kim thị khánh huyền phân tích đặc điểm và khả năng phòng tránh được của phản ứng có hại liên quan đến kháng sinh nhóm fluoroquinolon và nhóm aminoglycosid trong cơ sở dữ liệu báo cáo adr tự nguyện tại việt nam

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI KIM THỊ KHÁNH HUYỀN PHÂN TÍCH ĐẶC ĐIỂM VÀ KHẢ NĂNG PHÒNG TRÁNH ĐƯỢC CỦA PHẢN ỨNG CÓ HẠI LIÊN QUAN ĐẾN KHÁNG SINH NHÓM FLUOROQUINOLON VÀ NHÓM AMINOGL

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

KIM THỊ KHÁNH HUYỀN

PHÂN TÍCH ĐẶC ĐIỂM VÀ KHẢ NĂNG PHÒNG TRÁNH ĐƯỢC

CỦA PHẢN ỨNG CÓ HẠI LIÊN QUAN ĐẾN KHÁNG SINH NHÓM FLUOROQUINOLON VÀ NHÓM AMINOGLYCOSID TRONG

CƠ SỞ DỮ LIỆU BÁO CÁO ADR TỰ NGUYỆN TẠI VIỆT NAM

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2024

CỦA PHẢN ỨNG CÓ HẠI LIÊN QUAN ĐẾN KHÁNG SINH NHÓM FLUOROQUINOLON VÀ NHÓM AMINOGLYCOSID TRONG

CƠ SỞ DỮ LIỆU BÁO CÁO ADR TỰ NGUYỆN TẠI VIỆT NAM

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất đến ThS.DS Cao Thị Thu Huyền và ThS.DS Trần Ngân Hà - Chuyên viên Trung tâm DI&ADR Quốc gia,

Trường Đại học Dược Hà Nội đã luôn đồng hành, động viên và tận tình hướng dẫn tôi Các chị đã luôn sát cánh, giúp đỡ tôi từ những định hướng đầu tiên đến khi luận văn này hoàn thiện đến bước cuối cùng Nhờ các chị, tôi không chỉ hoàn thành được khóa luận mà còn học được những bài học vô giá về sự cẩn thận, nghiêm túc và tâm huyết khi thực hiện một nghiên cứu khoa học

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh - Giám đốc Trung tâm

DI&ADR Quốc gia, Giảng viên cao cấp Khoa Dược lý - Dược lâm sàng - Trường Đại học Dược Hà Nội, Phó Trưởng khoa Dược - Bệnh viện Bạch Mai, người thầy đã định hướng và đưa ra những lời nhận xét vô cùng quý báu cho tôi trong quá trình thực hiện khóa luận

Tôi cũng xin cảm ơn đến các thầy, cô giảng viên và anh, chị chuyên viên đang công tác tại Trung tâm DI&ADR Quốc gia đã hỗ trợ và tạo điều kiện cho tôi trong quá trình tiến hành nghiên cứu, đã không ngần ngại chia sẻ những kiến thức, kinh nghiệm của bản thân giúp tôi hoàn thành quá trình nghiên cứu tại Trung tâm

Tôi xin cảm ơn Ban giám hiệu và các thầy, cô giáo Trường Đại học Dược Hà Nội đã luôn quan tâm và dạy dỗ tôi trong suốt 5 năm đại học Những kiến thức, kinh nghiệm tôi có được ở nơi đây đã giúp tôi hoàn thành quá trình nghiên cứu và sẽ là hành trang quý báu cho kế hoạch học tập cũng như làm việc của tôi trong tương lai

Cuối cùng, tôi xin gửi lòi cảm ơn chân thành đến gia đình và bạn bè của tôi, những người đã luôn bên cạnh động viên và giúp đỡ tôi trong học tập và cuộc sống

Hà Nội, ngày 03 tháng 06 năm 2024

Sinh viên Kim Thị Khánh Huyền

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Thực trạng sử dụng kháng sinh nhóm fluoroquinolon và nhóm aminoglycosid 3

1.1.1 Vai trò của kháng sinh nhóm fluoroquinolon và aminoglycosid trong điều trị 3

1.1.2 Thực trạng tiêu thụ kháng sinh nhóm fluoroquinolon và nhóm aminoglycosid 4

1.1.3 Thực trạng đề kháng liên quan đến kháng sinh nhóm fluoroquinolon và nhóm aminoglycosid 6

1.1.4 Các kháng sinh nhóm fluoroquinolon và aminoglycosid trong các chương trình quản lý kháng sinh 7

1.2 Phản ứng có hại liên quan đến kháng sinh nhóm fluoroquinolon và nhóm aminoglycosid 9

1.2.1 Phản ứng có hại liên quan đến các kháng sinh nhóm fluoroquinolon 9

1.2.2 Phản ứng có hại liên quan đến các kháng sinh nhóm aminoglycosid 11

1.3 Cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện và đánh giá khả năng phòng tránh được của phản ứng có hại liên quan đến thuốc 13

1.3.1 Yếu tố liên quan đến phản ứng có hại của thuốc có khả năng phòng tránh được 13

1.3.2 Tiềm năng của cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện trong việc đánh giá khả năng phòng tránh được của ADR 15

1.3.3 Phương pháp đánh giá khả năng phòng tránh được 16

1.3.4 Các nghiên cứu sử dụng phương pháp P để đánh giá khả năng phòng tránh được của ADR trên cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện 18

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20

2.1 Đối tượng nghiên cứu 20

2.2 Phương pháp nghiên cứu 20

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 20

2.2.2 Quy trình nghiên cứu 20

2.3 Phương pháp xử lý dữ liệu 25

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 26

3.1 Đặc điểm báo cáo ADR liên quan đến các kháng sinh nhóm fluoroquinolon và aminoglycosid trong cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện tại Việt Nam giai đoạn 2017-2021 27

3.1.1 Số lượng và tỷ lệ báo cáo ADR liên quan đến các kháng sinh nhóm fluoroquinolon và aminoglycosid trong giai đoạn 2017-2021 27 3.1.2 Đặc điểm bệnh nhân gặp ADR liên quan đến các kháng sinh nhóm fluoroquinolon và aminoglycosid 28 3.1.3 Đặc điểm các ADR liên quan đến các kháng sinh nhóm fluoroquinolon và aminoglycosid 30

3.2 Khả năng phòng tránh được của phản ứng có hại đáng chú ý liên quan đến các kháng sinh nhóm fluoroquinolon và nhóm aminoglycosid 33

3.2.1 Khả năng phòng tránh được của phản ứng có hại đáng chú ý liên quan đến các kháng sinh nhóm fluoroquinolon 33 3.2.2 Khả năng phòng tránh được của phản ứng có hại đáng chú ý liên quan đến các kháng sinh nhóm aminoglycosid 36

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 39 4.1 Đặc điểm báo cáo ADR liên quan đến các kháng sinh nhóm fluoroquinolon và aminoglycosid trong cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện tại Việt Nam giai đoạn 2017-2021 40

4.1.1 Tỷ lệ báo cáo ADR liên quan đến các kháng sinh nhóm fluoroquinolon và aminoglycosid 40 4.1.2 Đặc điểm bệnh nhân gặp ADR liên quan đến các kháng sinh nhóm fluoroquinolon và aminoglycosid 41 4.1.3 Các phản ứng có hại của thuốc liên quan đến các kháng sinh nhóm fluoroquinolon và aminoglycosid 42

4.2 Khả năng phòng tránh được của phản ứng có hại đáng chú ý liên quan đến các kháng sinh nhóm fluoroquinolon và nhóm aminoglycosid 43

4.2.1 Kết quả đánh giá khả năng phòng tránh được theo thang P của WHO 43 4.2.2 Yếu tố có khả năng phòng tránh được liên quan đến rối loạn thần kinh và rối loạn tâm thần của nhóm fluoroquinolon 44 4.2.3 Yếu tố có khả năng phòng tránh được liên quan đến rối loạn thính giác – tiền đình và rối loạn thận - tiết niệu của nhóm aminoglycosid 47

4.3 Ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu 48 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 50 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Thuật ngữ tiếng Anh Thuật ngữ tiếng Việt

Health-System Pharmacists Hiệp hội Dược sĩ Hoa Kỳ

EMA European Medicines Agency Cơ quan quản lý dược phẩm Châu

Âu

Administration

Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ

aminobutyric acid GFR Glomerular filtration rate Mức lọc cầu thận

Regulatory Activities

Từ điển thuật ngữ Y khoa Quốc tế MMP Matrix Metalloproteinases Hệ enzym protease kim loại MRSA Methicillin-resistant

Staphylococcus aureus Chủng tụ cầu vàng kháng methicillin

Council for Medication Error Reporting and Prevention

Hội đồng Điều phối Quốc gia Hoa Kỳ về báo cáo và phòng tránh sai sót liên quan đến thuốc

anti-inflammatory drug Thuốc chống viêm không steroid

Reaction Phản ứng có hại của thuốc có thể phòng tránh được

Aldosterol

Characteristics

Tờ tóm tắt thông tin sản phẩm dành cho cán bộ y tế

DI&ADR Quốc gia

Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc

Resistance Surveillance System

Hệ thống Giám sát Kháng Kháng sinh tại Việt Nam

WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1 Tiêu chí lựa chọn một số ADR đáng chú ý liên quan đến kháng sinh nhóm

fluoroquinolon và nhóm aminoglycosid 22

Bảng 2.2 Bộ tiêu chí đánh giá khả năng phòng tránh được theo phương pháp P 23

Bảng 2.3 Cách phân loại xác định khả năng phòng tránh được 24

Bảng 3.1 Số lượng báo cáo từng thuốc trong 5 năm 28

Bảng 3.2 Đặc điểm bệnh nhân gặp ADR liên quan đến kháng sinh nhóm fluoroquinolon và nhóm aminoglycosid 29

Bảng 3.3 Phân loại ADR liên quan đến kháng sinh theo tổ chức cơ thể bị ảnh hưởng 30Bảng 3.4 Biểu hiện ADR được ghi nhận nhiều nhất 31

Bảng 3.5 Kết quả phân loại mức độ nghiêm trọng của ADR 32

Bảng 3.6 Kết quả đánh giá khả năng phòng tránh được của ADR đáng chú ý liên quan đến nhóm fluoroquinolon 34

Bảng 3.7 Đặc điểm các cặp thuốc - pADR liên quan đến nhóm fluoroquinolon 34

Bảng 3.8 Phân loại pADR nhóm fluoroquinolon theo yếu tố liên quan đến sử dụng thuốc 35

Bảng 3.9 Kết quả đánh giá khả năng phòng tránh được của ADR đáng chú ý liên quan đến nhóm aminoglycosid 36

Bảng 3.10 Đặc điểm các cặp thuốc - pADR liên quan đến nhóm aminoglycosid 37

Bảng 3.11 Phân loại pADR nhóm aminoglycosid theo yếu tố liên quan đến sử dụng thuốc 37

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 Mối quan hệ giữa AE/ADR và ME 13

Hình 1.2 Một số phương pháp đánh giá khả năng phòng tránh được 17

Hình 2.1 Quy trình nghiên cứu 21

Hình 3.1 Sơ đồ lựa chọn báo cáo trong nghiên cứu 26

Hình 3.2 Số lượng báo cáo theo năm của kháng sinh nhóm fluoroquinolon và aminoglycosid 27

Hình 3.3 Phân loại yếu tố liên quan đến pADR theo từng thuốc thuộc nhóm fluoroquinolon 35

Hình 3.4 Phân loại yếu tố liên quan đến pADR theo từng thuốc thuộc nhóm aminoglycosid 38

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hệ thống Cảnh giác Dược đã được hình thành và phát triển rộng khắp tại nhiều quốc gia nhằm phát hiện, theo dõi, đánh giá và phòng tránh những biến cố bất lợi cũng như các vấn đề khác liên quan đến sử dụng thuốc [10] Mục tiêu của Cảnh giác Dược không chỉ là phát hiện và ghi nhận các vấn đề liên quan đến an toàn thuốc mà còn cần qua đó đưa ra những biện pháp, can thiệp để phòng tránh và giảm sự xuất hiện của những vấn đề đó, đặc biệt là các phản ứng có hại liên quan đến thuốc [10]

Trong lĩnh vực Cảnh giác Dược, báo cáo tự nguyện là phương pháp chính được dùng để thu thập thông tin về an toàn của thuốc do tính đơn giản, ít tốn kém, có thể áp dụng với tất cả các thuốc và các loại phản ứng [10] Tại Việt Nam, chỉ tính riêng trong năm 2023, Trung tâm DI&ADR Quốc gia và Trung tâm DI&ADR khu vực thành phố Hồ Chí Minh đã tiếp nhận 26457 báo cáo ADR (tăng 35% so với năm 2022), trong đó, số lượng báo cáo ADR từ khối cơ sở khám, chữa bệnh là 22190 báo cáo (chiếm 83,9% tổng số báo cáo và tăng tới 48,5% so với năm 2022) [14] Với số lượng dữ liệu lớn và không ngừng gia tăng kết hợp với việc xuất phát từ chính thực tế sử dụng thuốc trên lâm sàng, cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện, đặc biệt là báo cáo từ cơ sở khám, chữa bệnh là nguồn thông tin quý giá trong việc nghiên cứu về biến cố bất lợi và các vấn đề liên quan đến sử dụng thuốc

Các thuốc kháng sinh được coi là nền tảng của Y học hiện đại và có vai trò quan trọng trong điều trị các bệnh lý nhiễm khuẩn [37] Bên cạnh sự gia tăng đề kháng của vi khuẩn thì các phản ứng có hại cũng là điều đáng quan tâm trong sử dụng kháng sinh [79] Việc đưa ra được các biện pháp phòng tránh ADR giúp làm giảm gánh nặng bệnh tật cũng như chi phí điều trị cho bệnh nhân [65] Đánh giá về khả năng phòng tránh được của các ADR liên quan đến thuốc kháng sinh đã được thực hiện trong 2 nghiên cứu trên cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện tại Việt Nam Nghiên cứu của Nguyễn Thị Lý (2020) đánh giá trên báo cáo liên quan đến kháng sinh trong một năm (từ ngày 01/06/2018 đến ngày 31/05/2019) thu được 8,3% báo cáo chứa ADR có khả năng phòng tránh được [16] Nghiên cứu tiếp theo của Nguyễn Thị Lý (2023) đánh giá trên báo cáo liên quan đến kháng sinh cần ưu tiên quản lý giai đoạn 2017-2021 ghi nhận 20,1% báo cáo chứa ADR có khả năng phòng tránh được [17] Các nghiên cứu đã cung cấp nhiều thông tin hữu ích về an toàn thuốc và hoạt động giám sát các biến cố bất lợi liên quan đến kháng sinh [16], [17]

Bên cạnh nhóm kháng sinh cần ưu tiên quản lý (nhóm 1), “Hướng dẫn thực hiện quản ý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện” ban hành kèm theo quyết định số 5631/QĐ-BYT của Bộ Y tế ngày 31/12/2020 còn đề cập đến nhóm kháng sinh cần theo dõi, giám sát sử dụng (nhóm 2), trong đó bao gồm các kháng sinh nhóm fluoroquinolon và aminoglycosid [9] Các kháng sinh nhóm fluoroquinolon và aminoglycosid đều là những

2 kháng sinh lâu đời, được biết đến rộng rãi với những vai trò quan trọng trên lâm sàng [40] Tuy nhiên, do nguy cơ dẫn đến những tác dụng phụ nghiêm trọng, phạm vi ứng dụng trong điều trị nhiễm khuẩn của 2 nhóm kháng sinh đang dần bị thu hẹp [101], [132] Trong các phản ứng có hại liên quan đến nhóm fluoroquinolon, rối loạn hệ thần kinh - tâm thần là những phản ứng có hại có thể gây ra hậu quả nghiêm trọng, thậm chí không hồi phục và đã được FDA đưa vào cảnh báo đóng khung (mức cảnh báo mạnh mẽ) trên nhãn các thuốc kháng sinh nhóm fluoroquinolon tác dụng toàn thân [49] Với kháng sinh nhóm aminoglycosid, độc tính trên thính giác - tiền đình và độc tính trên thận - tiết niệu là phản ứng có hại phổ biến nhất, cũng là nhược điểm chính của nhóm kháng sinh này trên lâm sàng [33], [74]

Với mong muốn góp phần cung cấp một hình ảnh khái quát về các phản ứng có hại liên quan đến kháng sinh nhóm fluoroquinolon và aminoglycosid, và xác định các yếu tố nguy cơ liên quan đến khả năng phòng tránh được của một số ADR đáng chú ý

liên quan đến 2 nhóm kháng sinh này tại Việt Nam, chúng tôi thực hiện đề tài: “Phân tích đặc điểm và khả năng phòng tránh được của phản ứng có hại liên quan đến kháng sinh nhóm fluoroquinolon và nhóm aminoglycosid trong cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện tại Việt Nam” với 2 mục tiêu:

1) Mô tả đặc điểm báo cáo ADR liên quan đến các kháng sinh nhóm fluoroquinolon và aminoglycosid trong cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện tại Việt Nam giai đoạn 2017 – 2021

2) Phân tích khả năng phòng tránh được của một số ADR đáng chú ý liên quan đến liên quan đến các kháng sinh nhóm fluoroquinolon và aminoglycosid

3

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Thực trạng sử dụng kháng sinh nhóm fluoroquinolon và nhóm aminoglycosid

1.1.1 Vai trò của kháng sinh nhóm fluoroquinolon và aminoglycosid trong điều trị

1.1.1.1 Vai trò chung trong điều trị các bệnh nhiễm trùng

Fluoroquinolon là nhóm kháng sinh phổ rộng, có hoạt tính trên vi khuẩn Gram dương và Gram âm, cũng như vi khuẩn không điển hình [66] Đây là một trong những nhóm kháng khuẩn quan trọng nhất để điều trị nhiều loại bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn bao gồm nhiễm trùng đường hô hấp, nhiễm khuẩn huyết, nhiễm trùng phụ khoa, bệnh lây truyền qua đường tình dục, viêm tuyến tiền liệt, viêm phúc mạc do vi khuẩn tự phát, nhiễm trùng đường tiết niệu và một số bệnh da, xương, nhiễm trùng mô mềm cũng như viêm phổi mắc phải tại cộng đồng [60] Sự thay đổi về phổ tác dụng qua từng thế hệ đã giúp mở rộng phạm vi điều trị của nhóm kháng sinh này trong điều trị nhiễm khuẩn [99] Các kháng sinh nhóm fluoroquinolon thế hệ đầu tiên (quinolon thế hệ 2) có phổ kháng

khuẩn rộng trên Gram âm (kể cả Pseudomonas), vi khuẩn không điển hình và một số vi

khuẩn gram dương Sang thế hệ 3, phổ của các fluoroquinolon này đã được mở rộng hơn đối với vi khuẩn Gram dương và vi khuẩn không điển hình Moxifloxacin là thuốc duy nhất trong nhóm có tác dụng chống lại các vi khuẩn kỵ khí nhưng không có tác dụng

trên Pseudomonas Fluoroquinolon hô hấp (levofloxacin, moxifloxacin) được sử dụng

nhiều cho các bệnh nhiễm trùng như viêm phổi, đợt cấp của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính và viêm phế quản vì chúng có hoạt tính cao chống lại các vi khuẩn gây bệnh đường hô hấp thông thường và không điển hình [66], [99]

Aminoglycosid là nhóm kháng sinh diệt khuẩn nhanh, phụ thuộc vào nồng độ với phổ tác dụng trên các vi khuẩn Gram âm và Gram dương, bao gồm cả những vi khuẩn đa kháng thuốc (MDR) [107] Nhóm kháng sinh này có hoạt tính mạnh đối với vi khuẩn

họ Enterobacteriaceae và có hoạt tính thấp hơn đối với Pseudomonas aeruginosa và Acinetobacter Ngoài ra, aminoglycosid cũng có tác dụng chống lại các mầm bệnh nguy hiểm như Yersinia pestis – tác nhân gây bệnh dịch hạch và Francisella tularensis – tác

nhân gây bệnh tularemia Các thuốc trong nhóm cũng có hoạt tính mạnh chống lại một

số vi khuẩn Gram dương như các chủng Staphylococcus, bao gồm các chủng tụ cầu vàng

kháng methicillin (MRSA), tụ cầu vàng kháng/nhạy cảm trung bình với vancomycin và

một số chủng Mycobacteria Do phổ rộng, aminoglycosid đã được sử dụng để điều trị

nhiều loại bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng, đe dọa tính mạng và thường được sử dụng để điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu, nhiễm trùng huyết và nhiễm trùng huyết ở trẻ sơ sinh và viêm phổi [107] Aminoglycosid có thể được sử dụng đơn trị liệu, nhưng cũng thường được sử dụng trong phác đồ kết hợp với mục tiêu mở rộng phạm vi bao phủ trong điều trị kinh nghiệm, đẩy nhanh quá trình làm sạch mầm bệnh, ngăn ngừa sự phát triển của tình trạng kháng thuốc và tận dụng sự tương tác hiệp đồng giữa một số loại

4 kháng sinh, đặc biệt với nhóm β-lactam Aminoglycosid thường được sử dụng kết hợp với kháng sinh β-lactam để điều trị theo kinh nghiệm các bệnh nhiễm trùng nặng mắc phải tại bệnh viện, bao gồm viêm phổi bệnh viện, viêm phổi thở máy và nhiễm trùng huyết có nghi ngờ nhiễm vi khuẩn đa kháng thuốc [78], [116]

1.1.1.2 Vai trò trong các phác đồ điều trị lao của Bộ Y tế

Bệnh lao vẫn là một trong những nguyên nhân truyền nhiễm gây tử vong hàng đầu trên toàn cầu và là mối lo ngại lớn đối ngành y tế [131] Theo báo cáo năm 2023 của WHO, Việt Nam đứng thứ 11 trong 30 nước có gánh nặng bệnh lao và lao kháng thuốc cao nhất trên thế giới [131] Việc gia tăng không ngừng của các chủng gây bệnh đa kháng và siêu kháng kết hợp với việc điều trị trong thời gian dài đã đặt ra những thách thức trong việc sử dụng thuốc để vừa hiệu quả vừa an toàn [53] Do đó, các phác đồ điều trị lao cũng thường xuyên được cập nhật

Trong 2 nhóm kháng sinh, streptomycin là thuốc duy nhất nằm trong danh sách thuốc chống lao hàng 1, tuy nhiên, vai trò của thuốc trong điều trị lao thông thường đang giảm dần Với hướng dẫn điều trị lao của Bộ Y tế năm 2015, streptomycin được dùng để thay thế cho ethambutol trong phác đồ điều trị lao mới hoặc điều trị lao màng não, và được sử dụng trong phác đồ lao tái phát/lao bỏ trị [2] Đến năm 2018, streptomycin chỉ còn được dùng để điều trị thay thế ethambutol trong phác đồ điều trị lao màng não [6] Với các thuốc chống lao hàng 2, hướng dẫn năm 2018 vẫn còn 6 thuốc thuộc 2 nhóm kháng sinh (levofloxacin, moxifloxacin, gatifloxacin, kanamycin, amikacin, capreomycin), nhưng hướng dẫn năm 2020 chỉ còn giữ lại 3 thuốc (levofloxacin, moxifloxacin, amikacin) do các vấn đề liên quan đến tác dụng không mong muốn [6], [8] Về phác đồ điều trị lao kháng thuốc, thay vì chỉ có một phác đồ dài hạn với thời gian điều trị kéo dài 20 tháng, hướng dẫn năm 2018 đã bổ sung thêm phác đồ ngắn hạn có thời gian điều trị chỉ còn 9-11 tháng với sự có mặt của cả 2 nhóm fluoroquinolon và aminoglycosid trong các phác đồ [2], [6] Tuy nhiên, hướng dẫn điều trị năm 2020 chỉ giữ lại kháng sinh nhóm fluoroquinolon trong phác đồ điều trị lao kháng thuốc, kháng sinh nhóm aminoglycosid có thể được lựa chọn sử dụng trong phác đồ dài hạn khi đảm bảo vi khuẩn còn nhạy cảm và có đủ điều kiện theo dõi thính lực [8] Ngoài ra, cả hai nhóm kháng sinh cũng có thể được chọn trong phác đồ điều trị lao màng não (nhóm fluoroquinolon thấm tốt qua hàng rào máu não, nhóm aminoglycosid thấm khi có tình trạng viêm) [8] Kháng sinh nhóm aminoglycosid còn có thể được lựa chọn trong phác đồ điều trị lao kháng fluoroquinolon [8] Có thể thấy, các thuốc nhóm fluoroquinolon và aminoglycosid vẫn còn những giá trị nhất định trong điều trị lao kháng thuốc

1.1.2 Thực trạng tiêu thụ kháng sinh nhóm fluoroquinolon và nhóm aminoglycosid

Thuốc kháng sinh đã tạo ra cuộc cách mạng và trở thành nền tảng trong việc điều trị các bệnh nhiễm khuẩn nhằm giảm nguy cơ nhiễm bệnh và tỷ lệ tử vong do bệnh [54],

5 [73], [88] Nghiên cứu của Van Boeckel và cộng sự (2014) về mức tiêu thụ kháng sinh trên thế giới (với 71 nước tham gia) cho thấy mức tiêu thụ kháng sinh đã tăng 35% (từ hơn 54 tỷ liều đến hơn 73 tỷ liều được bán tại các hiệu thuốc và bệnh viện) trong vòng 10 năm từ 2000 đến 2010 [119] Trong nghiên cứu của Klein và cộng sự (2018) về tiêu thụ kháng sinh tại 76 quốc gia (trong đó có Việt Nam), mức tiêu thụ kháng sinh đã tăng 65% (từ 21,1 lên 34,8 tỷ DDD) và tỷ lệ sử dụng kháng sinh tăng 39% (từ 11,3 lên 15,7 DDD/1.000 người/ngày) trong giai đoạn 2000-2015 Ngoài ra, nghiên cứu dự đoán mức tiêu thụ kháng sinh toàn cầu sẽ tăng 200% trong giai đoạn 2015-2030 nếu không có thay đổi trong chính sách quản lý kháng sinh Đặc biệt, trong số 76 nước tham gia nghiên cứu, Việt Nam nằm trong 10 nước có mức tiêu thụ kháng sinh cao nhất [68]

Sau khi bắt đầu được sử dụng vào những năm 1980, fluoroquinolon đã trở thành một trong những loại kháng sinh được kê đơn nhiều nhất vì đặc tính dược động học, dược lực học thuận lợi, đặc biệt là tác dụng kháng khuẩn phổ rộng và dung nạp tốt [30] Trong các nghiên cứu, khảo sát về tình hình tiêu thụ kháng sinh tại các cơ sở y tế ở Việt Nam, nhóm fluoroquinolon thường xếp thứ 2-3 trên tổng mức tiêu thụ kháng sinh (sau các nhóm betalactam như cephalosporin, penicillin) Trong nghiên cứu của Vũ Tiến Việt Dũng và cộng sự (2019), kháng sinh nhóm fluoroquinolon xếp thứ 2 về mức tiêu thụ (151 DDD/ 1000 bệnh nhân/ngày, chiếm 16%) trên tổng mức tiêu thụ kháng sinh tại 16 bệnh viện tại Việt Nam giai đoạn 2012-2013 [121] Trong nghiên cứu của Vũ Quốc Đạt và cộng sự (2020) về tình hình mua sắm kháng sinh ở Việt Nam gồm dữ liệu hồ sơ trúng thầu của 54/63 Sở Y tế và 30 bệnh viện công lập trên khắp Việt Nam trong năm 2018, cho thấy thuốc kháng sinh nhóm fluoroquinolon đứng thứ 3 trong tổng chi tiêu cho kháng sinh đường toàn thân [42] Nghiên cứu phân tích tình hình sử dụng kháng sinh nhóm quinolon tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Ninh Bình của tác giả Trịnh Thị Thu Hà (2019) cho thấy các kháng sinh nhóm này (ciprofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin) có chi phí tiêu thụ cao thứ 2 trong tổng số các nhóm kháng sinh, chỉ sau nhóm β-lactam, và có xu hướng tăng dần qua các năm, từ chiếm 15,1% (2,2 tỷ đồng) vào năm 2013 tăng tới 29,1% (7,9 tỷ đồng) tổng chi phí kháng sinh của toàn viện vào năm 2016 [15] Trong nghiên cứu phân tích tình hình sử dụng kháng sinh trên bệnh nhân điều trị nội trú tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Lào Cai của tác giả Đàm Xuân Vinh (2023), fluoroquinolon là nhóm có mức độ tiêu thụ đứng thứ 2 tính theo DDD/100 ngày nằm viện trong giai đoạn 2019-2021, với các kháng sinh được ghi nhận gồm ciprofloxacin, levofloxacin và moxifloxacin [24] Nghiên cứu phân tích tình hình sử dụng kháng sinh tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Thái Bình trong giai đoạn 2019-2021 của tác giả Đặng Đức Tuân (2023) cũng cho thấy fluoroquinolon là nhóm có mức độ tiêu thụ đứng thứ 2 tính theo DDD/100 ngày nằm viện, với các kháng sinh được ghi nhận gồm ciprofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin và ofloxacin [23]

6 Kháng sinh nhóm aminoglycosid đã được sử dụng để điều trị các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng do vi khuẩn trong hơn 80 năm [107] Trong khi việc sử dụng kháng sinh aminoglycosid đang dần giảm do sự ra đời của các nhóm kháng sinh khác như cephalosporin, fluoroquinolon và carbapenem, mối quan tâm về nhóm kháng sinh này gần đây lại tăng lên do dự gia tăng của các mầm bệnh đa kháng thuốc và khả năng cải thiện tính an toàn và hiệu quả của nhóm thông qua chế độ dùng thuốc tối ưu hóa [107] Ngoài ra, các kháng sinh thuộc nhóm này được khuyến cáo là một phần của phác đồ phối hợp để điều trị theo kinh nghiệm đối với một số bệnh nhiễm trùng khó điều trị [69], [107] Nghiên cứu của Vũ Tiến Việt Dũng và cộng sự (2019) cũng thu được kết quả về tiêu thụ của kháng sinh nhóm aminoglycosid xếp thứ 4 (54 DDD/1000 bệnh nhân/ngày, 6%) trên tổng số tiêu thụ kháng sinh tiêu thụ kháng sinh tại 16 bệnh viện tại Việt Nam giai đoạn 2012-2013 [121] Mặc dù không nằm trong số những nhóm kháng sinh có mức tiêu thụ cao trong các nghiên cứu về tiêu thụ kháng sinh nhưng nhóm aminoglycosid vẫn thường được sử dụng tại các cơ sở y tế ở Việt Nam [20], [23], [24]

1.1.3 Thực trạng đề kháng liên quan đến kháng sinh nhóm fluoroquinolon và nhóm aminoglycosid

Kháng sinh là công cụ quan trọng để chống lại các vi khuẩn gây bệnh Tuy nhiên, số lượng sử dụng ngày càng tăng và sự lạm dụng kháng sinh đã dẫn tới tỷ lệ kháng kháng sinh gia tăng không ngừng và trở thành mối lo ngại hàng đầu trong lĩnh vực y tế Kháng thuốc không chỉ ảnh hưởng tới hiệu quả điều trị mà còn kéo theo sự gia tăng chi phí điều trị [90]

Tại Việt Nam, Bộ Y tế đã xác định phòng chống kháng kháng sinh là một trong những mục tiêu ưu tiên của ngành y tế [12] Do vậy, đến năm 2016, Bộ Y tế đã thiết lập Hệ thống Giám sát Kháng Kháng sinh (VARSS) gồm 16 bệnh viện trên toàn quốc Qua các năm, dữ liệu giám sát kháng kháng sinh đã dần được đầy đủ và chuẩn hóa, đến năm 2020, dữ liệu của Hệ thống giám sát quốc gia về kháng kháng sinh đã được sử dụng phân tích và báo cáo Báo cáo đã đưa ra một cái nhìn tổng quan về tình trạng đề kháng của các tác nhân gây bệnh thường gặp với các kháng sinh, trong đó có nhóm fluoroquinolon và aminoglycosid [12]

Với Escherichia coli - vi khuẩn có số chủng vi khuẩn phân lập được nhiều nhất

trong báo cáo, căn nguyên hàng đầu phân lập được trong máu, nước tiểu và dịch ổ bụng - mức độ nhạy cảm với kháng sinh nhóm fluoroquinolon còn rất thấp (chỉ còn khoảng

20-30% chủng nhạy cảm) Trong nhóm aminoglycosid, mức độ nhạy cảm của E.coli với

amikacin là cao nhất (>90%), trong khi với gentamicin chỉ có khoảng 50 – 60% các chủng còn nhạy cảm [12]

Klebsiella pneumoniae là tác nhân phân lập được đứng hàng thứ ba chỉ sau E.coli và S.aureus về số chủng phân lập được từ các bệnh phẩm Nếu tính riêng theo các loại

7 bệnh phẩm như máu, nước tiểu, dịch ổ bụng hay bệnh phẩm đường hô hấp dưới và mủ

thì K.pneumoniae cũng luôn nằm trong nhóm 3 căn nguyên phổ biến nhất Báo cáo cho

thấy fluoroquinolon là nhóm kháng sinh có mức độ nhạy cảm thấp nhất với các chủng vi khuẩn này (chỉ từ 17,3% đến 44,7% tùy theo loại bệnh phẩm) Mức độ nhạy cảm với gentamicin cũng chỉ còn 58% So với năm 2012-2013, tỉ lệ kháng ciprofloxacin tăng

hơn 18-20% đối với cả K.pneumoniae và E.coli [12]

Acinetobacter baumanni đứng thứ 4 về số chủng phân lập được nhưng là căn

nguyên hàng đầu phân lập được từ bệnh phẩm đường hô hấp dưới Mức độ nhạy cảm với fluoroquinolon chỉ còn 8,5-40,5%, với aminoglycosid còn 15,3-47,9% tùy loại bệnh

phẩm Với các chủng Acinetobacter phân lập từ máu, tỉ lệ kháng amikacin đã tăng từ

44,0% lên 53,9%, ciprofloxacin từ 3,06% lên 65,4% [12]

Chỉ còn khoảng 60% chủng S.aureus có thể điều trị phối hợp kháng sinh nhóm

aminoglycosid với các kháng sinh nhóm β-lactam để có được hiệu quả hiệp đồng tác dụng [12]

Nhìn chung, dữ liệu VARSS năm 2020 cho thấy có sự gia tăng đáng quan ngại về tình trạng đề kháng của vi khuẩn Gram âm với các nhóm kháng sinh fluoroquinolon và aminoglycosid [12]

1.1.4 Các kháng sinh nhóm fluoroquinolon và aminoglycosid trong các chương trình quản lý kháng sinh

Kháng sinh có vai trò đặc biệt trong chăm sóc sức khỏe với nhu cầu sử dụng cao, tuy nhiên tình trạng kháng thuốc lại ngày càng gia tăng, vì vậy, việc quản lý sử dụng kháng sinh cũng trở nên vô cùng quan trọng [31] Nhiều công cụ, chương trình quản lý đã được xây dựng nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị cũng như tối ưu hóa việc sử dụng kháng sinh

Được WHO thiết kế và phát triển từ năm 2017, AwaRe là công cụ giúp hỗ trợ quản lý kháng sinh từ cấp địa phương đến cấp quốc gia và toàn cầu, nhằm tối ưu hóa việc sử dụng kháng sinh và hạn chế tình trạng kháng kháng sinh [130] Dựa trên tác động của thuốc và mức độ đề kháng, các kháng sinh được phân thành 3 nhóm:

− Nhóm Access (Nhóm tiếp cận): Nhóm bao gồm các kháng sinh còn nhạy cảm với nhiều tác nhân gây bệnh thường gặp và có mức độ đề kháng thấp Thuốc thuộc nhóm Access được khuyến cáo cho điều trị theo kinh nghiệm như là lựa chọn hàng đầu hoặc hàng hai [130]

− Nhóm Watch (Nhóm theo dõi): Nhóm bao gồm các kháng sinh có mức đề kháng cao hơn, vẫn được khuyến cáo cho lựa chọn điều trị hàng đầu hoặc hàng hai nhưng chỉ với một số ít chỉ định Các kháng sinh thuộc nhóm này nên được ưu tiên đưa vào mục tiêu chính theo dõi, giám sát của chương trình quản lý sử dụng kháng sinh cấp quốc gia và tại cơ sở điều trị [130]

8 − Nhóm Reserve (Nhóm dự trữ): Nhóm bao gồm các kháng sinh là lựa chọn cuối cùng khi tất cả các lựa chọn thay thế đều thất bại hoặc không phù hợp Các thuốc thuộc nhóm này nên được dự trữ và ưu tiên làm mục tiêu chính của các chương trình quản lý kháng sinh cấp quốc gia và cấp quốc tế bao gồm việc giám sát chặt chẽ và báo cáo sử dụng [130]

Trong các kháng sinh thuộc nhóm fluoroquinolon và nhóm aminoglycosid, ngoại trừ amikacin và gentamicin được phân vào nhóm Access, các thuốc còn lại đều được phân vào nhóm Watch [130]

Tại Việt Nam, chương trình quản lý kháng sinh được thực hiện theo quyết định số 5631/QĐ-BYT ngày 31/12/2020 của Bộ Y tế [9] Trong đó, để đảm bảo việc sử dụng và quản lý sử dụng kháng sinh an toàn-hiệu quả, danh mục kháng sinh cần ưu tiên quản lý và theo dõi, giám sát sử dụng tại các cơ sở khám, chữa bệnh được xây dựng và bao gồm 2 nhóm:

− Nhóm 1 (Kháng sinh cần ưu tiên quản lý): Nhóm bao gồm các kháng sinh dự trữ, thuộc một trong các trường hợp sau: lựa chọn cuối cùng trong điều trị các nhiễm trùng nặng khi đã thất bại hoặc kém đáp ứng với các phác đồ kháng sinh trước đó; lựa chọn điều trị các nhiễm khuẩn nghi ngờ hoặc có bằng chứng vi sinh xác định do vi sinh vật đa kháng; là kháng sinh để điều trị các nhiễm khuẩn nặng do vi sinh vật kháng thuốc, có nguy cơ bị đề kháng cao nếu sử dụng rộng rãi, cần cân nhắc chỉ định phù hợp; kháng sinh có độc tính cao cần giám sát nồng độ điều trị thông qua nồng độ thuốc trong máu (nếu có điều kiện triển khai tại cơ sở) hoặc giám sát chặt chẽ về lâm sàng và xét nghiệm để giảm thiểu các tác dụng không mong muốn và độc tính [9]

− Nhóm 2 (Kháng sinh cần theo dõi, giám sát sử dụng): Nhóm bao gồm các kháng sinh được khuyến khích thực hiện chương trình giám sát sử dụng tại bệnh viện bao gồm giám sát tiêu thụ kháng sinh, giám sát tỷ lệ đề kháng của vi khuẩn với kháng sinh, thực hiện các nghiên cứu đánh giá sử dụng thuốc để có can thiệp phù hợp tùy theo điều kiện của bệnh viện Nhóm 2 bao gồm các kháng sinh thuộc nhóm fluoroquinolon (ciprofloxacin, levofloxacin, lomefloxacin, moxifloxacin, norfloxacin, ofloxacin, pefloxacin, sparfloxacin) và nhóm aminoglycosid (amikacin, gentamicin, tobramycin, neltimicin) [9]

Có thể thấy, do đặc điểm về công dụng, mức tiêu thụ và mức đề kháng của vi khuẩn, WHO cũng như Bộ Y tế đều phân các kháng sinh thuộc 2 nhóm fluoroquinolon và aminoglycosid vào danh sách những kháng sinh cần theo dõi, giám sát và đánh giá việc sử dụng trong thực hành lâm sàng [130], [9]

9

1.2 Phản ứng có hại liên quan đến kháng sinh nhóm fluoroquinolon và nhóm aminoglycosid

1.2.1 Phản ứng có hại liên quan đến các kháng sinh nhóm fluoroquinolon

Mặc dù có phổ tác dụng rộng và rất hữu ích trong điều trị nhiễm trùng, nhưng đây là nhóm kháng sinh tiềm ẩn nguy cơ những biến cố bất lợi nghiêm trọng bao gồm: độc tính trên hệ thần kinh, tổn thương gân, độc tính trên hệ tim mạch, nguy cơ gây rối loạn đường huyết [29], [102], [112] Vì lý do này, cả Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) và Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA) đã đưa ra nhiều cảnh báo về các biến cố bất lợi và cả những quy định về việc sử dụng các kháng sinh thuộc nhóm này [108] Từ ngày 01/11/1997 đến ngày 28/07/2015, FDA đã nhận được 210705 báo cáo tác dụng phụ đối với các fluoroquinolon lưu hành trên thị trường Trong đó, thuốc được ghi nhận nhiều nhất trong các báo cáo là levofloxacin và ciprofloxacin, với các biến cố bất lợi typ A được ghi nhận nhiều nhất liên quan đến thần kinh (chiếm lần lượt là 30% và 26%), tổn thương gân (8% và 6%), tâm thần (10% và 2%) [64] Năm 2016, FDA đã yêu cầu sửa đổi nhãn với tất cả các thuốc nhóm fluoroquinolon đường toàn thân (uống hoặc tiêm) để cập nhật cảnh báo về nguy cơ gây tổn thương nghiêm trọng, có thể không hồi phục với gân, cơ, khớp, dây thần kinh và thần kinh trung ương [49] Trong năm 2018, FDA đã đưa ra cảnh báo và yêu cầu cập nhật nhãn thuốc với toàn bộ nhóm fluoroquinolon đường toàn thân về nguy cơ gây hạ đường huyết đối với người bệnh, đồng thời cũng đưa ra thông tin về khả năng làm tăng nguy cơ phình hoặc bóc tách động mạch chủ [50] Trong cùng năm, EMA ngừng cấp phép lưu hành với một số quinolon và khuyến cáo hạn chế sử dụng với fluoroquinolon (đường uống, tiêm, hít) do những nghi ngại về việc thuốc có thể gây tác dụng phụ nghiêm trọng, thậm chí là không hồi phục trên cơ, gân, khớp và hệ thần kinh [47]

❖ Độc tính trên thần kinh-tâm thần

Kháng sinh nhóm fluoroquinolon được xác định là có nguy cơ gây ra phản ứng bất lợi trên hệ thần kinh trung ương và ngoại biên cao hơn các loại thuốc kháng sinh khác [117] Theo nghiên cứu của Scavone và cộng sự (2020), tần suất ghi nhận về các biến cố về thần kinh và tâm thần liên quan đến các kháng sinh thế hệ thứ hai (ofloxacin, norfloxacin và ciprofloxacin) thấp hơn so với các kháng sinh thế hệ thứ ba (levofloxacin và moxifloxacin) [106] Tác dụng bất lợi trên thần kinh có thể khởi phát bất kỳ thời điểm nào trong quá trình điều trị bằng kháng sinh nhóm fluoroquinolon và có thể kéo dài nhiều tháng đến nhiều năm sau khi ngừng thuốc, thậm chí tồn tại vĩnh viễn [48]

Theo nghiên cứu của Morales và cộng sự (2019), tần suất của biến cố bất lợi trên thần kinh ngoại vi liên quan đến nhóm fluoroquinolon là 0,02% mỗi năm ở tất cả các bệnh nhân và 0,04% mỗi năm ở những bệnh nhân từ 60 tuổi trở lên [81] Các biểu hiện đã được ghi nhận được gồm: tê, cảm giác ngứa ran lan tỏa, đau rát, đau như điện giật,

10 nhạy cảm với nhiệt độ, cảm giác như kim châm, cảm giác yếu tay/chân, cảm giác như kiến bò, vấn đề về giác quan [32], [47], [81] Theo Barberan và cộng sự (2024), các ADR trên thần kinh trung ương được ước tính xuất hiện với tần suất 1-4,4% trên bệnh nhân [32] Các biểu hiện thường gặp là chóng mặt, nhức đầu, các biểu hiện ít gặp hơn là hưng cảm, mất ngủ, lo lắng, rối loạn tâm thần, mê sảng, co giật, trầm cảm, tự tử, các vấn đề về trí nhớ [47], [77], [81]

Cơ chế chính xác gây độc tính trên thần kinh của fluoroquinolon vẫn chưa được xác định rõ ràng Khả năng liên kết giữa các kháng sinh nhóm này với thụ thể của acid gamma-aminobutyric (GABA) là một giả thiết được đưa ra để giải thích cho tác dụng kích thích thần kinh trung ương của thuốc Một cơ chế khác cũng đang được đưa ra để giải thích cho độc tính này là các kháng sinh nhóm fluoroquinolon có thể kích thích trực tiếp thụ thể N-methyl-D-aspartate (NMDA) gây ra tác động kích thích thần kinh [124]

Tuổi cao, tổn thương thần kinh trung ương, suy giảm chức năng thận là những yếu tố nguy cơ thường được đề cập làm tăng khả năng gây độc thần kinh của fluoroquinolon [62] Theo Tome và cộng sự (2011) dùng thuốc quá liều, tiền sử động kinh hoặc co giật, rối loạn điện giải, tương tác thuốc (với theophyllin, NSAID,…) là những yếu tố nguy cơ làm gia tăng độc tính trên thần kinh-tâm thần [118] Ngoài ra, theo Wanleenuwat và cộng sự (2020), tiền sử chấn thương não, bệnh lý thần kinh trung ương cũng là những yếu tố nguy cơ tiềm ẩn với độc tính này [122]

❖ Tổn thương gân

Khoảng thời gian tiềm tàng trung bình từ khi bắt đầu điều trị bằng kháng sinh nhóm fluoroquinolon đến khi xuất hiện bệnh lý gân đã được báo cáo là từ vài giờ đến

vào tháng, với thời gian khởi phát trung bình là 6 ngày [67]

Tỷ lệ gặp các tổn thương gân là 0,9% và có thể lên tới 2% ở những bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên [29] Trong đó, các tổn thương gân Achilles được báo cáo nhiều nhất (hơn 95% các trường hợp được báo cáo liên quan đến viêm/đứt gân) [67]

Hiện tại, cơ chế gây ADR này của nhóm kháng sinh fluoroquinolon vẫn chưa rõ ràng [125] Cơ chế thường được đưa ra là các kháng sinh nhóm fluoroquinolon có thể làm thay đổi quá trình chuyển hóa nguyên bào sợi của gân bằng cách kích thích hoạt động protease phân hủy chất nền, đồng thời ức chế sự tăng sinh tế bào gân và sự tổng hợp chất nền [41], [125] Một cơ chế khác được đưa ra là do sự điều chỉnh lại của fluoroquinolon đối với MMP (Matrix Metalloproteinases – enzym góp phần vào việc phân hủy collagen, đồng thời ức chế sự tổng hợp hình thành collagen mới) Do đó, hầu hết các sợi collagen (loại I và III) được tìm thấy trong gân Achilles sẽ bị giảm Kết quả là các tế bào gân sẽ bị thoái hóa (giãn cơ quan, hình thành không bào và chết theo chương trình) [41], [125]

11 Theo tổng quan của Rusu và cộng sự (2023), các yếu tố liên quan làm tăng nguy cơ tổn thương gân khi sử dụng kháng sinh nhóm fluoroquinolon bao gồm: tuổi cao (> 60 tuổi), suy thận, đái tháo đường, tiền sử rối loạn cơ xương, bệnh phổi mạn tính, bệnh gout, cường cận giáp, tăng cholesteron máu, thiếu magie, chấn thương gân, bệnh nhân ghép tạng, sử dụng đồng thời với corticosteroid [102]

❖ Độc tính trên hệ tim mạch

Kháng sinh nhóm fluoroquinolon được chứng minh có sự liên quan đáng kể với việc tăng nguy cơ rối loạn nhịp tim (kéo dài khoảng QT) và tử vong do tim mạch, mối liên quan này ở moxifloxacin cao gấp đôi so với levofloxacin và ciprofloxacin [29] Trong đó, nữ giới bị ảnh hưởng nhiều hơn nam giới [29] Với một số bệnh nhân mắc bệnh động mạch vành và rối loạn điện giải, kéo dài khoảng QT có thể dẫn tới xoắn đỉnh đột ngột và tử vong [55] Cơ chế của rối loạn nhịp tim chủ yếu do tăng thời gian tái cực thông qua việc phong tỏa kênh K+ ở tim [55]

Không chỉ liên quan đến rối loạn nhịp tim, nhiều nghiên cứu trong những năm gần đây đã cho thấy mối liên hệ giữa kháng sinh nhóm fluoroquinolon và tăng nguy cơ phình/bóc tách động mạch chủ [38], [96], [123], [133] Nguy cơ tăng trong vòng 90 ngày sau khi sử dụng kháng sinh [87] Cơ chế chính xác gây biến cố bất lợi này do fluoroquinolon vẫn chưa được xác định [41] Tuy nhiên, sự tương đồng về cấu trúc gân và thành động mạch chủ, cùng với hoạt động quá mức của MMP do kháng sinh nhóm fluoroquinolon gây ra có thể giải thích cho mối liên hệ giữa thuốc và biến cố bất lợi này [41]

❖ Rối loạn đường huyết

Nhiều nghiên cứu quan sát đã báo cáo các trường hợp bệnh nhân sử dụng fluoroquinolon (bệnh nhân đái tháo đường và không mắc bệnh đái tháo đường) có nguy cơ bị hạ đường huyết nghiêm trọng cao hơn so với những bệnh nhân sử dụng kháng sinh khác [27], [39], [46] Cơ chế gây rối loạn đường huyết của nhóm kháng sinh này vẫn chưa được biết rõ [46] Giả thuyết được đưa ra là các thuốc nhóm này có tác dụng giống sulfonulure trên kênh K+ nhạy cảm ATP của tế bào đảo tụy cho phép calci đi vào và giải phóng insulin [46] Nhóm fluoroquinolon cũng có thể ức chế hoạt động của isoenzym P450 chịu trách nhiệm chuyển hóa một số thuốc điều trị đái tháo đường làm tăng tác dụng của các thuốc này dẫn đến nguy cơ hạ đường huyết quá mức [52]

1.2.2 Phản ứng có hại liên quan đến các kháng sinh nhóm aminoglycosid

Độc tính trên thận và độc tính trên thính giác-tiền đình là hai phản ứng có hại thường xuyên được đề cập đến liên quan đến kháng sinh nhóm aminoglycosid [28] Ngoài ra, phong bế thần kinh cơ cũng là phản ứng đã được báo cáo là có liên quan đến kháng sinh nhóm này [28]

Có 3 cơ chế được đưa ra để giải thích cho độc tính trên thận của nhóm kháng sinh này: gây độc ống thận, giảm mức lọc cầu thận và giảm lưu lượng máu đến thận [61] Cơ chế chính gây ra độc tính là gây tổn thương ống thận Kháng sinh nhóm aminoglycosid tích lũy tại lysosom, thể golgi và mạng lưới nội chất tại ống lượn gần Đến một nồng độ nhất định, chúng phá vỡ màng nội bào và đi vào trong tế bào chất, tác động lên ty thể để kích hoạt quá trình chết theo chương trình Ngoài ra, các kháng sinh nhóm này còn ức chế nhiều chất vận chuyển tại ống thận làm ảnh hưởng tới quá trình tái hấp thu các chất và giảm khả năng sống của tế bào Một cơ chế khác là làm giảm mức lọc cầu thận (GFR) Các kháng sinh nhóm aminoglycosid gây cảm ứng bài tiết yếu tố kích hoạt tiểu cầu, kích hoạt hệ thống RAA, sản sinh các chất co mạch, tăng các loại oxy phản ứng và stress oxy hóa Qua đó, aminoglycosid làm tăng nồng độ calci nội bào gây co tế bào cơ trơn cầu thận, làm giảm GFR Bên cạnh đó, mô và tế bào chết có thể làm tắc một phần hoặc toàn bộ ống thận làm giảm áp suất lọc, dẫn đến giảm GFR Cơ chế cuối cùng là làm giảm lưu lượng máu đến thận: khi có tổn thương ống lượn gần, ban đầu hiện tượng phản hồi cầu thận-ống thận được kích hoạt sau đó các chất co mạch được giải phóng làm giảm lưu lượng máu tới thận [61]

Nhiều yếu tố có thể làm tăng nguy cơ dẫn đến độc tính trên thận của aminoglycosid Các yếu tố về bệnh nhân như: tuổi cao, giảm chức năng thận, mang thai, mất nước, giảm khối lượng thận, suy giáp, rối loạn chức năng gan, nhiễm toan chuyển hóa, hạ natri máu [61] Các yếu tố liên quan đến điều trị như: thời gian dùng thuốc kéo dài, liều cao, khoảng đưa liều chưa phù hợp [80], [100] Một số thuốc dùng đồng thời có thể làm tăng độc tính trên thận của kháng sinh nhóm aminoglycosid như: NSAID, thuốc lợi tiểu, amphotericin B, thuốc cản quang chứa iod, vancomycin, kháng sinh nhóm cephalosporin,… [61], [80]

❖ Độc tính trên thính giác-tiền đình

Độc tính trên tai gây ra bởi kháng sinh nhóm aminoglycosid có thể tồn tại vĩnh viễn, xảy ra phụ thuộc vào liều, tương quan với nồng độ thuốc trong máu và thời gian điều trị, ngoài ra, bệnh nhân có thể dễ bị nhiễm độc thính giác thông qua các đột biến gen [91] Gentamicin và tobramycin được coi là gây độc cho tiền đình nhiều hơn, còn

amikacin, neomycin và kanamycin được coi là gây độc cho ốc tai nhiều hơn [75]

13 Tần suất gặp độc tính trên thính giác-tiền đình ở bệnh nhân sử dụng kháng sinh nhóm aminoglycosid dao động từ 2% đến 25% đối với nhiễm độc ốc tai và 1 đến 10% đối với nhiễm độc tiền đình, và tần suất chung có thể lên tới 20-63% ở những bệnh nhân sử dụng thuốc trong thời gian dài [107], [114] Các biểu hiện có thể bao gồm: giảm thính lực (ù tai, nghe kém, điếc), độc tính trên tiền đình (hoa mắt, nhìn mờ khi cử động, mất thăng bằng) [103]

Về cơ chế, các kháng sinh nhóm aminoglycosid có thể tích tụ ở tai trong và gây ức chế tổng hợp protein ty thể, kích thích quá mức thụ thể N-methyl-D-aspartate (NMDA) làm tăng hình thành nitric oxyd gây stress oxy hóa tại tế bào lông, tạo các gốc tự do ở tai trong gây tổn thương tế bào thần kinh [51]

Các yếu tố làm tăng nguy cơ gây độc trên thính giác-tiền đình của kháng sinh nhóm aminoglycosid như: suy thận, tuổi cao, thiếu máu cục bộ/thiếu oxy thoáng qua, tình trạng viêm, tăng thân nhiệt (sốt), tiếp xúc với âm thanh có cường độ cao [114] Theo Rutka (2019) dùng đồng thời với các thuốc gây độc trên thính giác-tiền đình như: thuốc lợi tiểu quai, vancomycin, kháng sinh nhóm macrolid… cũng làm tăng nguy cơ xảy ra tác dụng không mong muốn [103]

❖ Phong bế thần kinh cơ

Mặc dù chỉ được ghi nhận trong một số ít báo cáo và thường được ghi nhận trong các trường hợp sau phẫu thuật, sự phong bế thần kinh cơ liên quan đến suy hô hấp vẫn được đánh giá là có liên quan đến nhóm kháng sinh aminoglycosid [56], [126] Phản ứng bất lợi này được cho rằng có liên quan đến nồng độ thuốc cao trong huyết thanh – điều thường không gặp trong chế độ dùng thuốc thông thường, do đó giúp giải thích cho sự hiếm gặp của độc tính này trong thực hành lâm sàng [111], [126]

1.3 Cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện và đánh giá khả năng phòng tránh được của phản ứng có hại liên quan đến thuốc

1.3.1 Yếu tố liên quan đến phản ứng có hại của thuốc có khả năng phòng tránh được

Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng hầu hết các phản ứng có hại có thể phòng tránh được được đều có mối liên quan chặt chẽ với các sai sót liên quan đến thuốc (ME) [16] Mối quan hệ giữa AE/ADR, ME được thể hiện trong Hình 1.1

Hình 1.1 Mối quan hệ giữa AE/ADR và ME [136], [140]

Chú thích: AE – Biến cố bất lợi, ADR – phản ứng có hại của thuốc, ME – sai sót liên quan đến thuốc

14 Biến cố bất lợi (AE) là những tổn thương xảy ra trên bệnh nhân mà nguyên nhân chưa được xác định [138] Trong những AE xảy ra, những AE thiết lập được mối quan hệ nhân quả với thuốc là các ADR ME là bất kì biến cố có thể phòng tránh nào có khả năng gây ra hoặc dẫn đến việc sử dụng thuốc không hợp lý, hoặc gây hại cho bệnh nhân trong khi thuốc được kiểm soát bởi nhân viên y tế, bệnh nhân, hoặc người tiêu dùng [139] Bản chất của ME là các biến cố có thể phòng tránh được [137] Vì thế, những AE/ADR xảy ra là một hậu quả của ME thì cũng mang tính chất phòng tránh được của ME Như vậy, một AE/ADR được coi là có thể phòng tránh được nếu nó xảy ra như là hậu quả của một hay nhiều sai sót liên quan đến thuốc [137]

Sai sót liên quan đến thuốc có thể xảy ra ở bất cứ giai đoạn nào trong quy trình sử dụng thuốc [141] Hiệp hội Dược sĩ Hoa Kỳ (ASHP) đã phân chia các sai sót thành 12 loại [135]:

− Sai sót kê đơn: sai sót trong lựa chọn loại thuốc, liều lượng, dạng bào chế, số lượng, đường dùng, nồng độ, tốc độ đưa thuốc, hoặc hướng dẫn sử dụng thuốc của một thuốc được kê đơn bởi người kê đơn hợp pháp; sai sót do đơn thuốc không đọc được;

− Sai sót do thiếu thuốc: bệnh nhân không được dùng loại thuốc đã được kê đơn; − Sai về thời gian: bệnh nhân dùng thuốc ngoài khoảng thời gian cho phép theo liệu trình dùng thuốc;

− Sai sót do sử dụng thuốc chưa được phép: sử dụng loại thuốc không được kê đơn cho bệnh nhân đó;

− Sai sót về liều: bao gồm dùng quá liều, thấp hơn liều điều trị, quên liều, đưa thêm liều không đúng như chỉ định hoặc không nhớ liều dùng cho bệnh nhân;

− Sai sót về dạng bào chế: dùng cho bệnh nhân loại thuốc không đúng dạng bào chế được kê đơn;

− Sai sót trong chuẩn bị thuốc: thuốc được pha chế hoặc thao tác không đúng trước khi sử dụng;

− Sai sót kĩ thuật dùng thuốc: quy trình không phù hợp hoặc không đúng kỹ thuật sử dụng thuốc;

− Sai sót khi dùng thuốc không đảm bảo chất lượng: dùng thuốc hết hạn/hư hỏng; − Sai sót trong giám sát điều trị: thiếu sót trong việc đánh giá chế độ điều trị và phát hiện các vấn đề trong sử dụng thuốc hoặc không sử dụng dữ liệu lâm sàng hoặc xét nghiệm phù hợp để đánh giá đầy đủ đáp ứng của bệnh nhân với thuốc được kê đơn;

− Sai sót trong tuân thủ điều trị: bệnh nhân thiếu tuân thủ điều trị; − Sai sót khác: những sai sót không phân loại được theo các nhóm trên [135]

Đặc điểm của quá trình sử dụng thuốc đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát nguy cơ sảy ra các sai sót và biến cố bất lợi trên bệnh nhân, trong đó nguyên nhân của hầu hết các sai sót cá nhân thường bắt nguồn từ một hay nhiều lỗi về mặt hệ thống

15 [138] Thông qua việc nhìn nhận những sai sót mang tính hệ thống, chúng ta có thể xác định và phòng tránh nguy cơ xảy ra các sai sót tương tự trong tương lai [138]

1.3.2 Tiềm năng của cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện trong việc đánh giá khả năng phòng tránh được của ADR

WHO định nghĩa hệ thống báo cáo tự nguyện là “hệ thống thu thập các báo cáo đơn lẻ về biến cố bất lợi của thuốc được các nhân viên y tế cũng như các công ty sản xuất kinh doanh dược phẩm báo cáo một cách tự nguyện về trung tâm Cảnh giác Dược Quốc gia” [127] Việc báo cáo các biến cố bất lợi nghi ngờ do thuốc quyết định sự thành công hay thất bại của hoạt động Cảnh giác Dược Cho đến nay, các báo cáo tự nguyện từ nhân viên y tế vẫn là trụ cột chính của hệ thống Cảnh giác Dược [127] Có thể thấy, chức năng quan trọng nhất của hệ thống này là hỗ trợ xác định sớm các tín hiệu an toàn thuốc, từ đó xây dựng giả thuyết, tiến hành các nghiên cứu để khẳng định các tín hiệu, dựa trên tín hiệu phát hiện được đưa ra những cảnh báo điều chỉnh, cập nhật hoặc sửa đổi thông tin sản phẩm và các hướng dẫn thực hành lâm sàng để quản lý nguy cơ liên quan đến thuốc [84] Hệ thống báo cáo ADR tự nguyện mặc dù có những hạn chế nhất định liên quan đến việc thiếu dữ liệu và có thể có sai số, nhưng đây vẫn là cơ sở dữ liệu quan trọng, thống nhất, phổ biến, cung cấp khối lượng thông tin lớn nhất với chi phí thấp nhất để nghiên cứu ADR nói chung và ADR có thể phòng trành được (pADR) nói riêng [35], [57]

Tại Việt Nam, hệ thống báo cáo ADR tự nguyện được triển khai từ năm 1994 với sự ra đời của hai Trung tâm Cảnh giác Dược tại miền Bắc và miền Nam [145] Công tác này ngày càng được thúc đẩy và tăng cường sau khi Trung tâm DI&ADR Quốc gia được thành lập vào năm 2009 [145] Từ đó đến nay, nhiều chính sách, hoạt động đã được thực hiện để nhấn mạnh tầm quan trọng và thúc đẩy hoạt động báo cáo phản ứng có hại liên quan đến thuốc [145] Theo tổng kết của Trung tâm DI&ADR Quốc gia, từ năm 2003 đến năm 2015, số lượng báo cáo ADR trung tâm nhận được đã tăng từ 711 báo cáo lên 9266 báo cáo (bao gồm các báo cáo từ cơ sở khám, chữa bệnh; từ các đơn vị sản xuất, kinh doanh dược phẩm; và từ những thử nghiệm lâm sàng tại Việt Nam) [14] Từ năm 2016, số lượng báo cáo nhận được đã vượt ngưỡng chục nghìn và không ngừng tăng qua các năm [14] Chỉ tính riêng trong năm 2023, Trung tâm DI&ADR Quốc gia và Trung tâm DI&ADR khu vực TP Hồ Chí Minh đã tiếp nhận và xử lý 26457 báo cáo (đạt 266 báo cáo/1 triệu dân) [14] Trong số các báo cáo đã tiếp nhận, có 26137 (98,8%) báo cáo về biến cố bất lợi của thuốc, 115 (0,4%) báo cáo về chất lượng thuốc, 20 (0,1%) báo cáo về sai sót trong sử dụng thuốc và 215 (0,8%) báo cáo về các vấn đề khác (báo cáo liên quan đến thiết bị y tế, sử dụng với chỉ định chưa được phê duyệt…) [14] Với tổng số lượng báo cáo lưu trữ là hơn 175000 báo cáo được ghi nhận trên khắp cả nước tính đến cuối năm 2023, cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện trở thành nguồn thông tin lớn và

16 quý giá để phân tích và đánh giá các phản ứng có hại trong thực hành lâm sàng tại Việt Nam [14] Theo thời gian, báo cáo ADR từ cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện của Việt Nam không ngừng được cải thiện về số lượng và cả chất lượng, đóng vai trò như là nguồn dữ liệu cốt yếu và hữu ích giúp triển khai các hoạt động nghiên cứu thúc đẩy sử dụng thuốc một cách an toàn, hợp lý [14]

1.3.3 Phương pháp đánh giá khả năng phòng tránh được

Có nhiều phương pháp đã được sử dụng để đánh giá khả năng phòng tránh được của biến cố bất lợi, từ các phương pháp ngầm định đơn giản đến những phương pháp có thuật toán rõ ràng Một số công cụ đánh giá được thể hiện trong Hình 1.1

Một số phương pháp phát hiện sai sót trong sử dụng thuốc (ME) và pADR được áp dụng phổ biến bao gồm công cụ của Hallas và cộng sự, bộ tiêu chí của Schumock và Thorton, thang đánh giá khả năng phòng tránh được của mạng lưới Cảnh giác Dược Pháp và phương pháp P của WHO

Mỗi phương pháp đánh giá đều có cách tiếp cận và những ưu nhược điểm riêng Tuy nhiên, hiện nay chưa có một phương pháp nào được coi là “tiêu chuẩn vàng” cho

đánh giá pADR, việc lựa chọn phương pháp sẽ phụ thuộc vào chất lượng cơ sở dữ liệu, điều kiện áp dụng và đối tượng đánh giá [47], [96]

Phương pháp P của Tổ chức Y tế Thế giới là phương pháp được ra đời và phát triển gần đây nhất Đây là công cụ được thiết kế đặc biệt để phát hiện ME một cách hệ thống từ các báo cáo đơn lẻ về biến cố bất lợi của thuốc, có thể áp dụng được cho bất kỳ biến cố bất lợi nào sau khi xác định được quan hệ nhân quả giữa biến cố và thuốc nghi ngờ [34], [44] Phương pháp sử dụng thang đánh giá gồm 20 tiêu chí phân thành: các tiêu chí liên quan đến thực hành của nhân viên y tế (tiêu chí 1-16), tiêu chí về chất lượng thuốc (tiêu chí 5, 6, 17, 18) và tiêu chí liên quan đến hành vi của bệnh nhân (tiêu chí 19, 20) Từng tiêu chí sẽ được đánh giá theo các mức “có”, “không”, “không rõ” và “không áp dụng được” bởi nghiên cứu viên Sau đó, mỗi báo cáo được phân loại là “phòng tránh được”, “không phòng tránh được” và “không đánh giá được” dựa trên việc tổng hợp kết quả đánh giá 20 tiêu chí [95] Phương pháp này cho phép đánh giá toàn bộ quy trình sử dụng thuốc từ kê đơn cho đến giám sát sử dụng thuốc trên bệnh nhân để phát hiện được các yếu tố nguy cơ làm gia tăng các ADR có thể phòng tránh được, bên cạnh đó còn cho phép phát hiện cả những ME không liên quan đến ADR được báo cáo Phương pháp có cách phân loại khá chi tiết, giúp định hướng ME và biện pháp khắc phục có thể sử dụng [128] Ngoài ra, khi đánh giá độ tin cậy của phương pháp cho thấy mức độ “khá đồng thuận” (“fair”) giữa các chuyên gia [95] Chính vì những ưu điểm trên, phương pháp P được áp dụng trong nhiều nghiên cứu về đánh giá khả năng phòng tránh được của ADR Tuy nhiên, phương pháp cũng có nhược điểm riêng Do cách tiếp cận từ các ADR được báo cáo, việc đánh giá có thể bỏ qua các ME không trực tiếp gây

17 ra ADR Một số chuyên gia cũng cho rằng, phương pháp này cần nhiều nguồn lực và thời gian, dẫn tới việc cần có phương pháp mang tính ứng dụng lâm sàng cao hơn [70]

Hình 1.2 Một số phương pháp đánh giá khả năng phòng tránh được [58], [95]

Dubois và Brook (1998)

Công cụ đánh giá dựa trên định nghĩa về tính phòng tránh được

Bates và cộng sự (1993) Bates và cộng sự (1995)

Hiatt và cộng sự (1989)

Công cụ dựa trên định nghĩa về khả năng phòng tránh được và thang đánh giá

Wilson và cộng sự (1995) Thomas và cộng sự (2000)

Davis và cộng sự (2001) Kaushal và cộng sự (2001)

Công cụ dựa trên những tiêu chí cụ thể cho từng mức độ phòng tránh được

Hallas và cộng sự (1990) Hepler và Strand (1990)

Gandhi và cộng sự (2009)

Công cụ sử dụng thuật toán để đánh giá mức độ phòng tránh được

Schumock và cộng sự (1992)

Winterstein và cộng sự (2002) Baena (2002)

Lau và cộng sự (2003) Livio (2002)

Phương pháp P-WHO (2014)

Phương pháp P đã được sử dụng để đánh giá khả năng phòng tránh được của phản ứng có hại liên quan đến thuốc trong cơ sở dữ liệu báo cáo ADR của Trung tâm Cảnh giác Dược vùng Campania (Italy) Một nghiên cứu được thực hiện trên 67 báo cáo có chứa thuốc nghi ngờ là thuốc cản quang (từ 07/2012 đến 09/2015), kết quả thu được 5 trường hợp (chiếm 7,5%) có khả năng phòng tránh được [109] Các yếu tố nguy cơ liên quan đến pADR ghi nhận được là sử dụng thuốc chưa phù hợp với tình trạng lâm sàng của bệnh nhân và không thực hiện biện pháp phòng ngừa trước khi dùng thuốc cản quang [109] Một nghiên cứu khác thực hiện đánh giá trên 550 báo cáo có thuốc nghi ngờ là NSAID với kết quả ghi nhận 94 trường hợp (chiếm 17,1%) có khả năng phòng tránh được [110] Trong 94 trường hợp có khả năng phòng tránh được, 201 sai sót liên quan đến thuốc đã được phát hiện, trong đó 182/201 (90,5%) liên quan đến thực hành của chuyên gia chăm sóc sức khỏe, 19/201 (9,5%) liên quan đến hành vi của bệnh nhân [110] Các yếu tố nguy cơ được ghi nhận nhiều nhất là thuốc cần thiết không được sử dụng (28,6%), tương tác thuốc-thuốc (19,7%), khoảng thời gian dùng thuốc chưa phù hợp (16,9%), chỉ định không phù hợp (14,2%), trùng lặp trị liệu (10,0%) và ghi nhận tiền sử quá mẫn với thuốc hoặc nhóm thuốc được sử dụng (5,6%) Các yếu tố nguy cơ liên quan đến bệnh nhân ghi nhận được gồm không tuân thủ điều trị và tự sử dụng thuốc kê đơn [110]

Tại Việt Nam, nghiên cứu của Đoàn Thị Phương Thảo và cộng sự (2017) đã sử dụng phương pháp P để đánh giá khả năng phòng tránh được của ADR trên cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện tại Việt Nam [21] Báo cáo được đưa vào đánh giá là tất cả báo cáo ADR tự nguyện trong khoảng thời gian từ 16/12/2013 đến 15/02/2014 Kết quả thu được 85/763 báo cáo (chiếm 11,1%) được đánh giá là có khả năng phòng tránh được Trong số các báo cáo có pADR, báo cáo có thuốc nghi ngờ là kháng sinh chiếm đa số (75,3%) và số báo cáo có ADR ở mức nghiêm trọng chiếm 61,2% [21] Các sai sót liên quan đến thuốc được ghi nhận nhiều nhất là chỉ định không phù hợp, tự ý dùng thuốc kê

19 đơn, liều dùng không phù hợp, dùng thuốc đã có tiền sử dị ứng và cách dùng không phù hợp [21]

Nghiên cứu của Nguyễn Thị Lý (2023) đã dùng phương pháp P để đánh giá khả năng phòng tránh được của ADR đáng chú ý liên quan đến các kháng sinh cần ưu tiên quản lý [17] Đối tượng đánh giá của nghiên cứu là những báo cáo ADR có thuốc nghi ngờ là kháng sinh cần ưu tiên quản lý được ghi nhận trong khoảng thời gian từ 01/01/2017 đến 31/12/2021 trong cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện Kết quả thu được 27/134 báo cáo (chiếm 20,1% số báo cáo đưa vào đánh giá) được đánh giá là có khả năng phòng tránh được [17] Các sai sót trong quá trình sử dụng thuốc ghi nhận được trong nghiên cứu gồm liều dùng chưa phù hợp (chiếm 51,9%), tương tác thuốc-thuốc (chiếm 48,1%), chỉ định không phù hợp (chiếm 11,1%) [17]

Mặc dù vẫn có những hạn chế riêng, nhìn chung, phương pháp P vẫn được đánh giá là công cụ hữu ích và phù hợp cho việc đánh giá pADR trên cơ sở dữ liệu báo cáo tự nguyện Các tiêu chí đánh giá trong phương pháp có thể được điều chỉnh cho phù hợp với đặc điểm của thuốc, biến cố bất lợi và hệ thống dữ liệu dùng để đánh giá

Như vậy, nghiên cứu của chúng tôi là nghiên cứu đầu tiên tập trung tìm hiểu và phân tích cụ thể về ADR liên quan đến kháng sinh nhóm fluoroquinolon và aminoglycosid, cũng như ứng dụng phương pháp P của WHO để đánh giá khả năng phòng tránh được của một số ADR đáng chú ý liên quan đến 2 nhóm kháng sinh này tại Việt Nam dựa trên dữ liệu từ hệ thống báo cáo ADR tự nguyện

− Tiêu chuẩn lựa chọn: + Các báo cáo ADR nhận được trong khoảng thời gian từ 01/01/2017 -

31/12/2021 + Các báo cáo có ít nhất 1 thuốc nghi ngờ là kháng sinh thuộc nhóm

fluoroquinolon hoặc aminoglycosid − Tiêu chuẩn loại trừ:

+ Các báo cáo không được phân loại là báo cáo về ADR, bao gồm: báo cáo về chất lượng thuốc và báo cáo loại khác (như báo cáo về thiết bị y tế, mỹ phẩm,…)

+ Các báo cáo có kết quả thẩm định là không có mối liên quan giữa thuốc và biến cố bất lợi

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Mô tả hồi cứu trên cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện từ các cơ sở khám, chữa bệnh tại Việt Nam trong giai đoạn 2017 - 2021

2.2.2 Quy trình nghiên cứu

Quy trình nghiên cứu được thể hiện trong Hình 2.1 Các bước triển khai quy trình cụ thể như sau:

Bước 1: Lựa chọn các báo cáo được phân loại là báo cáo về ADR

Các báo cáo ADR tự nguyện (theo mẫu tại Phụ lục 1) sau khi được các cán bộ y tế tại các cơ sở khám, chữa bệnh gửi về Trung tâm DI&ADR Quốc gia được kiểm tra trùng lặp dữ liệu, cấp mã báo cáo và phân loại bước đầu Các báo cáo được phân loại là báo cáo về ADR được lựa chọn vào sàng lọc

Bước 2: Lựa chọn các báo cáo ADR được đánh giá là có mối liên quan giữa thuốc

và biến cố bất lợi

Mối quan hệ nhân quả giữa thuốc nghi ngờ và biến cố bất lợi được đánh giá theo thang phân loại của WHO (Phụ lục 2) Kết quả đánh giá được lưu trên phầm mềm lưu trữ của Trung tâm DI&ADR Quốc gia Các báo cáo được phân loại ở mức "chắc chắn", "có khả năng" hoặc "có thể" được đánh giá là có mối liên quan giữa thuốc – biến cố bất lợi và được lựa chọn vào sàng lọc

21

Hình 2.1 Quy trình nghiên cứu Bước 3: Lựa chọn các báo cáo có thuốc nghi ngờ là kháng sinh nhóm

fluoroquinolon hoặc nhóm aminoglycosid

Các thuốc nghi ngờ được chuẩn hóa và được cấp mã ATC theo thang phân loại của WHO Từ danh sách báo cáo đã lọc từ Bước 2, tiến hành lọc các báo cáo liên quan đến kháng sinh nhóm fluoroquinolon (mã J01M) và các báo cáo liên quan đến kháng sinh nhóm aminoglycosid (mã J01G)

Bước 4: Lựa chọn các báo cáo có ADR đáng chú ý liên quan đến kháng sinh

nhóm fluoroquinolon và nhóm aminoglycosid

Tiêu chí lựa chọn một số ADR đáng chú ý liên quan đến kháng sinh nhóm fluoroquinolon và nhóm aminoglycosid được dựa trên: (1) tiêu chuẩn đã được mô tả rõ ràng trong y văn và (2) nhận định của nhân viên y tế Sau khi đã được chuẩn hóa sang

Tất cả báo cáo ADR tự nguyện gửi từ cơ sở khám, chữa bệnh

giai đoạn 2017-2021

Báo Cáo có mối quan hệ nhân quả

giữa thuốc - ADR Báo cáo được phân loại là báo cáo

về ADR Loại trừ

Báo cáo có ADR có thể phòng

tránh được Báo cáo về loại ADR đáng chú ý

Nhóm FQ: Báo cáo liên quan tới rối loạn tâm thần và

rối loạn thần kinh Nhóm AG: Báo cáo liên quan

tới độc tính trên thính tiền đình và độc tính trên thận

giác-Chú thích: FQ: Fluoroquinolon AG: Aminoglycosid

ADR: - Báo cáo chất lượng thuốc - Báo cáo loại khác

mối liên quan giữa thuốc và biến cố bất lợi

Loại trừ

Lọc theo mã ATC Mục tiêu 1

Mục tiêu 2

Báo cáo có kết quả thẩm định ở mức “không chắc chắn”, “không phân loại được”, “chưa phân loại được

Đánh giá theo phương pháp P

22 thuật ngữ MedDRA [59], các báo cáo có ADR đáng chú ý được sàng lọc theo mã SOC (cụ thể được trình bày trong Bảng 2.1)

Bảng 2.1 Tiêu chí lựa chọn một số ADR đáng chú ý liên quan đến kháng sinh

nhóm fluoroquinolon và nhóm aminoglycosid

Rối loạn thần kinh 10029205 [48], [49]

Bước 5: Đánh giá khả năng phòng tránh được theo phương pháp P của WHO

Sau khi được lựa chọn ở Bước 4, các báo cáo ADR được đánh giá khả năng phòng tránh được bằng cách đối chiếu các thông tin về sử dụng thuốc trên báo cáo ADR với tài liệu tham chiếu theo bộ 20 tiêu chí của phương pháp P (Bảng 2.2)

Quá trình đánh giá được thực hiện theo 3 bước như sau:

Bước 5.1 Đánh giá từng tiêu chí

Nghiên cứu viên đối chiếu việc sử dụng thuốc được ghi trong mỗi báo cáo với tài liệu đã định trước, sau đó đánh giá lần lượt 20 tiêu chí theo 4 lựa chọn là “có”, “có thể”, “không” và “không đánh giá được” Cách đánh giá này đã được thay đổi so với nguyên bản trong phương pháp P của WHO để phù hợp với bộ dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện tại Việt Nam Bộ tiêu chí đã được điều chỉnh lại tương ứng với từng nhóm kháng sinh, chi tiết được trình bày trong Phụ lục 3 và Phụ lục 4

Các tài liệu đối chiếu được xem xét bao gồm: − Dược thư Quốc gia Việt Nam [5]

− Tờ tóm tắt thông tin sản phẩm (SPC) tại Việt Nam [144] − Tờ tóm tắt thông tin sản phẩm (SPC) tại Mỹ [146] − Tờ tóm tắt thông tin sản phẩm (SPC) tại Anh [143] − Các Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh của Bộ Y tế (phiên bản cập nhật tương

ứng với thời điểm ghi nhận của báo cáo ADR) [142] − Hướng dẫn điều trị của các Hiệp hội uy tín hoặc các sách chuyên khảo liên quan

đến thuốc/ bệnh lý cần tra cứu

23

Bảng 2.2 Bộ tiêu chí đánh giá khả năng phòng tránh được theo phương pháp P Yếu tố liên quan Tiêu chí phòng tránh được

Thực hành chuyên môn

1 Sai liều? 2 Sai đường dùng? 3 Sai khoảng thời gian dùng thuốc? 4 Sai dạng bào chế?

5 Thuốc hết hạn sử dụng? 6 Bảo quản thuốc không đúng? 7 Sai cách dùng thuốc: thời điểm, tốc độ, khoảng cách, kỹ thuật, thao tác, pha trộn?

8 Sai chỉ định? 9 Đơn thuốc không phù hợp đặc điểm bệnh nhân: tuổi, giới, mang thai, tiền sử dị ứng với thuốc/nhóm thuốc,…

10 Kê đơn không phù hợp với tình trạng lâm sàng của bệnh nhân: suy thận, bệnh lý làm tăng nguy cơ gặp ADR,…

11 Tiền sử gặp các biến cố bất lợi khi sử dụng thuốc cùng nhóm? 12 Tương tác thuốc – thuốc đã được xác định?

13 Trùng hoạt chất (sử dụng đồng thời nhiều hơn 1 thuốc có cùng hoạt chất/cùng nhóm hoạt chất)?

14 Không sử dụng thuốc cần thiết? 15 Hội chứng cai thuốc (do dừng thuốc đột ngột)? 16 Theo dõi lâm sàng/cận lâm sàng không phù hợp? Sản phẩm 17 Thuốc kém chất lượng?

18 Thuốc giả? Bệnh nhân 19 Không tuân thủ?

20 Tự dùng thuốc kê đơn?

Bước 5.2 Phân loại báo cáo

Sau khi tổng hợp kết quả các câu trả lời, báo cáo được phân loại thành các mức là “phòng tránh được”, “không phòng tránh được” hoặc “không đánh giá được” theo cách quy kết như trong Bảng 2.3 Báo cáo ADR được coi là “phòng tránh được” nếu có ít nhất 1 cặp thuốc - ADR trong báo cáo đó được đánh giá ở mức độ “chắc chắn có ME” hoặc “có thể có ME”

24

Bảng 2.3 Cách phân loại xác định khả năng phòng tránh được

Phòng tránh được Chắc chắn có ME ≥ 1 câu trả lời là “có”

Có thể có ME Không có câu trả lời là “có” và ≥ 1 câu trả

lời là “có thể” Không phòng tránh được Tất cả các câu trả lời đều là “không” Không đánh giá được ≥ 1 câu trả lời là “không đánh giá được” và

các câu trả lời còn lại là không

Bước 5.3 Thống nhất trong nhóm nghiên cứu về các báo cáo phòng tránh được

Mỗi báo cáo sẽ được đánh giá độc lập bởi hai thành viên trong nhóm nghiên cứu Sau đó, kết quả đánh giá của từng báo cáo được đối chiếu và đồng thuận giữa hai nghiên cứu viên Các trường hợp được đánh giá là “phòng tránh được” hoặc chưa đồng thuận sẽ được đưa ra trao đổi trong nhóm để đi đến kết luận cuối cùng

2.2.2.4 Chỉ tiêu nghiên cứu

Mục tiêu 1 Đặc điểm báo cáo ADR liên quan đến các kháng sinh nhóm

fluoroquinolon và nhóm aminoglycosid trong cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện tại Việt Nam giai đoạn 2017 – 2021

+ Số lượng (tỷ lệ) báo cáo ADR liên quan đến các kháng sinh nhóm fluoroquinolon và nhóm aminoglycosid theo từng năm và theo từng loại kháng sinh nghi ngờ gây ADR

+ Đặc điểm bệnh nhân gặp ADR liên quan đến kháng sinh nhóm fluoroquinolon và nhóm aminoglycosid: tuổi, giới, tiền sử bệnh, tiền sử dị ứng thuốc

+ Đặc điểm các ADR liên quan đến 2 nhóm kháng sinh: phân loại ADR theo tổ chức cơ thể bị ảnh hưởng (sử dụng mã SOC của MedDRA), các biểu hiện ADR được báo cáo nhiều nhất (theo biểu hiện được mô tả và chuẩn hóa ở mức “Preferred term” của bộ thuật ngữ MedDRA), phân loại báo cáo theo mức độ nghiêm trọng của ADR, các biện pháp xử trí và kết quả sau xử trí

Mục tiêu 2 Khả năng phòng tránh được của các ADR đáng chú ý liên quan đến

kháng sinh nhóm fluoroquinolon và aminoglycosid

+ Kết quả đánh giá khả năng phòng tránh được theo thang của WHO: số lượng (tỷ lệ) báo cáo theo từng mức đánh giá

+ Các cặp kháng sinh - ADR có thể phòng tránh được + Phân loại các ADR có thể phòng tránh được theo yếu tố nguy cơ liên quan

đến pADR

26

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Kết quả quá trình thực hiện nghiên cứu được thể hiện trong sơ đồ Hình 3.1

Hình 3.1 Sơ đồ lựa chọn báo cáo trong nghiên cứu

Trong vòng 5 năm (từ ngày 01/01/2017 đến ngày 31/12/2021), có tổng số 62452 báo cáo ADR tự nguyện được ghi nhận bởi các cơ sở khám, chữa bệnh trên cả nước Sau khi đánh giá mối liên quan giữa thuốc và biến cố bất lợi, thu được 59772 báo cáo (chiếm 95,7%) có mối quan hệ nhân quả giữa thuốc và biến cố bất lợi được lựa chọn vào nghiên cứu Trong đó, có 5149 báo cáo liên quan đến các kháng sinh nhóm fluoroquinolon (chiếm 8,6%, tương ứng với 11417 cặp thuốc - ADR có mối quan hệ nhân quả) và 1544 báo cáo liên quan đến các kháng sinh nhóm aminoglycosid (chiếm 2,6%, tương ứng với 5256 cặp thuốc - ADR có mối quan hệ nhân quả) Sau khi lựa chọn những báo cáo có ADR đáng chú ý liên quan đến hai nhóm kháng sinh này, tiến hành đánh giá khả năng phòng tránh được theo phương pháp P, kết quả thu được 25 báo cáo (6.2%) liên quan kháng sinh nhóm fluoroquinolon và 16 báo cáo (20,7%) liên quan kháng sinh nhóm aminoglycosid được đánh giá là có khă năng phòng tránh được

59772 BC (95,7%, N=62452) có mối quan hệ nhân quả giữa thuốc – ADR

1544 BC (2,6%, N=59772) có thuốc

nghi ngờ là kháng sinh nhóm aminoglycosid

302 BC (5,9%, N=5149) có liên quan tới rối loạn hệ thần kinh 131 BC (2,5%, N=5149) có liên quan

tới rối loạn tâm thần*

độc tính trên thận-tiết niệu **

Chú thích:: BC: báo cáo ADR: phản ứng có hại của thuốc *29 báo cáo ghi nhận cả rối loạn hệ thần kinh và tâm thần **1 báo cáo ghi nhận cả độc tính trên thính giác-tiền đình và thận-tiết niệu

62452 BC ADR tự nguyện gửi từ có sở khám, chữa bệnh giai

27

3.1 Đặc điểm báo cáo ADR liên quan đến các kháng sinh nhóm fluoroquinolon và aminoglycosid trong cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện tại Việt Nam giai đoạn 2017-2021

3.1.1 Số lượng và tỷ lệ báo cáo ADR liên quan đến các kháng sinh nhóm fluoroquinolon và aminoglycosid trong giai đoạn 2017-2021

Số lượng báo cáo ADR theo năm của 2 nhóm kháng sinh trong giai đoạn 2021 được thể hiện trong Hỉnh 3.2

2017-Hình 3.2 Số lượng báo cáo theo năm của kháng sinh nhóm fluoroquinolon và aminoglycosid

Số lượng báo cáo ADR liên quan đến các kháng sinh nhóm fluoroquinolon có sự thay đổi xu hướng trong 5 năm: số lượng báo cáo tăng và đạt đỉnh vảo năm 2019 (1264 báo cáo/năm) sau đó giảm dần Số lượng báo cáo ADR liên quan đến các kháng sinh nhóm aminoglycosid có xu hướng giảm dần qua các năm từ năm 2017-2021 Tỷ lệ phần trăm so với tổng báo cáo liên quan đến kháng sinh của nhóm fluoroquinolon tương đối cao từ 13,8% đến 17,0%, còn với nhóm aminoglycosid dao động từ 3,4% đến 6,7%

Số lượng báo cáo theo từng thuốc thuộc hai nhóm kháng sinh trên trong 5 năm được thể hiện trong Bảng 3.1

28

Bảng 3.1 Số lượng báo cáo từng thuốc trong 5 năm STT Mã ATC Tên thuốc Số lượng báo cáo (%) Nhóm fluoroquinolon (N=5149)

3.1.2 Đặc điểm bệnh nhân gặp ADR liên quan đến các kháng sinh nhóm fluoroquinolon và aminoglycosid

Đặc điểm của bệnh nhân về độ tuổi, giới tính, tiền sử bệnh, tiền sử dị ứng kháng sinh ghi nhận trong các báo cáo ADR liên quan đến 2 nhóm kháng sinh được thể hiện trong Bảng 3.2

Các ADR liên quan đến 2 nhóm kháng sinh được ghi nhận ở nhiều nhóm tuổi khác nhau Tuổi trung bình là 47,4 ± 23,4 (năm) với bệnh nhân trong báo cáo liên quan đến kháng sinh nhóm fluoroquinolon và 38,2 ± 25,1 (năm) với bệnh nhân trong báo cáo liên quan đến kháng sinh nhóm aminoglycosid Trong đó, đa số các bệnh nhân đều nằm trong nhóm 18-64 tuổi Tuy nhiên, tỷ lệ ghi nhận bệnh nhân nằm trong nhóm đối tượng đặc biệt (người cao tuổi và trẻ em) đều tương đối cao (chiếm tổng số 35,7% ở nhóm

29 fluoroquinolon và 40,5% ở nhóm aminoglycosid) Trong 2 nhóm tuổi này, bệnh nhân cao tuổi (≥ 65 tuổi) chiếm tỷ lệ cao hơn trong các báo cáo ADR liên quan đến kháng sinh nhóm fluoroquinolon (chiếm 25,7%), ngược lại, trong các các cáo ADR liên quan đến kháng sinh nhóm aminoglycosid thì tỷ lệ cao hơn nằm ở nhóm trẻ em (chiếm 22,7%)

Bảng 3.2 Đặc điểm bệnh nhân gặp ADR liên quan đến kháng sinh nhóm

Tiền sử bệnh

Tiền sử dị ứng

Dị ứng kháng sinh khác

Dị ứng thuốc khác/thuốc không

Về giới tính, tỷ lệ nữ giới được ghi nhận cao hơn so với nam giới ở cả 2 nhóm kháng sinh (lần lượt chiếm 54,4%, 44,0% ở nhóm fluoroquinolon và 52,9% và 46,2% ở nhóm aminoglycosid)

Bên cạnh đó, nghiên cứu vẫn ghi nhận một số báo cáo không có thông tin tuổi và giới tính (chiến lần lượt 0,7%, 1,6% ở nhóm fluoroquinolon và 0,6%, 0,9% ở nhóm aminoglycosid)

Bảng 3.3 Phân loại ADR liên quan đến kháng sinh theo tổ chức cơ thể bị ảnh hưởng Mã SOC Tổ chức bị ảnh hưởng

Số lượng báo cáo (tỷ lệ %) Fluoroquinolon

( N=5149)

Aminoglycosid (N=1544)

10018065 Rối loạn toàn thân và phản ứng tại vị

10021428 Rối loạn hệ thống miễn dịch 567 (11,0) 319 (20,7)

10038738 Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung

10028395 Rối loạn cơ xương khớp và mô liên

10038359 Rối loạn chức năng thận - tiết niệu 17 (0,3) 41 (2,7) 10027433 Rối loạn dinh dưỡng và chuyển hóa 16 (0,3) 26 (1,7) 10013993 Rối loạn thính giác - tiền đình 10 (0,2) 47 (3,0)

10022117

Tổn thương, nhiễm độc và các biến chứng liên quan đến phẫu thuật, thủ thuật

Phản ứng có hại của thuốc được ghi nhận ảnh hưởng trên nhiều hệ cơ quan khác nhau, trong đó, rối loạn da và mô dưới da chiếm tỷ lệ cao nhất trong các ADR liên quan

31 đến 2 nhóm kháng sinh (lần lượt chiếm 53,7% ở nhóm fluoroquinolon và 52,2% ở nhóm aminoglycosid) Ngoài ra, “rối loạn toàn thân và phản ứng tại vị trí dùng thuốc” và “rối loạn hệ thống miễn dịch” đều chiếm tỷ lệ cao ở cả 2 nhóm kháng sinh (lần lượt chiếm 36,2%, và 11,0% ở nhóm fluoroquinolon và 16,3% và 20,7% ở nhóm aminoglycosid) Một số ADR đáng chú ý cũng được ghi nhận với tỷ lệ thấp hơn Trong các báo cáo liên quan đến kháng sinh nhóm fluoroquinolon, nghiên cứu ghi nhận được 330 báo cáo (6,4%) có rối loạn thần kinh, 123 báo cáo (2,4%) có rối loạn tâm thần, 42 báo cáo (0,8%) có rối loạn cơ xương khớp và mô liên kết Trong các báo cáo liên quan đến kháng sinh nhóm aminoglycosid, nghiên cứu ghi nhận được 47 báo cáo (3,0%) có rối loạn thính giác - tiền đình và 41 báo cáo (2,7%) có rối loạn thận - tiết niệu

Các biểu hiện ADR được ghi nhận nhiều nhất được trình bày trong Bảng 3.4

Bảng 3.4 Biểu hiện ADR được ghi nhận nhiều nhất

32 fluoroquinolon là 1943 trường hợp (chiếm 37,7% tổng số báo cáo) và 1886 trường hợp (chiếm 36,6% tổng số báo cáo), ở nhóm aminoglycosid là 646 trường hợp (chiếm 41,8% tổng số báo cáo) và 410 trường hợp (chiếm 26,6% tổng số báo cáo) Ngoài ra, phản ứng phản vệ cũng được ghi nhận nhiều trong các báo cáo ADR liên quan đến 2 nhóm kháng sinh Trong nhóm kháng sinh fluoroquinolon, phản ứng tiêm truyền cũng chiếm một tỷ lệ đáng chú ý với 1293 trường hợp (chiếm 25,1% tổng số báo cáo)

Kết quả phân loại mức độ nghiêm trọng loại của ADR, biện pháp xử trí và kết quả sau xử trí được tổng hợp trong Bảng 3.5

Bảng 3.5 Kết quả phân loại mức độ nghiêm trọng của ADR Tiêu chí Fluoroquinolon Số lượng báo cáo (%)