vũ thị thanh lan triển khai hoạt động giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân người lớn tại bệnh viện đa khoa hưng hà

Chính vì vậy, nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm độc tính và giới hạn sự phát triển của đề kháng kháng sinh vancomycin tại bệnh viện đa khoa Hưng Hà, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “T

TỔNG QUAN

Tổng quan về vancomycin

Vancomycin là một glycopeptid ba vòng có phân tử lượng khoảng 1500 Dalton, bao gồm một chuỗi 7 liên kết peptid được hình thành bởi các phần như sau: hệ thống 3 vòng phenylglycine, β-hydroxychlorotyrosine, acid aspartic và N-methyleucin Ngoài ra, trong cấu trúc phân tử vancomycin còn có một disaccharid cấu tạo từ vancosamin và glucose nằm ngoài cấu trúc vòng [13], [14]

Hình 1 1 Cấu trúc phân tử vancomycin [13]

1.1.2 Đặc điểm dược động học

Vancomycin hấp thu không đáng kể qua đường uống, sinh khả dụng đường uống dưới 5% [15], [13], [16], [17] Tiêm bắp vancomycin gây đau tại chỗ nặng và có khả năng gây hoại tử tại chỗ tiêm [13], [18], do vậy, thuốc được truyền tĩnh mạch để điều trị nhiễm khuẩn toàn thân [16], [13], [17] Ở người lớn có chức năng thận bình thường, truyền tĩnh mạch 1g vancomycin trong 60 phút, nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương khoảng 63àg/ml ngay sau khi truyền Nồng độ thuốc trong huyết tương lần lượt khoảng 23àg/ml và 8àg/ml tại thời điểm 1 và 11 giờ sau khi truyền [16]

Sau khi dùng đường tĩnh mạch, vancomycin được phân bố rộng rãi vào các mô và dịch của cơ thể bao gồm dịch màng phổi, dịch màng tim, dịch cổ trướng, hoạt dịch; một lượng thuốc nhỏ này được phân bố vào mật Vancomycin hầu như không thấm vào dịch não tủy nếu màng não không viêm, ngoại trừ nồng độ thuốc rất cao [16] Trong dịch não tuỷ, vancomycin có thể đạt được nồng độ 7% - 30% so với nồng độ trong huyết thanh khi màng não bị viêm [17], [16]

Tỷ lệ vancomycin liên kết với protein huyết tương khoảng 30 - 60%, có thể giảm xuống 19 – 29% ở người bệnh giảm albumin huyết (bị bỏng, suy thận giai đoạn cuối) Vancomycin qua được hàng rào nhau thai, phân bố vào máu cuống rốn và được bài tiết vào sữa [16]

Vancomycin khá thân nước nên hầu như không được chuyển hóa tại gan [16]

Khi dùng vancomycin đường uống, thuốc thải trừ chủ yếu qua phân Ngược lại, khi dùng đường tĩnh mạch ở người chức năng thận bình thường, khoảng 75-90% liều thuốc được bài tiết qua nước tiểu ở dạng không đổi nhờ lọc cầu thận, còn một lượng nhỏ thải qua mật.

Thời gian bán thải của vancomycin ở người lớn có chức năng thận bình thường là 4-

7 giờ, ở người trên 65 tuổi khoảng 12,1 giờ Trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận, thuốc sẽ bị tích luỹ làm cho thời gian bán thải kéo dài và phải điều chỉnh liều lượng [16], [19] Trong khi đó, dược động học của vancomycin không thay đổi trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan [16]

1.1.3 Các mô hình dược động học

Sự phụ thuộc của nồng độ vancomycin theo thời gian trong huyết thanh rất phức tạp và có thể được mô tả bằng các mô hình dược động học bậc một, hai và ba ngăn [2], [20] Sau khi truyền tĩnh mạch trong 1 giờ, nồng độ vancomycin trong máu thường tuân theo mô hình dược động học hai hoặc ba ngăn [18], [21]

5 Với mô hình dược động học hai ngăn, sau khi kết thúc truyền, nồng độ thuốc giảm nhanh do quá trình phân bố từ máu tới các mô (pha α, hay pha phân bố) Giai đoạn phân bố alpha kéo dài từ 30 phút đến 1 giờ, pha thải trừ beta kéo dài từ 6 đến 12 giờ [18], [21]

Ở những bệnh nhân có nồng độ vancomycin phân bố theo mô hình ba ngăn, đường cong nồng độ - thời gian sẽ có dạng đặc trưng với ba pha: phân bố, đào thải và trạng thái ổn định Pha phân bố ban đầu (pha α) mô tả sự phân bố nhanh chóng của thuốc từ máu vào các mô Pha đào thải (pha β) tiếp theo là giai đoạn đào thải thuốc chậm hơn khỏi máu Giữa pha phân bố và pha đào thải, có thể quan sát thấy một pha phân bố trung gian, đặc trưng bởi độ dốc của đường cong giảm dần.

Tuy nhiên, mô hình dược động hoặc 2 ngăn hoặc 3 ngăn khó áp dụng trên lâm sàng do cần xử lý với các công thức toán học phức tạp Mặt khác, lượng thuốc thải trừ trong thời gian truyền và thời gian đợi kết thúc pha phân bố là không đáng kể Vì vậy, mô hình dược động học 1 ngăn được sử dụng rộng rãi và cho phép tính liều chính xác khi đo được nồng độ đỉnh (Cpeak) sau pha phân bố Nồng độ này cần được định lượng sau khi kết thúc truyền 0,5 – 1 giờ [22]

1.1.4 Đặc điểm dược lực học

1.1.4.1 Cơ chế tác dụng của vancomycin

Vancomycin có cơ chế diệt khuẩn độc đáo là ức chế quá trình tổng hợp thành tế bào vi khuẩn Cụ thể, nó liên kết với các tiểu đơn vị peptid tận cùng chứa A-alanyl-D-alanin, ngăn cản hoạt động của transglycosylase Do đó, quá trình lắp ráp thành tế bào vi khuẩn bị gián đoạn, dẫn đến phá hủy vi khuẩn.

6 kép dài của peptidoglycan và liên kết ngang [17] Do kích thước lớn, vancomycin không thấm được qua màng tế bào vi khuẩn Gram (-), nên không có tác dụng trên vi khuẩn Gram (-) [15], [17], [19]

Hình 1 3 Cơ chế tác dụng của vancomycin [19]

Vancomycin có hiệu lực diệt khuẩn với vi khuẩn Gram (+) ở nồng độ 0,5 – 10 àg/mL Hầu hết cỏc tụ cầu gõy bệnh, bao gồm cả những chủng sinh β-lactamase và những chủng khỏng với nafcilin và methicillin, đều bị tiờu diệt ở nồng độ 2 àg/mL hoặc thấp hơn [17]

Vancomycin có hoạt tính diệt khuẩn in vitro và in vivo với nhiều vi khuẩn Gram dương, bao gồm Staphylococcus aureus (gồm cả chủng kháng Methicillin, MRSA), tụ cầu coagulase – âm tính (gồm cả Staphylococcus epidermidis và các chủng kháng methicillin), liên cầu nhóm D không thuộc họ cầu khuẩn ruột (Streptococcus bovis), cầu khuẩn đường ruột (Enterococcus faecalis), liên cầu nhóm viridans, Corynebacterium và Clostridium

7 Vancomycin có hoạt tính diệt khuẩn in vitro với các vi khuẩn Gram dương Streptococcus pyogenes (liên cầu beta – tan huyết nhóm A), Streptococcus agalatiae (liên cầu nhóm B), Streptococcus pneumoniae (gồm cả chủng kháng penicillin), Listeria monocytogenes, Actinomyces và Lactobacillus

Vancomycin không có họat tính in vitro đối với vi khuẩn Gram âm, Mycobacterium và nấm [16], [19]

1.1.4.3 Cơ chế đề kháng của vi khuẩn với vancomycin

Kháng thuốc mắc phải đối với kháng sinh glycopeptid gặp phổ biến nhất ở

Enterococcus, do các phức hợp gen van (van gene complexes) gây biến đổi đích tác động

D-alanyl-D-alanin thành D-alanyl-D-lactat hoặc D-alanyl-D-serin vốn liên kết yếu với vancomycin [16], [15], [17], [19] Có 9 kiểu đề kháng vancomycin của cầu khuẩn

Tổng quan về giám sát nồng độ vancomycin trong máu

1.2.1 Khái niệm giám sát nồng độ thuốc trong máu

Giám sát dõi nồng độ thuốc trong máu (Therapeutic Drug Monitoring – TDM) là thực hành lâm sàng để đo lường các loại thuốc cụ thể theo các khoảng thời gian được chỉ định để duy trì nồng độ thuốc ổn định trong máu của bệnh nhân, từ đó tối ưu hóa chế độ dùng cho từng cá nhân TDM chủ yếu được sử dụng để theo dõi các loại thuốc có khoảng điều trị hẹp, các loại thuốc có sự biến đổi dược động học rõ rệt, các loại thuốc khó đạt nồng độ đích và các loại thuốc có khả năng gây ra các tác dụng không mong muốn [37]

1.2.2 Mục đích của TDM vancomycin

Do vancomycin có khoảng điều trị hẹp và tình trạng gia tăng MIC của vi khuẩn, cửa sổ điều trị của thuốc ngày càng bị thu hẹp Nồng độ đáy mục tiêu đã được điều chỉnh từ 5-10 mg/L lên trên 10 mg/L để đảm bảo hiệu quả điều trị và ngăn ngừa tình trạng kháng thuốc Mục tiêu Ctrough cũng đã được tăng lên để duy trì nồng độ thuốc hiệu quả trong máu.

15 đến 20 mg/L trong những trường hợp nhiễm khuẩn nặng do MRSA (nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc, viêm tuỷ xương, viêm màng não và viêm phổi) [2], [17], [23] Tuy nhiên, nồng độ đáy cao ≥ 15 mg/L làm gia tăng nguy cơ độc tính trên thận [23], [25] Mặt khác,

Nghiên cứu tổng quan có hệ thống và phân tích gộp của Ye Zhi - Kang và cộng sự chỉ ra rằng, theo dõi nồng độ vancomycin trong máu là cần thiết để đảm bảo an toàn và hiệu quả khi sử dụng thuốc điều trị nhiễm khuẩn Gram (+) Điều này đặc biệt hữu ích cho những bệnh nhân có nguy cơ cao, bao gồm cả những bệnh nhân có dược động học vancomycin thay đổi.

1.2.3 Thông số dược động học/dược lực học cho TDM vancomycin

Vancomycin là một kháng sinh phụ thuộc thời gian [39], có tác dụng hậu kháng sinh và hoạt tính diệt khuẩn không phụ thuộc nồng độ [2], [21], [33], [42] Có nhiều thông số PK/PD đã được đề xuất theo dõi hiệu quả của vancomycin bao gồm: T>MIC (thời gian nồng độ thuốc duy trì trên MIC), AUC/MIC (tỷ lệ giữ diện tích dưới đường cong theo thời gian và MIC), Cmax/MIC (tỷ số giữa nồng độ lớn nhất trong máu và MIC) [2] Trong đó, thông số PK/PD phản ánh tốt nhất hiệu quả lâm sàng và hiệu quả vi sinh của vancomycin được xác định là tỷ lệ dưới đường cong nồng độ thuốc – thời gian với nồng độ ức chế tối thiểu (AUC/MIC) [16], [23], [33], [42] (hình 1.4 ) Theo các dữ liệu in vitro, dữ liệu động vật nghiên cứu và dữ liệu hạn chế trên người, tỉ số AUC/MIC ≥ 400 mg.h/L được coi là đích PK/PD để vancomycin đạt hiệu quả diệt khuẩn và hiệu quả lâm sàng [16], [23], [39], [33]

Hình 1 4 Mối liên quan giữa các chỉ số PK/PD và tác dụng diệt khuẩn của vancomycin trên tụ cầu vàng nhạy cảm với Methicillin (MSSA) [21]

Thời gian nồng độ trên MIC

Sự t h ay đổi số lượ n g v i k h u ẩn log1 0 ( cfu) Tr o n g 24 gi ờ

14 Trong thực hành lâm sàng, việc tính toán AUC/MIC khá phức tạp và không phải lúc nào cũng có thể áp dụng thường quy trong thực tế [33] Năm 2009, đồng thuận về giám sát điều trị vancomycin ở người lớn của Hội truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) – Hội dược sỹ trong hệ thống Y tế Hoa Kỳ (ASHP) – Hội Dược sĩ trong lĩnh vực các bệnh truyền nhiễm Hoa

Kỳ (SIDP) khuyến cáo nồng độ đáy là thông số chính xác và thực tế nhất để theo dõi điều trị với Vancomycin và việc nâng đích Ctrough mục tiêu lên 15 – 20 mg/L có thể giúp đạt được giá trị AUC/MIC ≥ 400 mg.h/L mong muốn khi MIC ≤ 1 mg/L [2]

Sau khi đồng thuận IDSA – ASHP – SIDP năm 2009 được công bố, việc giám sát nồng độ đáy Ctrough trong sử dụng vancomycin được sử dụng trong nhiều guideline để theo dõi điều trị [43], [44], [45] Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây ghi nhận mức độ tương quan giữa Ctrough và AUC rất khác nhau và dường như Ctrough không thực sự là giá trị đại diện tốt cho AUC Theo nghiên cứu của Clark và cộng sự (2019) được thực hiện trên những bệnh nhân sử dụng Vancomycin tại 2 bệnh viện khác nhau, 100% bệnh nhân có Ctrough > 9 mg/L đạt giá trị AUC/MIC > 400 mg.h/L và đích Ctrough từ 15 – 20 mg/L có thể dẫn tới AUC/MIC cao hơn mức cần thiết để đạt hiệu quả điều trị, đồng thời tăng nguy cơ độc tính trên thận [7] Một nghiên cứu khác của Pai và cộng sự (2014) đã chỉ ra rằng mặc dù nồng độ đáy từ

15 -20 mg/L đảm bảo hiệu quả điều trị trên lâm sàng nhưng không đảm bảo giá trị AUC/MIC tối ưu ở bệnh nhân nhiễm MRSA và có thể dẫn đến những mức AUC cao liên quan đến tăng nguy cơ AKI Ngoài ra, qua mô phỏng Monte Carlo, tác giả Pai nhận thấy nồng độ đáy sẽ không giải thích được khoảng hơn 50% sự biến thiên AUC giữa các cá thể (R 2 = 0,409) (hình 1.5) [8] Nghiên cứu tiến cứu năm 2018 của Neely và cộng sự công bố mối tương quan giữa Ctrough và AUC (theo ước đoán Bayesian), kết quả cho thấy chỉ có 19% số bệnh nhân nghiên cứu đạt mục tiêu Ctrough (10-20 mg/L) trong khi có tới 70% số bệnh nhân đạt mục tiêu AUC/MIC ≥ 400mg.h/L [46]

Hình 1 5 Phân bố AUC24 theo nồng độ đáy từ mô phỏng Monte Carlo [8]

Năm 2020, đồng thuận IDSA – ASHP – SIDP được sửa đổi và công bố trên cơ sở cập nhật, đánh giá các dữ liệu khoa học hiện có và các tranh luận liên quan đến việc sử dụng vancomycin và theo dõi nồng độ thuốc trên bệnh nhân nhiễm MRSA nặng (bao gồm nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, viêm phổi, viêm tuỷ xương và viêm màng não) Theo đồng thuận, việc theo dõi nồng độ đáy vancomycin với đích 15 đến 20 mg/L không còn được khuyến cáo do không còn đủ bằng chứng cũng như dựa trên dữ liệu hiệu quả - độc tính trên thận ở bệnh nhân bị nhiễm trùng nghiêm trọng do MRSA Thay vào đó, cần hiệu chỉnh liều dựa trên AUC/MIC mục tiêu từ 400 mg.h/L đến 600 mg.h/L (với giả định MICBMD vancomycin là 1 mg/L) [11]

1.2.4 Phương pháp giám sát AUC bằng phương pháp ước đoán Bayesian

Hiện nay, TDM dựa vào AUC đang được khuyến cáo theo 2 phương pháp: phương pháp dược động học bậc 1 và phương pháp Bayesian Trong đó phương pháp tính toán AUC theo Bayesian được đồng thuận IDSA – ASHP – SIDP 2020 khuyến cáo là cách tiếp cận tốt hơn để giám sát AUC [11] Theo đó phương pháp này được phát triển giúp khắc phục vấn đề về sự khác biệt giữa các bệnh nhân và đưa ra dự đoán chính xác hơn về nồng độ thuốc và giúp sớm đạt được mục tiêu điều trị Phương pháp Bayesian sử dụng thông tin

16 của một quần thể bệnh nhân trước đó (bao gồm độ thanh thải thuốc và Vd (tiên nghiệm)), kết hợp với thông tin cụ thể của bệnh nhân hiện tại (cân nặng, các nồng độ thuốc đo được) và các thông số PK cá thể được tính toán dựa trên các chế độ dùng thuốc (hậu nghiệm) để đưa ra khuyến nghị về liều lượng chính xác cho một bệnh nhân cụ thể (Hình 1.6) [36]

Hình 1 6 Quá trình đưa ra các khuyến nghị về liều lượng cho từng cá thể bệnh nhân bằng phương pháp Bayesian [36]

❖ Ưu điểm chính của phương pháp ước đoán Bayesian

- Mẫu nồng độ vancomycin có thể lấy ở bất kỳ lúc nào, thậm chí ở những khoảng đưa liều khác nhau, không nhất thiết phải lấy ở trạng thái cân bằng [8]

- Phương pháp Bayesian chỉ yêu cầu thu thập ít nhất 1 nồng độ trong vòng 24 – 48 giờ kể từ khi bắt đầu điều trị thay vì phải đợi đến trạng thái cân bằng (như trong phương pháp dược động học bậc 1) Điều này giúp cho việc lấy máu ít thường xuyên hơn, tăng tính linh hoạt của việc lấy mẫu, giúp tính toán và dự đoán AUC/MIC sớm hơn, đẩy nhanh việc đạt mục tiêu điều trị [11], [12], [36] Khi sử dụng một nồng độ vancomycin để ước lượng AUC theo Bayesian, kết quả ước tính sẽ chính xác nhất khi thu thập mẫu trong khoảng từ 1,5 - 6 giờ sau khi truyền, mặc dù thời gian lấy mẫu tối ưu có khác nhau trên các mô hình dược động học quần thể khác nhau [12]

- Lợi thế về độ chính xác cao vì cho phép bổ sung tuỳ chọn các biến số cá thể của bệnh nhân như: tuổi, cân nặng, chiều cao, creatinin huyết thanh [8], [36], [47]

❖ Nhược điểm của phương pháp Bayesian

- Phải có phần mềm (không thể tính toán bằng tay) và hầu hết các phần mềm đều mất phí [36]

- Có rất nhiều mô hình dược động học quần thể khác nhau cho các đối tượng khác nhau vì vậy kết quả có thể chính xác với một mô hình này không đồng nghĩa là tất cả các mô hình khác đều sẽ chính xác [48]

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Mục tiêu 1: Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin trước khi tiến hành triển khai quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu tại bệnh viện đa khoa Hưng Hà

- Tất cả hồ sơ bệnh án của bệnh nhân điều trị nội trú có sử dụng vancomycin đường tĩnh mạch ít nhất 24 giờ tại bệnh viện đa khoa Hưng Hà từ tháng 1/2022 đến hết tháng 7/2023

- Bệnh nhân Nhi (dưới 18 tuổi)

- Bệnh nhân sử dụng vancomycin với mục đích dự phòng phẫu thuật

2.1.2 Mục tiêu 2: Phân tích kết quả triển khai quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân người lớn tại Bệnh viện đa khoa Hưng Hà

❖ Giai đoạn 1: Xây dựng quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu

- Hướng dẫn đồng thuận của các hiệp hội năm 2020, các hướng dẫn điều trị và các quy trình TDM của một số bệnh viện (Bệnh viện TWQĐ 108, Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn, Bệnh viện đa khoa tỉnh Quảng Ninh)

- Nhóm chăm sóc đa ngành gồm: trưởng khoa cận lâm sàng, trưởng phòng xét nghiệm, bác sĩ vi sinh, bác sĩ lâm sàng và điều dưỡng đại diện một số khoa lâm sàng có sử dụng Vancomycin, Dược sỹ lâm sàng tại khoa Dược phân công phụ trách hỗ trợ TDM, 02 giảng viên bộ môn Dược lâm sàng – Trường đại học Dược Hà Nội

❖ Giai đoạn 2: Triển khai hoạt động TDM vancomycin trên từng bệnh nhân tại các khoa lâm sàng

Trong khoảng thời gian từ tháng 8/2023 đến 12/2023, các bệnh nhân dùng đường tĩnh mạch vancomycin trong ít nhất 24 giờ tại các khoa điều trị phải được thực hiện chỉ định làm xét nghiệm TDM vancomycin theo quy trình đã được phê duyệt (Phụ lục 2).

• Bệnh nhân Nhi (dưới 18 tuổi);

• Bệnh nhân cho con bú;

• Bệnh nhân có thời gian sử dụng vancomycin < 3 ngày;

• Bệnh nhân dùng vancomycin với mục đích dự phòng trong phẫu thuật;

Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Mục tiêu 1: Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin trước khi tiến hành quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu tại bệnh viện đa khoa Hưng Hà

Nghiên cứu hồi cứu mô tả cắt ngang dựa trên dữ liệu thu thập từ hồ sơ bệnh án trong khoảng thời gian từ tháng 1/2023 đến hết tháng 7 năm 2023

2.2.1.2 Thu thập dữ liệu nghiên cứu

Danh sách bệnh nhân có chỉ định dùng vancomycin được bộ phận IT trích xuất từ hệ thống phần mềm quản lý của bệnh viện dưới dạng file excel, bao gồm các thông tin theo yêu cầu (Phụ lục 1) Mỗi hồ sơ bệnh án được tiếp cận và rà soát theo tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn ngoại trừ Lưu đồ lấy thông tin bệnh nhân được thể hiện ở hình 2.1 Mỗi bệnh án tiếp tục được rà soát các thông tin còn thiếu thông qua bệnh án điện tử của từng bệnh nhân

Hình 2 1 Sơ đồ thu thập bệnh án được đưa vào nghiên cứu

2.2.1.3 Các chỉ tiêu nghiên cứu

- Đặc điểm của bệnh nhân:

+ Đặc điểm chung: Tuổi, giới, cân nặng, chỉ số BMI, khoa chỉ định, thời gian nằm viện, kết quả ra viện

+ Đặc điểm về chức năng thận: phân loại dựa vào chỉ số creatinin huyết thanh và độ thanh thải creatinin (tính toán bằng công thức Cockroft Gault) và tỷ lệ bệnh án có giá trị creatinin huyết thanh

+ Đặc điểm nuôi cấy vi sinh:

• Tỷ lệ bệnh nhân có chỉ định làm xét nghiệm vi sinh

• Tỷ lệ bệnh nhân có kết quả vi sinh dương tính

• Mức độ nhạy cảm của một số kháng sinh với S aureus

+ Đặc điểm kết quả vi sinh

• Tỷ lệ các loại vi khuẩn Gram (+) phân lập được

• Tỷ lệ MRSA phân lập được

• Đặc điểm MIC, mức độ nhạy cảm với vancomycin của S aureus

(MIC được xác định bằng phương pháp sử dụng hệ thống tự động Vitek-2)

- Đặc điểm sử dụng vancomycin

• Tỷ lệ vancomycin được chỉ định theo kinh nghiệm và đích vi khuẩn

• Thời gian sử dụng vancomycin

+ Liều dùng và cách dùng trong chế độ liều ban đầu:

• Chế độ liều dùng (chế độ liều nạp, chế độ liều duy trì)

• Tỷ lệ bệnh nhân được truyền tĩnh mạch liên tục hoặc ngắt quãng

• Dung môi pha truyền, nồng độ pha truyền, thời gian truyền

+ Tác dụng không mong muốn của vancomycin

• Tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện hội chứng người đỏ, cách xử trí

• Tỷ lệ bệnh nhân gặp tổn thương thận cấp trong quá trình sử dụng vancomycin Theo KDIGO 2012, tổn thương thận cấp được định nghĩa khi bệnh nhân xuất hiện một trong những tình trạng sau: Tăng creatinin huyết thanh ≥ 0,3mg/dl (> 26,5 àmol/L) trong vũng 48 giờ hoặc tăng 1,5 lần so với mức creatinin huyết thanh nền trong vòng 7 ngày gần đây hoặc thể tích nước tiểu 600 mg.h/L lần 1

+ Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích AUC 400 -600 mg.h/L lần 2

+ Phân bố thời điểm TDM lần đầu

+ Phân bố số lần TDM trên bệnh nhân (số lượng bệnh nhân có tổng số lần TDM là 1,2,3 hoặc 4 lần)

- Hiệu quả của quá trình triển khai TDM Vancomycin

+ Khả năng đạt đích AUC sau các lần TDM

+ Hiệu quả lâm sàng và an toàn của bệnh nhân trong quá trình điều trị

• Kết quả diễn biến creatinin của bệnh nhân trong quá trình điều trị

- Mối tương quan giữa AUC và C trough

2.2.3 Một số quy ước và tiêu chí đánh giá trong nghiên cứu

- Độ thanh thải creatinin (ClCr) của bệnh nhân: được tính theo công thức

CockCroft – Gault, trong đó nồng độ creatinin huyết thanh và cân nặng của bệnh nhân được lấy tại thời điểm trước khi bệnh nhân bắt đầu sử dụng phác đồ vancomycin

- C peak : Mẫu định lượng vancomycin được lấy ở thời điểm sau khi kết thúc tiêm truyền 1-2 giờ

- C trough : Mẫu định lượng vancomycin được lấy ở khoảng cuối đưa liều, cách liều tiếp theo khoảng 30 phút

- Phương pháp Bayesian ước tính AUC

AUC ước đoán bằng phương pháp Bayesian dựa trên hai nồng độ Cpeak và Ctrough hoặc chỉ dựa vào Ctrough Các thông số của bệnh nhân, các nồng độ định lượng lần lượt được nhập vào phần mềm dược động học Các giá trị AUC ước đoán từ phần mềm dược động học (PrecisePK ® ) được dự đoán dựa trên ước lượng Bayesian, khớp thông số bệnh nhân và nồng độ đo được vào mô hình dược động học quần thể để dự đoán giá trị dược động học cá thể của bệnh nhân Phần mềm được thiết kế để có thể lựa chọn khớp mô hình dược động học với 1 hoặc 2 giá trị nồng độ thu được

2.2.4 Phương pháp xử lý số liệu

- Dữ liệu được nhập và xử lý bằng phần mềm Microsoft Excel

- Biến liên tục phân bố chuẩn được trình bày bằng trung bình ± độ lệch chuẩn Biến liên tục phân bố không chuẩn được mô tả bằng trung vị, khoảng tứ phân vị Biến định tính được trình bày theo số lượng và tỷ lệ %.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin trước khi tiến hành quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu tại bệnh viện đa khoa Hưng Hà

3.1.1 Đặc điểm của bệnh nhân có sử dụng vancomycin

3.1.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Trong giai đoạn từ tháng 1/2022 đến hết tháng 7 năm 2023 ghi nhận 109 hồ sơ bệnh án thoả mãn tiêu chuẩn được đưa vào nghiên cứu Một số đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu được trình bày trong bảng 3.1

Bảng 3 1 Đặc điểm chung của bệnh nhân Đặc điểm Kết quả

Tuổi (năm), trung vị (min – max) 58 (18 – 90)

Cân nặng(kg), trung vị (min – max) 54,5 (37 – 95)

BMI (kg/m 2 ), trung vị (min - max) 21 (15 – 32)

Thời gian nằm viện (ngày), trung vị (tứ phân vị) 10 (2 – 32)

Kết quả ra viện, n (%) Đỡ/ Khỏi 86 (78,9%)

31 Độ tuổi trung bình của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là 58; chủ yếu là bệnh nhân nam giới (65,1%) Thời gian nằm viện có trung vị là 10 ngày Đối tượng bệnh nhân khá đa dạng hầu hết các khoa lâm sàng và chủ yếu tại 3 khoa: Ngoại sản, Nội tổng hợp và cấp cứu Đa số bệnh nhân Đỡ/ Khỏi (78,9%), 5,5% bệnh nhân nặng hơn và 1 bệnh nhân tử vong chiếm 0,9%

3.1.1.2 Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Vancomycin được thải trừ chủ yếu qua thận (75-90%), vì vậy chức năng thận có ảnh hưởng lớn đến việc lựa chọn chế độ liều vancomycin Chức năng thận của bệnh nhân được xét theo độ thanh thải Creatinin Độ thanh thải creatinin của các bệnh nhân trong mẫu được ước tính theo công thức Cockcroft - Gault và sử dụng giá trị creatinin gần nhất trước khi sử dụng vancomycin Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân thể hiện thông qua Clcr được trình bày chi tiết trong Bảng 3.2

Bảng 3 2 Đặc điểm về chức năng thận của bệnh nhân Đặc điểm Kết quả

Tỷ lệ bệnh án không có giá trị creatinin huyết thanh, n (%) 0 (0,0%)

Tỷ lệ bệnh án có giá trị creatinin huyết thanh, n (%) 109 (100,0%)

Tất cả các bệnh nhân đều được xét nghiệm creatinin trước khi sử dụng Vancomycin Trong 109 bệnh nhân, 80,7% bệnh nhân có ClCr < 90ml/phút và 2,75% bệnh nhân có ClCr

> 130ml/phút (bệnh nhân có tăng thanh thải thận)

3.1.2 Đặc điểm vi sinh Đặc điểm về vi sinh trong mẫu nghiên cứu được trình bày tại Bảng 3.3

Bảng 3 3 Đặc điểm vi sinh trong mẫu nghiên cứu Đặc điểm Kết quả (N9)

Tỷ lệ bệnh nhân không có chỉ định cấy vi sinh, n (%) 31 (28,4%)

Tỷ lệ bệnh nhân có chỉ định cấy vi sinh, n (%) 78 (71,6%)

Kết quả cấy vi sinh (N x)

Bệnh nhân có kết quả cấy vi sinh âm tính, n (%) 22 (28,2%)

Bệnh nhân có kết quả cấy vi sinh dương tính, n (%) 56 (71,8%)

Các vi khuẩn phân lập được, n (%) (NV)

MIC của vancomycin trên S aureus (NS)

Không làm kháng sinh đồ 5 (9,4%)

Trong quá trình điều trị, 31 bệnh nhân không được thực hiện xét nghiệm vi sinh Tuy nhiên, tỷ lệ bệnh nhân có chỉ định cấy vi sinh vẫn tương đối cao, đạt 71,6% Điều này cho thấy xét nghiệm vi sinh đóng vai trò quan trọng trong việc hỗ trợ chẩn đoán và điều trị bệnh lý.

56 bệnh nhân có kết quả cấy vi sinh dương tính, chiếm tỷ lệ 71,8% Staphylococcus aureus là vi khuẩn Gram (+) duy nhất phân lập được với tỷ lệ 94,6%; trong đó, 80,4% bệnh nhân có kết quả MRSA Trong 53 mẫu phân lập được tụ cầu vàng, 48 trường hợp được làm kháng sinh đồ cho kết quả 100% có MIC ≤ 1 mg/L Đặc điểm nhạy cảm của tụ cầu vàng với 1 số kháng sinh được thể hiện trong hình

Hình 3 1 Mức độ nhạy cảm của tụ cầu vàng với một số kháng sinh

Trong số 53 mẫu xét nghiệm vi sinh cho kết quả tụ cầu vàng, 48 mẫu được làm kháng sinh đồ; trong đó 97,9% tụ cầu vàng kháng Benzylpenicillin, 91,7% kháng oxacillin, 97,9% kháng Clindamycin Kháng sinh Moxifloxacin, TMP/SMX là hai kháng sinh còn tỷ lệ nhạy cảm cao với chủng tụ cầu vàng trong nghiên cứu, lần lượt là 95,8% và 97,9% Với vancomycin và Linezolid, 100% chủng tụ cầu vàng phân lập từ mẫu nghiên cứu còn nhạy cảm

3.1.3 Đặc điểm sử dụng vancomycin

3.1.3.1 Chỉ định vancomycin trong điều trị Đặc điểm về chỉ định Vancomycin được trình bày trong bảng 3.4

Oxacillin Moxifloxacin Clindamycin Linezolid Vancomycin TMP/SMX

Bảng 3 4 Đặc điểm chỉ định của vancomycin Đặc điểm Kết quả (%) (N = 109)

Nhiễm khuẩn da, mô mềm 67 (61,5)

Nhiễm khuẩn cơ, xương, khớp 21 (19,3)

Thời gian dùng vancomycin (ngày), trung vị,(tứ phân vị) 6 (1 – 20)

Theo kết quả vi sinh 36 (36,0)

Vancomycin được chỉ định cho nhiều loại nhiễm khuẩn khác nhau, trong đó nhiễm khuẩn da mô mềm chiếm tỷ lệ cao nhất (61,5%), tiếp đó là nhiễm khuẩn cơ xương khớp (19,3%), nhiễm khuẩn hô hấp (7,3%) Tỷ lệ các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được chỉ định sử dụng vancomycin theo kết quả vi sinh (33,0%) thấp hơn theo kinh nghiệm (67,0%) Thời gian sử dụng Vancomycin có trung vị là 6 ngày

3.1.3.2 Liều dùng và cách dùng Đặc điểm liều dùng và cách dùng vancomycin được trình bày trong Bảng 3.5

Bảng 3 5 Đặc điểm liều dùng và cách dùng vancomycin Đặc điểm Kết quả (%)(N = 109)

Các mức liều duy trì, n (%)

Truyền tĩnh mạch ngắt quãng 109 (100,0)

Nồng độ pha truyền vancomycin (mg/mL), n (%)

Trong số 109 hồ sơ bệnh án có chỉ định vancomycin, có 72 trường hợp (66,1%) áp dụng chế độ liều nạp trên bệnh nhân Chế độ liều duy trì của các bệnh nhân trong mẫu

36 nghiên cứu tương ứng với nhiều mức liều khác nhau, trong đó mức liều 1g mỗi 12 giờ được sử dụng phổ biến nhất Tất cả các bệnh nhân đều được sử dụng phác đồ truyền tĩnh mạch pha truyền và dung môi pha truyền là NaCl 0,9% (100,0%) Nồng độ pha truyền của vancomycin chủ yếu không quá 5 mg/ml (96,3%) và 100,0% không vượt quá 10 mg/ml

Về thời gian truyền vancomycin, 99,1% bệnh nhân có thời gian truyền ≥ 60 phút, chỉ có duy nhất 1 trường hợp (0,9%) có thời gian truyền < 60 phút

Phân bố chế độ liều duy trì của vancomycin trong mẫu nghiên cứu theo chức năng thận của bệnh nhân được thể hiện chi tiết trong Hình 3.2

Hình 3 2 Phân bố liều duy trì vancomycin theo độ thanh thải creatinin

Trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu, chế độ liều được dùng chủ yếu là 1 g/12h (51,38%) Chế độ liều này được sử dụng trên những bệnh nhân có chức năng lọc cầu thận rất khác nhau, dao động từ 38,8 ml/phút đến 131 ml/phút Chế độ liều cao 1,5 g/12h được sử dụng trên những bệnh nhân có chức năng lọc cầu thận chủ yếu dao động từ 91,9 ml/phút đến 139,2 ml/phút; duy nhất 1 trường hợp bệnh nhân có mức lọc cầu thận 23,3 ml/phút được dùng chế độ liều 1,5g/12h do bác sĩ tính sai liều

Mức lọc cầu thận (m l/phút )

Chế độ liều duy trì của Vancomycin

3.1.3.3 Tác dụng không mong muốn của vancomycin

Hai tác dụng không mong muốn đặc trưng của vancomycin được ghi nhận trong nghiên cứu là hội chứng người đỏ và độc tính trên thận Tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện tác dụng không mong muốn trong quá trình sử dụng vancomycin được trình bày trong Bảng 3.6

Bảng 3 6 Tác dụng không mong muốn gặp trên mẫu nghiên cứu

Tác dụng không mong muốn Kết quả

Bệnh nhân gặp tác dụng không mong muốn, n (%) 6 (5,50%)

Hội chứng người đỏ, n (%) 6 (5,50%) Độc tính trên thận, n (%) 0

Mẫu nghiên cứu ghi nhận 06 bệnh nhân gặp tác dụng không mong muốn liên quan đến hội chứng người đỏ và không có trường hợp nào gặp độc tính trên thận Trong 06 bệnh nhân bị hội chứng người đỏ sau khi dùng vancomycin, có 03 bệnh nhân được ngừng sử dụng vancomycin và chuyển sang sử dụng linezolid đường uống; 02 bệnh nhân sau khi được xử trí dị ứng được tiếp tục sử dụng vancomycin với tốc độ truyền chậm hơn; 01 bệnh nhân được chuyển sang ciprofloxacin và bệnh nhân xin chuyển viện Đặc điểm các thuốc dùng kèm với vancomycin làm tăng độc tính trên thận được trình bày trong Bảng 3.7

Bảng 3 7 Đặc điểm thuốc dùng kèm làm tăng nguy cơ độc tính trên thận

Chỉ tiêu nghiên cứu Kết quả(N = 109)

Số bệnh nhân có thuốc dùng kèm làm tăng nguy cơ gặp độc tính trên thận, n (%)

Thuốc lợi tiểu quai (Furosemid) 1 (0,9%)

Khảo sát cho thấy trong số các nhóm thuốc dùng kèm có độc tính trên thận, nhóm thuốc chống viêm không steroid (NSAIDS) được phối hợp nhiều nhất với vancomycin (16,5%) Các nhóm thuốc khác được sử dụng đồng thời với vancomycin bao gồm piperacillin/tazobactam (3,7%) và aminoglycoside (2,8%).

Phân tích kết quả triển khai giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân người lớn tại bệnh viện đa khoa Hưng Hà

3.2.1 Xây dựng quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân người lớn

Căn cứ thực trạng sử dụng vancomycin tại bệnh viện và các hướng dẫn, khuyến cáo sử dụng vancomycin tại Việt Nam và thế giới cùng các quy trình TDM vancomycin tại 1 số bệnh viện, nhóm nghiên cứu xây dựng bản thảo quy trình TDM vancomycin và đưa ra thảo luận cùng nhóm chuyên gia đa ngành; đồng thời tiếp tục lấy ý kiến đóng góp của các khoa điều trị Trên cơ sở các ý kiến đóng góp, nhóm nghiên cứu đã chỉnh sửa và hoàn thiện

“Quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu và hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân người lớn” và được Ban Quản lý kháng sinh và Ban giám đốc đồng ý cho triển khai (Phụ lục 3) Bản quy trình hoàn chỉnh đã được Ban giám đốc bệnh viện phê duyệt và gửi đến các khoa lâm sàng (Hình 3.3)

Hình 3 3 Quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu đã được giám đốc bệnh viện phê duyệt

Các bước triển khai hoạt động TDM vancomycin trên mỗi bệnh nhân được thực hiện bởi sự phối hợp của dược sĩ lâm sàng với bác sĩ điều trị, bác sĩ vi sinh và điều dưỡng, cụ thể các bước như sau:

Bước 1: Bác sĩ xác định bệnh nhân cần sử dụng vancomycin, tạo phiếu hội chẩn với

Dược sĩ lâm sàng trên phần mềm và thông báo cho Dược sĩ lâm sàng phụ trách Dược sĩ lâm sàng ghi ý kiến hội chẩn trên phiếu, in một bản cứng hội chẩn lưu tại khoa BSLS và DSLS xác định bệnh nhân cần TDM

Hình 3 4 Phiếu hội chẩn lưu tại bệnh án điện tử và lưu tại khoa Dược

Sau khi hội chẩn Dược lâm sàng, bác sĩ chỉ định sử dụng vancomycin trên bệnh án, kèm theo thông tin về liều dùng, dung môi pha, thể tích pha, tốc độ truyền và thời gian truyền Để theo dõi nồng độ vancomycin trong máu, bác sĩ chỉ định xét nghiệm định lượng tại các thời điểm khuyến cáo trong quy trình và ghi rõ thông tin trên phiếu định lượng.

Bước 3: Điều dưỡng thực hiện pha thuốc, thực hiện thuốc theo y lệnh của bác sĩ Điều dưỡng lấy máu theo y lệnh của bác sĩ; gửi mẫu đến đến phòng xét nghiệm và ghi lại chính xác: thời gian lấy máu, kể cả khi thời điểm lấy máu khác với thời điểm bác sĩ chỉ định vào “Phiếu giám sát nồng độ thuốc trong máu và hiệu chỉnh liều vancomycin” Bác sĩ/kỹ thuật viên phòng xét nghiệm tiến hành định lượng nồng độ vancomycin và trả kết quả theo quy trình thường quy của khoa, đồng thời thông báo lại kết quả cho DSLS và BSLS nắm bắt kết quả nhanh chóng

Bước 4: DSLS nhập kết quả định lượng thu được vào phần mềm PrecisePK ® Sau đó, BSLS và DSLS cùng phối hợp phiên giải kết quả, thống nhất cách hiệu chỉnh liều dựa trên khả năng đạt mục tiêu của chế độ liều đang dùng và tình trạng lâm sàng của bệnh nhân.

+ Nếu đạt, giữ nguyên chế độ liều đang dùng

Nếu kết quả TDM không đạt được các mục tiêu điều trị, bác sĩ chuyên khoa lâm sàng (BSLS) và bác sĩ dược sĩ lâm sàng (DSLS) sẽ cùng nhau đánh giá lại liều lượng thuốc và đề xuất một chế độ liều mới phù hợp hơn với tình trạng lâm sàng của bệnh nhân Đồng thời, BSLS và DSLS sẽ thống nhất thời điểm lấy mẫu máu tiếp theo để thực hiện TDM.

Bước 5: BSLS và DSLS theo dõi đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân, theo dõi các nồng độ vancomycin trong máu của các lần định lượng tiếp theo Nếu bệnh nhân đáp ứng tốt, chức năng thận ổn định tiến hành định lượng 1 tuần/lần và kết hợp kiểm tra nồng độ creatinin BSLS và DSLS đồng thời theo dõi và xử trí các phản ứng bất lợi do vancomycin trong quá trình điều trị nếu có xảy ra

3.2.2 Kết quả triển khai quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân người lớn tại bệnh viện đa khoa Hưng Hà

3.2.2.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Trong khoảng thời gian từ tháng 8/2023 đến tháng 12 năm 2023, có 25 bệnh nhân thoả mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ được đưa vào nghiên cứu Các bệnh nhân được chỉ định vancomycin và tiến hành TDM, sau đó nhóm nghiên cứu triển khai giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên từng bệnh nhân Kết quả định lượng được sử dụng để tính toán giá trị AUC theo phương pháp Bayesian làm căn cứ để hiệu chỉnh liều Đặc điểm của mẫu nghiên cứu được mô tả ở Bảng 3.8

Bảng 3 8 Đặc điểm của mẫu nghiên cứu Đặc điểm chung Kết quả (%) (N = 25)

Tuổi (năm), trung bình ± SD (min – max) 59,8 ± 13,2 (28 - 85)

Cân nặng(kg), trung vị (min - max) 54 (20 – 70)

Tai mũi họng 5 (20,0) Độ thanh thải creatinin trước khi sử dụng vancomycin, n

Thời gian nằm viện (ngày), trung vị (min – max) (N%) 10 (7 – 24) Đặc điểm vi sinh của bệnh nhân

Số bệnh nhân có chỉ định cấy vi sinh, n (%) 21 (84,0)

Số bệnh nhân có kết quả cấy vi sinh dương tính, n (%) 20 (80,0)

Các vi khuẩn phân lập được, n (%) (N )

MIC của vi khuẩn Gram (+)với vancomycin, n (%) (N)

Thuốc dùng kèm có độc với thận, n (%)

Bệnh nhân xuất hiện biến cố trên thận, n (%) 0 (0)

43 Độ tuổi trung bình của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là 59,8, tỷ lệ nam nữ tương đương nhau Thời gian nằm viện trung bình là 10 ngày, ít nhất 7 ngày và nhiều nhất 24 ngày Trong nghiên cứu này, 100% bệnh nhân có chỉ định xét nghiệm creatinin trước khi sử dụng vancomycin, trong đó, 92,0% bệnh nhân có chức năng thận suy giảm (ClCr < 90 ml/phút) Trong 25 bệnh nhân tham gia nghiên cứu, 21 bệnh nhân được chỉ định cấy vi sinh, trong đó 20 bệnh nhân có kết quả nuôi cấy dương tính với 19 trường hợp phân lập được tụ cầu vàng; trong đó, có 18 ca có kết quả MRSA Tụ cầu vàng là vi khuẩn Gram (+) duy nhất phân lập được trong mẫu nghiên cứu và 100% các chủng này đều có MIC ≤ 1mg/L với vancomycin Các khoa Ngoại sản, Nội tổng hợp và cấp cứu vẫn là 3 khoa sử dụng vancomycin nhiều nhất Các bệnh nhân tham gia nghiên cứu đều được theo dõi tác dụng không mong muốn liên quan đến thuốc Không có bệnh nhân nào gặp tác dụng không mong muốn người đỏ Trong nghiên cứu của chúng tôi, không có bệnh nhân nào gặp biến cố trên thận Tuy nhiên, có 01 bệnh nhân được ghi nhận có giảm chức năng thận (Creatinin tăng từ

Bệnh nhân bị thừa liều levothyroxine do bác sĩ không giảm liều theo khuyến cáo của dược sĩ lâm sàng, dẫn đến nồng độ levothyroxine trong máu tăng cao (từ 79 amol/l lên 102,7 amol/l trong 5 ngày) Sau khi dược sĩ lâm sàng can thiệp, liều levothyroxine của bệnh nhân được điều chỉnh trở về mức khuyến cáo, giúp nồng độ levothyroxine trong máu giảm xuống và bệnh nhân được xuất viện sau 2 ngày.

3.2.2.2 Đặc điểm sử dụng vancomycin Đặc điểm về sử dụng vancomycin trong mẫu nghiên cứu được mô tả trong Bảng 3.9

Bảng 3 9 Đặc điểm sử dụng vancomycin Đặc điểm Kết quả (%) (N = 25)

Thời gian dùng vancomycin (ngày), trung vị (min - max)

Nhiễm khuẩn da, mô mềm 18 (72,0)

Nhiễm khuẩn cơ xương khớp 2 (8,0)

Chỉ định vancomycin theo đích vi khuẩn, n (%) 13 (52,0)

Bệnh nhân được chỉ định liều nạp, n (%) 23 (92,0)

Chế độ liều duy trì

Truyền tĩnh mạch ngắt quãng 25 (100,0)

Thời gian sử dụng vancomycin có trung vị là 7 ngày Nhiễm khuẩn da mô mềm vẫn là bệnh lý nhiễm khuẩn được chỉ định vancomycin nhiều nhất, ghi nhận ở 18 bệnh nhân (72,0%) Tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định vancomycin theo đích là 52,0% Hầu hết bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu đều được chỉ định liều nạp (92,0%) Tất cả các bệnh nhân đều được dùng đường truyền tĩnh mạch ngắt quãng

3.2.2.3 Đặc điểm giám sát nồng độ vancomycin trong máu Đặc điểm giám sát nồng độ thuốc vancomycin trong máu tính theo AUC tiếp cận bằng phương pháp Bayesian được trình bày tại Bảng 3.10

Bảng 3 10 Đặc điểm triển khai TDM theo tiếp cận Bayesian Đặc điểm Kết quả (%) (N%)

Tổng số mẫu định lượng 58

Số mẫu định lượng/bệnh nhân, trung vị (min - max) 2,32

Thời gian (giờ) lấy mẫu Cpeak từ khi kết thúc truyền,

Thời gian (giờ) lấy mẫu Ctrough trước khi truyền, (giờ) trung bình ± SD (N8)

Cpeak đo được (mg/L), trung vị (min - max) (N= 19) 23,28 (15,47 – 36,01)

Ctrough đo được (mg/L), trung vị (min - max) (N= 38) 10,68 (4,64 – 23,30)

AUCBayes (mg.giờ /L), trung vị (min - max) 527,8 (117,6 – 790)

Số bệnh nhân đạt AUC 600 mg.h/L lần 1 4 (16,0)

Số bệnh nhân đạt đích AUC (400-600 mg.h/L) lần 1, n (%) 11 (44,0)

Số bệnh nhân đạt đích AUC lần 2, n (%), (N= 8 ) 6 (75,0)

Phân bố thời điểm TDM lần đầu, n (%) (N%)

Liều duy trì thứ 4 trở đi 9 (36,0)

Số lần thực hiện TDM trên bệnh nhân, n%

Tổng số mẫu vancomycin là 58 mẫu; trong đó có 41 mẫu định lượng lần 1, 11 mẫu định lượng lần 2; 05 mẫu định lượng lần 2 và 01 mẫu định lượng lần 4 Thời điểm lấy mẫu trung bình Cpeak và Ctrough được ghi nhận sau khi kết thúc truyền là 1,24 giờ và trước khi truyền là 0,78 giờ Giá trị trung bình Cpeak và Ctrough đo được tương ứng là 23,28 mg/L và 10,68 mg/L Giá trị AUCBayes có trung vị là 527,75 (117,6 – 790) mg.h/L Trong tổng số 25 bệnh nhân được TDM có 11 bệnh nhân đạt đích với chế độ liều ban đầu (44,0%) Ở lần đầu TDM, có 10 bệnh nhân chỉ đạt mức AUC 600 mg.h/L (vượt quá mức AUC mục tiêu); trong đó: có 1 bệnh nhân đạt mức AUC 635 mg.h/L được khuyến cáo chỉnh liều xuống nhưng bác sĩ đã không đồng ý và chức năng thận của bệnh nhân sau đó có xu hướng giảm (creatinin tăng từ 79 àmol/l lờn 102,7 àmol/l), tiếp đú bệnh nhõn được giảm liều theo khuyến cáo và ra viện 2 ngày sau nên không được đánh giá thêm; có 1 bệnh nhân đạt mức AUC 790 mg.h/L và Ctrough 23 mg/L, tuy nhiên, do bệnh nhân bị viêm màng não và đã được điều trị trước đó trên Bạch Mai với liều như vậy, chức năng thận bệnh nhân vẫn ổn định nên dược sĩ lâm sàng sau khi hội chẩn với bác sĩ điều trị đi đến thống nhất giữ nguyên chế

BÀN LUẬN

Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin trước khi tiến hành quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu tại bệnh viện đa khoa Hưng Hà

Trong những năm 1950, có rất ít những lựa chọn trong điều trị nhiễm khuẩn do tụ cầu kháng penicillin, các nhà khoa học đã bắt đầu nghiên cứu để tìm kiếm một loại kháng sinh có khả năng chống lại loại vi khuẩn này Đến năm 1958, sự xuất hiện của vancomycin – một lựa chọn thay thế hiệu quả, đã ngay lập tức được FDA phê duyệt Tuy nhiên, do vancomycin có nhiều độc tính và do sự xuất hiện của methicillin – kháng sinh penicillin bán tổng hợp đầu tiên nên vancomycin chỉ được sử dụng hạn chế trong những trường hợp bệnh nhân dị ứng nặng với β-lactam hoặc những nhiễm trùng gây ra bởi những vi khuẩn kháng với những kháng sinh mới Bắt đầu những năm 1980, việc sử dụng vancomycin gia tăng một cách nhanh chóng (tăng hơn 100 lần trong 2 thập kỷ) [23], [41] Điều này là vì hai nguyên nhân chính: một là do vancomycin được sử dụng trong điều trị đại tràng giả mạc; hai là do sự gia tăng của các chủng vi khuẩn kháng thuốc (tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) và phế cầu kháng penicillin) [41] Từ khi ra đời đến nay, vancomycin vẫn là chỉ định đầu tay trong điều trị các nhiễm khuẩn do Gram (+) kháng với kháng sinh nhóm β – lactam, đặc biệt là tụ cầu vàng kháng Methicillin (MRSA) [32], [38] Việc sử dụng vancomycin liên quan đến một số tác dụng phụ bao gồm: độc tính liên quan đến truyền dịch, độc tính trên thận và độc tính trên tai [2] Hơn nữa, sự xuất hiện của VRE (cầu khuẩn ruột kháng vancomycin) vào năm 1986 và 1987 tại Châu Âu và Mỹ, VISA (tụ cầu vàng giảm nhạy cảm với vancomycin) tại Nhật Bản năm 1997, VRSA – tụ cầu vàng kháng vancomycin phát hiện năm 2002 tại Mỹ trở thành thách thức lớn với các nhà lâm sàng [15], [41], [59] Chính vì vậy, giám sát nồng độ vancomycin trong máu là rất cần thiết để giảm độc tính, tăng cường hiệu quả điều trị và giảm nguy cơ đề kháng vancomycin [11]

Tại bệnh viện đa khoa Hưng Hà, theo các kết quả báo cáo dữ liệu vi sinh thì hiện tại chưa xuất hiện chủng vi khuẩn Gram (+) nào đề kháng với vancomycin Tuy nhiên, việc sử dụng vancomycin còn chưa được được chuẩn hoá, thống nhất toàn viện Vì vậy chúng tôi tiến hành khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin tại Bệnh viện đa khoa Hưng Hà từ tháng

53 1/2022 đến tháng 7/2023 để từ đó đưa ra các giải pháp, khuyến cáo nhằm đảm bảo việc sử dụng vancomycin hợp lý, an toàn và hiệu quả

4.1.1 Đặc điểm bệnh nhân có sử dụng vancomycin

Trong giai đoạn từ tháng 01/01/2022 – 31/07/2023, nghiên cứu đã thu thập thông tin của 109 bệnh nhân thoả mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và ngoại trừ Bệnh nhân tập trung chủ yếu ở các khoa như Ngoại Sản (55,1%), Nội tổng hợp (28,4%), Cấp Cứu (10,1%) Kết quả này cũng khá phù hợp với nghiên cứu trên 557 bệnh nhân năm 2007 của Junior và cộng sự [60] Khoa Ngoại Sản là khoa lớn nhất tại bệnh viện đa khoa Hưng Hà, các bệnh nhân vào khoa với các bệnh lý nhiễm trùng thường ở mức độ nặng cần phải can thiệp ngoại khoa Khoa Nội tổng hợp là khoa Nội duy nhất tại bệnh viện và chưa được chia thành các khoa nhỏ hơn như: Truyền nhiễm, Nội tiết, do đó đây cũng là nơi tiếp nhận tất cả những bệnh nhân mắc các bệnh lý nhiễm trùng chưa cần phẫu thuật Phòng cấp cứu của bệnh viện đa khoa Hưng Hà tuy ít bệnh nhân nhưng luôn tiếp nhận những bệnh nhân nặng, cần điều trị cấp cứu Chính vì vậy, số lượng các ca bệnh nhiễm trùng nặng cần sử dụng vancomycin tại ba khoa này nhiều nhất là hợp lý

Nghiên cứu được thực hiện trên 109 bệnh nhân, trong đó nam giới chiếm 65,1% và nữ giới chiếm 34,9% Độ tuổi bệnh nhân dao động từ 18-90, trung vị là 58, cao hơn so với các nghiên cứu khác như của Trần Vân Anh, Lê Vân Anh, Mahi – Birjand và Junior Tuy nhiên, thời gian nằm viện và thời gian sử dụng vancomycin trung bình lại thấp hơn các nghiên cứu kể trên, lần lượt là 10 (2-32) ngày và 6 (1-20) ngày.

Về cân nặng, tất cả 109 bệnh nhân được ghi nhận cân nặng trong bệnh án với trung vị (tứ phân vị) là 54 (37 -95) Cân nặng là một trong những thông tin cần phải có để tính toán độ thanh thải creatinin theo công thức Crockoft – Gault Hơn nữa, liều nạp của vancomycin được tính toán dựa trên cân nặng của bệnh nhân (20 -35 mg/kg) [11] và liều

54 duy trì ban đầu của vancomycin được khuyến cáo dựa trên cân nặng và ClCr của bệnh nhân Chính vì vậy, cân nặng là thông tin cần thiết cần được xác định với bệnh nhân sử dụng vancomycin Tại bệnh viện đa khoa Hưng Hà, chỉ số cân nặng là thông tin bắt buộc các bác sĩ cần khai thác và ghi nhận lại đầy đủ vào bệnh án, góp phần thuận lợi trong việc tính toán và hiệu chỉnh liều của các thuốc có liều phụ thuộc vào cân nặng và ClCr

Trong nghiên cứu hồi cứu, 100% bệnh nhân đều được xét nghiệm creatinin trước khi sử dụng vancomycin Trong thực hành lâm sàng, creatinin là một chất thăm dò nội sinh được sử dụng rộng rãi để ước tính mức lọc cầu thận Creatinin huyết thanh là sản phẩm phân huỷ của creatin và phosphocreatin trong cơ xương Việc sản xuất creatinin có thể bị ảnh hưởng bởi khối lượng cơ, tuổi, giới tính, một số loại thực phẩm và hoạt động thể chất của bệnh nhân [63] Do vậy, chỉ số creatinin đơn độc không phản ánh đầy đủ chức năng thận Hiện nay, các hướng dẫn sử dụng vancomycin đều sử dụng độ thanh thải creatinin làm cơ sở xác định liều và hiệu chỉnh liều [64], [65] Việc xác định chế độ liều vancomycin và hiệu chỉnh liều dựa trên hệ số độ thanh thải creatinin (ClCr) thì sẽ đảm bảo được hiệu quả điều trị, giảm thiểu độc tính và ngăn chặn phát triển kháng thuốc Nghiên cứu ghi nhận

26 bệnh nhân (23,9%) có ClCr < 50 ml/phút – đây là những đối tượng có chức năng thận suy giảm cần được giảm liều hoặc tăng khoảng cách đưa liều được đồng thuận trong nhiều khuyến cáo [35], [66] Có 2,8% bệnh nhân có tăng thanh thải thận (ClCr > 130 ml/phút), đây cũng là một trong những đối tượng cần được giám sát điều trị thông qua nồng độ thuốc trong máu Ở những bệnh nhân này, thuốc sẽ được thải trừ qua thận nhanh hơn ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường, vì vậy phải tăng liều hoặc rút ngắn khoảng cách đưa liều (khoảng 8 giờ) [67], [68]

Hầu hết các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu đều được chỉ định xét nghiệm vi sinh xác định vi khuẩn gây bệnh và độ nhạy cảm với kháng sinh (71,6%) Trong 78 bệnh nhân được chỉ định cấy vi sinh, có 56 bệnh nhân có kết quả cấy dương tính (71,8%) Tụ cầu vàng là Gram (+) duy nhất phân lập được trong mẫu nghiên cứu với tỷ lệ MRSA là 80,4% Khi xác định độ nhạy cảm của vi khuẩn phân lập được bằng hệ thống tự động (máy Vitek 2), 100% chủng tụ cầu vàng phân lập được trong mẫu nghiên cứu còn nhạy cảm với

55 vancomycin với MIC ≤ 1 mg/L Như vậy, tụ cầu vàng phân lập được tại bệnh viện đa khoa Hưng Hà vẫn còn nhạy cảm cao với vancomycin Tuy nhiên, hiện tại các chủng tụ cầu vàng giảm nhạy cảm và kháng vancomycin (VISA và VRSA) vẫn đang có xu hướng gia tăng trên thế giới, trở thành một gánh nặng trong điều trị [40], [69] Do đó, việc sử dụng vancomycin vẫn cần được tối ưu để hạn chế phát sinh đề kháng và bảo tổn được vai trò quan trọng của kháng sinh này tại bệnh viện Để làm được điều này cần triển khai được quy trình giám sát điều trị vancomycin thông qua nồng độ thuốc trong máu

Khảo sát về mức độ nhạy cảm của tụ cầu vàng trong mẫu nghiên cứu với các nhóm kháng sinh, chúng tôi nhận thấy vi khuẩn đã đề kháng cao với benzyl Ipenicillin (97,9%), oxacillin (91,7%), clindamycin (97,9%) Kháng sinh nhóm quinolon và TMP/SMX vẫn còn nhạy cảm cao (95,8% với moxifloxacin và 97,9% với TMP/SMX) Tuy quinolon là nhóm kháng sinh vẫn nhạy cảm cao với MRSA trong ống nghiệm nhưng trên thực tế nhóm kháng sinh này không được khuyến cáo sử dụng trong điều trị MRSA do khả năng xuất hiện tình trạng đề kháng nếu sử dụng đơn độc [70], [71] Trong khi đó, TMP/SMX là nhóm được khuyến cáo trong điều trị các nhiễm trùng mức độ nhẹ do MRSA [70], [72] Tại bệnh viện đa khoa Hưng Hà, TMP/SMX thường được lựa chọn trong điều trị những nhiễm khuẩn da mô mềm do MRSA mức độ nhẹ, điều trị ngoại trú

4.1.3 Đặc điểm sử dụng vancomycin

4.1.3.1 Phác đồ kháng sinh vancomycin trong nghiên cứu

Vancomycin là lựa chọn hàng đầu để điều trị nhiễm trùng nặng do MRSA và vi khuẩn Gram (+) kháng β-lactam Tuy nhiên, tình trạng kháng thuốc ở vi khuẩn Gram (+) ngày càng tăng, khiến nhóm kháng sinh β-lactam ít hiệu quả trong nhiễm trùng nặng Do đó, vancomycin thường được chỉ định theo kinh nghiệm trong bệnh viện Mặc dù việc sử dụng vancomycin sớm theo kinh nghiệm có lợi cho bệnh nhân nặng, nhưng cần hạn chế sử dụng quá mức để tránh nguy cơ kháng thuốc.

56 Bệnh nhiễm khuẩn chính được sử dụng vancomycin trong nghiên cứu của chúng tôi là nhiễm khuẩn da mô mềm (61,5%), nhiễm khuẩn cơ – xương – khớp (19,3%) và nhiễm khuẩn hô hấp (7,3%) Tỷ lệ sử dụng vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn da và mô mềm ở bệnh viện đa khoa Hưng Hà chiếm đa số và tương đồng với kết quả nghiên cứu của tác giả Trần Vân Anh tại bệnh viện đa khoa quốc tế Hải Phòng [53] So với kết quả nghiên cứu của Mahi – Birjand và cộng sự thì tỷ lệ sử dụng vancomycin trong điều trị viêm phổi chiếm cao nhất (36,7%) và trong điều trị nhiễm trùng da mô mềm chỉ chiếm 2,3% [62] Điều này cho thấy, việc chỉ định vancomycin cho các bệnh nhiễm khuẩn nặng và phức tạp ở viện là khác nhau tuỳ thuộc vào mô hình nhiễm khuẩn của từng bệnh viện

Vancomycin là lựa chọn kinh nghiệm ban đầu trong những trường hợp nhiễm khuẩn da mô mềm (SSIs) mức độ trung bình đến nặng [71] Trong nghiên cứu của chúng tôi, vancomycin được sử dụng trong phần lớn các trường hợp nhiễm khuẩn da và mô mềm có biến chứng như ổ áp xe mủ, áp xe vùng đầu mặt cổ, nhiễm khuẩn vết mổ Đây cũng là những nhiễm khuẩn nặng nghi ngờ do MRSA Tuy nhiên, hạn chế của vancomycin đó là khả năng phân bố vào mô thay đổi rất nhiều, phụ thuộc vào mức độ viêm của mô, kích thước tổn thương và tỷ lệ liên kết với protein Sự thâm nhập ở mức độ thấp và có thể bị ảnh hưởng bởi các bệnh lý mắc kèm [6] Chính vì đặc điểm dược động học không thuận lợi này, việc giám sát nồng độ vancomycin trong máu càng cần được triển khai tại bệnh viện đa khoa Hưng Hà để đảm bảo mục tiêu điều trị theo PK/PD (đặc biệt trong những nhiễm trùng sâu), đồng thời giảm thiểu độc tính trên thận và giảm chọn lọc chủng đề kháng [73]

4.1.3.2 Về chế độ liều dùng và cách sử dụng vancomycin

Liều nạp: Chế độ liều nạp của vancomycin được áp dụng ở 66,1% bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Khi sử dụng chế độ liều duy trì (không kèm liều nạp), nồng độ ổn định đạt được sau 3 -5 lần thời gian bán thải của thuốc (thường là thời điểm dùng liều thứ 3) [18] Trong trường hợp chức năng thận suy giảm, thời gian bán thải của thuốc tăng lên dẫn đến thời gian đạt đến nồng độ ổn định trong máu của vancomycin bị kéo dài hơn Các khuyến cáo gần đây nhấn mạnh tầm quan trọng của việc sử dụng liều nạp trên bệnh nhân nặng sẽ giúp nhanh chóng đạt được nồng độ thuốc vancomycin mục tiêu Sử dụng liều nạp từ 20 đến 35 mg/kg theo cân nặng thực tế (làm tròn đến 250mg, tối đa 3g) ở những bệnh

Phân tích kết quả triển khai quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân người lớn tại bệnh viện đa khoa Hưng Hà

4.2.1 Kết quả xây dựng quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu và hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân người lớn tại Bệnh viện đa khoa Hưng Hà

Trước khi xây dựng quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu, nhóm nghiên cứu đã tiến hành tổng quan tài liệu và y văn để xác định mục tiêu dược động học/dược lực học (PK/PD) cho điều trị hiệu quả và an toàn, lựa chọn phương pháp giám sát nồng độ vancomycin (TDM), xây dựng chế độ liều, cách lấy mẫu theo dõi nồng độ thuốc trong máu, hiệu chỉnh liều, giám sát theo dõi và xử trí các phản ứng bất lợi Nhóm đã xây dựng bản thảo quy trình và tiến hành thảo luận nhóm đa ngành bao gồm: phó giám đốc bệnh viện phụ trách chuyên môn Ths Bs Nguyễn Thị Hà, trưởng khoa cận lâm sàng, trưởng phòng xét nghiệm, bác sĩ vi sinh, bác sĩ lâm sàng và điều dưỡng đại diện một số khoa lâm sàng có sử dụng vancomycin, Dược sỹ lâm sàng tại khoa Dược phân công phụ trách hỗ trợ TDM, 02 giảng viên bộ môn Dược lâm sàng – Trường đại học Dược Hà Nội, nghiên cứu viên Được sự thống nhất, đồng thuận, ủng hộ cao của Ban giám đốc, Ban quản lý kháng sinh, các bác sĩ lâm sàng và điều dưỡng, “Quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu và hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân người lớn” đã được Giám đốc Bệnh viện đa khoa Hưng Hà ban

60 hành ngày 03/08/2023 nhằm đảm bảo an toàn, hiệu quả và hạn chế tình trạng đề kháng kháng sinh của vi khuẩn

Về việc lựa chọn phương pháp TDM vancomycin

Trước năm 2020, Ctrough được khuyến cáo có thể sử dụng để ước tính AUC và thay thế AUC trong theo dõi điều trị vancomycin do khi đó việc tính toán AUC/MIC khá phức tạp và không phải lúc nào cũng có thể áp dụng thường quy trong thực tế Đồng thuận năm

2009 khuyến nghị TDM vancomycin dựa trên Ctrough với mục tiêu từ 15 – 20 mg/L để đạt được đích PK/PD là AUC24/MIC ≥ 400 mg.h/L khi MIC ≤ 1 mg/L [2] Tuy nhiên, từ năm

2020, đồng thuận IDSA – ASHP – SIDP được sửa đổi, việc theo dõi Ctrough không còn được khuyến cáo do không có đủ bằng chứng cũng như dữ liệu về hiệu quả - độc tính trên thận và thay vào đó là giá trị AUC [11] Theo nghiên cứu hồi cứu của Tyler Pitcock và cộng sự (2023) được thực hiện trên 582 bệnh nhân (được điều trị bằng vancomycin trong ít nhất 14 ngày) đã chỉ ra rằng, việc theo dõi AUC cho kết quả tỷ lệ mắc AKI thấp hơn so với theo dõi Ctrough Nghiên cứu cũng khuyến nghị TDM dựa trên AUC nên được cân nhắc sử dụng trong thực hành lâm sàng để cải thiện cho những bệnh nhân được điều trị kéo dài [78] Một nghiên cứu tổng quan hệ thống và phân tích meta của tác giả Abdelmessih và cộng sự năm

2022, cũng cho kết quả tương tự, tỷ lệ độc tính trên thận ở nhóm TDM dựa trên AUC thấp hơn nhóm TDM dựa trên nồng độ đáy Ctrough (OR = 0,625, 95% CI 0,469 – 0,834) [79] Vì vậy nhóm nghiên cứu lựa chọn phương pháp TDM dựa trên AUC cho quy trình TDM vancomycin tại Bệnh viện đa khoa Hưng Hà là phù hợp theo các khuyến cáo trong hướng dẫn đồng thuận IDSA – ASHP – SIDP cập nhật năm 2020 về TDM vancomycin

Về lựa chọn phương pháp xác định AUC

Hiện nay, AUC có thể được tính toán dựa trên 2 phương pháp: tính toán theo dược động học ngăn, bậc 1 và tiếp cận Bayesian Phương pháp tính toán theo dược động học ngăn, bậc 1 tuy có ưu điểm là đơn giản và tính toán được dễ dàng các thông số dược động học cá thể bệnh nhân, nhưng lại có nhược điểm là thời điểm lấy mẫu phải lấy ở trạng thái cân bằng, trong cùng 1 khoảng đưa liều, số lượng mẫu cần ít nhất là 2 mẫu (1 mẫu Cpeak và

Sử dụng độ thanh thải creatinin (Ctrough) có thể đem lại kết quả không chính xác và không thể dự đoán được khi nồng độ creatinin thay đổi Trong khi đó, phương pháp tiếp cận Bayesian được khuyến cáo là tốt hơn trong việc tối ưu hóa việc sử dụng thuốc kháng retrovirus do tính chính xác và khả năng điều chỉnh của nó theo những thay đổi cá thể.

61 vancomycin với nhiều ưu điểm như: thời điểm lấy mẫu linh hoạt hơn, có thể lấy sớm hơn trạng thái cân bằng (giúp hiệu chỉnh liều tốt hơn, đạt đích sớm hơn ở những bệnh nhân nặng), có thể chỉ cần ít mẫu nồng độ hơn phương pháp dược động học bậc 1 (thu thập 1 mẫu hoặc 2 mẫu nồng độ với ít nhất 1 nồng độ đáy) và có thể dự đoán được những thay đổi của AUC theo sự biến động của độ thanh thải creatinin của bệnh nhân, từ đó đưa ra những tính toán liều lượng phù hợp [11], [47], [79] Tuy nhiên, nhược điểm của phương pháp tiếp cận Bayesian là cần có phần mềm hỗ trợ tính toán và trả phí sử dụng phần mềm Được sự hỗ trợ từ Giáo sư Jennifer Lê từ trường Đại học California San Diego Hoa Kỳ, nhóm nghiên cứu đã được tiếp cận với một trong các phần mềm ước tính AUC theo phương pháp Bayesian là PrecisePK ® Đây là một trong những phần mềm được thương mại tại Hoa Kỳ, được sử dụng tại nhiều quốc gia trên thế giới Phần mềm cũng đã được chúng minh về mặt thương mại, độ ổn định cao và độ tin cậy cao Tại Việt Nam, phương pháp Bayesian đang bắt đầu được sử dụng trong quy trình giám sát nồng độ vancomycin của nhiều bệnh viện như: Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức, Bệnh viện Nhi Thanh Hoá, Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn, Bệnh viện đa khoa Hải Dương,….Chính vì vậy, nhóm nghiên cứu quyết định lựa chọn TDM dựa trên AUC theo phương pháp Bayesian cho quy trình TDM vancomycin tại bệnh viện đa khoa Hưng Hà, phù hợp với xu hướng hiện nay

Về lựa chọn mục tiêu điều trị an toàn và hiệu quả

Thông số dự đoán hiệu của của vancomycin là AUC24/MIC và AUC24/MIC ≥ 400 mg.h/L là đích mục tiêu hiệu quả của vancomycin Ngoài hiệu quả lâm sàng thì độc tính trên thận cũng là vấn đề được quan tâm nhiều trong quá trình sử dụng vancomycin Nhiều nghiên cứu chỉ ra ngưỡng AUC24 có nguy cơ làm tăng độc tính trên thận của vancomycin là 600mg.h/L [80], [81], [82] Chính vì vậy, hướng dẫn đồng thuận IDSA – ASHP – SIDP năm 2020 khuyến cáo đích đảm bảo hiệu quả và an toàn của vancomycin là AUC24/MIC từ

400 – 600 mg.h/L Tuy nhiên đồng thuận này không đưa khuyến cáo đích mục tiêu Ctrough Nhiều nghiên cứu chỉ mối liên quan giữa Ctrough 10 mg/L Việc sử dụng 2 đích điều trị như vậy cũng đã được sử dụng trong quy trình giám sát nồng độ vancomycin triển khai tại Bệnh viện 108

Về việc xây dựng chế độ liều

Sử dụng liều nạp trên bệnh nhân nặng sẽ giúp nhanh chóng đạt được nồng độ thuốc vancomycin mục tiêu, giúp tránh thất bại điều trị và xuất hiện đề kháng hoặc dị kháng với vancomycin Theo hướng dẫn đồng thuận 2020, liều nạp được khuyến cáo từ 20 đến 35 mg/kg cân nặng với đường truyền ngắt quãng [11] Để áp dụng dễ hơn trong thực hành lâm sàng, chúng tôi xây dựng bảng gợi ý liều nạp theo cân nặng của bệnh nhân Với chế độ liều duy trì ban đầu, chúng tôi cũng xây dựng bảng liều gợi ý theo mức lọc cầu thận và ưu tiên lựa chọn chế độ liều có khoảng đưa liều phù hợp để sử dụng thuận tiện trên lâm sàng (8h, 12h, 24h, 48h)

Ngoài ra, các bác sĩ có thể sử dụng các công cụ tính toán khác như phần mềm Clincalc, phần mềm PrecisePK ® để tính toán liều nạp và liều duy trì ban đầu

Về cách sử dụng vancomycin

Các tài liệu hướng dẫn về cách pha truyền vancomycin đều có sự đồng thuận cao về dung môi pha và tốc độ truyền Dung môi được chọn là NaCl 0,9% và Glucose 5%, nồng độ pha truyền là 5 mg/mL [23] [32], có thể pha truyền với nồng độ 10 mg/mL trong trường hợp bệnh nhân cần giới hạn dịch [16] Tốc độ truyền cũng được lựa chọn theo các khuyến cáo là không quá 10 mg/phút

Để theo dõi chức năng thận của bệnh nhân trong quá trình điều trị bằng vancomycin, việc giám sát creatinine huyết thanh là cần thiết Tần suất theo dõi thường là hai lần mỗi ngày hoặc thường xuyên hơn đối với bệnh nhân có chức năng thận không ổn định Tuy nhiên, trên thực tế, tần suất chỉ định xét nghiệm creatinine bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như khả năng chi trả của bệnh nhân, thói quen của bác sĩ và đặc điểm của từng khoa phòng.

Để theo dõi chức năng thận thường xuyên và hiệu quả, chúng tôi khuyến nghị tần suất xét nghiệm creatinin máu như sau: 1-2 lần/tuần đối với bệnh nhân chức năng thận ổn định Đối với bệnh nhân chức năng thận không ổn định hoặc sử dụng thêm các loại thuốc độc tính trên thận, tần suất xét nghiệm nên tăng lên 2 ngày/lần hoặc hàng ngày.

Một số hạn chế của nghiên cứu

Đối với mục tiêu 1 của nghiên cứu, hạn chế lớn nhất là nghiên cứu hồi cứu Do đó, thông tin phụ thuộc nhiều vào các bệnh án được lưu trữ tại bệnh viện, có những bệnh án không đầy đủ thông tin dẫn đến kết quả ước lượng có thể không chính xác so với thực tế Trong nghiên cứu, chúng tôi chỉ đánh giá thông tin được từ y lệnh của bác sĩ mà việc sử dụng trên thực tế có thể không đúng với y lệnh

Theo tình hình thực tế viện chúng tôi mới ban hành quy trình TDM vancomycin cho đường truyền ngắt quãng ở người lớn, nên nhóm nghiên cứu mới triển khai được trên nhóm đối tượng này Nhóm đối tượng Nhi khoa hay đường truyền liên tục cần phải tiếp tục xây dựng hướng dẫn TDM và triển khai tiếp theo

Do thời gian nghiên cứu có hạn (từ tháng 8 đến tháng 12 năm 2023), nên số lượng bệnh nhân cho nghiên cứu giai đoạn 2 còn hạn chế (25 bệnh nhân) Điều này có thể ảnh hưởng đến ý nghĩa của các phép thống kê

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

Qua khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin tại bệnh viện đa khoa Hưng Hà trên 109 bệnh nhân và kết quả tiến cứu trên 25 bệnh nhân có chỉ định TDM vancomycin theo quy trình về giám sát nồng độ vancomycin trong máu, nhóm nghiên cứu có đưa ra một số kết luận sau:

1.1 Thực trạng sử dụng vancomycin trước khi trước khi triển khai quy trình về giám sát nồng độ Vancomycin trong máu tại bệnh viện đa khoa Hưng Hà

Mẫu nghiên cứu số N9 có đối tượng nghiên cứu là những bệnh nhân có độ tuổi trung bình là 58 tuổi Những bệnh nhân này được phân bổ tại nhiều khoa lâm sàng khác nhau, chủ yếu tập trung ở các khoa Ngoại, Sản, Nội Tổng hợp, Cấp cứu và Tai Mũi Họng.

- Vancomycin được chỉ định chủ yếu dựa trên kinh nghiệm (67,0%) và được chủ yếu sử dụng trong điều trị nhiễm khuẩn da mô mềm (61,5%); tiếp đó là nhiễm khuẩn cơ – xương – khớp (19,3%), nhiễm khuẩn hô hấp (7,3%)

- 66,1% bệnh nhân có sử dụng liều nạp của vancomycin, 1g/12 giờ là chế độ liều duy trì phổ biến được sử dụng trên những bệnh nhân có chức năng thận rất khác nhau

- 100% bệnh nhân được truyền tĩnh mạch ngắt quãng và 100% được pha truyền trong dung môi là dung dịch NaCl 0,9%

- Không có bệnh nhân nào gặp độc tính trên thận

1.2 Kết quả triển khai quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân người lớn tại Bệnh viện đa khoa Hưng Hà

- Đã xây dựng được quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu và hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân người lớn và triển khai áp dụng quy trình trên tất cả các khoa có sử dụng Vancomycin tại bệnh viện

- Vancomycin được chỉ định theo kinh nghiệm và đích vi khuẩn lần lượt là 48% và 52%

Trong nghiên cứu này, tổng cộng có 25 bệnh nhân được theo dõi nồng độ vancomycin theo diện tích dưới đường cong (AUC) Có tổng cộng 58 mẫu định lượng được thu thập Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng liều nạp ở giai đoạn 2 là 92,0%, cao hơn đáng kể so với giai đoạn 1, chỉ có 66,1% bệnh nhân sử dụng liều nạp.

- Xu hướng giá trị AUC ước đoán qua các lần định lượng dần tập trung ở vùng giá trị mục tiêu 400 - 600 mg.h/L

- 23/25 (92,0%) bệnh nhân ổn định, ra viện

- Phần lớn bệnh nhân có chức năng thận ổn định trong quá trình sử dụng thuốc

- Giá trị AUC24 có tương quan không chặt chẽ với Ctrough với hệ số tương quan

- Tiếp tục nâng cao vai trò của dược sỹ lâm sàng tại các khoa cần phối hợp triển khai quy trình được hiệu quả

- Tiếp tục triển khai Quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên các khoa lâm sàng, đồng thời đánh giá hiệu quả và chia sẻ kết quả và kinh nghiệm liên quan tới quá trình triển khai để triển khai rộng rãi hơn trên toàn viện

- Xây dựng quy trình giám sát nồng độ vancomycin cho đường truyền liên tục và cho đối tượng bệnh nhân Nhi khoa