vũ thị thanh lan triển khai hoạt động giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân người lớn tại bệnh viện đa khoa hưng hà

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

VŨ THỊ THANH LAN TRIỂN KHAI HOẠT ĐỘNG GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ VANCOMYCIN TRONG MÁU TRÊN BỆNH NHÂN NGƯỜI LỚN TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA HƯNG HÀ

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA I

HÀ NỘI, NĂM 2024

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

VŨ THỊ THANH LAN TRIỂN KHAI HOẠT ĐỘNG GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ VANCOMYCIN TRONG MÁU TRÊN BỆNH NHÂN NGƯỜI LỚN TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA HƯNG HÀ

LUẬN VĂN DƯỢC SỸ CHUYÊN KHOA I

CHUYÊN NGÀNH : DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: CK 60720405

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Thành Hải

Nơi thực hiện: Trường Đại học Dược Hà Nội Tên cơ sở thực hiện: Bệnh viện đa khoa Hưng Hà

HÀ NỘI, NĂM 2024

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG

1.2 Tổng quan về giám sát nồng độ vancomycin trong máu 12

1.2.1 Khái niệm giám sát nồng độ thuốc trong máu 12

1.2.2 Mục đích của TDM vancomycin 12

1.2.3 Thông số dược động học/dược lực học cho TDM vancomycin 13

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21

2.1 Đối tượng nghiên cứu 21

2.1.1 Mục tiêu 1: Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin trước khi tiến hành triển khai quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu tại bệnh viện đa khoa Hưng Hà 21

2.1.2 Mục tiêu 2: Phân tích kết quả triển khai quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân người lớn tại Bệnh viện đa khoa Hưng Hà 21

2.2 Phương pháp nghiên cứu 22

2.2.1 Mục tiêu 1: Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin trước khi tiến hành quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu tại bệnh viện đa khoa Hưng Hà 22

2.2.2 Mục tiêu 2: Phân tích kết quả triển khai quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân người lớn tại Bệnh viện đa khoa Hưng Hà 25

2.2.3 Một số quy ước và tiêu chí đánh giá trong nghiên cứu 28

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 30

3.1 Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin trước khi tiến hành quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu tại bệnh viện đa khoa Hưng Hà 30

3.1.1 Đặc điểm của bệnh nhân có sử dụng vancomycin 30

4.3 Một số hạn chế của nghiên cứu 67

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 68 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, bằng tất cả lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc nhất, tôi xin gửi lời cảm

ơn tới PGS.TS Nguyễn Thành Hải – Giảng viên bộ môn Dược lâm sàng, Trường Đại học

Dược Hà Nội, người thầy đã trực tiếp hướng dẫn tôi tận tình cả về kiến thức và phương pháp luận, luôn sát sao, động viên và truyền lửa nhiệt huyết cho tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận văn tốt nghiệp này

Tôi xin chân thành cảm ơn TS Lê Bá Hải - Giảng viên bộ môn Dược lâm sàng,

Trường đại học Dược Hà Nội đã hướng dẫn, động viên, góp ý, chỉ bảo tận tình và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện nghiên cứu

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Quàn lý đào tạo, Bộ môn Dược

lâm sàng, và các Thầy Cô trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi nhất

để tôi được học tập và hoàn thành luận văn

Tôi vô cùng biết ơn DSCKI Phạm Thị Nhung – Trưởng khoa Dược, bệnh viện đa

khoa Hưng Hà đã ủng hộ, hỗ trợ, tạo điều kiện tốt nhất để tôi có thể hoàn thành nghiên cứu

Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến các bạn đồng nghiệp trong nhóm Dược lâm sàng – bệnh

viện đa khoa Hưng Hà đã đồng hành, hỗ trợ tôi trong suốt quá trình thực hiện nghiên cứu

Tôi rất trân trọng cảm ơn Hội đồng quản trị, Ban Giám đốc, tập thể cán bộ Khoa

Dược, Phòng đào tạo, Phòng kế hoạch tổng hợp - Bệnh viện Đa Khoa Hưng Hà, các kỹ sư công ty phần mềm Lapolo đã ủng hộ, giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi trong quá trình

nghiên cứu và thực hiện luận văn

Cuối cùng, lời cảm ơn đặc biệt và ý nghĩa nhất tôi muốn gửi đến gia đình tôi và bạn

bè tôi, những người đã luôn bên cạnh chăm sóc, động viên, là động lực và chỗ dựa tinh thần

vững chắc cho tôi trong cuộc sống và học tập

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hưng Yên, ngày 31 tháng 01 năm 2024

Học viên

Vũ Thị Thanh Lan

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

AUC Diện tích dưới đường cong (Area under the curve) AUC24 Diện tích dưới đường cong trong 24h (Area under the curve 24h)

Ctrough Nồng độ đáy (trough concentration) hVISA Tụ cầu vàng đề kháng trung gian dị chủng với vancomycin

SIDP Hiệp hội Dược sỹ trong lĩnh vực các bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ TDM Therapeutic drug monitoring (Giám sát nồng độ thuốc trong máu)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1 1 Độ nhạy cảm của một số vi khuẩn với vancomycin đường tĩnh mạch 8

Bảng 3 1 Đặc điểm chung của bệnh nhân 30

Bảng 3 2 Đặc điểm về chức năng thận của bệnh nhân 31

Bảng 3 3 Đặc điểm vi sinh trong mẫu nghiên cứu 32

Bảng 3 4 Đặc điểm chỉ định của vancomycin 34

Bảng 3 5 Đặc điểm liều dùng và cách dùng vancomycin 35

Bảng 3 6 Tác dụng không mong muốn gặp trên mẫu nghiên cứu 37

Bảng 3 7 Đặc điểm thuốc dùng kèm làm tăng nguy cơ độc tính trên thận 37

Bảng 3 8 Đặc điểm của mẫu nghiên cứu 42

Bảng 3 9 Đặc điểm sử dụng vancomycin 43

Bảng 3 10 Đặc điểm triển khai TDM theo PP Bayesian 44

Bảng 3 11 Kết quả điều trị 51

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1 1 Cấu trúc phân tử vancomycin 3

Hình 1 2 Biểu đồ nồng độ - thời gian của Vancomycin truyền tĩnh mạch 5

Hình 1 3 Cơ chế tác dụng của vancomycin 6

Hình 1 4 Mối liên quan giữa các chỉ số PK/PD và tác dụng diệt khuẩn của vancomycin trên tụ cầu vàng nhạy cảm với Methicillin (MSSA) 13

Hình 1 5 Phân bố AUC24 theo nồng độ đáy từ mô phỏng Monte Carlo 15

Hình 1 6 Quá trình đưa ra các khuyến nghị về liều lượng cho từng cá thể bệnh nhân bằng phương pháp Bayesian 16

Hình 1 7 Một số phần mềm hiệu chỉnh liều MIPD phổ biến trên thị trường 17

Hình 1 8 Giao diện phần mềm PrecisePK® 19

Hình 2 1 Sơ đồ thu thập bệnh án được đưa vào nghiên cứu 23

Hình 2 2 Buổi thảo luận tập trung của nhóm nghiên cứu tại hội trường 26

Hình 3 1 Mức độ nhạy cảm của tụ cầu vàng với một số kháng sinh 33

Hình 3 2 Phân bố liều duy trì vancomycin theo độ thanh thải creatinin 36

Hình 3 3 Quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu đã được giám đốc bệnh viện phê duyệt 39

Hình 3 4 Phiếu hội chẩn lưu tại bệnh án điện tử và lưu tại khoa Dược 40

Hình 3 5 Diễn biến các lần TDM 47

Hình 3 6 Giá trị AUC24 sau các lần định lượng 49

Hình 3 7 Diễn biến độ thanh thải creatinin của mẫu nghiên cứu 50

Hình 3 8 Mối tương quan giữa AUC24Bayes và Ctrough 51

ĐẶT VẤN ĐỀ

Vancomycin là một kháng sinh glycopeptid có hoạt tính chống lại các chủng vi

khuẩn Staphylococci, Streptococci và vi khuẩn Gram (+) khác [1] Thuốc được sử dụng gần 60 năm như một kháng sinh thay thế trong điều trị nhiễm khuẩn do Staphylococcus aureus

sinh penicillinase [2] Hiện nay, vancomycin vẫn là lựa chọn đầu tay trong việc điều trị nhiễm khuẩn do tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) Các nghiên cứu phân tích meta cho thấy hiệu quả điều trị và các phản ứng có hại liên quan đến nồng độ vancomycin trong máu Nồng độ thuốc cao có thể dẫn đến tăng các biến cố có hại, cụ thể là độc tính trên thận [3] Ngược lại, nồng độ thấp dưới ngưỡng trị liệu có liên quan đến sự xuất hiện các chủng

S aureus đề kháng trung gian (VISA), các chủng S aureus kháng hoàn toàn vancomycin

(VRSA) và dị kháng với vancomycin (hVRSA) dẫn đến thất bại trong điều trị [4] Thêm vào đó, các báo cáo nghiên cứu hiện tại cho thấy xu hướng tăng nồng độ ức chế tối thiểu (hiện tượng “MIC creep”) làm cho cửa sổ điều trị của vancomycin ngày càng hẹp lại đang là thách thức trong lâm sàng [5] Vì vậy, giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) nhằm tối ưu các chỉ số dược động học/ dược lực học (PK/PD) là công cụ hữu ích để gia tăng hiệu quả điều trị đồng thời giảm thiểu độc tính của thuốc đã được khuyến cáo, thực hành rộng rãi trên lâm sàng [6]

Năm 2009, ASHP, IDSA và SIDP đã ban hành lần đầu tiên hướng dẫn đồng thuận trong theo dõi điều trị của vancomycin cho bệnh nhân người lớn tại Hoa Kỳ Theo đó, đồng thuận đưa ra khuyến nghị TDM vancomycin dựa trên Ctrough với mục tiêu từ 15 – 20mg/L để đạt được đích PK/PD là AUC24/MIC ≥ 400 mg.h/L khi MIC ≤ 1 mg/L [2] Tuy nhiên, hướng dẫn năm 2009 vẫn còn tồn tại một số vấn đề chưa rõ ràng do dữ liệu còn hạn chế

Hiện nay với nhiều bằng chứng chỉ ra rằng TDM dựa vào Ctrough có thể không phản ánh chính xác tương quan giữa hiệu quả và độc tính của vancomycin [3], [7], [8], [9], [10] Do đó, hướng dẫn đồng thuận sửa đổi năm 2020 của ASHP – IDSA – SIDP đã đưa ra khuyến cáo sử dụng đích diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian (AUC) thay cho nồng độ đáy Ctrough để đảm bảo an toàn và hiệu quả điều trị của Vancomycin với mục tiêu AUC/MIC trong khoảng 400 mg.h/L đến 600 mg.h/L [11] Hiện nay, để tính toán AUC/MIC có 2 phương pháp là dựa vào cá thể hoá bệnh nhân theo mô hình dược động học

2

ngăn và phương pháp ước tính Bayesian dựa trên Dược động học quần thể Với phương pháp tiếp cận theo ước tính Bayesian có nhiều ưu điểm như hạn chế số lượng mẫu TDM trên bệnh nhân có khả năng lấy mẫu sớm hơn thời điểm đạt trạng thái cân bằng, từ đó giúp điều chỉnh liều sớm đạt đích điều trị [12]

Bệnh viện đa khoa Hưng Hà là bệnh viện tư nhân, điều trị đa chuyên khoa với quy mô hơn 200 giường bệnh, sử dụng lượng lớn vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn nặng, đặc biệt những trường hợp nghi ngờ hoặc có kết quả cấy vi sinh cho kết quả tụ cầu vàng kháng Methicillin (MRSA) tại các khoa lâm sàng Trước thời điểm nghiên cứu, bệnh viện vẫn đang sử dụng vancomycin theo kinh nghiệm và chưa có quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu Chính vì vậy, nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm độc tính và giới hạn sự phát triển của đề kháng kháng sinh vancomycin tại bệnh viện đa khoa Hưng

Hà, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Triển khai hoạt động giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân người lớn tại Bệnh viện đa khoa Hưng Hà” với hai mục tiêu

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về vancomycin

1.1.1 Cấu trúc vancomycin

Vancomycin là một glycopeptid ba vòng có phân tử lượng khoảng 1500 Dalton, bao gồm một chuỗi 7 liên kết peptid được hình thành bởi các phần như sau: hệ thống 3 vòng phenylglycine, β-hydroxychlorotyrosine, acid aspartic và N-methyleucin Ngoài ra, trong cấu trúc phân tử vancomycin còn có một disaccharid cấu tạo từ vancosamin và glucose nằm ngoài cấu trúc vòng [13], [14]

Hình 1 1 Cấu trúc phân tử vancomycin [13]

1.1.2 Đặc điểm dược động học

1.1.2.1 Hấp thu

Vancomycin hấp thu không đáng kể qua đường uống, sinh khả dụng đường uống dưới 5% [15], [13], [16], [17] Tiêm bắp vancomycin gây đau tại chỗ nặng và có khả năng gây hoại tử tại chỗ tiêm [13], [18], do vậy, thuốc được truyền tĩnh mạch để điều trị nhiễm khuẩn toàn thân [16], [13], [17] Ở người lớn có chức năng thận bình thường, truyền tĩnh mạch 1g vancomycin trong 60 phút, nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương khoảng 63µg/ml ngay sau khi truyền Nồng độ thuốc trong huyết tương lần lượt khoảng 23µg/ml và 8µg/ml tại thời điểm 1 và 11 giờ sau khi truyền [16]

4

1.1.2.2 Phân bố

Sau khi dùng đường tĩnh mạch, vancomycin được phân bố rộng rãi vào các mô và dịch của cơ thể bao gồm dịch màng phổi, dịch màng tim, dịch cổ trướng, hoạt dịch; một lượng thuốc nhỏ này được phân bố vào mật Vancomycin hầu như không thấm vào dịch não tủy nếu màng não không viêm, ngoại trừ nồng độ thuốc rất cao [16] Trong dịch não tuỷ, vancomycin có thể đạt được nồng độ 7% - 30% so với nồng độ trong huyết thanh khi màng não bị viêm [17], [16]

Tỷ lệ vancomycin liên kết với protein huyết tương khoảng 30 - 60%, có thể giảm xuống 19 – 29% ở người bệnh giảm albumin huyết (bị bỏng, suy thận giai đoạn cuối) Vancomycin qua được hàng rào nhau thai, phân bố vào máu cuống rốn và được bài tiết vào sữa [16]

Thời gian bán thải của vancomycin ở người lớn có chức năng thận bình thường là 7 giờ, ở người trên 65 tuổi khoảng 12,1 giờ Trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận, thuốc sẽ bị tích luỹ làm cho thời gian bán thải kéo dài và phải điều chỉnh liều lượng [16], [19] Trong khi đó, dược động học của vancomycin không thay đổi trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan [16]

4-1.1.3 Các mô hình dược động học

Sự phụ thuộc của nồng độ vancomycin theo thời gian trong huyết thanh rất phức tạp và có thể được mô tả bằng các mô hình dược động học bậc một, hai và ba ngăn [2], [20] Sau khi truyền tĩnh mạch trong 1 giờ, nồng độ vancomycin trong máu thường tuân theo mô hình dược động học hai hoặc ba ngăn [18], [21]

Với mô hình dược động học hai ngăn, sau khi kết thúc truyền, nồng độ thuốc giảm nhanh do quá trình phân bố từ máu tới các mô (pha α, hay pha phân bố) Giai đoạn phân bố alpha kéo dài từ 30 phút đến 1 giờ, pha thải trừ beta kéo dài từ 6 đến 12 giờ [18], [21]

Hình 1 2 Biểu đồ nồng độ - thời gian của Vancomycin truyền tĩnh mạch [21]

Ở những bệnh nhân có nồng độ vancomycin phân bố theo mô hình ba ngăn, có một pha phân bố trung gian giữa phần α và β của đồ thị

Tuy nhiên, mô hình dược động hoặc 2 ngăn hoặc 3 ngăn khó áp dụng trên lâm sàng do cần xử lý với các công thức toán học phức tạp Mặt khác, lượng thuốc thải trừ trong thời gian truyền và thời gian đợi kết thúc pha phân bố là không đáng kể Vì vậy, mô hình dược động học 1 ngăn được sử dụng rộng rãi và cho phép tính liều chính xác khi đo được nồng độ đỉnh (Cpeak) sau pha phân bố Nồng độ này cần được định lượng sau khi kết thúc truyền 0,5 – 1 giờ [22]

1.1.4 Đặc điểm dược lực học

1.1.4.1 Cơ chế tác dụng của vancomycin

Vancomycin có tác dụng diệt khuẩn thông qua ức chế quá trình sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn, bằng các liên kết với đầu tận cùng chứa A-alanyl-D-alanin tự do của các tiểu đơn vị peptid tham gia [16], [15], [17] Điều này ức chế transglycosylase, ngăn cản sự

6

kép dài của peptidoglycan và liên kết ngang [17] Do kích thước lớn, vancomycin không thấm được qua màng tế bào vi khuẩn Gram (-), nên không có tác dụng trên vi khuẩn Gram (-) [15], [17], [19]

Hình 1 3 Cơ chế tác dụng của vancomycin [19]

1.1.4.2 Phổ tác dụng

Vancomycin có hiệu lực diệt khuẩn với vi khuẩn Gram (+) ở nồng độ 0,5 – 10 µg/mL Hầu hết các tụ cầu gây bệnh, bao gồm cả những chủng sinh β-lactamase và những chủng kháng với nafcilin và methicillin, đều bị tiêu diệt ở nồng độ 2 µg/mL hoặc thấp hơn [17]

Vancomycin có hoạt tính diệt khuẩn in vitro và in vivo với nhiều vi khuẩn Gram dương, bao gồm Staphylococcus aureus (gồm cả chủng kháng Methicillin, MRSA), tụ cầu coagulase – âm tính (gồm cả Staphylococcus epidermidis và các chủng kháng methicillin), liên cầu nhóm D không thuộc họ cầu khuẩn ruột (Streptococcus bovis), cầu khuẩn đường ruột (Enterococcus faecalis), liên cầu nhóm viridans, Corynebacterium và Clostridium (gồm cả Clostridium difficile)

Vancomycin có hoạt tính diệt khuẩn in vitro với các vi khuẩn Gram dương

Streptococcus pyogenes (liên cầu beta – tan huyết nhóm A), Streptococcus agalatiae (liên

cầu nhóm B), Streptococcus pneumoniae (gồm cả chủng kháng penicillin), Listeria

monocytogenes, Actinomyces và Lactobacillus

Vancomycin không có họat tính in vitro đối với vi khuẩn Gram âm, Mycobacterium

và nấm [16], [19]

1.1.4.3 Cơ chế đề kháng của vi khuẩn với vancomycin

Cầu khuẩn ruột Enterococci

Kháng thuốc mắc phải đối với kháng sinh glycopeptid gặp phổ biến nhất ở

Enterococcus, do các phức hợp gen van (van gene complexes) gây biến đổi đích tác động

D-alanyl-D-alanin thành D-alanyl-D-lactat hoặc D-alanyl-D-serin vốn liên kết yếu với vancomycin [16], [15], [17], [19] Có 9 kiểu đề kháng vancomycin của cầu khuẩn

Enterococci là VanA, VanB, VanC, VanD, VanE, VanG, VanL, VanM và VanN [23] Ở

một số nước, các chủng Enterococci, chủ yếu là E faecium đa kháng tăng lên mức báo

động, nổi lên như một tác nhân gây bệnh chính tại các bệnh viện ở Hoa Kỳ [16], [19]

Tụ cầu vàng Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus kháng vancomycin lưu hành tại các quốc gia với tỉ lệ khác

nhau Tại Nhật Bản, VRSA chiếm từ 1,3 – 20% tổng số ca phân lập ra MRSA tại các bệnh viện lớn [24] Tại Hồng Kông, khoảng 5,8% chủng MRSA phân lập được có dị kháng với vancomycin [25]

Sự đề kháng của Staphylococcus aureus với vancomycin có nhiều mức độ: mức độ

giảm nhạy cảm hoặc đề kháng trung gian khi MIC 4-6µg/ml hoặc đề kháng mức độ cao khi

MIC ≥ 16 µg/ml [15], [17], [19] Staphylococcus aureus có phức hợp gen van hiếm gặp và

có những biến đổi ở vách tế bào của chủng vi khuẩn này thường dấn đến nhạy cảm trung gian đối với vancomycin Cơ chế gây giảm nhạy cảm hoặc kháng vancomycin của

Staphylococcus chưa được biết rõ, có thể liên quan đến kiểu hình không đồng nhất, trong

đó có một tỉ lệ nhỏ vi khuẩn trong quần thể phát triển khi có nồng độ vancomycin ≥ 4 µg/ml [19] [16]

8

Không có sự đề kháng chéo giữa vancomycin và các kháng sinh nhóm khác Tuy nhiên, đã xuất hiện sự đề kháng chéo giữa vancomycin và kháng sinh glycopeptid khác, như Teicoplanin

Độ nhạy cảm của một số vi khuẩn đối với vancomycin đường tĩnh mạch được phân loại theo nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) Tiêu chuẩn phân loại được chấp thuận bởi Cơ quan quản lý dược phẩm và thực phẩm (FDA) và Viện tiêu chuẩn lâm sàng và xét nghiệm (CLSI) Mỹ như sau [16]:

Bảng 1 1 Độ nhạy cảm của một số vi khuẩn với vancomycin đường tĩnh mạch [16]

Chủng vi khuẩn MIC (microgram/ml)

Nhạy cảm Trung gian Kháng

Staphylococcus aureus ≤ 2 4-8 ≥ 16 Streptococcus coagulase – âm

1.1.5.2 Hội chứng người đỏ

Hội chứng người đỏ có thể xảy ra ngay trong hoặc sau khi truyền vancomycin lần đầu tiên và liên quan đến tốc độ truyền do sự giải phóng histamin dẫn đến ngứa, đỏ bừng, nổi ban đỏ (ở mặt, cổ, ngực), sốt ớn lạnh, trong trường hợp nghiêm trọng có thể phù mạch và hạ huyết áp [26]

Đối với các phản ứng nhẹ (như đỏ bừng mặt nhưng không gây khó chịu cho bệnh nhân), các triệu chứng thường hết sau vài phút, và không cần dùng thuốc kháng histamin Sau đó, khuyến cáo truyền với tốc độ một nửa so với tốc độ trước đó

Đối với các phản ứng vừa (ví dụ bệnh nhân khó chịu do đỏ bừng hoặc ngứa nhưng huyết động ổn định và không bị đau ngực hoặc co thắt cơ), sẽ ngưng truyền và dùng diphenhydramin (uống 50 mg hoặc tiêm tĩnh mạch) và famotidin (20 mg tiêm tĩnh mạch) Sau đó, khi hết các triệu chứng có thể bắt đầu truyền với tốc độ bằng nửa tốc độ ban đầu hoặc 10 mg/phút (tùy thuộc xem tốc độ nào chậm hơn)

Đối với các phản ứng nghiêm trọng (ví dụ như co thắt cơ, đau ngực hoặc hạ huyết áp), ngưng truyền, điều trị bằng diphenhydramin 50 mg tiêm tĩnh mạch và famotidin (20 mg tiêm tĩnh mạch) và nếu có hạ huyết áp thì truyền dịch Sau đó, khi các triệu chứng đã hết, có thể truyền lại vancomycin sau ít nhất 4 giờ Để dự phòng phản ứng xảy ra lại, nên dùng kháng histamin lặp lại trước mỗi liều và truyền vancomycin ít nhất trong 4 giờ, cũng như theo dõi huyết động liên tục trong quá trình truyền

Để giảm thiểu nguy cơ xảy ra hội chứng “người đỏ”, cần truyền thuốc chậm trong ít nhất 60 phút [16], [27], truyền chậm với tốc độ không vượt quá 10 mg/phút (truyền 1g trong ít nhất 100 phút) [26] Dùng thuốc kháng histamin trước khi truyền vancomycin làm giảm bớt nguy cơ của phản ứng này [16]

1.1.5.3 Độc tính trên thận

Độc tính trên thận của vancomycin đã được báo cáo kể từ khi thuốc được bắt đầu sử dụng trên lâm sàng và được cho là có thể do tạp chất trong chế phẩm Cơ chế nghi ngờ liên quan đến tác động oxy hoá của thuốc trên các tế bào ống lượn gần, gây thiếu máu cục bộ ở ống thận [23], [28] Trong các nghiên cứu, độc tính trên thận xuất hiện với tỉ lệ từ 5% đến 43% và thường xảy ra từ ngày thứ 4,3 đến ngày thứ 17 sử dụng vancomycin Biến cố trên thận được định nghĩa khi nồng độ creatinin huyết thanh tăng 0,5 mg/dL (tương đương 44,2 mmol/lít hoặc tăng 50% so với mức cơ bản trong 2 lần đo liên tiếp [3] Các yếu tố nguy cơ làm tăng tỷ lệ độc tính trên thận được chỉ ra rằng: mức liều cao (> 4 g/ngày), thời gian sử dụng kéo dài trên 7 ngày, nồng độ đáy >15 mg/L, dùng kèm với một số thuốc có độc tính trên thận khác như thuốc vận mạch, thuốc cản quang, aminoglycosid, furosemid,

1.1.5.4 Độc tính trên thính giác

Tần suất gặp độc tính trên thính giác là 1% [30] Mất thính lực tạm thời hoặc vĩnh viễn đã được ghi nhận ở bệnh nhân dùng vancomycin khi truyền tĩnh mạch với liều quá cao hoặc sử dụng đồng thời cùng các thuốc có độc tính trên thính giác như aminoglycosid [16] Trong phần lớn các trường hợp, bệnh nhân đã có sẵn tình trạng suy giảm chức năng thận hoặc mất thính giác hoặc sử dụng các thuốc gây độc thính giác khác [9] Suy giảm chức năng thính giác cũng được báo cáo khi nồng độ vancomycin trong huyết thanh vượt quá 80 µg/mL, do đó, nồng độ đỉnh ở trạng thái cân bằng nên nằm trong khoảng 20-40 µg/mL [18] Để giảm thiểu nguy cơ này, cần giám sát nồng độ thuốc trong máu và kiểm tra thính giác định kỳ, tránh sử dụng đồng thời hoặc tiếp nối các thuốc có độc tính trên thính giác Người cao tuổi đặc biệt nhạy cảm với tổn thương thính giác, cần giám sát chức năng tiền đình và thính giác ở người cao tuổi trong và sau khi điều trị vancomycin [16] Độc tính trên thính giác thường bắt đầu bằng ù tai, chóng mặt hoặc mất thính lực tần số cao (> 4000Hz) Bởi vì mất thính lực tần số cao khó phát hiện nên các bác sĩ lâm sàng cần theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng gợi ý độc tính trên tai như: về thính lực: ù tai, nặng tai, khó nghe; về tiền đình: mất thăng bằng, đau đầu, buồn nôn, nôn, chóng mặt, rung giật nhãn cầu, mất điều hoà [18] Phải ngừng thuốc ngay nếu thấy dấu hiệu này [9], [16]

1.1.5.5 Độc tính trên hệ tạo máu

Vancomycin có thể gây giảm bạch cầu trung tính có hồi phục Cần theo dõi số lượng bạch cầu của người bệnh dùng vancomycin kéo dài hoặc dùng phối hợp các thuốc gây giảm

bạch cầu Bệnh nhân dùng vancomycin cần được theo dõi các xét nghiệm huyết học, nước tiểu, chức năng gan và thận thường xuyên [16]

1.1.6 Cách dùng và liều dùng

Liều nạp

Để nhanh chóng được được nồng độ mục tiêu và gia tăng tỷ lệ bệnh nhân đạt đích AUC24/MIC ≥ 400 mg.h/L, cân nhắc sử dụng dụng liều nạp 20 – 35 mg/kg, dựa trên cân nặng thực tế của bệnh nhân, làm tròn đến 250 mg, không quá 3000 mg [2], [11], [31], [32], [33] Sử dụng liều cao hơn cho bệnh nhân nặng và thấp hơn cho bệnh nhân béo phì, bệnh nhân điều trị thay thế thận hoặc bệnh nhân truyền tĩnh mạch liên tục [32]

Việc sử dụng liều nạp vancomycin không làm gia tăng độc tính trên thận cũng như các tác dụng không mong muốn khác [33], [34] Một tổng quan hệ thống được thực hiện trên 2816 bệnh nhân sử dụng vancomycin cho thấy liều nạp vancomycin giúp làm tăng đáng kể khả năng đạt đích PK/PD và giảm độc tính trên thận 41% so với nhóm chứng [33]

Những bệnh nhân nhiễm khuẩn do S aureus, nồng độ vancomycin trong máu thấp hơn 10

mg/L, có thể dẫn tới thất bại điều trị và làm xuất hiện chủng đề kháng VISA, VRSA Do đó, cần dùng liều nạp để giảm thiểu thời gian có nồng độ vancomycin trong máu thấp hơn 10 mg/L [2]

Các đối tượng bệnh nhân khuyến cáo dùng liều nạp bao gồm: bệnh nhân nặng, bệnh nhân điều trị tại đơn vị hồi sức tích cực, bệnh nhân lọc máu, bệnh nhân nhiễm trùng MRSA nghiêm trọng (nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc, viêm tuỷ xương, nhiễm khuẩn thần kinh trung ương, viêm phổi bệnh viện, viêm phổi thở máy, viêm phổi liên quan đến chăm sóc y tế) [11]

Liều duy trì:

Liều duy trì được bắt đầu sau liều nạp 1 lần khoảng cách đưa thuốc và được tính toán dựa trên độ thanh thải (Cl) ước tính [11] Với bệnh nhân người lớn có chức năng thận bình thường, liều duy trì vancomycin thường trong khoảng 15-20 mg/kg/liều (dựa trên trọng lượng cơ thể thực tế được làm tròn đến 250 mg), mỗi 8 đến 12 giờ, không quá 2g/ liều trừ khi nồng độ đáy thấp hơn mục tiêu [32] Đối với bệnh nhân suy giảm chức năng thận, liều duy trì cần phải hiệu chỉnh theo độ thanh thải creatinin (ước tính theo công thức Crockroft

12

– Gault) [32], [35] Với những bệnh nhân có tăng thanh thải thận (như bệnh nhân bỏng, bệnh nhân trẻ tuổi, bệnh nhân phải trả qua phẫu thuật lớn, chấn thương) nên được dùng chế độ liều vancomycin mỗi 8 giờ (tăng thanh thải thận – ARC được định nghĩa là khi độ thanh thải creatinin >130 ml/phút) [32], [36]

Cách dùng:

Vancomycin có thể được truyền liên tục hoặc ngắt quãng, trong đó phương pháp truyền ngắt quãng phổ biến hơn Truyền liên tục có thể có ưu điểm trong một số trường hợp, bao gồm các bệnh nhân đang được điều trị thay thế thận liên tục Không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong, nhiễm trùng tái phát, khỏi bệnh lâm sàng, bội nhiễm sau điều trị và tính an toàn giữa hai đường truyền trên Tuy nhiên, truyền tĩnh mạch liên tục có thể giảm hội chứng người đỏ và độc tính trên thận Vancomycin phải được pha loãng trong dung môi NaCl 0,9% hoặc Glucose 5% để tạo ra dung dịch có nồng độ không quá 5 mg/ml và được truyền tĩnh mạch với tốc độ 10-15 ml/phút (ít nhất 60 phút) [16], [23]

1.2 Tổng quan về giám sát nồng độ vancomycin trong máu

1.2.1 Khái niệm giám sát nồng độ thuốc trong máu

Giám sát dõi nồng độ thuốc trong máu (Therapeutic Drug Monitoring – TDM) là thực hành lâm sàng để đo lường các loại thuốc cụ thể theo các khoảng thời gian được chỉ định để duy trì nồng độ thuốc ổn định trong máu của bệnh nhân, từ đó tối ưu hóa chế độ dùng cho từng cá nhân TDM chủ yếu được sử dụng để theo dõi các loại thuốc có khoảng điều trị hẹp, các loại thuốc có sự biến đổi dược động học rõ rệt, các loại thuốc khó đạt nồng độ đích và các loại thuốc có khả năng gây ra các tác dụng không mong muốn [37]

1.2.2 Mục đích của TDM vancomycin

Vancomycin là một thuốc có khoảng điều trị hẹp và do hiện tượng MIC “creep” (sự gia tăng MIC của vi khuẩn) càng làm cho cửa sổ điều trị của thuốc càng bị thu hẹp [5], [38] Nồng độ đáy mục tiêu đã thay đổi từ 5 – 10 mg/L [1], [39], [40] lên trên 10 mg/L để đảm bảo hiệu quả điều trị và hạn chế xuất hiện các chủng vi khuẩn kháng thuốc; Ctrough từ 15 đến 20 mg/L trong những trường hợp nhiễm khuẩn nặng do MRSA (nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc, viêm tuỷ xương, viêm màng não và viêm phổi) [2], [17], [23] Tuy nhiên, nồng độ đáy cao ≥ 15 mg/L làm gia tăng nguy cơ độc tính trên thận [23], [25] Mặt khác,

một nghiên cứu tổng quan hệ thống và phân tích gộp của Ye Zhi – Kang và cộng sự cho thấy, TDM vancomycin có liên quan đến tỷ lệ đạt hiệu quả lâm sàng cao hơn và tỷ lệ độc tính trên thận thấp hơn ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn Gram (+) [6] Do vậy, việc giám sát nồng độ vancomycin trong máu là cần thiết để đảm bảo an toàn và hiệu quả khi sử dụng thuốc trên lâm sàng [11], [41] Điều này đặc biệt hữu ích cho những bệnh nhân có nguy cơ cao, nhất là những bệnh nhân có dược động học vancomycin thay đổi [6]

1.2.3 Thông số dược động học/dược lực học cho TDM vancomycin

Vancomycin là một kháng sinh phụ thuộc thời gian [39], có tác dụng hậu kháng sinh và hoạt tính diệt khuẩn không phụ thuộc nồng độ [2], [21], [33], [42] Có nhiều thông số PK/PD đã được đề xuất theo dõi hiệu quả của vancomycin bao gồm: T>MIC (thời gian nồng độ thuốc duy trì trên MIC), AUC/MIC (tỷ lệ giữ diện tích dưới đường cong theo thời gian và MIC), Cmax/MIC (tỷ số giữa nồng độ lớn nhất trong máu và MIC) [2] Trong đó, thông số PK/PD phản ánh tốt nhất hiệu quả lâm sàng và hiệu quả vi sinh của vancomycin được xác định là tỷ lệ dưới đường cong nồng độ thuốc – thời gian với nồng độ ức chế tối

thiểu (AUC/MIC) [16], [23], [33], [42] (hình 1.4) Theo các dữ liệu in vitro, dữ liệu động

vật nghiên cứu và dữ liệu hạn chế trên người, tỉ số AUC/MIC ≥ 400 mg.h/L được coi là đích PK/PD để vancomycin đạt hiệu quả diệt khuẩn và hiệu quả lâm sàng [16], [23], [39], [33]

Hình 1 4 Mối liên quan giữa các chỉ số PK/PD và tác dụng diệt khuẩn của vancomycin trên tụ cầu vàng nhạy cảm với Methicillin (MSSA) [21]

Thời gian nồng độ trên MIC

14

Trong thực hành lâm sàng, việc tính toán AUC/MIC khá phức tạp và không phải lúc nào cũng có thể áp dụng thường quy trong thực tế [33] Năm 2009, đồng thuận về giám sát điều trị vancomycin ở người lớn của Hội truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) – Hội dược sỹ trong hệ thống Y tế Hoa Kỳ (ASHP) – Hội Dược sĩ trong lĩnh vực các bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (SIDP) khuyến cáo nồng độ đáy là thông số chính xác và thực tế nhất để theo dõi điều trị với Vancomycin và việc nâng đích Ctrough mục tiêu lên 15 – 20 mg/L có thể giúp đạt được giá trị AUC/MIC ≥ 400 mg.h/L mong muốn khi MIC ≤ 1 mg/L [2]

Sau khi đồng thuận IDSA – ASHP – SIDP năm 2009 được công bố, việc giám sát nồng độ đáy Ctrough trong sử dụng vancomycin được sử dụng trong nhiều guideline để theo dõi điều trị [43], [44], [45] Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây ghi nhận mức độ tương quan giữa Ctrough và AUC rất khác nhau và dường như Ctrough không thực sự là giá trị đại diện tốt cho AUC Theo nghiên cứu của Clark và cộng sự (2019) được thực hiện trên những bệnh nhân sử dụng Vancomycin tại 2 bệnh viện khác nhau, 100% bệnh nhân có Ctrough > 9 mg/L đạt giá trị AUC/MIC > 400 mg.h/L và đích Ctrough từ 15 – 20 mg/L có thể dẫn tới AUC/MIC cao hơn mức cần thiết để đạt hiệu quả điều trị, đồng thời tăng nguy cơ độc tính trên thận [7] Một nghiên cứu khác của Pai và cộng sự (2014) đã chỉ ra rằng mặc dù nồng độ đáy từ 15 -20 mg/L đảm bảo hiệu quả điều trị trên lâm sàng nhưng không đảm bảo giá trị AUC/MIC tối ưu ở bệnh nhân nhiễm MRSA và có thể dẫn đến những mức AUC cao liên quan đến tăng nguy cơ AKI Ngoài ra, qua mô phỏng Monte Carlo, tác giả Pai nhận thấy nồng độ đáy sẽ không giải thích được khoảng hơn 50% sự biến thiên AUC giữa các cá thể (R2 = 0,409) (hình 1.5) [8] Nghiên cứu tiến cứu năm 2018 của Neely và cộng sự công bố

mối tương quan giữa Ctrough và AUC (theo ước đoán Bayesian), kết quả cho thấy chỉ có 19% số bệnh nhân nghiên cứu đạt mục tiêu Ctrough (10-20 mg/L) trong khi có tới 70% số bệnh nhân đạt mục tiêu AUC/MIC ≥ 400mg.h/L [46]

Hình 1 5 Phân bố AUC24 theo nồng độ đáy từ mô phỏng Monte Carlo [8]

Năm 2020, đồng thuận IDSA – ASHP – SIDP được sửa đổi và công bố trên cơ sở cập nhật, đánh giá các dữ liệu khoa học hiện có và các tranh luận liên quan đến việc sử dụng vancomycin và theo dõi nồng độ thuốc trên bệnh nhân nhiễm MRSA nặng (bao gồm nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, viêm phổi, viêm tuỷ xương và viêm màng não) Theo đồng thuận, việc theo dõi nồng độ đáy vancomycin với đích 15 đến 20 mg/L không còn được khuyến cáo do không còn đủ bằng chứng cũng như dựa trên dữ liệu hiệu quả - độc tính trên thận ở bệnh nhân bị nhiễm trùng nghiêm trọng do MRSA Thay vào đó, cần hiệu chỉnh liều dựa trên AUC/MIC mục tiêu từ 400 mg.h/L đến 600 mg.h/L (với giả định MICBMD vancomycin là 1 mg/L) [11]

1.2.4 Phương pháp giám sát AUC bằng phương pháp ước đoán Bayesian

Hiện nay, TDM dựa vào AUC đang được khuyến cáo theo 2 phương pháp: phương pháp dược động học bậc 1 và phương pháp Bayesian Trong đó phương pháp tính toán AUC theo Bayesian được đồng thuận IDSA – ASHP – SIDP 2020 khuyến cáo là cách tiếp cận tốt hơn để giám sát AUC [11] Theo đó phương pháp này được phát triển giúp khắc phục vấn đề về sự khác biệt giữa các bệnh nhân và đưa ra dự đoán chính xác hơn về nồng độ thuốc và giúp sớm đạt được mục tiêu điều trị Phương pháp Bayesian sử dụng thông tin

Nồng độ Vancomycin (mg/L)

16

của một quần thể bệnh nhân trước đó (bao gồm độ thanh thải thuốc và Vd (tiên nghiệm)), kết hợp với thông tin cụ thể của bệnh nhân hiện tại (cân nặng, các nồng độ thuốc đo được) và các thông số PK cá thể được tính toán dựa trên các chế độ dùng thuốc (hậu nghiệm) để

đưa ra khuyến nghị về liều lượng chính xác cho một bệnh nhân cụ thể (Hình 1.6) [36]

Hình 1 6 Quá trình đưa ra các khuyến nghị về liều lượng cho từng cá thể bệnh nhân

bằng phương pháp Bayesian [36]

❖ Ưu điểm chính của phương pháp ước đoán Bayesian

- Mẫu nồng độ vancomycin có thể lấy ở bất kỳ lúc nào, thậm chí ở những khoảng đưa liều khác nhau, không nhất thiết phải lấy ở trạng thái cân bằng [8]

- Phương pháp Bayesian chỉ yêu cầu thu thập ít nhất 1 nồng độ trong vòng 24 – 48 giờ kể từ khi bắt đầu điều trị thay vì phải đợi đến trạng thái cân bằng (như trong phương pháp dược động học bậc 1) Điều này giúp cho việc lấy máu ít thường xuyên hơn, tăng tính linh hoạt của việc lấy mẫu, giúp tính toán và dự đoán AUC/MIC sớm hơn, đẩy nhanh việc đạt mục tiêu điều trị [11], [12], [36] Khi sử dụng một nồng độ vancomycin để ước lượng AUC theo Bayesian, kết quả ước tính sẽ chính xác nhất khi thu thập mẫu trong khoảng từ 1,5 - 6 giờ sau khi truyền, mặc dù thời gian lấy mẫu tối ưu có khác nhau trên các mô hình dược động học quần thể khác nhau [12]

- Lợi thế về độ chính xác cao vì cho phép bổ sung tuỳ chọn các biến số cá thể của bệnh nhân như: tuổi, cân nặng, chiều cao, creatinin huyết thanh [8], [36], [47]

❖ Nhược điểm của phương pháp Bayesian

- Phải có phần mềm (không thể tính toán bằng tay) và hầu hết các phần mềm đều mất phí [36]

- Có rất nhiều mô hình dược động học quần thể khác nhau cho các đối tượng khác nhau vì vậy kết quả có thể chính xác với một mô hình này không đồng nghĩa là tất cả các mô hình khác đều sẽ chính xác [48]

- Các mô hình dược động học quần thể được phát triển trên một nhóm bệnh nhân nhất định Do vậy, mỗi mô hình sẽ phù hợp với quần thể nhất định và có thể không phù hợp với quần thể khác [48]

Hiện tại, trên thế giới có nhiều phần mềm tính toán dược động học đã được tích hợp mô hình dược động học quần thể vancomycin để ước tính AUC, được mô tả cụ thể trong

Miễn phí Thương mại Khác

18

với tên TDMS 2000 Năm 2015, TDMS 2000 được đổi tên thành PrecisePK và các tính năng liên tục được cải tiến như phân tích AKI nâng cao và tích hợp với bệnh án điện tử (HER) PrecisePK hiện đang sử dụng ở một số quốc gia trên thế giới và được dịch sang 5 ngôn ngữ (Anh, Tây Ban Nha, Trung Quốc, Hàn Quốc, Thái Lan) giúp người dùng dễ dàng sử dụng

PrecisePK được đánh giá là công cụ ước tính AUC vancomycin chính xác và toàn diện nhất, được thẩm định bởi nghiên cứu độc lập của Turner vào năm 2018 [49] và được GlobalRPH xác nhận là công cụ tính toán liều lượng vancomycin được lựa chọn PrecisePK đã được tích hợp mô hình popPK trước đó kết hợp với các thông tin lâm sàng, cận lâm sàng và dữ liệu nồng độ thuốc của cá thể bệnh nhân để tính toán các thông số dược động học cho bệnh nhân Từ đó, phần mềm đưa ra gợi ý chế độ liều tối ưu cho mỗi cá thể bệnh nhân dựa trên đích PK/PD mong muốn Phần mềm có thể ứng dụng giám sát nồng độ thuốc có tất cả các đối tượng trẻ sơ sinh, trẻ sinh non, trẻ nhỏ, bệnh nhân ICU, bệnh bỏng, phụ nữ có thai, lọc máu và béo phì

Ngày 13 tháng 3 năm 2023, Sanford Guide đã được tích hợp vào PrecisePK giúp cá nhân đăng ký trong nền tảng PrecisePK có thể truy cập liền mạch vào các tài nguyên của Sanford, giúp dễ dàng tham khảo các hướng dẫn lâm sàng ngắn gọn về các tác nhân chống nhiễm trùng và các bệnh liên quan trong suốt quá trình điều trị của bệnh nhân

Dưới đây là giao diện chính của phần mềm PrecisePK đã được áp dụng để ước tính

AUC vancomycin trong nghiên cứu này (Hình 1.8)

Hình 1 8 Giao diện phần mềm PrecisePK®

1.2.5 Thực tế triển khai TDM Vancomycin ở Việt Nam

Tại Việt Nam, hướng dẫn về quản lý và sử dụng kháng sinh được Bộ Y tế ban hành năm 2020 khuyến khích các cơ sở có điều kiện triển khai giám sát điều trị thông qua theo dõi nồng độ thuốc trong máu đối với một số nhóm kháng sinh như glycopeptid, carbapenem và aminoglycosid [50] Tuy nhiên, đến thời điểm hiện tại, vẫn chưa có một hướng dẫn quốc gia cụ thể cho hoạt động giám sát nồng độ các thuốc này trong máu

Một số bệnh viện tại Việt Nam đã sớm xây dựng được quy trình và triển khai hoạt động TDM vancomycin trên bệnh nhân người lớn như Bệnh viện Bạch Mai từ năm 2014, Bệnh viện đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh từ năm 2017, Bệnh viện đa khoa Quốc Tế Hải Phòng từ năm 2019 [51], [52], [53] Năm 2020, hướng dẫn đồng thuận IDSA – ASHP – SIDP không còn khuyến cáo hiệu chỉnh liều vancomycin theo Ctrough mà thay vào đó là AUC/MIC Ngay sau đó, một loạt các bệnh viện đã thay đổi và xây dựng quy trình TDM vancomycin theo khuyến cáo mới như: Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện 108 và bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức năm 2021, Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn năm 2021, Bệnh viện Thanh Nhàn năm 2022 [54], [55], [56], [57], [58]

Bên cạnh đó, một số nghiên cứu bước đầu triển khai và đánh giá hiệu quả hoạt động TDM vancomycin dựa trên AUC ước đoán theo phương pháp Bayesian trên bệnh nhân người lớn Tác giả Lê Thị Minh Hằng thực hiện nghiên cứu tại Bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức cho thấy khả năng ước đoán Bayesian chấp nhận được và tỷ lệ đạt đích tăng đáng kể

20

từ 48,39% lên 70,96% sau khi hiệu chỉnh liều theo ước đoán Bayesian [56] Nghiên cứu của Nguyễn Thị Cúc (2022) tại Bệnh viện Bạch Mai ghi nhận một số yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích AUC như cân nặng, liều duy trì, suy thận hay sử dụng đồng thời Furosemid Ngoài ra, nghiên cứu cũng ghi nhận có 62,9% bệnh nhân có ít nhất 1 lần đạt đích AUC [57] Tác giả Đào Quang Minh (2023) ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân được sử dụng chế độ liều nạp và liều duy trì theo hướng dẫn là 75% và 88%, tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất 1 lần định lượng đạt 72,5% [54]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Mục tiêu 1: Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin trước khi tiến hành triển khai quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu tại bệnh viện đa khoa Hưng Hà

* Tiêu chuẩn lựa chọn:

- Tất cả hồ sơ bệnh án của bệnh nhân điều trị nội trú có sử dụng vancomycin đường tĩnh mạch ít nhất 24 giờ tại bệnh viện đa khoa Hưng Hà từ tháng 1/2022 đến hết tháng 7/2023

*Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân Nhi (dưới 18 tuổi) - Bệnh nhân sử dụng vancomycin với mục đích dự phòng phẫu thuật

2.1.2 Mục tiêu 2: Phân tích kết quả triển khai quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân người lớn tại Bệnh viện đa khoa Hưng Hà

❖ Giai đoạn 1: Xây dựng quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu

- Hướng dẫn đồng thuận của các hiệp hội năm 2020, các hướng dẫn điều trị và các quy trình TDM của một số bệnh viện (Bệnh viện TWQĐ 108, Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn, Bệnh viện đa khoa tỉnh Quảng Ninh)

- Nhóm chăm sóc đa ngành gồm: trưởng khoa cận lâm sàng, trưởng phòng xét nghiệm, bác sĩ vi sinh, bác sĩ lâm sàng và điều dưỡng đại diện một số khoa lâm sàng có sử dụng Vancomycin, Dược sỹ lâm sàng tại khoa Dược phân công phụ trách hỗ trợ TDM, 02 giảng viên bộ môn Dược lâm sàng – Trường đại học Dược Hà Nội

❖ Giai đoạn 2: Triển khai hoạt động TDM vancomycin trên từng bệnh nhân tại các khoa

lâm sàng * Tiêu chuẩn lựa chọn:

Các bệnh nhân được chỉ định vancomycin đường tĩnh mạch ít nhất 24 giờ trong khoảng thời gian từ tháng 8/2023-12/2023 tại các khoa điều trị và được tiến hành chỉ định

làm TDM vancomycin theo quy trình đã được phê duyệt (phụ lục 2)

* Tiêu chuẩn loại trừ:

• Bệnh nhân Nhi (dưới 18 tuổi);

22

• Bệnh nhân có thai; • Bệnh nhân cho con bú; • Bệnh nhân có thời gian sử dụng vancomycin < 3 ngày; • Bệnh nhân dùng vancomycin với mục đích dự phòng trong phẫu thuật;

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Mục tiêu 1: Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin trước khi tiến hành quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu tại bệnh viện đa khoa Hưng Hà

2.2.1.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu hồi cứu mô tả cắt ngang dựa trên dữ liệu thu thập từ hồ sơ bệnh án trong khoảng thời gian từ tháng 1/2023 đến hết tháng 7 năm 2023

2.2.1.2 Thu thập dữ liệu nghiên cứu

Danh sách bệnh nhân có chỉ định dùng vancomycin được bộ phận IT trích xuất từ hệ thống phần mềm quản lý của bệnh viện dưới dạng file excel, bao gồm các thông tin theo

yêu cầu (Phụ lục 1) Mỗi hồ sơ bệnh án được tiếp cận và rà soát theo tiêu chuẩn lựa chọn

và tiêu chuẩn ngoại trừ Lưu đồ lấy thông tin bệnh nhân được thể hiện ở hình 2.1 Mỗi bệnh

án tiếp tục được rà soát các thông tin còn thiếu thông qua bệnh án điện tử của từng bệnh nhân

Hình 2 1 Sơ đồ thu thập bệnh án được đưa vào nghiên cứu

2.2.1.3 Các chỉ tiêu nghiên cứu

- Đặc điểm của bệnh nhân:

+ Đặc điểm chung: Tuổi, giới, cân nặng, chỉ số BMI, khoa chỉ định, thời gian nằm

viện, kết quả ra viện

+ Đặc điểm về chức năng thận: phân loại dựa vào chỉ số creatinin huyết thanh và độ

thanh thải creatinin (tính toán bằng công thức Cockroft Gault) và tỷ lệ bệnh án có giá trị creatinin huyết thanh

- Đặc điểm vi sinh

+ Đặc điểm nuôi cấy vi sinh:

• Tỷ lệ bệnh nhân có chỉ định làm xét nghiệm vi sinh • Tỷ lệ bệnh nhân có kết quả vi sinh dương tính

• Mức độ nhạy cảm của một số kháng sinh với S aureus

24

+ Đặc điểm kết quả vi sinh

• Tỷ lệ các loại vi khuẩn Gram (+) phân lập được • Tỷ lệ MRSA phân lập được

• Đặc điểm MIC, mức độ nhạy cảm với vancomycin của S aureus (MIC được xác định bằng phương pháp sử dụng hệ thống tự động Vitek-2)

- Đặc điểm sử dụng vancomycin

+ Phác đồ kháng sinh:

• Chỉ định của vancomycin • Tỷ lệ vancomycin được chỉ định theo kinh nghiệm và đích vi khuẩn • Thời gian sử dụng vancomycin

+ Liều dùng và cách dùng trong chế độ liều ban đầu:

• Chế độ liều dùng (chế độ liều nạp, chế độ liều duy trì) • Tỷ lệ bệnh nhân được truyền tĩnh mạch liên tục hoặc ngắt quãng • Dung môi pha truyền, nồng độ pha truyền, thời gian truyền

+ Tác dụng không mong muốn của vancomycin

• Tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện hội chứng người đỏ, cách xử trí • Tỷ lệ bệnh nhân gặp tổn thương thận cấp trong quá trình sử dụng vancomycin

Theo KDIGO 2012, tổn thương thận cấp được định nghĩa khi bệnh nhân xuất hiện một trong những tình trạng sau: Tăng creatinin huyết thanh ≥ 0,3mg/dl (> 26,5 µmol/L) trong vòng 48 giờ hoặc tăng 1,5 lần so với mức creatinin huyết thanh nền trong vòng 7 ngày gần đây hoặc thể tích nước tiểu <0,5 ml/kg/giờ trong vòng 6 giờ

• Tỷ lệ thuốc dùng kèm với vancomycin làm tăng nguy cơ độc tính trên thận (aminosid, thuốc cản quang, lợi tiểu quai, piperacillin – tazobactam)

2.2.2 Mục tiêu 2: Phân tích kết quả triển khai quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân người lớn tại Bệnh viện đa khoa Hưng Hà

2.2.2.1 Phương pháp nghiên cứu và thu thập số liệu

❖ Giai đoạn 1: Xây dựng quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh

nhân người lớn bằng phương pháp thảo luận nhóm với các bước như sau:

* Bước 1: Xây dựng bản thảo quy trình dựa trên tổng quan y văn và xác định các vấn đề cần thảo luận để hoàn thiện quy trình

- Căn cứ xây dựng bản thảo quy trình:

+ Hướng dẫn đồng thuận IDSA – ASHP – SIDP 2020 và các quy trình TDM vancomycin tại một số bệnh viện

+ Dược thư Quốc gia Việt Nam + Tờ hướng dẫn sử dụng thuốc Voxin được phép lưu hành tại Việt Nam + Các sách về dược động học lâm sàng (bao gồm các chương chuyên biệt cho vancomycin)

+ Các phần mềm hỗ trơ tính toán và gợi ý chế độ liều của vancomycin + Mẫu SOP tại Bệnh viện đa khoa Hưng Hà

- Nội dung chính của bản thảo:

+ Mục đích của quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu + Nội dung quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu • Xác định bệnh nhân cần giám sát nồng độ thuốc trong máu • Bác sĩ lâm sàng và dược sỹ lâm sàng hội chẩn xác định chế độ liều dùng

vancomycin theo khuyến cáo • Nội dung giám sát nồng độ thuốc trong máu: thời điểm lấy mẫu, số lượng mẫu,

cách lấy mẫu • Cách hiệu chỉnh liều vancomycin khi có kết quả TDM, tần suất lặp lại TDM • Theo dõi bệnh nhân, phòng ngừa và xử trí các phản ứng bất lợi

- Xác định các vấn đề cần thảo luận nhóm để hoàn thiện quy trình dựa trên bản thảo quy trình đã xây dựng và thực trạng sử dụng vancomycin tại Bệnh viện đa khoa Hưng Hà

26

* Bước 2: Thảo luận nhóm

- Thảo luận nhóm tại Hội trường tầng 6 bệnh viện gồm: phó giám đốc phụ trách chuyên môn, trưởng khoa cận lâm sàng, trưởng phòng xét nghiệm, bác sĩ vi sinh, bác sĩ lâm sàng và điều dưỡng đại diện một số khoa lâm sàng có sử dụng vancomycin, Dược sỹ lâm sàng tại khoa Dược phân công phụ trách hỗ trợ TDM, 02 giảng viên bộ môn Dược lâm sàng – Trường đại học Dược Hà Nội, nghiên cứu viên

- Từng vấn đề đã xác định ở Bước 1 lần lượt được thảo luận - Ý kiến và kết luận của buổi thảo luận nhóm được ghi vào biên bản thảo luận

Hình 2 2 Buổi thảo luận tập trung của nhóm nghiên cứu tại hội trường

* Bước 3: Chỉnh sửa quy trình và xin ý kiến về việc triển khai quy trình TDM

vancomycin tại thực tế lâm sàng của khoa điều trị

- Chỉnh sửa, hoàn thiện quy trình theo biên bản thảo luận ở trên

- Lấy ý kiến thực tế lâm sàng tại từng khoa điều trị về việc triển khai quy trình TDM

vancomycin đã xây dựng

* Bước 4: Hoàn thiện quy trình và trình Ban quản lý kháng sinh, Ban giám đốc bệnh viện về việc triển khai quy trình TDM vancomycin tại thực tế lâm sàng của khoa điều trị

- Từ kết quả buổi thảo luận nhóm và các ý kiến của các khoa điều trị, nhóm nghiên cứu chỉnh sửa và hoàn thiện “Quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu và hiêụ

chỉnh liều trên bệnh nhân người lớn”

- Xin phê duyệt và ban hành bởi Ban quản lý kháng sinh, Ban giám đốc bệnh viện

để đưa vào triển khai tại bệnh viện

❖ Giai đoạn 2: Triển khai quy trình giám sát nồng độ Vancomycin trong máu trên bệnh

nhân người lớn tại Bệnh viện đa khoa Hưng Hà - Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu được thiết kế tiến cứu, can thiệp trên bệnh nhân

có chỉ định dùng vancomycin đường truyền tĩnh mạch thoả mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ, trong khoảng thời gian từ tháng 8 năm 2023 đến tháng 12 năm 2023, thông qua hoạt động chuyên môn của Dược sỹ lâm sàng tại khoa điều trị và dựa theo quy trình bệnh viện đã ban hành

- Quy trình nghiên cứu bao gồm:

+ Triển khai hoạt động TDM vancomycin đã được phê duyệt + Quá trình TDM vancomycin được tiến hành theo đích AUC24 ở trạng thái cân bằng Ước tính AUC24 theo phương pháp Bayesian với công cụ sử dụng là phần mềm PrecisePK® Bản quyền sử dụng được cho phép bởi CEO của phần mềm PrecisePK®, Trường Đại học California SanDiego Hoa Kỳ

- Cách thức thu thập số liệu: Thông tin bệnh nhân và các thông số liên quan được

thu thập hàng ngày theo “Phiếu giám sát nồng độ vancomycin trong máu” (Phụ lục 3) và

bệnh án điện tử, kết hợp trao đổi thông tin với dược sĩ lâm sàng, bác sĩ, điều dưỡng liên

quan khi cần, đưa vào mẫu thu thập thông tin trên máy tính (dành cho mục tiêu 2) (Phụ lục

1) Quy trình TDM vancomycin theo AUC áp dụng trong nghiên cứu được xây dựng dựa

trên Hướng dẫn giám sát điều trị vancomycin của ASHP – IDSA – PIDS – SIDP năm 2020,

đã được bệnh viện phê duyệt với nội dung chi tiết tại phụ lục 2

2.2.2.2 Các chỉ tiêu nghiên cứu

- Đặc điểm của mẫu nghiên cứu:

Tuổi, giới tính, cân nặng, khoa điều trị, độ thanh thải creatinin trước khi sử dụng vancomycin, thời gian nằm viện, thuốc dùng kèm làm tăng nguy cơ độc tính trên thận, tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện biến cố trên thận Số bệnh nhân có chỉ định cấy vi sinh, số bệnh nhân có kết quả cấy vi sinh dương tính, tỷ lệ các loại vi khuẩn phân lập được

- Đặc điểm sử dụng vancomycin

+ Thời gian sử dụng vancomycin + Đặc điểm nhiễm khuẩn

28

+ Tỷ lệ vancomycin được chỉ định theo đích vi khuẩn + Chế độ liều vancomycin (chế dộ liều nạp, liều duy trì) + Đường dùng vancomycin

- Đặc điểm TDM vancomycin theo AUC

+ Số lượng, tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định TDM + Số mẫu định lượng: tổng số mẫu định lượng đã được thực hiện, số mẫu định lượng trung bình thực hiện trên một bệnh nhân

+ Thời gian lấy mẫu Cpeak từ khi kết thúc truyền + Thời gian lấy mẫu Ctrough đến khi truyền liều tiếp theo + Kết quả Cpeak, Ctrough, AUCBayesian

+ Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích AUC 400 -600 mg.h/L lần 1 + Tỷ lệ bệnh nhân đạt AUC < 400 mg.h/L lần 1

+ Tỷ lệ bệnh nhân đặt AUC > 600 mg.h/L lần 1 + Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích AUC 400 -600 mg.h/L lần 2 + Phân bố thời điểm TDM lần đầu

+ Phân bố số lần TDM trên bệnh nhân (số lượng bệnh nhân có tổng số lần TDM là 1,2,3 hoặc 4 lần)

- Hiệu quả của quá trình triển khai TDM Vancomycin

+ Khả năng đạt đích AUC sau các lần TDM + Hiệu quả lâm sàng và an toàn của bệnh nhân trong quá trình điều trị

• Kết quả diễn biến creatinin của bệnh nhân trong quá trình điều trị • Kết quả ra viện

- Mối tương quan giữa AUC và Ctrough

2.2.3 Một số quy ước và tiêu chí đánh giá trong nghiên cứu

- Độ thanh thải creatinin (ClCr) của bệnh nhân: được tính theo công thức

CockCroft – Gault, trong đó nồng độ creatinin huyết thanh và cân nặng của bệnh nhân được lấy tại thời điểm trước khi bệnh nhân bắt đầu sử dụng phác đồ vancomycin

Cl creatinin (ml/phút) = (140−𝑡𝑢ổ𝑖) 𝑥 𝑐â𝑛 𝑛ặ𝑛𝑔 (𝑘𝑔)𝑥 (0,85 𝑛ế𝑢 𝑙à 𝑛ữ)

𝑛ồ𝑛𝑔 độ 𝑐𝑟𝑒𝑎𝑡𝑖𝑛𝑖𝑛 ℎ𝑢𝑦ế𝑡 𝑡ℎ𝑎𝑛ℎ (µ𝑚𝑜𝑙𝑙 )𝑥 0,815

- Cpeak: Mẫu định lượng vancomycin được lấy ở thời điểm sau khi kết thúc tiêm

truyền 1-2 giờ

- Ctrough: Mẫu định lượng vancomycin được lấy ở khoảng cuối đưa liều, cách liều

tiếp theo khoảng 30 phút

- Phương pháp Bayesian ước tính AUC

AUC ước đoán bằng phương pháp Bayesian dựa trên hai nồng độ Cpeak và Ctrough hoặc chỉ dựa vào Ctrough Các thông số của bệnh nhân, các nồng độ định lượng lần lượt được nhập vào phần mềm dược động học Các giá trị AUC ước đoán từ phần mềm dược động học (PrecisePK®) được dự đoán dựa trên ước lượng Bayesian, khớp thông số bệnh nhân và nồng độ đo được vào mô hình dược động học quần thể để dự đoán giá trị dược động học cá thể của bệnh nhân Phần mềm được thiết kế để có thể lựa chọn khớp mô hình dược động học với 1 hoặc 2 giá trị nồng độ thu được

2.2.4 Phương pháp xử lý số liệu

- Dữ liệu được nhập và xử lý bằng phần mềm Microsoft Excel - Các biến liên tục có phân phối chuẩn được mô tả bằng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn Các biến liên tục có phân phối không chuẩn được mô tả bằng trung vị, khoảng tứ phân vị Các biến định tính được mô tả theo số lượt và tỷ lệ %

30

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin trước khi tiến hành quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu tại bệnh viện đa khoa Hưng Hà

3.1.1 Đặc điểm của bệnh nhân có sử dụng vancomycin

3.1.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Trong giai đoạn từ tháng 1/2022 đến hết tháng 7 năm 2023 ghi nhận 109 hồ sơ bệnh án thoả mãn tiêu chuẩn được đưa vào nghiên cứu Một số đặc điểm chung của mẫu nghiên

cứu được trình bày trong bảng 3.1

Bảng 3 1 Đặc điểm chung của bệnh nhân

Độ tuổi trung bình của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là 58; chủ yếu là bệnh nhân nam giới (65,1%) Thời gian nằm viện có trung vị là 10 ngày Đối tượng bệnh nhân khá đa dạng hầu hết các khoa lâm sàng và chủ yếu tại 3 khoa: Ngoại sản, Nội tổng hợp và cấp cứu Đa số bệnh nhân Đỡ/ Khỏi (78,9%), 5,5% bệnh nhân nặng hơn và 1 bệnh nhân tử vong chiếm 0,9%

3.1.1.2 Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Vancomycin được thải trừ chủ yếu qua thận (75-90%), vì vậy chức năng thận có ảnh hưởng lớn đến việc lựa chọn chế độ liều vancomycin Chức năng thận của bệnh nhân được xét theo độ thanh thải Creatinin Độ thanh thải creatinin của các bệnh nhân trong mẫu được ước tính theo công thức Cockcroft - Gault và sử dụng giá trị creatinin gần nhất trước khi sử dụng vancomycin Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân thể hiện thông qua Clcr được

trình bày chi tiết trong Bảng 3.2

Bảng 3 2 Đặc điểm về chức năng thận của bệnh nhân

(N = 109)

Tỷ lệ bệnh án không có giá trị creatinin huyết thanh, n (%) 0 (0,0%)

Tỷ lệ bệnh án có giá trị creatinin huyết thanh, n (%) 109 (100,0%)

3.1.2 Đặc điểm vi sinh

Đặc điểm về vi sinh trong mẫu nghiên cứu được trình bày tại Bảng 3.3