỉ lệ mắc bệnh, phòng bệnh ung thư đặc biệt là ung thư ít có khả năng điều trị khỏi như ung thư phổi, ung thư gan nguyên phát và kể cả ung thư dạ dày đang được quan tâm

1.1.3 Thực trạng bệnh ung thư [4]

Ung thư hiện là bệnh phổ biến nhất trong mô hình bệnh tật và gây ra nhiều hậu quả nặng nề, làm tăng gánh nặng kinh tế- xã hội cho cộng đồng và ảnh hưởng không nhỏ tới sự phát triển của từng quốc gia Theo các thống kê về tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong do ung thư từ dữ liệu của GLOBOCAN thuộc Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế (International Agency for Research on Cancer, IARC) cũng như của Đài quan sát y tế toàn cầu (Global Health Observatory) thuộc Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organisation, WHO) và báo cáo Triển vọng dân số thế giới của Liên hợp quốc (United Nations World Population Prospects) thì tỷ lệ mắc bệnh ung thư có xu hướng ngày các gia tăng ở cả các nước phát triển và đang phát triển Các loại ung thư được chẩn đoán phát hiện nhiều nhất năm 2012 là ung thư phổi, ung thư vú, và ung thư đại tràng, trong khi nguyên nhân tử vong phổ biến nhất là do ung thư phổi, ung thư gan và ung thư dạ dày

Bảng 1: Tỷ lệ mắc mới và tỷ lệ tử vong do ung thu trên toàn thế giới [4]

Ung thư trên toàn thế giới Nam Nữ Tổng

Năm ghi nhận

Số lượng ca mới mắc mỗi năm 7.427.148 6.663.001 14.090.149 2012 Tỉ lệ mắc mới trên 100.000 dân 205,5 165,3 182,3 2012 Số lượng ca tử vong mỗi năm 4.653.132 3.547.898 8.201.030 2012 Tỉ lệ tử vong trên 100.000 dân 126,3 82,9 102,4 2012

Tại Việt Nam, tỷ lệ được chẩn đoán ung thư mới và tỷ lệ tử vong do ung thư ước tính năm 2012 lần lượt là 140,4 (số người ước tính là 125000) và 108.65 trên 100.000 dân, và tổng số tử vong do bệnh là 94.743 Nguy cơ mắc ung thư trước tuổi 75 là 14,5% Tỷ lệ tử vong do ung thư phổi vẫn cao nhất và Việt Nam trở thành một trong những nước có tỷ lệ tử vong rất cao do ung thư

1.2 Các phương pháp điều trị bệnh ung thư [2]

Mỗi loại ung thư khác nhau về nguyên nhân, sự phát triển và tiên lượng nên có các phương pháp điều trị khác nhau, đặc biệt là phải được chỉ định cụ thể trên từng trường hợp và phải tuân thủ các yêu cầu sau:

- Do đặc tính của tổ chức và tế bào ung là phát triển mạnh tại chỗ, xâm lấn ra các vùng xung quanh, di căn xa vào hệ thống bạch huyết và các cơ quan Vì thế để điều trị bệnh có hiệu quả thường phải phối hợp nhiều biện pháp điều trị

- Trên cơ sở chẩn đoán đúng, chính xác từ đó xác định rõ mục đích điều trị - Tiếp theo việc chẩn đoán và xác định mục đích điều trị, việc lập kế hoạch điều trị và chăm sóc bệnh nhân toàn diện, chi tiết trong từng giai đoạn có một vai trò quyết định, đảm bảo hiệu quả điều trị

- Trong quá trình thực hiện kế hoạch điều trị, nếu thấy trong kế hoạch có những điểm, những biện pháp không phù hợp hoặc bệnh có diễn biến bất thường thì phải bổ xung vòa kế hoạch điều trị nhằm đưa lại hiệu quả cao nhất, tốt nhất cho người bệnh

- Ung thư là bệnh dễ tái phát và di căn sau điều trị Khám và theo dõi sau điều trị là việc làm bắt buộc sau khi điều trị bệnh ung thư

Các phương pháp điều trị ung thư cơ bản: phẫu thuật, xạ trị, hóa trị

1.2.1 Phẫu thuật:

Phẫu thuật là phương pháp chủ yếu và cơ bản nhất trong điều trị ung thư Căn cứ vào mục đích điều trị, các nguyên tắc phẫu thuật bệnh ung thư có thể tóm tắt theo trật tự sau: - Phẫu thuật dự phòng: là cắt bỏ những thương tổn bẩm sinh hoặc tiền ung thư để góp phần làm hạ thấp tỉ lệ mắc bệnh

- Phẫu thuật chẩn đoán: là phương tiện duy nhất để lấy mẫu bệnh phẩm từ đó có kết quả chẩn đoán chính xác nhất

- Phẫu thuật điều trị: có hai loại chỉ định là phẫu thuật triệt để và tạm thời Việc áp dụng chỉ định nào vào người bệnh phụ thuộc hoàn toàn vào giai đoạn bệnh

Hầu hết các thuốc ung thư đều có tác dụng độc hại đối với cơ thể nhất là các cơ quan quan trọng như: tủy xương, tim, gan, thận, … Vì vậy việc đánh giá, thăm khám tỉ mỉ các chức năng của cơ thể là rất quan trọng Phải xem xét khả năng dung nạp, đào thải, biến chứng và xử lý biến chứng của thuốc trong suốt qua trình điều trị

1.2.3 Xạ trị:

Xạ trị là phương pháp xử dụng các tia bức xạ ion hóa có năng lượng cao để chữa bệnh ung thư Các loại tia xạ được sử dụng là: sóng điện từ (tia X, tia gamma, …), hoặc các loại hạt (electron, nơtron, proton…)

Cơ chế tác dụng của tia xạ đối với tế bào có thể tác động trực tiếp làm tổn thương đến các chuỗi DNA gây đảo đoạn, đứt đoạn…Từ đó gây ra các tế bào bị đột biến và dễ bị chết Tác dụng gián tiếp của tia xạ với tế bào là gây ra hiện tượng ion hóa tạo ra các gốc tự do trong tế bào Từ đó các gốc tự do sẽ tác động vào các chuỗi AND, làm thay đổi tính thấm của màng tế bào, làm tế bào dễ tổn thương Từ đó làm teo nhỏ tổ chức tế bào ung thư Có hai phương pháp trong xạ trị: xạ trị ngoài và xạ trị áp sát Sau đây là bảng so sánh giữa hai phương pháp xạ trị

Bảng 2 So sánh phương pháp xạ trị ngoài và xạ trị áp sát

Xạ trị ngoài Xạ trị áp sát Vị trí nguồn chiếu

Đặt ngoài cơ thể bệnh nhân Đặt áp sát, cắm trực tiếp

hay bơm trực tiếp vào cơ thể bệnh nhân

Ưu điểm

-Kỹ thuật thực hiện nhanh gọn, ít gây khó chịu cho người bệnh

-Có thể điều trị ở diện rộng và ở nhiều vùng tổn thương khác nhau

-Giúp nâng liều tại chỗ lên cao trong khi các tổ chức lành xung quanh ít bị ảnh hưởng

Hạn chế

Gây ảnh hưởng đến các mô lành xung quanh vùng chiếu xạ

-Phải có sự chuẩn bị cụ thể ở cả thầy thuốc và bệnh nhân nhiều lúc gây khó chịu cho người bệnh

-Chỉ áp dụng được với một số vị trí khối u nhất định, và ở giai đoạn bệnh sớm

Các chỉ định khi xạ trị: điều trị triệt để nếu ung thư được phát hiện sớm, chưa có di căn, hoặc điều trị tạm thời áp dụng với những trường hợp bệnh phát hiện ở giai đoạn muộn không thể điều trị triệt để được

Xạ trị gây ra nhiều tác dụng phụ đối với người bệnh Các phản ứng sớm thường xảy ra vài ngày sau điều trị như: gây ra các phản ứng viêm ở vùng điều trị, làm giảm bạch cầu, tiểu cầu, hồng cầu Các biến chứng muộn về lâu dài sẽ làm xơ hóa, teo nhỏ, hoặc gây ảnh hưởng tới chức năng đối với các vùng chiếu xạ

1.2.4 Phương pháp phối hợp:

Ngoài các phương pháp điều trị độc lập, để điều trị ung thư một cách có hiệu quả còn có thể phối hợp các phương pháp với nhau

CHƯƠNG II TỔNG QUAN VỀ PROTON VÀ PHƯƠNG PHÁP XẠ TRỊ PROTON:

2.1 Tổng quan về proton:

2.1.1 Proton:

Proton là hạt cơ bản mang điện tích dương, hạt nhân của nguyên tử hydro Proton có ký hiệu là p hoặc H+ Proton thuộc nhóm hạt baryon, được phát hiện năm 1920 bởi Ernest Rutherford Proton có khối lượng nghỉ là 1.67x10-27 kg (= 938 MeV/c2), nặng hơn eletron 1836 lần Phần lớn proton là hạt ổn định với thời gian sống trên 1032 năm Proton tự do được tạo ra khi nguyên tử hydro bị mất electron, để xảy ra điều này chúng cần năng lượng tối thiểu là 13.5 eV Proton sẽ nhanh chóng trở thành hydro bằng cách bắt một electron xung quanh nó [5]

Proton năng lượng cao xuất hiện trong tự nhiên dưới dạng bức xạ vũ trụ Proton được tạo ra từ phản ứng hạt nhân trong quá trình phân rã của neutron và bằng cách tách electron ra khỏi nguyên tử hydro Proton có thể được gia tốc bằng máy gia tốc Van de Graff, các loại cyclotron, máy gia tốc tuyến tính, …

2.1.2 Tương tác proton với vật chất:

Chương này xem xét sự tương tác của các proton với vật chất Sự hiểu biết đầy đủ về những tương tác này cho phép chúng ta giải quyết hai vấn đề vật lý chính phát sinh trong xạ trị proton: thiết kế các đường chùm tia, và dự đoán sự phân bố liều trong bệnh nhân Proton tương tác với vật chất theo 3 cách: làm chậm lại bằng vô số lần va chạm với electron nguyên tử, làm lệch hướng bằng vô số va chạm đàn hồi với hạt nhân và va chạm không đàn hồi với hạt nhân sinh ra các hạt thứ cấp Ba quá trình tương tác đó được gọi là tương tác dừng, tương tác tán xạ và tương tác hạt nhân [6]

Proton có động năng E sẽ tương tác với các nguyên tử và phân tử vật chất mà chúng thâm nhập vào Mỗi tương tác dẫn đến thay đổi hướng bay (tán xạ) và làm cho proton mất một phần hoặc toàn bộ năng lượng Mất năng lượng trên một đơn vị khoảng cách được gọi là công suất dừng tuyến tính, viết tắt là dE / dx Theo định nghĩa, proton được cho là đã mất tất cả động năng của nó nếu E ≤ 10 eV Mất năng lượng cũng có nghĩa là giảm tốc độ của hạt thâm nhập, làm chậm tốc độ Ví dụ: Một proton 200 MeV di chuyển với vận tốc khoảng 2.106 m / s (khoảng 65% tốc độ ánh sáng) Sau khi mất năng lượng rất lớn 99%, tức là xuống đến Ep = 2 MeV, tốc độ của nó là giảm xuống còn khoảng 2.105 cm / s Đối với phạm vi năng lượng quan tâm, tức là E ≤ 300 MeV, quá trình mất năng lượng bị chi phối bởi sự tương tác của proton với các electron vỏ ngoài của các nguyên tử hoặc các phân tử trong vật chất bị xuyên thủng Điều này dẫn đến sự kích thích của nguyên tử nói chung, hoặc để ion hóa nó bằng cách loại bỏ một electron Kể từ khi năng lượng mất mỗi tương tác là rất nhỏ hơn E, quá trình làm chậm có thể được coi là liên tục và thống nhất Nó có thể được coi là hiện tượng vận chuyển Tương tác với hạt nhân nguyên tử góp phần đáng kể vào sự mất năng lượng, chỉ cho một năng lượng hạt tương đối cao, tức là

đối với khoảng E ≥ 100 MeV Quy trình proton sản sinh bức xạ hãm bắt đầu đóng góp đáng kể chỉ trong vùng năng lượng GeV Nói chung, tổn thất năng lượng chỉ được tính cho các tương tác với các nguyên tử Để mở rộng nó đến các hợp chất (tức là các phân tử), các tổn thất do các thành phần riêng lẻ của một phân tử được thêm vào một cách đơn giản Điều này là hợp lý, bởi vì năng lượng liên kết phân tử là rất nhỏ so với năng lượng ion hóa của các nguyên tử riêng lẻ, và giá trị của những tiềm năng ion hóa này chiếm ưu thế về khả năng của tổn thất năng lượng Sai số do đơn giản hóa này là không đáng kể đối với E ≥ 1 MeV Chênh lệch năng lượng vi sai đối với E ≥ 0.1 MeV giảm mạnh với mức tăng E Tuy nhiên, sau khi đạt được giá trị tối thiểu ở một vài GeV, tổn thất năng lượng vi phân từ từ bắt đầu tăng lên [7]

2.1.2.1 Tiêu hao năng lượng do kích thích và ion hóa [7]

Giả sử tổn thất năng lượng vi sai chỉ do kích thích và ion hóa và E ≥ 0,5 MeV, mối quan hệ Bethe-Bloch sau đây (Bethe 1930, Bloch 1933) mô tả tổng công suất dừng khối lượng cho proton

𝑑𝐸𝜌.𝑑𝑥 =2𝜋.𝑁𝐴.𝑧𝑝

2.𝑒4.𝑍𝑚𝑒.𝑐0.𝛽2.𝐴𝑟 [𝑙𝑛2.𝑚𝑒.𝑐0.𝛽2.𝑊

Zp: số nguyên tử của proton (= 1) Ar: khối lượng nguyên tử tương đối e: điện tích sơ cấp

Z: số nguyên tử của vật liệu thâm nhập me: khối lượng còn lại của electron c0: tốc độ ánh sáng trong chân không β: tỉ số tốc độ của proton / tốc độ của ánh sáng W: chuyển năng lượng tối đa từ proton sang electron tự do Iadj: điều chỉnh tiềm năng ion hóa

∑Ci: tổng hiệu chỉnh các hiệu ứng của vỏ ∆: hiệu ứng phân cực

α: hằng số cấu trúc tinh tế = 1/137

F (β, Z): thời hạn hiệu chỉnh do xấp xỉ Born thứ hai Thuật ngữ đầu tiên của phương trình (1) chi phối sự mất năng lượng vi phân, các yếu tố khác biểu thị sự hiệu chỉnh của một vài phần trăm Hình 2 trình bày (dE / dx) trong vùng năng lượng quan tâm đối với xạ trị proton

Hình 2 Đồ thị năng lượng dừng của proton trong mô cơ với năng lượng trong vùng xạ trị 5MeV ≤ E ≤ 300MeV.[6]

2.1.2.2 Tiêu hao năng lượng do tương tác hạt nhân:

Nếu proton chỉ tán xạ đàn hồi khỏi hạt nhân hay kích thích nhẹ hạt nhân thì chúng ta không cần quan tâm đến vì proton sẽ có những đặc điểm về năng lượng và góc tương tự các hạt photon khác Va chạm không đàn hồi mới là vấn đề chúng ta cần quan tâm, tại đó proton đi vào hạt nhân và đẩy một hay nhiều proton, neutron hay các đám nucleon của hạt nhân ra ngoài Những hạt thứ cấp này có năng lượng thấp hơn và góc lớn hơn so với

proton sơ cấp

• Tương tác hạt nhân đàn hồi [5]

Sự tương tác đàn hồi của các proton đến với hạt nhân nguyên tử dẫn đến sự truyền năng lượng tới hạt nhân và thay đổi hướng bay của các proton Do sự chênh lệch khối lượng proton và hạt nhân nguyên tử nên năng lượng truyền đến hạt nhân là tương đối lớn Đối với một proton 1 MeV phân tán ra khỏi một hạt nhân carbon, mất năng lượng tối đa là 0,09 MeV Liên kết góc tán xạ tối đa của proton là khoảng 5 độ Tuy nhiên, xác suất tương tác rất thấp, chỉ khoảng 0,1 % và nó tiếp tục giảm khi tăng năng lượng Do đó, tương tác hạt nhân đàn hồi có thể bị bỏ qua đối với E ≥ 1MeV, tức là chúng chỉ đóng một vai trò nhỏ vào cuối quãng chạy của proton

• Tương tác hạt nhân không đàn hồi [5]

Loại tương tác này của proton với hạt nhân nguyên tử dẫn đến sự kích thích của hạt nhân, để hình thành một hạt nhân hợp chất hoặc một sự tương tác trực tiếp giữa proton và các thành phần riêng lẻ của nhân Kết quả là mất nhiều năng lượng cho mỗi va chạm, nói chung kèm theo sự phát xạ của proton thứ cấp, neutron hoặc các hạt Z thấp khác, và một thay đổi đáng kể theo hướng bay của proton Xác suất phản ứng hạt nhân không đàn hồi tăng nhanh chóng khi tăng năng lượng proton; nó chiếm phần lớn sự mất năng lượng của proton cho E vượt quá vài trăm MeV Janni (1982) tính toán xác suất cho một tương tác hạt nhân không đàn hồi và do đó làm giảm lưu lượng proton ban đầu trong chùm proton trung tâm Bortfeld (1997) [8] trình bày mối quan hệ đối với lưu lượng proton tương đối ∅(x) ở độ sâu x:

∅ (𝑥) ≈ 1 + 0,018 (𝑅0− 𝑥)0,87 (2) R0: là phạm vi trung bình của proton

Ví dụ: Xác suất tương đối cho một tương tác hạt nhân không đàn hồi trong vật liệu hữu cơ rắn cho một proton 25 MeV là khoảng 1%, tăng lên 25% cho 200 MeV và chiếm ưu thế mất năng lượng cho E ≥ 500 MeV

Tương tác hạt nhân không đàn hồi được bản địa hóa chủ yếu ở vùng gần đến đỉnh Bragg, do đó ảnh hưởng chủ yếu đến liều vào Phạm vi của các hạt thứ cấp được tạo ra bởi các tương tác hạt nhân không đàn hồi có thể vượt quá phạm vi của các hạt chính Điều này là do cho cùng một vận tốc hạt, phạm vi tỷ lệ nghịch với bình phương của điện tích của hạt tích điện và hạt thứ cấp có thể bị ion hóa hoàn toàn Điều này dẫn đến một 'đuôi' xa đỉnh Bragg, một tính năng được phát triển tốt cho các ion Z khác sau đó là các proton Năng lượng được gửi bởi neutron là không đáng kể, bởi vì số lượng neutron rất nhỏ so với số proton [7]

2.1.2.3 Tương tác tán xạ:

Lý thuyết tán xạ proton được xuất bản năm 1947 Độ tán xạ của một hạt proton gây ra bởi một hạt nhân đơn nguyên tử là vô cùng nhỏ Vì vậy xem xét góc mở của một chùm tia proton khi rời khỏi vật chất là tổng hợp các độ tán xạ của các proton lại với nhau Tán xạ này còn được gọi là đa tán xạ Coulomb (Multiple Coulomb Scattering – MCS) Nếu cho các proton tán xạ qua vật chất đập vào một màn chắn thì phân bố không gian của chúng sẽ có dạng gần giống với phân bố Gauss Lý thuyết đa tán xạ dự đoán rằng độ rộng của phân bố Gauss phụ thuộc vào năng lượng proton và loại vật liệu cũng như độ dày của vật chất chắn proton Vật liệu có Z lớn sẽ tán xạ mạnh hơn các vật liệu khác

Bởi vì chuyển năng lượng từ proton (khối lượng mp) sang các electron nằm rải rác bên ngoài nguyên tử, tức là làm thay đổi hướng bay của proton Góc tán xạ proton tối đa (được biểu thị bằng radian) kèm theo dE/ dx là sin 𝜃 ≈ 𝑚𝑒/𝑚𝑝 Ví dụ: Góc tán xạ tối đa cho một proton 200 MeV là khoảng 8,2.10-4 rad và khoảng 0,68.10-4 rad đối với ion

Trong khi thâm nhập vật chất, một chùm tia bảo vệ song song trong phạm vi năng lượng quan tâm, lây lan không đáng kể sang một bên do kích thích và ion hóa; sự lan truyền bị chi phối bởi sự tán xạ Sự lây lan của liều bức xạ bên là không đáng kể, vì xét rằng phạm vi tối đa của các electron thứ cấp bị proton đẩy ra là ≤ 0,1 cm trong chất rắn hữu cơ

2.1.2.4 Quan hệ giữa độ dài đường đi và năng lượng của proton:

Proton không bị biến mất, chỉ bị mất năng lượng do tương tác với các nguyên tử và phân tử thể hiện bằng một chiều dài đường đi Khi năng lượng của hạt giảm xuống năng lượng nhiệt (< 10eV) thì quãng đường hạt di chuyển được coi là quãng chạy của nó

Trong khi xuyên qua vật chất, năng lượng của proton sẽ được hấp thụ, giảm theo cấp số mũ Quá trình này được đặc trưng bởi hệ số hấp thụ hoặc suy giảm α Đôi khi một phạm vi trung bình I cho bức xạ điện từ được định nghĩa là: I = I0/e, trong đó I0 là cường độ của nó ở độ sâu xâm nhập bằng 0 và e = 2.718

Độ dài đường của một hạt tích điện bên trong một chất nhất định phụ thuộc vào khối lượng của nó, điện tích và năng lượng ban đầu Độ dài đường đi của proton được xác định bởi sự khác biệt của nó mất năng lượng trong quá trình thâm nhập Độ dài dọc theo trục x là tích phân trên năng lượng bị mất vi sai phụ thuộc vào năng lượng cho đến khi năng lượng hạt bị giảm xuống năng lượng nhiệt [5]

𝑃𝑥 = ∫ (𝑑𝐸

𝜌𝑑𝑥)−1𝑑𝐸

𝐸0

𝐸𝑓 (3) Có Px: chiều dài đường dọc theo trục x, tính bằng g/cm2

E0: năng lượng ban đầu của hạt trong MeV Ef: năng lượng cuối cùng của hạt (< 10eV) ρ: mật độ vật liệu bị thâm nhập (g/cm3) dE/dx: mất năng lượng vi sai (MeV/cm) Các hạt thường không chuyển động theo đường thẳng do tán xạ Do đó rất khó xác định trực tiếp quãng chạy của proton Quãng chạy trung bình R0 được định nghĩa là phép chiếu trực giao của toàn bộ đường đi lên phương tiếp tuyến:

𝑅0 = ∫ cos 𝜃𝐸𝐸0̅̅̅̅̅̅̅ (𝜌𝑑𝑥𝑑𝐸)−1𝑑𝐸

1 (4) cos 𝜃

̅̅̅̅̅̅̅: cosin trung bình của góc tới và góc thoát của proton Một công thức thuận tiện cho quãng chạy trung bình R0 (được đo bằng cm) cho các proton trong nước được Bortfeld đưa ra là [8]:

𝑅0 =∝ 𝐸0𝑝 𝑣ớ𝑖 ∝≈ 0,0022 𝑣à 𝑝 ≈ 1,77 (5)

2.1.2.5 Độ mất năng lượng riêng:

Khi một chùm proton đi vào vật chất đồng nhất, sự mất năng lượng vi phân tăng nhanh với năng lượng proton giảm Do đó, liều vi phân tích tụ bởi proton chậm lại tăng lên dốc về phía cuối con đường của proton Lập biểu đồ liều bức xạ hấp thụ so với độ sâu xâm nhập của proton, phân bố xuất hiện được gọi là phân bố Bragg hoặc đường cong Bragg [9] Đường cong Bragg bao gồm các phần khác nhau: phần tuyến tính, phần tăng dần, cực đại Điều này chủ yếu do sự mất dần năng lượng vi sai tăng dần với năng lượng proton giảm Sự gia tăng nhanh chóng của liều tích tụ sau, lên đến đỉnh điểm ở mức tối đa, phản ánh sự gia tăng tương ứng về tổn thất năng lượng vi phân Các chiều cao tương đối của 'đỉnh Bragg' này là khoảng 3-4 lần liều vào (liều tích tụ ở lối vào của chùm tia) Đối với một proton 200 MeV chùm tia giảm từ 90% liều cao điểm xuống 10% xảy ra trong khoảng 7 mm Chiều rộng đầy đủ tương ứng ở một nửa mức tối đa (FWHM) của đỉnh Bragg này là xấp xỉ 22mm

Trong xấp xỉ không thứ tự chiều rộng đầy đủ tương ứng ở một nửa mức tối đa là độc lập với năng lượng ban đầu của hạt tích điện, bởi vì nó phụ thuộc chủ yếu vào hình dạng của sự khác biệt đường cong ion hóa mất năng lượng Tuy nhiên, do tổn thất năng lượng không đàn hồi và tăng năng lượng proton, chiều rộng đầy đủ tương ứng ở một nửa mức tối đa tăng tương ứng Ngoài ra, sự mở rộng năng lượng của chùm proton dẫn đến sự mở rộng của phân bố Bragg

Đỉnh Bragg thể hiện rõ rệt sự tăng hiệu quả sinh học tương đối (RBE) theo mật độ ion hóa Hình dạng phân phối Bragg, tức là liều sâu dọc theo đường trung tâm của chùm hạt, được xác định bởi hai yếu tố: giảm năng lượng hạt E trong khi proton thâm nhập vào vật chất và loại bỏ một số hạt ra khỏi con đường chùm trung tâm Do đó, phân phối Bragg có thể được mô tả bằng cách:

𝐷(𝑥) = 1

𝜌(𝑁(𝑥)𝑑𝐸

𝑑𝑥) + 𝛾 (𝑑𝑁(𝑥)

𝑑𝑥 𝐸(𝑥)) (6) N: số hạt ở độ sâu x, tính bằng hạt / cm2

: phần năng lượng chùm tia trung tâm hấp thụ được giải phóng bởi tương tác hạt nhân không đàn hồi

Số hạng đầu tiên bao gồm sự mất năng lượng vi phân, tức là quan hệ Bethe-Bloch Số hạng thứ hai bao gồm những ảnh hưởng của tương tác hạt nhân, của phạm vi tán xạ, và chiều rộng hữu hạn của phổ năng lượng hạt Bortfeld năm 1997 [8] trình bày một biểu thức phân tích dài, một sự kết hợp của Gaussians và công thức hình trụ Đối với các proton xuyên qua nước, biểu thức phân phối được xác định bởi (Bortfeld 1997):

𝐷(𝑥) = ∅0

1+0,012𝑅0[17,93 (𝑅0− 𝑥)−0,435+ (0,444 + 31,7 𝜀

𝑅0)(𝑅0− 𝑥)0,565] (7) : phần phi Gauss góp phần vào phổ năng lượng proton sự cố

R0: quãng chạy của proton (cm) Tính toán hình dạng của phân phối Bragg trong phạm vi năng lượng quan tâm trong xạ trị rất tốt (độ lệch <1%) với các phép đo Bortfeld và Schlegel (1996) [10] tính gần đúng hình dạng của phân phối Bragg giả định rằng một định luật năng lượng mô tả mối quan hệ năng lượng cho các proton Ảnh hưởng của sự tán xạ không đàn hồi bị loại trừ Các tác giả lấy được một biểu thức tương đối đơn giản cho phân phối Bragg gần đến cuối phạm vi của nó:

𝐷(𝑥) = 1

𝜌.𝑝.𝛼

1𝑝(𝑅0−𝑥)1−(

1𝑝)

𝑣ớ𝑖 𝑝 = 1.8 𝑣à 𝛼 = 1,9.10−3 (8)

Cực đại của phương trình tại x = R0, công thức (8) được sử dụng cho thiết kế phân bố liều đỉnh Bragg (SOPB) Phép tính xấp xỉ này không bao gồm ảnh hưởng của tán xạ hạt nhân không đàn hồi Nhưng theo Bortfeld và Schlegel 1996 phải thay đổi giá trị p thành 1.5 để thiết kế phân phối liều đỉnh Bragg phù hợp với các phép đo Sử dụng lý thuyết của Vavilov [11] năm 1997 Sandison và cộng sự [12] tính toán phân phối đỉnh Bragg bao gồm ảnh hưởng của tán xạ proton không đàn hồi (được tính đến như một hàm giảm theo hàm mũ) Sử dụng thuật toán Monte Carlo, các tác giả đạt được một phân phối Bragg phù hợp với thử nghiệm Các hạt tích điện nặng khác cũng hiển thị phân phối Bragg thuận lợi cho xạ trị Các hạt tích điện càng cao, thì liều xa hơn sẽ giảm đi

Tuy nhiên, có một bất lợi: trong khi phân bố Bragg cho proton giảm dốc đến 0, đối với các hạt nặng hơn, một "đuôi" phát triển vượt ra ngoài sự sụt giảm dốc do sản xuất các hạt thứ cấp Liều bức xạ tương ứng có thể tiếp cận đến 10% liều cao điểm

Mối quan hệ giữa đường kính chùm hạt và đỉnh Bragg: tán xạ đi kèm với việc giảm năng lượng của một chùm proton thâm nhập Kể từ khi các hạt được phân tán ra khỏi đường chùm trung tâm, sự phân bố liều của một chùm proton rất hẹp không hiển thị một đỉnh Bragg Nếu đường kính chùm tăng, tán xạ về phía đường trung tâm của chùm tia bắt đầu hủy bỏ sự tán xạ Ví dụ: Trong một chùm proton 150 MeV và đường kính ≥ 9 mm trong và ngoài tán xạ, chiều cao đỉnh Bragg được phát triển đầy đủ Ngược lại, cùng một chùm có đường kính < 3 mm không hiển thị vị trí nơi có liều ≥ liều vào

Hình 3 Phân phối Bragg dọc theo chùm tia trung tâm đối với các chùm proton 150 MeV của các đường kính khác nhau [10]

2.1.2.6 Proton thâm nhập vào mô:

Không phải đơn giản để áp dụng kết quả thu được từ các phép đo trong một phantom nước hoặc một phantom đơn giản để xạ trị bệnh nhân Lý do là, các mô được tạo thành từ các loại phân tử khác nhau và chứa tính không đồng nhất của các kích thước và hình dạng khác nhau Không chỉ là những cấu trúc đó ảnh hưởng đến phạm vi của các proton, nhưng sự tán xạ không đồng đều chiếm một vai trò quan trọng Bỏ qua điều này có thể dẫn đến quá liều và biến dạng của phân phối liều proton, gây ra liều chiếu xạ không mong muốn đến các mô lành xung quanh

Tính toán liều của mật độ mô: Mật độ ρ của các mô bị xuyên thủng bởi chùm hạt là cực kỳ quan trọng, vì phạm vi hạt R tỷ lệ nghịch với ρ Nó phải được nhớ, rằng mật độ này là mật độ điện tử tương đối ρe

𝜌𝑒 = 𝜌.𝑁𝑔

𝜌𝑤.𝑁𝑤 𝑣à 𝑁𝑔 = 𝑁𝐴∑ 𝜔𝑖.𝑍𝑖

𝐴𝑖

𝑖 (9) Đối với một chất tổng hợp, nó là:

𝜌: mật độ của chất (g/cm3) 𝜌𝑤 : mật độ nước (g / cm3) Nw: số lượng phân tử nước trên mol NA: số Avogadro = 6.02 x 1023 mỗi mol ωi: tỷ lệ thành phần theo trọng lượng Zi: số nguyên tử của phần tử thứ i Ai: khối lượng nguyên tử tương đối Các giá trị được tính toán và đo lường (được đo gián tiếp qua năng lượng dừng của proton) cho ρe chấp nhận sai số trong vòng 1,6% [13] Tuy nhiên, ngay cả khi chấp nhận

sai số này thì độ lệch đối với chùm proton 200MeV khoảng 3 mm Chỉ có một cách thực tế để xác định phân bố mật độ electron 3D ρe (x, y, z) bên trong cơ thể, rất cần thiết cho việc lập kế hoạch xạ trị proton Điều này được thực hiện bằng cách chuyển đổi ma trận hệ số hấp thụ được lấy từ dữ liệu chụp cắt lớp vi tính (CT)

Bảng 3 Các giá trị mật độ được lựa chọn cho các mô hữu cơ so với nước Giá trị của k = ρ/ρe cho biết mối quan hệ giữa mật độ khối lượng lớn và mật độ điện tử tương đối ứng với số CT được đưa ra [13]

2.1.2.7 Liều proton và phép đo liều proton:

Theo Paganetti [6] tác hại của chiếu xạ mô với proton là do mất năng lượng của electron thứ cấp (còn gọi là tia delta) được giải phóng bởi các proton thâm nhập Năng lượng của các electron này và các electron Compton bị giới hạn ở vài trăm keV, do đó ảnh hưởng của chúng bị giới hạn đối với đường đi của chùm tia trực tiếp và một vài mm xung quanh nó

Liều phóng xạ là năng lượng sử dụng và hấp thụ trong một thể tích nhất định Trong xạ trị, sai số mong muốn để xác định liều bức xạ với độ chính xác 2% - 3% [14] Nó phải được nhận ra rằng nói chung mất năng lượng của các proton do tương tác hạt nhân (tương tác không đàn hồi), được bỏ qua trong phép đo liều proton Tuy nhiên, phần ban đầu của đường tia proton bị ảnh hưởng đáng kể: xác suất cho một tương tác không đàn hồi cho một proton 200 MeV là khoảng 25%

- Liều hấp thụ bức xạ (D) là thước đo năng lượng được phóng xạ trong một khối lượng mô hoặc vật liệu khác

Định nghĩa: 1 Gray (Gy) = 1 jun (J) trên kg Chuyển đổi: 1 rad = 0,01 Gy

Liều hấp thụ D có thể được tính theo nguyên tắc nếu năng lượng proton, số lượng các electron thứ cấp được giải phóng và mật độ electron của chất đi qua được biết đến D có thể đo trực tiếp bằng cách sử dụng nhiệt lượng kế Vì cả hai phương pháp đều kém độ chính xác hoặc cồng kềnh để sử dụng, liều hấp thụ nói chung được tính toán từ liều ion đo bằng buồng ion hóa Ngoài ra còn sử dụng đơn vị bức xạ (không chính thức) coban

- Biểu đồ liều khối (DVH): để tối ưu hóa sự phân bố liều trong cơ thể và so sánh sự thay thế kế hoạch chiếu xạ nhanh chóng, liều tích lũy trong khối lượng mục tiêu, nhưng cũng chắc chắn - nhận được bởi các cấu trúc nhạy cảm với bức xạ liền kề và có thể phải được đánh giá Có nhiều loại biểu đồ liều khối khác nhau Biểu đồ liều khối biểu diễn sự phân bố các giá trị liều trong các thể tích của các cơ quan cần quan tâm: cơ quan cần điều trị và cơ quan cần bảo vệ Có hai lọai biểu đồ liều khối:

Biểu đồ liều khối vi phân: biểu diễn sự phân bố tần xuất (theo thể tích) của các giá trị

liều Như vậy nếu một phân bố đồng đều thì hình này sẽ là một hình thẳng đứng

Biểu đồ liều khối tích lũy: biểu diễn phần trăm thể tích mà cơ quan nhân được liều lớn

hơn một giá trị liều xác định DVH tích lũy được tính bằng tổng các biểu diễn sự phân bố tần xuất trong liều DVH vi phân

cả hai đều hoạt động trên mô thông qua các electron thứ cấp Tuy nhiên, có một sự khác biệt cơ bản: cường độ tia X xuyên thấu vật chất giảm theo cấp số nhân, trong khi chùm proton có một phạm vi hữu hạn Một xấp xỉ tốt cho mối quan hệ giữa năng lượng proton ban đầu E0 và phạm vi trung bình R0 trong một chất có mật độ ρ được trình bày bởi Bortfeld (1997)[8]: 𝑅0 = 0,0022 𝐸01,77/𝜌 (10)

Liều bức xạ được lưu giữ bởi tia X giảm theo cấp số nhân với độ sâu trong khi liều được gửi bởi các proton thâm nhập hầu như không đổi đối với 70% đường đi ban đầu của proton Sau đó, một đặc điểm đáng ngạc nhiên được quan sát: vào cuối quãng chạy của proton, liều hấp thụ tăng lên gấp ba lần, lên đến đỉnh điểm trong đỉnh Bragg và sau đó giảm nhanh chóng về không Vị trí chiều sâu của liều tối đa này trong vật liệu chiếu xạ tỷ lệ thuận với năng lượng proton chính, chỉ ra liều tối đa có thể được thay đổi bằng cách thay đổi năng lượng proton Việc giảm cường độ tia X với độ sâu thâm nhập không phải là rất nhạy cảm với sự khác biệt về mật độ Do đó, lập kế hoạch chiếu xạ cho X quang rất ít chú ý đến các cấu trúc gặp phải Mặt khác, phạm vi proton là tỷ lệ nghịch với bất kỳ mật độ nào đã gặp phải Do đó, nó phải được đưa vào tính toán để tránh quá liều Vì lý do này, hình ảnh CT của khu vực quan tâm là điều cần thiết để đánh giá định lượng mật độ mô thông qua các số Hounsfield của mỗi pixel Proton trải qua ít sự tán xạ đàn hồi, do đó vùng tối chỉ rộng một vài mm Điều này đòi hỏi các giản đồ phân phối liều khác nhau để sử dụng đầy đủ phân bố liều thuận lợi của proton Biểu đồ liều khối cho phép đánh giá định lượng của phần liều đã nhận được bởi thể tích mục tiêu hoặc bất kỳ khối lượng nào khác trên đường đi chùm tia Điều này là cần thiết để lựa chọn giữa các kế hoạch điều trị tốt nhất Thiết bị đo giám sát và đo liều bức xạ cũng tương tự đối với cả proton và tia X Nó dễ dàng hơn để hiệu chỉnh một liều kế proton vì các proton có phạm vi hữu hạn Điều này cho phép đo liều tuyệt đối trực tiếp bằng cách sử dụng nhiệt lượng kế và phép đo liều gián tiếp sử dụng Faraday cup, buồng ion hóa, điốt, …

2.1.3 Tác dụng sinh học của proton:

Không có mối quan hệ đơn giản giữa liều và tác dụng sinh học Cũng như kiến thức chính xác về tích tụ năng lượng cơ bản (tức là, vật lý vĩ mô) có thể không đủ để dự đoán ảnh hưởng của bức xạ lên mô, như được chứng minh bằng thực tế là các phương thức bức xạ khác nhau cho thấy các mối quan hệ liều - đáp ứng khác nhau Lý do sử dụng liều như một đơn thuốc lâm sàng là sự thiếu hiểu biết về tác dụng sinh học Một số khía cạnh sinh học được thảo luận trong phần này Thảo luận chi tiết các cơ chế tế bào, con đường sửa chữa và các tác động di truyền của bức xạ Tác động bức xạ trên các tế bào sống là một chuỗi phức tạp của các sự kiện vật lý, sinh hóa và sinh lý [6]

2.1.3.1 Cơ chế tác động của proton:

- Sự phá hủy ADN

Bức xạ tương tác với các nguyên tử trong mô Dẫn đến ion hóa tế bào và sau đó gây ra các hiệu ứng phân tử Bức xạ cũng làm cho các phân tử ở trạng thái kích thích dẫn đến dao động nhiệt Trên thực tế, hơn 95% năng lượng trong xạ trị biến thành nhiệt Tuy nhiên, tác động quan trọng nhất của bức xạ được gây ra bởi sự ion hóa Nhân tế bào có đường kính thường khoảng 10 μm chứa thông tin di truyền chính trong các đại phân tử ADN xoắn kép ADN giống với mục tiêu lớn nhất mặc dù đường kính của nó khoảng 2 nm (và chiều dài khoảng 2 m) chỉ chiếm vài phần trăm tổng khối lượng của nhân Phần còn lại bao gồm các cấu trúc khác, đặc biệt là nước Mặc dù tất cả các phân tử trong tế bào bị ảnh hưởng bởi bức xạ ion hóa, nhưng tổn thương của các phân tử ADN làm đột biến tế bào, là nguyên nhân chính gây chết tế bào Tổn thương ban đầu do proton gây ra thường sẽ là đứt đoạn ADN trực tiếp hay gián tiếp trong quá trình sửa chữa Chỉ một phần nhỏ của tổn thương sinh hóa ban đầu dẫn đến hiệu ứng tế bào bởi vì thiệt hại là không đáng kể hoặc có thể được sửa chữa ADN bị tổn thương trải qua các phép biến đổi của cơ chê sửa chữa khác nhau Các tế bào bị đột biến dẫn đến rối loạn chức năng và mất vật chất di truyền Các mảnh ADN có thể tham gia để tạo thành quang sai nhiễm sắc thể, có thể gây chết tế bào Thuật ngữ tế bào chết thường được sử dụng để mất khả năng sinh sản, mặc dù định nghĩa này có thể không liên quan đến tất cả các loại tế bào và các mô Đối với một số loại tế bào, tia proton làm đứt sợi đôi ADN cũng gây chết tế bào Tế bào chết qua hoại tử tăng theo cấp số nhân với liều tăng

- Sự tích tụ năng lượng và tổn thương ADN

Nếu một electron được tạo ra trong quá trình ion hóa có đủ năng lượng để gây ra sự ion hóa lần nữa, nó được gọi là δ-electron Đối với proton có năng lượng từ 0.5 MeV đến 100 MeV, khoảng 70% năng lượng bị mất được chuyển sang cho các electron thứ cấp, khoảng 25% năng lượng cần thiết để vượt qua năng lượng liên kết, và 5% còn lại tạo ra các loại kích thích trung tính [15] Mỗi photon hoặc proton được liên kết với δ-electron có năng lượng khác nhau Do đó, mô hình không gian tích tụ năng lượng rất phức tạp Ion hóa các phân tử nước gây ra các tổn thương dẫn đến phản ứng hóa học đe dọa ADN thông qua các gốc tự do cao (tác dụng gián tiếp) Điều này phải xảy ra trong một vài nano mét của AND là trong khoảng cách khuếch tán của các gốc tự do Ngoài ra, bức xạ có thể

gây thiệt hại gây tử vong do tích tụ trực tiếp năng lượng (hiệu ứng trực tiếp) trong ADN Đối với bức xạ có LET (truyền năng lượng tuyến tính) thấp, các hiệu ứng được gây ra chủ yếu thông qua δ-electron tạo ra các gốc tự do Số lượng tích tụ năng lượng cho mỗi tế bào trên 1 Gy là khá đáng kể Số lượng ion hóa trên mỗi nhân tế bào giống nhau Ngay cả năng suất ban đầu của tổn thương một sợi cũng cho thấy sự thay đổi nhỏ với mật độ ion hóa Quan trọng hơn, số lần nghỉ còn lại sau 8 giờ sau khi sửa chữa tế bào khác nhau đáng kể Cùng số lượng tổn thương đứt 1 sợi ban đầu tăng lên số lượng quang sai nhiễm sắc thể lớn hơn sau khi chiếu xạ có LET cao Hơn nữa, bức xạ có LET cao hơn làm tăng tần số quang sai phức tạp đến một số lượng lớn hơn về quang sai nhiễm sắc thể sau LET cao

- Sự phân bố sự kiện ion hóa và tổn thương phức tạp

Số lượng tổn thương 1 sợi ADN ban đầu không tỷ lệ thuận với tổn thương tế bào Số lượng tổn thương 1 sợi ADN trên mỗi tế bào thường tăng theo liều tuyến tính Đối với photon và proton, gây ra cùng một số lượng tổn thương 1 sợi ADN trên mỗi đơn vị liều, sự phân bố của tổn thương toàn bộ ADN có thể khác nhau đáng kể Không phải là quá nhiều loại tổn thương 1 sợi ADN nhưng phân phối không gian các tổn thương ADN trong tế bào xác định hiệu ứng bức xạ Chìa khóa để hiểu các hiệu ứng bức xạ nằm trong sự phân bố không gian của các sự tích tụ năng lượng và các tổn thương phức tạp do electron thứ cấp có thể gây ra Sự phân bố tổn thương không gian có thể là ngẫu nhiên đối với bức xạ LET thấp nhưng sau theo dõi các hạt cụ thể hơn ở các giá trị LET cao [16] Tổn thương tế bào từ proton có thể phức tạp hơn so với các photon, bao gồm cả tổn thương 1 sợi ADN, tổn thương 2 sợi, hay tổn thương các bazơ không thể sữa chữa

Tầm quan trọng của sự hiểu biết các tổn thương phức tạp và cơ chế sửa chữa để hiểu hiệu ứng bức xạ được minh họa bởi thực tế là sự khác biệt giữa proton và photon đối với cảm ứng DSB một chức năng của liều là nhỏ hơn so với một tế bào chết do không sinh sản hoặc quang sai nhiễm sắc thể [17] Tế bào chết và tế bào đột biến cho thấy sự phụ thuộc khác nhau về liều lượng và mô hình tích tụ năng lượng Bởi vì sửa chữa phụ thuộc vào sự phân bố không gian của tổn thương, một hệ quả có thể là sự khác biệt về độ nhạy bức xạ giữa các dòng tế bào khác nhau do sự định hướng không gian khác nhau của ADN

2.1.3.2 Các mối quan hệ liều lượng – đáp ứng:

Nếu chúng ta giả sử một hạt proton vượt qua một thể tích nhạy bức xạ và không có biến thiên trong các đặc tính tích tụ năng lượng, các số liệu thống kê Poisson xác định giá trị trung bình số lần gây ra hiệu quả trên mỗi đơn vị liều Xác suất trung bình của tổn thương gây chết tế bào trong toàn bộ tế bào là:

𝑃(𝜔𝛺) = 𝛺𝜔

𝜔! exp(−𝛺) (10)

Bởi vì chỉ những tế bào không bị tổn thương gây tử vong mới tồn tại, xác suất sống sót của tế bào như một hàm của liều hấp thụ, D, với N0 là số lượng tế bào ban đầu, và N là số lượng tế bào không bị ảnh hưởng, được cho là:

𝑁𝑁0(𝐷) = 𝑃(0, 𝛺) = exp(−𝛺(𝐷)) (11) Phản ứng của một hệ thống sinh học với liều được hình dung trong một đường cong liều – đáp ứng, ví dụ, sự tồn tại của tế bào như một hàm của liều Sự sống sót của tế bào đường cong biểu thị số lượng tế bào đã mất khả năng không giới hạn sự gia tăng Mối quan hệ liều-đáp ứng thường là một đường cong Một tham số tuyến tính bậc hai là biểu thức xây dựng để phù hợp với các đường cong sinh tồn [18]:

𝑁𝑁0(𝐷) = exp(−𝛼𝐷 − 𝛽𝐷2) (12) Theo đó, một hiệu ứng sinh học có thể được định nghĩa là (với liều D phân phối cùng một lúc hoặc theo phần n của d):

𝐸(𝐷) = 𝛼𝐷 + 𝛽𝐷2 = 𝑛 (𝛼𝑑 + 𝛽𝑑2) (13) Dạng phương trình bậc hai tuyến tính của đường cong tồn tại của tế bào có thể là do tương tác tổn thương kép hoặc do tác dụng cạnh tranh trong cảm ứng tổn thương tuyến tính với liều và sự suy giảm phụ thuộc liều của các enzym sửa chữa Hậu quả là, các mô hình sinh lý bao gồm sửa chữa đã thành công hơn trong việc diễn giải các kết quả thử nghiệm Đối với một điểm kết thúc nhất định, đường cong liều – đáp ứng từ bức xạ proton thì dốc hơn so với đường cong từ bức xạ photon, cho thấy khả năng sửa chữa tổn thương là giảm Nếu năng lượng proton giảm, tức là tăng LET, đường cong phản ứng trở nên dốc hơn lên đến một giới hạn sau đó nó có thể được đảo ngược Cụ thể, α thường tăng khi tăng LET, trong khi β không bị ảnh hưởng đáng kể

2.1.3.3 Hệ số truyền tải năng lượng tuyến tính:

Hệ số truyền tải năng lượng tuyến tính (LET) là một thuật ngữ đề cập đến năng lượng được truyền từ chùm tia chiếu xạ tới môi trường, được biểu thị bằng keV năng lượng bị mất mát (keV) cho mỗi micromet chiều dài theo dõi của một hạt tích điện Các proton, như photon và electron, được phân loại là bức xạ ion hóa kém, trái ngược với các hạt như neutron, hạt nhân cacbon và hạt alpha, đó là ion hóa mạnh Các dấu vết ion hóa mạnh gây ra thiệt hại sinh học lớn hơn nhiều cho mỗi đơn vị chiều dài quãng chạy và có nhiều khả năng phá vỡ cả hai chuỗi xoắn kép ADN hơn chùm ion hóa thưa thớt, có nhiều khả năng chỉ phá vỡ các sợi đơn ADN Ngắt sợi đơn được sửa chữa dễ dàng hơn và chính xác hơn sợi đôi bị phá vỡ bởi các enzyme sửa chữa thông thường

2.1.3.4 Hiệu suất sinh học tương đối:

Proton có hiệu suất sinh học nhiều hơn photon, nghĩa là cần liều thấp hơn để gây ra tác dụng sinh học tương tự Hiệu suất sinh học tương đối (RBE) của proton được định nghĩa

là tỉ số giữa liều lượng của một bức xạ tham chiếu Dx với liều proton Dp để đạt được cùng một hiệu ứng sinh học: RBE (endpoint) = Dx / Dp

Liều điều chỉnh RBE được định nghĩa là sản phẩm của liều vật lý và RBE tương ứng Liều lượng quy định cho mục tiêu, liều lượng hạn chế đến mức tối thiểu các cấu trúc, và các phương án phân đoạn phần lớn dựa trên kinh nghiệm lâm sàng thu được chủ yếu bằng cách điều trị bệnh nhân bằng chùm photon Cho thống nhất trong điều trị và để hưởng lợi từ các kết quả lâm sàng lớn thu được với chùm photon, liều theo toa được định nghĩa là liều photon Bệnh nhân điều trị bằng proton nhận liều thấp hơn 10% so với quy định sử dụng photon, do đó hiệu suất sinh học tương đối thường nhận giá trị RBE là 1,1 Bởi vì RBE được xác định cho một mức độ có hiệu lực, người ta có thể dễ dàng suy luận RBE cho một liều proton cho trước như là một hàm của proton p và tham chiếu x các tham số bức xạ từ mối quan hệ phản ứng liều tuyến tính bậc hai:

𝑅𝐵𝐸 (𝐷𝑝, 𝛼𝑥, 𝛽𝑥, 𝛼𝑝, 𝛽𝑝) = √𝛼𝑥 +4𝛽𝑥.𝐷𝑝(𝛼𝑝+𝛽𝑝𝐷𝑝)−𝛼𝑥

2.𝛽𝑥.𝐷𝑝 (14) Hiệu suất sinh học của bức xạ gây ra tại cơ quan bị chiếu xạ tùy thuộc vào liều hấp thụ tại cơ quan đó, hiệu suất sinh học tương đối (Relative Biological Effectiveness – RBE) còn gọi là hệ số chất lượng (Quality Factor – QF) của chùm tia Khi tiến hành chiếu xạ lên các tổ chức tế bào khác nhau thì hiệu quả sinh học thu được cũng khác nhau do tính nhạy cảm phóng xạ khác nhau của chúng Nhìn chung, độ nhạy cảm phóng xạ của tế bào tuân theo định luật Bergonie và Tribondeau Định luật phát biểu như sau: “Độ nhạy cảm của tế bào trước bức xạ ion hóa tỉ lệ thuận với khả năng sinh sản và tỉ lệ nghịch với mức độ biệt hóa của chúng” [19]

2.1.3.5 Cơ sở lý luận cho việc sử dụng proton với RBE 1.1 trong lâm sàng:

Liệu pháp proton dựa trên việc sử dụng một RBE đơn Giá trị 1,1 là chủ yếu dựa trên các thí nghiệm trên động vật được thực hiện trong những ngày đầu điều trị proton [20] Có những lợi thế rõ ràng khi sử dụng RBE chung Việc chuyển đổi liều photon thành liều proton cho các thử nghiệm lâm sàng rất đơn giản Hơn nữa, liều lượng lâm sàng dựa trên sự phân bố liều đồng nhất trong mục tiêu Mặt khác, một giá trị chung loại bỏ các phụ thuộc của RBE về các đặc tính vật lý và sinh học khác nhau (ví dụ: năng lượng tia proton, độ sâu của sự thâm nhập, điểm cuối sinh học, liều lượng mỗi phần, vị trí trong trải rộng đỉnh Bragg, và mô đặc biệt) RBE được biết đến không phải là hằng số, nhưng không có dữ liệu lâm sàng chỉ ra rằng việc sử dụng RBE chung 1.1 là không hợp lý (tức là chưa có dữ liệu về tác dụng phụ) Mặt khác, dữ liệu lâm sàng không thể xác nhận rằng RBE = 1.1 là đúng vì không chỉ hiệu quả mà còn phân phối liều khác nhau giữa photon và chiếu xạ proton Để thực hiện các biến thể RBE trong lập kế hoạch điều trị, chúng ta cần hiểu mối quan hệ giữa LET, liều lượng và điểm cuối sinh học Các báo cáo định lượng có hệ thống về các tình huống điều trị vẫn còn khó khăn vì những bất trắc thực nghiệm, các sắp xếp thử nghiệm cụ thể được sử dụng và các điểm cuối sinh học khác nhau được chọn trong thí nghiệm [21]

2.1.3.6 Các yếu tố ảnh hưởng đến RBE:

- RBE phụ thuộc vào LET:

LET là năng lượng được chuyển đến môi trường hấp thụ trên một đơn vị chiều dài di chuyển của hạt Về mặt sinh học, sự gia tăng LET có thể làm tăng cả lượng tổn thương và độ phức tạp của tổn thương Cả hai đều có thể ảnh hưởng đến khả năng của hệ thống di động để tự sửa chữa, vì tần số hoặc mức độ nghiêm trọng về tổn thương Chỉ xem xét một loại hạt, RBE tăng khi tăng LET Đến một giá trị cực đại của RBE nếu LET được tăng thêm thì RBE cũng không tăng với cùng một liều Điều này dẫn đến độ bão hòa của hiệu ứng trong các khu vực nhỏ và cuối cùng là giảm RBE với tăng LET Đối với proton, RBE tối đa xảy ra ở các nguồn năng lượng proton cực thấp không có ý nghĩa về mặt lâm sàng Do đó, chúng ta có thể một cách an toàn giả định rằng RBE tăng với LET, với độ dốc tùy thuộc vào điểm cuối sinh học Các proton năng lượng thấp có thể có giá trị RBE cao Sự gia tăng LET và RBE dẫn đến việc mở rộng phạm vi hiệu quả sinh học lên 1-2 mm

- Sự phụ thuộc của RBE vào liều:

Do vai trò rõ rệt hơn trong đường cong tồn tại x-ray so với đường cong sống của proton, RBE phụ thuộc vào liều lượng Cả dữ liệu trong phòng thí nghiệm và trên cơ thể đều cho thấy sự gia tăng đáng kể về mặt thống kê trong RBE cho liều thấp hơn cho mỗi phần RBE tăng nhanh hơn với liều giảm cho các mô đáp ứng muộn (α / β thấp) so với với các mô đáp ứng sớm (α / β cao)

- Sự phụ thuộc điểm cuối của RBE [22]

RBE được định nghĩa cho một mức hiệu ứng nhất định Có sự khác biệt giữa phản ứng bức xạ của tế bào bình thường và ác tính do sự khác biệt trong cơ chế sửa chữa và tái tạo tế bào Hơn nữa, có khả năng chống bức xạ lớn hơn ở những vùng có lượng oxy thấp thường được tìm thấy trong các khối u, cản trở việc tạo ra các gốc tự do Tại cùng một thời gian, có một khả năng sửa chữa tăng lên trong sự hiện diện của oxy bởi vì thiệt hại từ các gốc tự do có thể được cố định khi có oxy Các đóng góp sau này có vai trò trong điều trị bức xạ LET cao với khả năng tăng các hành động trực tiếp ảnh hưởng đến tỷ lệ tăng cường oxy Nhiều các điểm cuối khác nhau có thể được tính dựa trên tổn thương bức xạ, ví dụ như bất hoạt (sự sống sót của tế bào) và quang sai nhiễm sắc thể hoặc đột biến Dành cho đánh giá hiệu quả sinh học trong mục tiêu, một là chủ yếu quan tâm trong RBE cho cái chết của tế bào Các hiệu ứng khác cũng quan trọng, đặc biệt khi xem xét các cơ quan có nguy cơ có thể không nhận đủ liều lượng gây bất hoạt tế bào đáng kể Giá trị RBE cho tế bào chết và đột biến đã được so sánh, và hầu hết các nghiên cứu thấy rằng các giá trị RBE có thể so sánh được Sự phụ thuộc của RBE trên tỷ số α / β đã được nghiên cứu bằng cách sử dụng dữ liệu thực nghiệm và các mô hình lý thuyết RBE cho những thiệt hại cuối cao hơn thiệt hại sớm Xu hướng mạnh mẽ hướng tới tăng RBE trong các tế bào biểu thị tỷ lệ α / β nhỏ hơn rõ ràng ở liều lượng thấp hơn Do đó, sự thay đổi lớn nhất trong RBE có thể được mong đợi trong các mô bình thường sau này Điều này lần lượt tiên đoán một lợi thế của proton khi điều trị, ví dụ, ung thư tuyến tiền liệt,

nhưng nó cũng có thể tăng nguy cơ tác dụng phụ cho các vị trí điều trị khác nếu tủy sống, một mô khác có tỷ lệ α / β thấp, phải chiếu xạ một phần để đạt được đủ độ bao phủ khối u

2.1.3.7 Giá trị liều sinh học đồng nhất tương đương:

EUD (Equivalent Uniform Dose) là giá trị liều sinh học đồng nhất tương đương Giá trị này là duy nhất đặc trưng cho mỗi cơ quan hoặc cấu trúc sinh học có phân bố liều lượng không đồng nhất trong cơ quan đó Khái niệm của EUD đã được giới thiệu bởi Niemierko vào năm 1997 Ông cho rằng giá trị liều sinh học chuẩn hóa tương đương được xác định trong một khối u là giá trị liều tiêu diệt cùng một số lượng tế bào như phân bố liều không đồng nhất trong cơ quan đó Lý thuyết này là dựa trên sự hiểu biết rằng một khối u có chứa một số lượng lớn các thành phần nhân bản vô tính Khi các tế bào này bị chiếu xạ thì các thành phần nhân bản vô tính này bị tiêu diệt theo phân bố Poisson Các khối u phụ thuộc vào số lượng thành phần nhân bản vô tính còn sống sót Nếu một giá trị phân bố liều lượng tương đương được tính toán sao cho có tác dụng cùng một số thành phần nhân bản vô tính còn sống sót so với liều thực tế thì coi như tác dụng sinh học của liều lượng sẽ là giống nhau Ban đầu, khái niệm này chỉ được áp dụng cho khối u nhưng sau đó cũng được áp dụng đến các mô bình thường và được gọi là "giá trị tổng quát liều sinh học chuẩn hóa tương đương", gEUD Khái niệm gEUD về cơ bản giống như EUD, phương trình được dựa trên hệ số tồn tại khả dĩ (SF) và các mô hình tuyến tính bậc hai (LQ) Một cơ quan có thể được coi như là một khối được phân chia thành từng phần khối lượng đơn vị nhỏ Sự sống sót của đơn vị thể tích này phụ thuộc vào sự sống sót của phần đơn vị thể tích khác theo cơ chế nối tiếp, hoặc song song Đối với các cơ quan gồm nhiều thành phần nối tiếp gEUD gần với giá trị liều tối đa trong cơ quan trong khi ở các cơ quan song song, nó tương ứng với liều trung bình vật lý Phương trình tổng quát để tính toán gEUD cho cả hai khối u và mô bình thường Nếu phân bố liều là đồng đều ở điểm tính toán:

𝐸𝑈𝐷 = (1

𝑁∑ 𝑑𝑖 𝑖𝑎)

1𝑎

(15) Nếu phân bố liều không đồng đều ở điểm tính toán với thể tích đơn vị chỉ chứa vùng quan tâm (Region of interes, ROI):

𝐸𝑈𝐷 = (1

𝑁∑ 𝑣𝑁𝑖 𝑖𝑑𝑖𝑎)

1𝑎

(16) Trong đó:

N: là số lượng của các phần thể tích đơn vị trong cấu trúc cơ quan bị chiếu xạ di là năng lượng hấp thụ của phần thể tích i

- Giá trị a là hệ số thực nghiệm đặc trưng tế bào

- vi là thể tích trong mỗi thể tích đơn vị i chứa liều lượng di

2.2 Phương pháp xạ trị proton:

2.2.1 Tình hình nghiên cứu:

Trong một bài báo khoa học từ năm 1946, Giáo sư Robert Rathbun Wilson, lần đầu tiên đề xuất những lý thuyết của xạ trị bằng cách sử dụng gia tốc proton Trước đây, ung thư điều trị với các phân tử và ion bị hạn chế do công nghệ của các máy gia tốc, nhưng với máy gia tốc năng lượng cao đã mở ra một thời đại mới trong công nghệ điều trị Wilson đã thảo luận về ưu điểm của tính chất tập trung liều cao tại vị trí đỉnh Bragg của proton và làm thế nào điều này có thể giảm liều các mô khỏe mạnh xung quanh [24]

Năm 1999, Antony J Lomax và các cộng sự đã lập kế hoạch điều trị cho 9 bệnh nhân dựa trên hình ảnh CT và so sánh giữa phương pháp xạ trị proton và phương pháp xạ trị photon có điều biến cường độ Trong tất cả các trường hợp, kết quả đã cho thấy rằng việc sử dụng proton có thể dẫn đến việc giảm liều tổng cộng so với các kỹ thuật photon tiêu chuẩn và kế hoạch photon điều biến cường độ Ngoài ra, đối với những cơ quan có nguy cơ (OAR) proton được dự đoán làm giảm cả liều OAR trung bình và giảm lượng chiếu xạ ở mức liều mục tiêu so với cả phương pháp photon Việc sử dụng proton đã được tìm thấy để làm giảm tải trọng vừa đến thấp (khoảng dưới 70% liều đích) tới những cơ quan có nguy cơ [25]

Năm 2001, Baumert và cộng sự nghiên cứu trên 7 bệnh nhân u não với các vị trí, hình dạng khối u khác nhau Sử dụng phần mềm Brain LaB để xây dựng hình ảnh 3D của bệnh nhân sau đó lập kế hoạch xạ trị bằng photon và proton Kết quả cho thấy phương pháp xạ trị photon có hiệu quả hơn đối với các khối u bề mặt hoặc có hình dạng đối xứng Còn đối với các khối u có cấu trúc không đối xứng hoặc nằm sâu bên trong thì phương pháp xạ trị proton có lợi thế hơn về hạn chế được những tổn thương đối với các mô lành [26]

Năm 2007, Seco và các cộng sự đã kết hợp giữa photon và proton trong nghiên cứu của họ nhằm tận dụng tối ưu các ưu điểm của hai phương pháp này Họ sử dụng mô phỏng Monte Carlo để tính toán liều và lập kế hoạch điều trị Kết quả thu được trên phantom nước cũng như trên hình ảnh rất phù hợp với dữ liệu đã có Cho thấy mô phỏng Monte Carlo hoàn toàn phù hợp cho việc tính toán phân bố liều dùng cho photon và proton [27]

Năm 2008, Thomas E Merchant và các cộng sự đã nghiên cứu lợi ích lâm sàng của xạ trị proton so với xạ trị photon đối với 40 bệnh nhân nhi mắc u não Kết quả sau 5 năm thấy được phương pháp xạ trị proton hạn chế được phần lớn các ảnh hưởng lên vùng ốc tai, các phân khu ở não và chức năng nhận thức của bệnh nhân Sử dụng proton hạn chế được liều và các tác dụng phụ đối với các tổ chức mô lành [28]

Năm 2010, Toscas và các cộng sự đã lập kế hoạch nghiên cứu so sánh phân bố liều của chùm electron, photon và proton đối với các khối u nhỏ nằm sâu bên trong (P4cm) đối với 14 bệnh nhân ung thư vú Kết quả nghiên cứu cho thấy cả ba chùm tia đều đạt