BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI KIM THỊ KHÁNH HUYỀN PHÂN TÍCH ĐẶC ĐIỂM VÀ KHẢ NĂNG PHÒNG TRÁNH ĐƯỢC CỦA PHẢN ỨNG CÓ HẠI LIÊN QUAN ĐẾN KHÁNG SINH NHÓM FLUOROQUINOLON VÀ NHÓM AMINOGL
TỔNG QUAN
Thực trạng sử dụng kháng sinh nhóm fluoroquinolon và nhóm
1.1.1 Vai trò của kháng sinh nhóm fluoroquinolon và aminoglycosid trong điều trị 1.1.1.1 Vai trò chung trong điều trị các bệnh nhiễm trùng
Fluoroquinolon là nhóm kháng sinh phổ rộng, có hoạt tính trên vi khuẩn Gram dương và Gram âm, cũng như vi khuẩn không điển hình [66] Đây là một trong những nhóm kháng khuẩn quan trọng nhất để điều trị nhiều loại bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn bao gồm nhiễm trùng đường hô hấp, nhiễm khuẩn huyết, nhiễm trùng phụ khoa, bệnh lây truyền qua đường tình dục, viêm tuyến tiền liệt, viêm phúc mạc do vi khuẩn tự phát, nhiễm trùng đường tiết niệu và một số bệnh da, xương, nhiễm trùng mô mềm cũng như viêm phổi mắc phải tại cộng đồng [60] Sự thay đổi về phổ tác dụng qua từng thế hệ đã giúp mở rộng phạm vi điều trị của nhóm kháng sinh này trong điều trị nhiễm khuẩn [99] Các kháng sinh nhóm fluoroquinolon thế hệ đầu tiên (quinolon thế hệ 2) có phổ kháng khuẩn rộng trên Gram âm (kể cả Pseudomonas), vi khuẩn không điển hình và một số vi khuẩn gram dương Sang thế hệ 3, phổ của các fluoroquinolon này đã được mở rộng hơn đối với vi khuẩn Gram dương và vi khuẩn không điển hình Moxifloxacin là thuốc duy nhất trong nhóm có tác dụng chống lại các vi khuẩn kỵ khí nhưng không có tác dụng trên Pseudomonas Fluoroquinolon hô hấp (levofloxacin, moxifloxacin) được sử dụng nhiều cho các bệnh nhiễm trùng như viêm phổi, đợt cấp của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính và viêm phế quản vì chúng có hoạt tính cao chống lại các vi khuẩn gây bệnh đường hô hấp thông thường và không điển hình [66], [99]
Aminoglycosid là nhóm kháng sinh diệt khuẩn nhanh, phụ thuộc vào nồng độ với phổ tác dụng trên các vi khuẩn Gram âm và Gram dương, bao gồm cả những vi khuẩn đa kháng thuốc (MDR) [107] Nhóm kháng sinh này có hoạt tính mạnh đối với vi khuẩn họ Enterobacteriaceae và có hoạt tính thấp hơn đối với Pseudomonas aeruginosa và Acinetobacter Ngoài ra, aminoglycosid cũng có tác dụng chống lại các mầm bệnh nguy hiểm như Yersinia pestis – tác nhân gây bệnh dịch hạch và Francisella tularensis – tác nhân gây bệnh tularemia Các thuốc trong nhóm cũng có hoạt tính mạnh chống lại một số vi khuẩn Gram dương như các chủng Staphylococcus, bao gồm các chủng tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA), tụ cầu vàng kháng/nhạy cảm trung bình với vancomycin và một số chủng Mycobacteria Do phổ rộng, aminoglycosid đã được sử dụng để điều trị nhiều loại bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng, đe dọa tính mạng và thường được sử dụng để điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu, nhiễm trùng huyết và nhiễm trùng huyết ở trẻ sơ sinh và viêm phổi [107] Aminoglycosid có thể được sử dụng đơn trị liệu, nhưng cũng thường được sử dụng trong phác đồ kết hợp với mục tiêu mở rộng phạm vi bao phủ trong điều trị kinh nghiệm, đẩy nhanh quá trình làm sạch mầm bệnh, ngăn ngừa sự phát triển của tình trạng kháng thuốc và tận dụng sự tương tác hiệp đồng giữa một số loại
Aminoglycosid thường được phối hợp với nhóm β-lactam để điều trị theo kinh nghiệm các nhiễm trùng nặng tại bệnh viện như viêm phổi viện, viêm phổi thở máy, nhiễm trùng huyết do vi khuẩn đa kháng thuốc Kết hợp này cho hiệu quả diệt khuẩn tốt trên vi khuẩn gram âm.
1.1.1.2 Vai trò trong các phác đồ điều trị lao của Bộ Y tế
Bệnh lao hiện là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên toàn cầu và là một thách thức lớn đối với ngành y tế Việt Nam đang xếp hạng 11 trong số 30 quốc gia có gánh nặng bệnh lao và lao kháng thuốc cao nhất thế giới, theo báo cáo năm 2023 của WHO Sự gia tăng liên tục của các chủng gây bệnh đa kháng và siêu kháng, cùng thời gian điều trị kéo dài, gây khó khăn trong việc sử dụng thuốc điều trị vừa hiệu quả vừa an toàn Để đáp ứng thách thức này, các phác đồ điều trị bệnh lao cũng thường xuyên được cập nhật.
Trong 2 nhóm kháng sinh, streptomycin là thuốc duy nhất nằm trong danh sách thuốc chống lao hàng 1, tuy nhiên, vai trò của thuốc trong điều trị lao thông thường đang giảm dần Với hướng dẫn điều trị lao của Bộ Y tế năm 2015, streptomycin được dùng để thay thế cho ethambutol trong phác đồ điều trị lao mới hoặc điều trị lao màng não, và được sử dụng trong phác đồ lao tái phát/lao bỏ trị [2] Đến năm 2018, streptomycin chỉ còn được dùng để điều trị thay thế ethambutol trong phác đồ điều trị lao màng não [6] Với các thuốc chống lao hàng 2, hướng dẫn năm 2018 vẫn còn 6 thuốc thuộc 2 nhóm kháng sinh (levofloxacin, moxifloxacin, gatifloxacin, kanamycin, amikacin, capreomycin), nhưng hướng dẫn năm 2020 chỉ còn giữ lại 3 thuốc (levofloxacin, moxifloxacin, amikacin) do các vấn đề liên quan đến tác dụng không mong muốn [6], [8] Về phác đồ điều trị lao kháng thuốc, thay vì chỉ có một phác đồ dài hạn với thời gian điều trị kéo dài 20 tháng, hướng dẫn năm 2018 đã bổ sung thêm phác đồ ngắn hạn có thời gian điều trị chỉ còn 9-11 tháng với sự có mặt của cả 2 nhóm fluoroquinolon và aminoglycosid trong các phác đồ [2], [6] Tuy nhiên, hướng dẫn điều trị năm 2020 chỉ giữ lại kháng sinh nhóm fluoroquinolon trong phác đồ điều trị lao kháng thuốc, kháng sinh nhóm aminoglycosid có thể được lựa chọn sử dụng trong phác đồ dài hạn khi đảm bảo vi khuẩn còn nhạy cảm và có đủ điều kiện theo dõi thính lực [8] Ngoài ra, cả hai nhóm kháng sinh cũng có thể được chọn trong phác đồ điều trị lao màng não (nhóm fluoroquinolon thấm tốt qua hàng rào máu não, nhóm aminoglycosid thấm khi có tình trạng viêm) [8] Kháng sinh nhóm aminoglycosid còn có thể được lựa chọn trong phác đồ điều trị lao kháng fluoroquinolon [8] Có thể thấy, các thuốc nhóm fluoroquinolon và aminoglycosid vẫn còn những giá trị nhất định trong điều trị lao kháng thuốc
1.1.2 Thực trạng tiêu thụ kháng sinh nhóm fluoroquinolon và nhóm aminoglycosid
Thuốc kháng sinh là một trong những phát minh quan trọng nhất trong lĩnh vực y học, đóng vai trò nền tảng trong điều trị nhiễm khuẩn Sự ra đời của thuốc kháng sinh đã làm giảm đáng kể nguy cơ mắc bệnh và tử vong do nhiễm khuẩn.
5 [73], [88] Nghiên cứu của Van Boeckel và cộng sự (2014) về mức tiêu thụ kháng sinh trên thế giới (với 71 nước tham gia) cho thấy mức tiêu thụ kháng sinh đã tăng 35% (từ hơn 54 tỷ liều đến hơn 73 tỷ liều được bán tại các hiệu thuốc và bệnh viện) trong vòng
10 năm từ 2000 đến 2010 [119] Trong nghiên cứu của Klein và cộng sự (2018) về tiêu thụ kháng sinh tại 76 quốc gia (trong đó có Việt Nam), mức tiêu thụ kháng sinh đã tăng 65% (từ 21,1 lên 34,8 tỷ DDD) và tỷ lệ sử dụng kháng sinh tăng 39% (từ 11,3 lên 15,7 DDD/1.000 người/ngày) trong giai đoạn 2000-2015 Ngoài ra, nghiên cứu dự đoán mức tiêu thụ kháng sinh toàn cầu sẽ tăng 200% trong giai đoạn 2015-2030 nếu không có thay đổi trong chính sách quản lý kháng sinh Đặc biệt, trong số 76 nước tham gia nghiên cứu, Việt Nam nằm trong 10 nước có mức tiêu thụ kháng sinh cao nhất [68]
Sau khi bắt đầu được sử dụng vào những năm 1980, fluoroquinolon đã trở thành một trong những loại kháng sinh được kê đơn nhiều nhất vì đặc tính dược động học, dược lực học thuận lợi, đặc biệt là tác dụng kháng khuẩn phổ rộng và dung nạp tốt [30] Trong các nghiên cứu, khảo sát về tình hình tiêu thụ kháng sinh tại các cơ sở y tế ở Việt Nam, nhóm fluoroquinolon thường xếp thứ 2-3 trên tổng mức tiêu thụ kháng sinh (sau các nhóm betalactam như cephalosporin, penicillin) Trong nghiên cứu của Vũ Tiến Việt Dũng và cộng sự (2019), kháng sinh nhóm fluoroquinolon xếp thứ 2 về mức tiêu thụ (151 DDD/ 1000 bệnh nhân/ngày, chiếm 16%) trên tổng mức tiêu thụ kháng sinh tại 16 bệnh viện tại Việt Nam giai đoạn 2012-2013 [121] Trong nghiên cứu của Vũ Quốc Đạt và cộng sự (2020) về tình hình mua sắm kháng sinh ở Việt Nam gồm dữ liệu hồ sơ trúng thầu của 54/63 Sở Y tế và 30 bệnh viện công lập trên khắp Việt Nam trong năm 2018, cho thấy thuốc kháng sinh nhóm fluoroquinolon đứng thứ 3 trong tổng chi tiêu cho kháng sinh đường toàn thân [42] Nghiên cứu phân tích tình hình sử dụng kháng sinh nhóm quinolon tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Ninh Bình của tác giả Trịnh Thị Thu Hà (2019) cho thấy các kháng sinh nhóm này (ciprofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin) có chi phí tiêu thụ cao thứ 2 trong tổng số các nhóm kháng sinh, chỉ sau nhóm β-lactam, và có xu hướng tăng dần qua các năm, từ chiếm 15,1% (2,2 tỷ đồng) vào năm 2013 tăng tới 29,1% (7,9 tỷ đồng) tổng chi phí kháng sinh của toàn viện vào năm 2016 [15] Trong nghiên cứu phân tích tình hình sử dụng kháng sinh trên bệnh nhân điều trị nội trú tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Lào Cai của tác giả Đàm Xuân Vinh (2023), fluoroquinolon là nhóm có mức độ tiêu thụ đứng thứ 2 tính theo DDD/100 ngày nằm viện trong giai đoạn 2019-2021, với các kháng sinh được ghi nhận gồm ciprofloxacin, levofloxacin và moxifloxacin [24] Nghiên cứu phân tích tình hình sử dụng kháng sinh tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Thái Bình trong giai đoạn 2019-2021 của tác giả Đặng Đức Tuân (2023) cũng cho thấy fluoroquinolon là nhóm có mức độ tiêu thụ đứng thứ 2 tính theo DDD/100 ngày nằm viện, với các kháng sinh được ghi nhận gồm ciprofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin và ofloxacin [23]
6 Kháng sinh nhóm aminoglycosid đã được sử dụng để điều trị các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng do vi khuẩn trong hơn 80 năm [107] Trong khi việc sử dụng kháng sinh aminoglycosid đang dần giảm do sự ra đời của các nhóm kháng sinh khác như cephalosporin, fluoroquinolon và carbapenem, mối quan tâm về nhóm kháng sinh này gần đây lại tăng lên do dự gia tăng của các mầm bệnh đa kháng thuốc và khả năng cải thiện tính an toàn và hiệu quả của nhóm thông qua chế độ dùng thuốc tối ưu hóa [107] Ngoài ra, các kháng sinh thuộc nhóm này được khuyến cáo là một phần của phác đồ phối hợp để điều trị theo kinh nghiệm đối với một số bệnh nhiễm trùng khó điều trị [69], [107] Nghiên cứu của Vũ Tiến Việt Dũng và cộng sự (2019) cũng thu được kết quả về tiêu thụ của kháng sinh nhóm aminoglycosid xếp thứ 4 (54 DDD/1000 bệnh nhân/ngày, 6%) trên tổng số tiêu thụ kháng sinh tiêu thụ kháng sinh tại 16 bệnh viện tại Việt Nam giai đoạn 2012-2013 [121] Mặc dù không nằm trong số những nhóm kháng sinh có mức tiêu thụ cao trong các nghiên cứu về tiêu thụ kháng sinh nhưng nhóm aminoglycosid vẫn thường được sử dụng tại các cơ sở y tế ở Việt Nam [20], [23], [24]
1.1.3 Thực trạng đề kháng liên quan đến kháng sinh nhóm fluoroquinolon và nhóm aminoglycosid
Kháng sinh là công cụ quan trọng để chống lại các vi khuẩn gây bệnh Tuy nhiên, số lượng sử dụng ngày càng tăng và sự lạm dụng kháng sinh đã dẫn tới tỷ lệ kháng kháng sinh gia tăng không ngừng và trở thành mối lo ngại hàng đầu trong lĩnh vực y tế Kháng thuốc không chỉ ảnh hưởng tới hiệu quả điều trị mà còn kéo theo sự gia tăng chi phí điều trị [90]
Tại Việt Nam, Bộ Y tế đã xác định phòng chống kháng kháng sinh là một trong những mục tiêu ưu tiên của ngành y tế [12] Do vậy, đến năm 2016, Bộ Y tế đã thiết lập
Hệ thống Giám sát Kháng Kháng sinh (VARSS) gồm 16 bệnh viện trên toàn quốc Qua các năm, dữ liệu giám sát kháng kháng sinh đã dần được đầy đủ và chuẩn hóa, đến năm
Năm 2020, dữ liệu của Hệ thống giám sát quốc gia về kháng thuốc đã được phân tích và báo cáo Báo cáo này cung cấp cái nhìn toàn cảnh về tình trạng kháng thuốc của các tác nhân gây bệnh phổ biến đối với nhiều loại kháng sinh, bao gồm fluoroquinolon và aminoglycosid [12].
Với Escherichia coli - vi khuẩn có số chủng vi khuẩn phân lập được nhiều nhất trong báo cáo, căn nguyên hàng đầu phân lập được trong máu, nước tiểu và dịch ổ bụng
Phản ứng có hại liên quan đến kháng sinh nhóm fluoroquinolon và nhóm
1.2.1 Phản ứng có hại liên quan đến các kháng sinh nhóm fluoroquinolon
Mặc dù có phổ tác dụng rộng và rất hữu ích trong điều trị nhiễm trùng, nhưng đây là nhóm kháng sinh tiềm ẩn nguy cơ những biến cố bất lợi nghiêm trọng bao gồm: độc tính trên hệ thần kinh, tổn thương gân, độc tính trên hệ tim mạch, nguy cơ gây rối loạn đường huyết [29], [102], [112] Vì lý do này, cả Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) và Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA) đã đưa ra nhiều cảnh báo về các biến cố bất lợi và cả những quy định về việc sử dụng các kháng sinh thuộc nhóm này [108] Từ ngày 01/11/1997 đến ngày 28/07/2015, FDA đã nhận được 210705 báo cáo tác dụng phụ đối với các fluoroquinolon lưu hành trên thị trường Trong đó, thuốc được ghi nhận nhiều nhất trong các báo cáo là levofloxacin và ciprofloxacin, với các biến cố bất lợi typ A được ghi nhận nhiều nhất liên quan đến thần kinh (chiếm lần lượt là 30% và 26%), tổn thương gân (8% và 6%), tâm thần (10% và 2%) [64] Năm 2016, FDA đã yêu cầu sửa đổi nhãn với tất cả các thuốc nhóm fluoroquinolon đường toàn thân (uống hoặc tiêm) để cập nhật cảnh báo về nguy cơ gây tổn thương nghiêm trọng, có thể không hồi phục với gân, cơ, khớp, dây thần kinh và thần kinh trung ương [49] Trong năm 2018, FDA đã đưa ra cảnh báo và yêu cầu cập nhật nhãn thuốc với toàn bộ nhóm fluoroquinolon đường toàn thân về nguy cơ gây hạ đường huyết đối với người bệnh, đồng thời cũng đưa ra thông tin về khả năng làm tăng nguy cơ phình hoặc bóc tách động mạch chủ [50] Trong cùng năm, EMA ngừng cấp phép lưu hành với một số quinolon và khuyến cáo hạn chế sử dụng với fluoroquinolon (đường uống, tiêm, hít) do những nghi ngại về việc thuốc có thể gây tác dụng phụ nghiêm trọng, thậm chí là không hồi phục trên cơ, gân, khớp và hệ thần kinh [47]
❖ Độc tính trên thần kinh-tâm thần
Kháng sinh nhóm fluoroquinolon được xác định là có nguy cơ gây ra phản ứng bất lợi trên hệ thần kinh trung ương và ngoại biên cao hơn các loại thuốc kháng sinh khác [117] Theo nghiên cứu của Scavone và cộng sự (2020), tần suất ghi nhận về các biến cố về thần kinh và tâm thần liên quan đến các kháng sinh thế hệ thứ hai (ofloxacin, norfloxacin và ciprofloxacin) thấp hơn so với các kháng sinh thế hệ thứ ba (levofloxacin và moxifloxacin) [106] Tác dụng bất lợi trên thần kinh có thể khởi phát bất kỳ thời điểm nào trong quá trình điều trị bằng kháng sinh nhóm fluoroquinolon và có thể kéo dài nhiều tháng đến nhiều năm sau khi ngừng thuốc, thậm chí tồn tại vĩnh viễn [48]
Theo nghiên cứu của Morales và cộng sự (2019), tần suất của biến cố bất lợi trên thần kinh ngoại vi liên quan đến nhóm fluoroquinolon là 0,02% mỗi năm ở tất cả các bệnh nhân và 0,04% mỗi năm ở những bệnh nhân từ 60 tuổi trở lên [81] Các biểu hiện đã được ghi nhận được gồm: tê, cảm giác ngứa ran lan tỏa, đau rát, đau như điện giật,
10 nhạy cảm với nhiệt độ, cảm giác như kim châm, cảm giác yếu tay/chân, cảm giác như kiến bò, vấn đề về giác quan [32], [47], [81] Theo Barberan và cộng sự (2024), các ADR trên thần kinh trung ương được ước tính xuất hiện với tần suất 1-4,4% trên bệnh nhân [32] Các biểu hiện thường gặp là chóng mặt, nhức đầu, các biểu hiện ít gặp hơn là hưng cảm, mất ngủ, lo lắng, rối loạn tâm thần, mê sảng, co giật, trầm cảm, tự tử, các vấn đề về trí nhớ [47], [77], [81]
Cơ chế chính xác gây độc tính trên thần kinh của fluoroquinolon vẫn chưa được xác định rõ ràng Khả năng liên kết giữa các kháng sinh nhóm này với thụ thể của acid gamma-aminobutyric (GABA) là một giả thiết được đưa ra để giải thích cho tác dụng kích thích thần kinh trung ương của thuốc Một cơ chế khác cũng đang được đưa ra để giải thích cho độc tính này là các kháng sinh nhóm fluoroquinolon có thể kích thích trực tiếp thụ thể N-methyl-D-aspartate (NMDA) gây ra tác động kích thích thần kinh [124]
Các yếu tố nguy cơ được nêu thường xuyên góp phần tăng khả năng gây độc thần kinh của fluoroquinolon bao gồm tuổi cao, tổn thương thần kinh trung ương, suy giảm chức năng thận Ngoài ra, các yếu tố nguy cơ liên quan đến tăng độc tính thần kinh-tâm thần là sử dụng quá liều, tiền sử động kinh hoặc co giật, rối loạn điện giải, tương tác thuốc (với theophyllin, NSAID, ) Đáng chú ý, tiền sử chấn thương não và bệnh lý thần kinh trung ương cũng là các yếu tố nguy cơ tiềm ẩn gây độc tính thần kinh do fluoroquinolon.
Khoảng thời gian tiềm tàng trung bình từ khi bắt đầu điều trị bằng kháng sinh nhóm fluoroquinolon đến khi xuất hiện bệnh lý gân đã được báo cáo là từ vài giờ đến vào tháng, với thời gian khởi phát trung bình là 6 ngày [67]
Tỷ lệ gặp các tổn thương gân là 0,9% và có thể lên tới 2% ở những bệnh nhân từ
65 tuổi trở lên [29] Trong đó, các tổn thương gân Achilles được báo cáo nhiều nhất (hơn 95% các trường hợp được báo cáo liên quan đến viêm/đứt gân) [67]
Theo một số nghiên cứu, nhóm kháng sinh fluoroquinolon ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa nguyên bào sợi của gân bằng cách kích thích phân hủy chất nền và ức chế tăng sinh tế bào gân Ngoài ra, fluoroquinolon điều chỉnh lại MMP, tác động đến quá trình phân hủy collagen và ức chế tổng hợp collagen mới Sự suy giảm sợi collagen, đặc biệt là loại I và III trong gân Achilles, dẫn đến thoái hóa tế bào gân, bao gồm giãn cơ quan, hình thành không bào và chết theo chương trình.
11 Theo tổng quan của Rusu và cộng sự (2023), các yếu tố liên quan làm tăng nguy cơ tổn thương gân khi sử dụng kháng sinh nhóm fluoroquinolon bao gồm: tuổi cao (>
60 tuổi), suy thận, đái tháo đường, tiền sử rối loạn cơ xương, bệnh phổi mạn tính, bệnh gout, cường cận giáp, tăng cholesteron máu, thiếu magie, chấn thương gân, bệnh nhân ghép tạng, sử dụng đồng thời với corticosteroid [102]
❖ Độc tính trên hệ tim mạch
Kháng sinh nhóm fluoroquinolon được chứng minh có sự liên quan đáng kể với việc tăng nguy cơ rối loạn nhịp tim (kéo dài khoảng QT) và tử vong do tim mạch, mối liên quan này ở moxifloxacin cao gấp đôi so với levofloxacin và ciprofloxacin [29] Trong đó, nữ giới bị ảnh hưởng nhiều hơn nam giới [29] Với một số bệnh nhân mắc bệnh động mạch vành và rối loạn điện giải, kéo dài khoảng QT có thể dẫn tới xoắn đỉnh đột ngột và tử vong [55] Cơ chế của rối loạn nhịp tim chủ yếu do tăng thời gian tái cực thông qua việc phong tỏa kênh K+ ở tim [55]
Không chỉ liên quan đến rối loạn nhịp tim, nhiều nghiên cứu trong những năm gần đây đã cho thấy mối liên hệ giữa kháng sinh nhóm fluoroquinolon và tăng nguy cơ phình/bóc tách động mạch chủ [38], [96], [123], [133] Nguy cơ tăng trong vòng 90 ngày sau khi sử dụng kháng sinh [87] Cơ chế chính xác gây biến cố bất lợi này do fluoroquinolon vẫn chưa được xác định [41] Tuy nhiên, sự tương đồng về cấu trúc gân và thành động mạch chủ, cùng với hoạt động quá mức của MMP do kháng sinh nhóm fluoroquinolon gây ra có thể giải thích cho mối liên hệ giữa thuốc và biến cố bất lợi này [41]
Nhiều nghiên cứu quan sát đã phát hiện ra rằng bệnh nhân sử dụng fluoroquinolon có nguy cơ bị hạ đường huyết nghiêm trọng cao hơn so với những người sử dụng kháng sinh khác Cơ chế gây rối loạn đường huyết của fluoroquinolon vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn, nhưng giả thuyết cho rằng chúng có thể tác động lên kênh K+ nhạy cảm ATP của tế bào đảo tụy, tương tự như sulfonylurea, dẫn đến giải phóng insulin Ngoài ra, fluoroquinolon có khả năng ức chế hoạt động của isoenzym P450 tham gia vào quá trình chuyển hóa thuốc điều trị đái tháo đường, dẫn đến tăng tác dụng của những thuốc này và làm tăng nguy cơ hạ đường huyết.
1.2.2 Phản ứng có hại liên quan đến các kháng sinh nhóm aminoglycosid Độc tính trên thận và độc tính trên thính giác-tiền đình là hai phản ứng có hại thường xuyên được đề cập đến liên quan đến kháng sinh nhóm aminoglycosid [28] Ngoài ra, phong bế thần kinh cơ cũng là phản ứng đã được báo cáo là có liên quan đến kháng sinh nhóm này [28]
❖ Độc tính trên thận Độc tính trên thận do kháng sinh nhóm aminoglycosid gây ra có thể phục hồi nếu phát hiện sớm và ngừng thuốc do tế bào ống thận có khả năng tái tạo [72] Độc tính trên thận do aminoglycoside có thể xuất hiện ở 10 đến 25% bệnh nhân [28] Các triệu chứng có thể bao gồm rối loạn chức năng thận (tăng creatinin/ ure huyết tương, tăng protein/ enzym/ aminoacid đường niệu), rối loạn điện giải (tăng calci/magie niệu, hạ calci/magie huyết) [71]
Cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện và đánh giá khả năng phòng tránh được của phản ứng có hại liên quan đến thuốc
1.3.1 Yếu tố liên quan đến phản ứng có hại của thuốc có khả năng phòng tránh được
Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng hầu hết các phản ứng có hại có thể phòng tránh được được đều có mối liên quan chặt chẽ với các sai sót liên quan đến thuốc (ME) [16] Mối quan hệ giữa AE/ADR, ME được thể hiện trong Hình 1.1
Hình 1.1 Mối quan hệ giữa AE/ADR và ME [136], [140]
Chú thích: AE – Biến cố bất lợi, ADR – phản ứng có hại của thuốc, ME – sai sót liên quan đến thuốc
14 Biến cố bất lợi (AE) là những tổn thương xảy ra trên bệnh nhân mà nguyên nhân chưa được xác định [138] Trong những AE xảy ra, những AE thiết lập được mối quan hệ nhân quả với thuốc là các ADR ME là bất kì biến cố có thể phòng tránh nào có khả năng gây ra hoặc dẫn đến việc sử dụng thuốc không hợp lý, hoặc gây hại cho bệnh nhân trong khi thuốc được kiểm soát bởi nhân viên y tế, bệnh nhân, hoặc người tiêu dùng [139] Bản chất của ME là các biến cố có thể phòng tránh được [137] Vì thế, những AE/ADR xảy ra là một hậu quả của ME thì cũng mang tính chất phòng tránh được của
ME Như vậy, một AE/ADR được coi là có thể phòng tránh được nếu nó xảy ra như là hậu quả của một hay nhiều sai sót liên quan đến thuốc [137]
Sai sót liên quan đến thuốc có thể xảy ra ở bất cứ giai đoạn nào trong quy trình sử dụng thuốc [141] Hiệp hội Dược sĩ Hoa Kỳ (ASHP) đã phân chia các sai sót thành
Lỗi kê đơn bao gồm sai sót trong việc lựa chọn loại thuốc, liều lượng, dạng bào chế, số lượng, đường dùng, nồng độ, tốc độ đưa thuốc hoặc hướng dẫn sử dụng thuốc của một bài thuốc được kê đơn bởi người kê đơn hợp pháp Ngoài ra, còn có thể xảy ra lỗi do đơn thuốc không thể đọc được.
− Sai sót do thiếu thuốc: bệnh nhân không được dùng loại thuốc đã được kê đơn;
− Sai về thời gian: bệnh nhân dùng thuốc ngoài khoảng thời gian cho phép theo liệu trình dùng thuốc;
− Sai sót do sử dụng thuốc chưa được phép: sử dụng loại thuốc không được kê đơn cho bệnh nhân đó;
− Sai sót về liều: bao gồm dùng quá liều, thấp hơn liều điều trị, quên liều, đưa thêm liều không đúng như chỉ định hoặc không nhớ liều dùng cho bệnh nhân;
− Sai sót về dạng bào chế: dùng cho bệnh nhân loại thuốc không đúng dạng bào chế được kê đơn;
− Sai sót trong chuẩn bị thuốc: thuốc được pha chế hoặc thao tác không đúng trước khi sử dụng;
− Sai sót kĩ thuật dùng thuốc: quy trình không phù hợp hoặc không đúng kỹ thuật sử dụng thuốc;
− Sai sót khi dùng thuốc không đảm bảo chất lượng: dùng thuốc hết hạn/hư hỏng;
Sai sót trong giám sát điều trị xảy ra khi không đánh giá đầy đủ chế độ điều trị, phát hiện vấn đề sử dụng thuốc, bỏ sót thông tin lâm sàng hoặc xét nghiệm cần thiết để đánh giá hiệu quả thuốc.
− Sai sót trong tuân thủ điều trị: bệnh nhân thiếu tuân thủ điều trị;
− Sai sót khác: những sai sót không phân loại được theo các nhóm trên [135] Đặc điểm của quá trình sử dụng thuốc đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát nguy cơ sảy ra các sai sót và biến cố bất lợi trên bệnh nhân, trong đó nguyên nhân của hầu hết các sai sót cá nhân thường bắt nguồn từ một hay nhiều lỗi về mặt hệ thống
15 [138] Thông qua việc nhìn nhận những sai sót mang tính hệ thống, chúng ta có thể xác định và phòng tránh nguy cơ xảy ra các sai sót tương tự trong tương lai [138]
1.3.2 Tiềm năng của cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện trong việc đánh giá khả năng phòng tránh được của ADR
WHO định nghĩa hệ thống báo cáo tự nguyện là “hệ thống thu thập các báo cáo đơn lẻ về biến cố bất lợi của thuốc được các nhân viên y tế cũng như các công ty sản xuất kinh doanh dược phẩm báo cáo một cách tự nguyện về trung tâm Cảnh giác Dược Quốc gia” [127] Việc báo cáo các biến cố bất lợi nghi ngờ do thuốc quyết định sự thành công hay thất bại của hoạt động Cảnh giác Dược Cho đến nay, các báo cáo tự nguyện từ nhân viên y tế vẫn là trụ cột chính của hệ thống Cảnh giác Dược [127] Có thể thấy, chức năng quan trọng nhất của hệ thống này là hỗ trợ xác định sớm các tín hiệu an toàn thuốc, từ đó xây dựng giả thuyết, tiến hành các nghiên cứu để khẳng định các tín hiệu, dựa trên tín hiệu phát hiện được đưa ra những cảnh báo điều chỉnh, cập nhật hoặc sửa đổi thông tin sản phẩm và các hướng dẫn thực hành lâm sàng để quản lý nguy cơ liên quan đến thuốc [84] Hệ thống báo cáo ADR tự nguyện mặc dù có những hạn chế nhất định liên quan đến việc thiếu dữ liệu và có thể có sai số, nhưng đây vẫn là cơ sở dữ liệu quan trọng, thống nhất, phổ biến, cung cấp khối lượng thông tin lớn nhất với chi phí thấp nhất để nghiên cứu ADR nói chung và ADR có thể phòng trành được (pADR) nói riêng [35], [57]
Tại Việt Nam, hệ thống báo cáo ADR tự nguyện được triển khai từ năm 1994 với sự ra đời của hai Trung tâm Cảnh giác Dược tại miền Bắc và miền Nam [145] Công tác này ngày càng được thúc đẩy và tăng cường sau khi Trung tâm DI&ADR Quốc gia được thành lập vào năm 2009 [145] Từ đó đến nay, nhiều chính sách, hoạt động đã được thực hiện để nhấn mạnh tầm quan trọng và thúc đẩy hoạt động báo cáo phản ứng có hại liên quan đến thuốc [145] Theo tổng kết của Trung tâm DI&ADR Quốc gia, từ năm 2003 đến năm 2015, số lượng báo cáo ADR trung tâm nhận được đã tăng từ 711 báo cáo lên
9266 báo cáo (bao gồm các báo cáo từ cơ sở khám, chữa bệnh; từ các đơn vị sản xuất, kinh doanh dược phẩm; và từ những thử nghiệm lâm sàng tại Việt Nam) [14] Từ năm
2016, số lượng báo cáo nhận được đã vượt ngưỡng chục nghìn và không ngừng tăng qua các năm [14] Chỉ tính riêng trong năm 2023, Trung tâm DI&ADR Quốc gia và Trung tâm DI&ADR khu vực TP Hồ Chí Minh đã tiếp nhận và xử lý 26457 báo cáo (đạt 266 báo cáo/1 triệu dân) [14] Trong số các báo cáo đã tiếp nhận, có 26137 (98,8%) báo cáo về biến cố bất lợi của thuốc, 115 (0,4%) báo cáo về chất lượng thuốc, 20 (0,1%) báo cáo về sai sót trong sử dụng thuốc và 215 (0,8%) báo cáo về các vấn đề khác (báo cáo liên quan đến thiết bị y tế, sử dụng với chỉ định chưa được phê duyệt…) [14] Với tổng số lượng báo cáo lưu trữ là hơn 175000 báo cáo được ghi nhận trên khắp cả nước tính đến cuối năm 2023, cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện trở thành nguồn thông tin lớn và
Trong thực hành lâm sàng tại Việt Nam, báo cáo phản ứng có hại (ADR) đóng vai trò quan trọng trong việc đánh giá các phản ứng bất lợi của thuốc Báo cáo ADR tại Việt Nam đã được cải thiện đáng kể về số lượng và chất lượng, cung cấp dữ liệu thiết yếu cho các nghiên cứu về sử dụng thuốc an toàn và hợp lý.
1.3.3 Phương pháp đánh giá khả năng phòng tránh được
Có nhiều phương pháp đã được sử dụng để đánh giá khả năng phòng tránh được của biến cố bất lợi, từ các phương pháp ngầm định đơn giản đến những phương pháp có thuật toán rõ ràng Một số công cụ đánh giá được thể hiện trong Hình 1.1
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Tất cả các báo cáo tự nguyện liên quan đến các kháng sinh nhóm fluoroquinolon và aminoglycosid được cán bộ y tế từ các cơ sở khám, chữa bệnh trên cả nước gửi về Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc
+ Các báo cáo ADR nhận được trong khoảng thời gian từ 01/01/2017 - 31/12/2021
+ Các báo cáo có ít nhất 1 thuốc nghi ngờ là kháng sinh thuộc nhóm fluoroquinolon hoặc aminoglycosid
+ Các báo cáo không được phân loại là báo cáo về ADR, bao gồm: báo cáo về chất lượng thuốc và báo cáo loại khác (như báo cáo về thiết bị y tế, mỹ phẩm,…)
+ Các báo cáo có kết quả thẩm định là không có mối liên quan giữa thuốc và biến cố bất lợi.
Phương pháp nghiên cứu
Mô tả hồi cứu trên cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện từ các cơ sở khám, chữa bệnh tại Việt Nam trong giai đoạn 2017 - 2021
Quy trình nghiên cứu được thể hiện trong Hình 2.1
Các bước triển khai quy trình cụ thể như sau:
Bước 1: Lựa chọn các báo cáo được phân loại là báo cáo về ADR
Báo cáo ADR tự nguyện (theo mẫu Phụ lục 1) sau khi được cán bộ y tế gửi về Trung tâm DI&ADR Quốc gia sẽ được kiểm tra trùng lặp dữ liệu, cấp mã báo cáo và phân loại bước đầu Các báo cáo được phân loại là ADR sẽ được lựa chọn vào sàng lọc.
Bước 2: Lựa chọn các báo cáo ADR được đánh giá là có mối liên quan giữa thuốc và biến cố bất lợi
Mối quan hệ nhân quả giữa thuốc nghi ngờ và biến cố bất lợi được đánh giá theo thang phân loại của WHO (Phụ lục 2) Kết quả đánh giá được lưu trên phầm mềm lưu trữ của Trung tâm DI&ADR Quốc gia Các báo cáo được phân loại ở mức "chắc chắn",
"có khả năng" hoặc "có thể" được đánh giá là có mối liên quan giữa thuốc – biến cố bất lợi và được lựa chọn vào sàng lọc
Hình 2.1 Quy trình nghiên cứu Bước 3: Lựa chọn các báo cáo có thuốc nghi ngờ là kháng sinh nhóm fluoroquinolon hoặc nhóm aminoglycosid
Các thuốc nghi ngờ được chuẩn hóa và được cấp mã ATC theo thang phân loại của WHO Từ danh sách báo cáo đã lọc từ Bước 2, tiến hành lọc các báo cáo liên quan đến kháng sinh nhóm fluoroquinolon (mã J01M) và các báo cáo liên quan đến kháng sinh nhóm aminoglycosid (mã J01G)
Bước 4: Lựa chọn các báo cáo có ADR đáng chú ý liên quan đến kháng sinh nhóm fluoroquinolon và nhóm aminoglycosid
Tiêu chí lựa chọn một số ADR đáng chú ý liên quan đến kháng sinh nhóm fluoroquinolon và nhóm aminoglycosid được dựa trên: (1) tiêu chuẩn đã được mô tả rõ ràng trong y văn và (2) nhận định của nhân viên y tế Sau khi đã được chuẩn hóa sang
Tất cả báo cáo ADR tự nguyện gửi từ cơ sở khám, chữa bệnh giai đoạn 2017-2021
Báo Cáo có mối quan hệ nhân quả giữa thuốc - ADR Báo cáo được phân loại là báo cáo về ADR Loại trừ
Báo cáo có ADR có thể phòng tránh được Báo cáo về loại ADR đáng chú ý
Nhóm FQ: Báo cáo liên quan tới rối loạn tâm thần và rối loạn thần kinh
Nhóm AG: Báo cáo liên quan tới độc tính trên thính giác- tiền đình và độc tính trên thận
- Báo cáo chất lượng thuốc
- Báo cáo loại khác mối liên quan giữa thuốc và biến cố bất lợi
Lọc theo mã ATC Mục tiêu 1
Báo cáo có kết quả thẩm định ở mức “không chắc chắn”, “không phân loại được”, “chưa phân loại được
” mối liên quan giữa thuốc và biến cố bất lợi
Báo cáo có thuốc nghi ngờ là kháng sinh nhóm FQ (mã J01M) hoặc nhóm AG (mã J01G)
- MedDRA Đánh giá theo phương pháp P
22 thuật ngữ MedDRA [59], các báo cáo có ADR đáng chú ý được sàng lọc theo mã SOC (cụ thể được trình bày trong Bảng 2.1)
Bảng 2.1 Tiêu chí lựa chọn một số ADR đáng chú ý liên quan đến kháng sinh nhóm fluoroquinolon và nhóm aminoglycosid
Nhóm kháng sinh ADR đáng chú ý Mã SOC TLTK
Fluoroquinolon Rối loạn tâm thần 10037175 [48], [49]
Rối loạn thính giác - tiền đình 10019805 [33], [74]
Rối loạn chức năng thận - tiết niệu 10038359 [33], [74]
Bước 5: Đánh giá khả năng phòng tránh được theo phương pháp P của WHO
Sau khi được lựa chọn ở Bước 4, các báo cáo ADR được đánh giá khả năng phòng tránh được bằng cách đối chiếu các thông tin về sử dụng thuốc trên báo cáo ADR với tài liệu tham chiếu theo bộ 20 tiêu chí của phương pháp P (Bảng 2.2)
Quá trình đánh giá được thực hiện theo 3 bước như sau:
Bước 5.1 Đánh giá từng tiêu chí
Nghiên cứu viên đối chiếu việc sử dụng thuốc được ghi trong mỗi báo cáo với tài liệu đã định trước, sau đó đánh giá lần lượt 20 tiêu chí theo 4 lựa chọn là “có”, “có thể”,
“không” và “không đánh giá được” Cách đánh giá này đã được thay đổi so với nguyên bản trong phương pháp P của WHO để phù hợp với bộ dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện tại Việt Nam Bộ tiêu chí đã được điều chỉnh lại tương ứng với từng nhóm kháng sinh, chi tiết được trình bày trong Phụ lục 3 và Phụ lục 4
Các tài liệu đối chiếu được xem xét bao gồm:
− Dược thư Quốc gia Việt Nam [5]
− Tờ tóm tắt thông tin sản phẩm (SPC) tại Việt Nam [144]
− Tờ tóm tắt thông tin sản phẩm (SPC) tại Mỹ [146]
− Tờ tóm tắt thông tin sản phẩm (SPC) tại Anh [143]
− Các Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh của Bộ Y tế (phiên bản cập nhật tương ứng với thời điểm ghi nhận của báo cáo ADR) [142]
− Hướng dẫn điều trị của các Hiệp hội uy tín hoặc các sách chuyên khảo liên quan đến thuốc/ bệnh lý cần tra cứu
Bảng 2.2 Bộ tiêu chí đánh giá khả năng phòng tránh được theo phương pháp P Yếu tố liên quan Tiêu chí phòng tránh được
3 Sai khoảng thời gian dùng thuốc?
5 Thuốc hết hạn sử dụng?
6 Bảo quản thuốc không đúng?
7 Sai cách dùng thuốc: thời điểm, tốc độ, khoảng cách, kỹ thuật, thao tác, pha trộn?
9 Đơn thuốc không phù hợp đặc điểm bệnh nhân: tuổi, giới, mang thai, tiền sử dị ứng với thuốc/nhóm thuốc,…
10 Kê đơn không phù hợp với tình trạng lâm sàng của bệnh nhân: suy thận, bệnh lý làm tăng nguy cơ gặp ADR,…
11 Tiền sử gặp các biến cố bất lợi khi sử dụng thuốc cùng nhóm?
12 Tương tác thuốc – thuốc đã được xác định?
13 Trùng hoạt chất (sử dụng đồng thời nhiều hơn 1 thuốc có cùng hoạt chất/cùng nhóm hoạt chất)?
14 Không sử dụng thuốc cần thiết?
15 Hội chứng cai thuốc (do dừng thuốc đột ngột)?
16 Theo dõi lâm sàng/cận lâm sàng không phù hợp?
Sản phẩm 17 Thuốc kém chất lượng?
Bệnh nhân 19 Không tuân thủ?
20 Tự dùng thuốc kê đơn?
Bước 5.2 Phân loại báo cáo
Dựa trên đáp án thu thập được, báo cáo được phân loại thành ba mức: "phòng tránh được", "không phòng tránh được" hoặc "không đánh giá được" Một báo cáo ADR được coi là "phòng tránh được" nếu ít nhất một cặp thuốc - ADR trong báo cáo đó được đánh giá có mức độ liên quan chắc chắn hoặc có thể có.
Bảng 2.3 Cách phân loại xác định khả năng phòng tránh được
Phòng tránh được Chắc chắn có ME ≥ 1 câu trả lời là “có”
Có thể có ME Không có câu trả lời là “có” và ≥ 1 câu trả lời là “có thể”
Không phòng tránh được Tất cả các câu trả lời đều là “không”
Không đánh giá được ≥ 1 câu trả lời là “không đánh giá được” và các câu trả lời còn lại là không
Bước 5.3 Thống nhất trong nhóm nghiên cứu về các báo cáo phòng tránh được
Mỗi báo cáo sẽ được đánh giá độc lập bởi hai thành viên trong nhóm nghiên cứu Sau đó, kết quả đánh giá của từng báo cáo được đối chiếu và đồng thuận giữa hai nghiên cứu viên Các trường hợp được đánh giá là “phòng tránh được” hoặc chưa đồng thuận sẽ được đưa ra trao đổi trong nhóm để đi đến kết luận cuối cùng
Mục tiêu 1 Đặc điểm báo cáo ADR liên quan đến các kháng sinh nhóm fluoroquinolon và nhóm aminoglycosid trong cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện tại Việt Nam giai đoạn 2017 – 2021
Tỷ lệ báo cáo phản ứng có hại (ADR) liên quan đến kháng sinh nhóm fluoroquinolon và aminoglycosid có xu hướng tăng theo từng năm Trong số các kháng sinh nghi ngờ gây ADR, ciprofloxacin, levofloxacin và gentamicin là những loại phổ biến nhất.
+ Đặc điểm bệnh nhân gặp ADR liên quan đến kháng sinh nhóm fluoroquinolon và nhóm aminoglycosid: tuổi, giới, tiền sử bệnh, tiền sử dị ứng thuốc
+ Đặc điểm các ADR liên quan đến 2 nhóm kháng sinh: phân loại ADR theo tổ chức cơ thể bị ảnh hưởng (sử dụng mã SOC của MedDRA), các biểu hiện ADR được báo cáo nhiều nhất (theo biểu hiện được mô tả và chuẩn hóa ở mức “Preferred term” của bộ thuật ngữ MedDRA), phân loại báo cáo theo mức độ nghiêm trọng của ADR, các biện pháp xử trí và kết quả sau xử trí
Mục tiêu 2 Khả năng phòng tránh được của các ADR đáng chú ý liên quan đến kháng sinh nhóm fluoroquinolon và aminoglycosid
+ Kết quả đánh giá khả năng phòng tránh được theo thang của WHO: số lượng (tỷ lệ) báo cáo theo từng mức đánh giá
+ Các cặp kháng sinh - ADR có thể phòng tránh được
+ Phân loại các ADR có thể phòng tránh được theo yếu tố nguy cơ liên quan đến pADR
Phương pháp xử lý dữ liệu
Số liệu được lưu trữ và xử lý bằng phần mềm Microsoft Excel 2016
Xử lý thống kê mô tả:
− Các biến số liên tục có phân phối chuẩn được đặc trưng bởi giá trị trung bình ±
− Các biến không liên tục được thống kê theo tần suất và tỷ lệ phần trăm
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Số lượng và tỷ lệ báo cáo ADR liên quan đến các kháng sinh nhóm
Số lượng báo cáo ADR theo năm của 2 nhóm kháng sinh trong giai đoạn 2017-
2021 được thể hiện trong Hỉnh 3.2
Hình 3.2 Số lượng báo cáo theo năm của kháng sinh nhóm fluoroquinolon và aminoglycosid
Trong giai đoạn 2017-2021, số lượng báo cáo tác dụng không mong muốn (ADR) liên quan đến kháng sinh nhóm fluoroquinolon có xu hướng tăng và đạt đỉnh vào năm 2019 với 1264 báo cáo Sau đó, số lượng giảm dần Ngược lại, số lượng báo cáo ADR liên quan đến kháng sinh nhóm aminoglycosid có xu hướng giảm dần qua các năm Tỷ lệ phần trăm các báo cáo ADR liên quan đến kháng sinh nhóm fluoroquinolon so với tổng số báo cáo tác dụng không mong muốn liên quan đến kháng sinh tương đối cao, dao động từ 13,8% đến 17,0% Tỷ lệ này của nhóm aminoglycosid thấp hơn, dao động từ 3,4% đến 6,7%.
Số lượng báo cáo theo từng thuốc thuộc hai nhóm kháng sinh trên trong 5 năm được thể hiện trong Bảng 3.1
Bảng 3.1 Số lượng báo cáo từng thuốc trong 5 năm STT Mã ATC Tên thuốc Số lượng báo cáo (%)
Trong nhóm fluoroquinolon, ciprofloxacin, levofloxacin và moxifloxacin có tỷ lệ ADR cao nhất, chiếm 95,8% (lần lượt là 55,1%, 29,8% và 10,9%) Ở nhóm aminoglycosid, streptomycin, gentamicin và amikacin chiếm 84,4% các báo cáo ADR (35,6%, 27,1% và 21,7%) Ngoài ra, có 13 báo cáo ADR về việc sử dụng hai thuốc fluoroquinolon và 2 báo cáo về việc sử dụng hai thuốc aminoglycosid kết hợp trên cùng một bệnh nhân.
Đặc điểm bệnh nhân gặp ADR liên quan đến các kháng sinh nhóm
Đặc điểm của bệnh nhân về độ tuổi, giới tính, tiền sử bệnh, tiền sử dị ứng kháng sinh ghi nhận trong các báo cáo ADR liên quan đến 2 nhóm kháng sinh được thể hiện trong Bảng 3.2
Các ADR liên quan đến 2 nhóm kháng sinh được ghi nhận ở nhiều nhóm tuổi khác nhau Tuổi trung bình là 47,4 ± 23,4 (năm) với bệnh nhân trong báo cáo liên quan đến kháng sinh nhóm fluoroquinolon và 38,2 ± 25,1 (năm) với bệnh nhân trong báo cáo liên quan đến kháng sinh nhóm aminoglycosid Trong đó, đa số các bệnh nhân đều nằm trong nhóm 18-64 tuổi Tuy nhiên, tỷ lệ ghi nhận bệnh nhân nằm trong nhóm đối tượng đặc biệt (người cao tuổi và trẻ em) đều tương đối cao (chiếm tổng số 35,7% ở nhóm
29 fluoroquinolon và 40,5% ở nhóm aminoglycosid) Trong 2 nhóm tuổi này, bệnh nhân cao tuổi (≥ 65 tuổi) chiếm tỷ lệ cao hơn trong các báo cáo ADR liên quan đến kháng sinh nhóm fluoroquinolon (chiếm 25,7%), ngược lại, trong các các cáo ADR liên quan đến kháng sinh nhóm aminoglycosid thì tỷ lệ cao hơn nằm ở nhóm trẻ em (chiếm 22,7%)
Bảng 3.2 Đặc điểm bệnh nhân gặp ADR liên quan đến kháng sinh nhóm fluoroquinolon và nhóm aminoglycosid Đặc điểm
Số lượng báo cáo (tỷ lệ %)
Trung vị ± Độ lệch chuẩn (SD) 47,4 ± 23,4 (năm) 38,2 ± 25,1 (năm)
Dị ứng kháng sinh cùng nhóm 39 (0,8) 4(0,3)
Dị ứng kháng sinh khác nhóm/kháng sinh không rõ loại 220 (4,3) 66 (4,3)
Dị ứng thuốc khác/thuốc không rõ loại 226 (4,2) 50 (3,2)
Về giới tính, tỷ lệ nữ giới được ghi nhận cao hơn so với nam giới ở cả 2 nhóm kháng sinh (lần lượt chiếm 54,4%, 44,0% ở nhóm fluoroquinolon và 52,9% và 46,2% ở nhóm aminoglycosid)
Bên cạnh đó, nghiên cứu vẫn ghi nhận một số báo cáo không có thông tin tuổi và giới tính (chiến lần lượt 0,7%, 1,6% ở nhóm fluoroquinolon và 0,6%, 0,9% ở nhóm aminoglycosid)
Đặc điểm các ADR liên quan đến các kháng sinh nhóm fluoroquinolon và
Báo cáo ADR được phân loại theo tổ chức cơ thể mà ADR gây ảnh hưởng (MedDRA) Mỗi báo cáo có thể ghi nhận nhiều loại ADR khác nhau, do đó, báo cáo được sắp xếp theo một hay nhiều tổ chức cơ thể bị ảnh hưởng (Bảng 3.3)
Bảng 3.3 Phân loại ADR liên quan đến kháng sinh theo tổ chức cơ thể bị ảnh hưởng
Mã SOC Tổ chức bị ảnh hưởng
Số lượng báo cáo (tỷ lệ %) Fluoroquinolon
10040785 Rối loạn da và mô dưới da 2763 (53,7) 806 (52,2)
10018065 Rối loạn toàn thân và phản ứng tại vị trí dùng thuốc 1864 (36,2) 251 (16,3)
10021428 Rối loạn hệ thống miễn dịch 567 (11,0) 319 (20,7)
10017947 Rối loạn hệ tiêu hóa 509 (9,9) 138 (8,9)
10038738 Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất 349 (6,8) 131 (8,5)
10029205 Rối loạn hệ thần kinh 330 (6,4) 184 (11,9)
10015919 Rối loạn liên quan đến mắt 137 (2,7) 5 (0,3)
10028395 Rối loạn cơ xương khớp và mô liên kết 42 (0,8) 16 (1,0)
10021881 Nhiễm trùng và ký sinh trùng 36 (0,7) 32 (2,1)
10038359 Rối loạn chức năng thận - tiết niệu 17 (0,3) 41 (2,7)
10027433 Rối loạn dinh dưỡng và chuyển hóa 16 (0,3) 26 (1,7)
10013993 Rối loạn thính giác - tiền đình 10 (0,2) 47 (3,0)
10005329 Rối loạn máu và hệ bạch huyết 7 (0,1) 3 (0,1)
10019805 Rối loạn gan và đường mật 7 (0,1) 6 (0,4)
10038604 Rối loạn hệ sinh sản 7 (0,1) 6 (0,4)
Tổn thương, nhiễm độc và các biến chứng liên quan đến phẫu thuật, thủ thuật
Phản ứng có hại của thuốc được ghi nhận ảnh hưởng trên nhiều hệ cơ quan khác nhau, trong đó, rối loạn da và mô dưới da chiếm tỷ lệ cao nhất trong các ADR liên quan
Tỉ lệ ADR nghiêm trọng ở nhóm fluoroquinolon và nhóm aminoglycosid tương đương nhau, chiếm hơn 50% Các tác dụng phụ toàn thân thường gặp là rối loạn toàn thân và phản ứng tại vị trí dùng thuốc, rối loạn hệ miễn dịch Nhóm fluoroquinolon ghi nhận thêm rối loạn thần kinh, tâm thần, cơ xương khớp Nhóm aminoglycosid ghi nhận thêm rối loạn thính giác - tiền đình, rối loạn thận - tiết niệu.
Các biểu hiện ADR được ghi nhận nhiều nhất được trình bày trong Bảng 3.4
Bảng 3.4 Biểu hiện ADR được ghi nhận nhiều nhất STT Biểu hiện ADR Số lượng báo cáo (%)
Các rối loạn như ban da/nổi mẩn, ngứa là các ADR được ghi nhận nhiều nhất đối với cả 2 nhóm kháng sinh với số lượng và tỷ lệ tương ứng lần lượt ở nhóm
32 fluoroquinolon là 1943 trường hợp (chiếm 37,7% tổng số báo cáo) và 1886 trường hợp (chiếm 36,6% tổng số báo cáo), ở nhóm aminoglycosid là 646 trường hợp (chiếm 41,8% tổng số báo cáo) và 410 trường hợp (chiếm 26,6% tổng số báo cáo) Ngoài ra, phản ứng phản vệ cũng được ghi nhận nhiều trong các báo cáo ADR liên quan đến 2 nhóm kháng sinh Trong nhóm kháng sinh fluoroquinolon, phản ứng tiêm truyền cũng chiếm một tỷ lệ đáng chú ý với 1293 trường hợp (chiếm 25,1% tổng số báo cáo)
Kết quả phân loại mức độ nghiêm trọng loại của ADR, biện pháp xử trí và kết quả sau xử trí được tổng hợp trong Bảng 3.5
Bảng 3.5 Kết quả phân loại mức độ nghiêm trọng của ADR
Tiêu chí Số lượng báo cáo (%)
Nhập viện/Kéo dài thời gian nằm viện 748 (14,5) 425 (27,5) Đe dọa tính mạng 367 (7,1) 179 (11,6)
Tàn tật vĩnh viễn/nặng nề 9 (0,2) 3 (0,2) Đổi phác đồ điều trị (Lao) 6 (0,1) 34 (2,2)
Biện pháp xử trí Điều trị triệu chứng (thuốc, thở oxy,…) 2372 (46,1) 813 (52,7)
Dừng thuốc 2019 (39,2) 534 (34,6) Đổi thuốc khác 159 (3,1) 51 (3,3)
Khác: chuyển viện, đổi dung môi,… 22 (0,4) 4 (0,3)
Kết quả sau xử trí
Hồi phục không di chứng 3380 (65,6) 925 (59,9) Đang hồi phục 1171 (22,7) 415 (26,9)
Hồi phục có di chứng 53 (1,0) 46 (3,0)
Tử vong không liên quan đến thuốc 5 (0,1) 0
33 Phần lớn các báo cáo ở cả 2 nhóm kháng sinh được ghi nhân ở mức độ “không nghiêm trọng” (72,0% với nhóm fluoroquinolon và 51,8% với nhóm aminoglycosid) Bên cạnh đó, số báo cáo ghi nhận ở mức “đe dọa tính mạng”, “tàn tật vĩnh viễn/nặng nề” và “tử vong” vẫn chiếm tỷ lệ đáng kể (7,3% với nhóm fluoroquinolon và 12,1% với nhóm aminoglycosid)
Về biện pháp xử trí, điều trị triệu chứng (dùng các thuốc kháng histamin, corticoid, adrenalin…) và ngừng thuốc là các biện pháp được sử dụng phổ biến nhất ở cả 2 nhóm kháng sinh (>80% tổng số báo cáo của mỗi nhóm kháng sinh) Ngoài ra, vẫn còn các báo cáo không rõ thông tin về biện pháp xử trí (chiếm 8,8% ở nhóm fluoroquinolon và 7,6% ở nhóm aminoglycosid)
Sau điều trị, phần lớn bệnh nhân phục hồi mà không để lại di chứng với tỷ lệ ở nhóm fluoroquinolon là 65,6% và nhóm aminoglycosid là 59,9% Tuy nhiên, 11 trường hợp tử vong liên quan đến tác dụng phụ thuốc (ADR) đã được ghi nhận, trong đó 5 trường hợp liên quan đến fluoroquinolon (4 trường hợp phản vệ, 1 trường hợp phản ứng nghiêm trọng trên da) và 6 trường hợp liên quan đến aminoglycosid (5 trường hợp phản vệ, 1 trường hợp phản ứng nghiêm trọng trên da) Ngoài ra, có một số báo cáo không rõ thông tin kết quả điều trị (9,5% ở nhóm fluoroquinolon và 8,6% ở nhóm aminoglycosid).
Khả năng phòng tránh được của phản ứng có hại đáng chú ý liên quan đến các kháng sinh nhóm fluoroquinolon và nhóm aminoglycosid
3.2.1 Khả năng phòng tránh được của phản ứng có hại đáng chú ý liên quan đến các kháng sinh nhóm fluoroquinolon
3.2.1.1 Kết quả đánh giá khả năng phòng tránh được theo thang P của WHO
Trong số 404 báo cáo liên quan đến kháng sinh nhóm fluoroquinolon được đưa vào đánh giá khả năng phòng tránh được, có 303 báo cáo có liên quan đến rối loạn hệ thần kinh, 131 báo cáo có liên quan đến rối loạn tâm thần (29 báo cáo có liên qua tới cả
Đặc điểm thuốc-tác dụng không mong muốn (ADR) được đưa vào đánh giá khả năng phòng tránh được được trình bày trong Phụ lục 5 của tài liệu Trong đó, Bảng 3.6 tóm tắt kết quả đánh giá khả năng phòng tránh được đối với nhóm thuốc fluoroquinolon.
Sau khi phân tích khả năng phòng tránh, kết quả có 25 báo cáo ADR có thể phòng tránh được, trong đó có 17 báo cáo được phân loại ở mức “chắc chắn có ME” và 8 báo cáo được phân loại ở mức “có thể có ME” Tỷ lệ báo cáo phòng tránh được khi so với
404 báo cáo ADR được đưa vào phân tích là 6,2%, còn khi so với tất cả các báo cáo ADR liên quan đến kháng sinh nhóm fluoroquinolon là 0,5%
Bảng 3.6 Kết quả đánh giá khả năng phòng tránh được của ADR đáng chú ý liên quan đến nhóm fluoroquinolon
Tỷ lệ BC phòng tránh được (%)
So với tổng BC ADR được đánh giá pADR (N@4)
So với tổng BC liên quan đến nhóm kháng sinh (NQ49)
3.2.1.3 Đặc điểm thuốc - pADR liên quan đến kháng sinh nhóm fluoroquinolon Đặc điểm cặp thuốc - pADR liên quan đến kháng sinh nhóm fluoroquinolon đã ghi nhận được tổng hợp trong Bảng 3.7
Bảng 3.7 Đặc điểm các cặp thuốc - pADR liên quan đến nhóm fluoroquinolon
Thuốc nghi ngờ Biểu hiện pADR Số lượng báo cáo
Ciprofloxacin Rối loạn thần kinh
(đau đầu/ chóng mặt/ run tay chân/ cảm giác châm chích/gồng cứng người, trợn mắt)
Rối loạn thần kinh + tâm thần
Levofloxacin Rối loạn thần kinh
(run tay chân/ co giật/ động kinh) 4 (16,0) Rối loạn tâm thần
(nói nhảm/ bứt rứt/ kích thích/ mất ngủ/ bồn chồn/ loạn thần)
Moxifloxacin Rối loạn tâm thần
Trong 25 báo cáo ADR có thể phòng tránh được, 11 báo cáo liên quan đến rối loạn thần kinh bao gồm 7 báo cáo liên quan đến ciprofloxacin (28,0%), 4 báo cáo liên quan đến levofloxacin (16,0%) Bên cạnh đó, 15 báo cáo liên quan đến rối loạn tâm thần bao gồm 4 báo cáo liên quan đến ciprofloxacin (16,0%), 9 báo cáo liên quan đến levofloxacin (36,0%) và 1 báo cáo liên quan đến moxifloxacin (4,0%) Trong số các báo
35 cáo, 1 trường hợp (0,04%) liên quan đến ciprofloxacin ghi nhận đồng thời 2 loại ADR trên thần kinh và tâm thần
3.2.1.3 Phân loại các yếu tố nguy cơ liên quan đến pADR
Phân loại các trường hợp phòng tránh được theo yếu tố liên quan đến sử dụng thuốc được trình bày trong Bảng 3.8 và Hình 3.3
Bảng 3.8 Phân loại pADR nhóm fluoroquinolon theo yếu tố liên quan đến sử dụng thuốc
Yếu tố nguy cơ liên quan đến pADR Số lượng BC
Liều dùng không phù hợp 15 (60,0)
Dùng thuốc chưa phù hợp với tình trạng lâm sàng của bệnh nhân 7 (28,0)
Chỉ định chưa phù hợp 5 (20,0)
Tự ý dùng thuốc kê đơn 1 (4,0)
*2 trường hợp levofloxacin ghi nhận 2 ME/báo cáo
1 trường hợp ciprofloxacin ghi nhận 2 ME/báo cáo
Hình 3.3 Phân loại yếu tố liên quan đến pADR theo từng thuốc thuộc nhóm fluoroquinolon
Các yếu tố liên quan đến pADR là liều dùng chưa phù hợp (n; 60,0%); tiếp đó là dùng thuốc chưa phù hợp với tình trạng lâm sàng của bệnh nhân (n=7; 28,0%) và chỉ định không phù hợp (n=5; 20,0%) Trong đó, có 3 trường hợp ghi nhận đồng thời 2 vấn đề trên cùng 1 báo cáo (12,0%) Cụ thể, có 2 trường hợp có liều dùng chưa phù hợp
36 và dùng thuốc chưa phù hợp với tình trạng lâm sàng, 1 trường hợp chỉ định chưa phù hợp và dùng thuốc chưa phù hợp với tình trạng lâm sàng
Về liều dùng chưa phù hợp, có 10 trường hợp liều chưa hiệu chỉnh phù hợp với chức năng thận (9 trường hợp liên quan đến levofloxacin, 1 trường hợp liên quan đến ciprofloxacin), 5 trường hợp liều vượt quá liều khuyến cáo (3 trường hợp liên quan đến ciprofloxacin, 2 trường hợp liên quan đến levofloxacin)
Trong 5 trường hợp liên quan đến chỉ định, có 4 trường hợp liên quan đến ciprofloxacin (chỉ định cho sốt; cảm, ho, đau họng; khó thở, nôn ói; lupus ban đỏ ở bệnh nhân 14 tuổi), 1 trường hợp liên quan đến levofloxacin (chỉ định kháng sinh dự phòng cho phẫu thuật thay khớp háng)
Các trường hợp dùng thuốc chưa phù hợp với tình trạng lâm sàng của bệnh nhân bao gồm: tiền sử động kinh, tiền sử tai biến mạch máu não, teo não tuổi già, tiền sử loạn thần
3.2.2 Khả năng phòng tránh được của phản ứng có hại đáng chú ý liên quan đến các kháng sinh nhóm aminoglycosid
3.2.2.1 Kết quả đánh giá khả năng phòng tránh được của ADR đáng chú ý liên quan đến kháng sinh nhóm aminoglycosid
Tất cả 87 báo cáo liên quan đến kháng sinh nhóm aminoglycosid được đưa vào đánh giá khả năng phòng tránh được bao gồm 47 báo cáo có liên quan đến độc tính trên thính giác-tiền đình, 41 báo cáo có liên quan đến độc tính trên thận (1 báo cáo có liên quan đến cả 2 vấn đề) Đặc điểm cặp thuốc nhóm aminoglycosid-ADR được đưa vào đánh giá khả năng phòng tránh được được thể hiện trong Phụ lục 5 Kết quả đánh giá khả năng phòng tránh được của ADR đáng chú ý liên quan đến nhóm aminoglycosid được trình bày trong Bảng 3.9
Bảng 3.9 Kết quả đánh giá khả năng phòng tránh được của ADR đáng chú ý liên quan đến nhóm aminoglycosid
Tỷ lệ BC phòng tránh được (%)
So với tổng BC ADR được đánh giá pADR (N)
So với tổng BC liên quan đến nhóm kháng sinh (N44)
Sau khi phân tích khả năng phòng tránh, thu được 16 ADR có thể phòng tránh được, trong đó có 8 báo cáo được phân loại ở mức “chắc chắn có ME” và 8 báo cáo
37 được phân loại ở mức “có thể có ME” Tỷ lệ báo cáo phòng tránh được khi so với 87 báo cáo ADR được đưa vào phân tích là 18,4 %, còn khi so với tất cả các báo cáo ADR liên quan đến kháng sinh nhóm aminoglycosid là 1,0%
3.2.1.3 Đặc điểm thuốc - pADR liên quan đến kháng sinh nhóm aminoglycosid Đặc điểm cặp thuốc - pADR liên quan đến kháng sinh nhóm aminoglycosid đã ghi nhận được tổng hợp trong Bảng 3.10
Bảng 3.10 Đặc điểm các cặp thuốc - pADR liên quan đến nhóm aminoglycosid
Thuốc nghi ngờ Biểu hiện pADR Số lượng báo cáo
Streptomycin Độc tính trên thính giác-tiền đình
Kanamycin Độc tính trên thính giác-tiền đình
(Ù tai, nghe kém, điếc, chóng mặt) 2 (12,5) Amikacin Độc tính trên thận
(Tăng creatinine huyết thanh, suy giảm chức năng thận, thiểu niệu)
Gentamicin Độc tính trên thận
Tobramycin Độc tính trên thận
Trong 16 báo cáo ADR có khả năng phòng tránh được, có 5 báo cáo liên quan đến độc tính trên thính giác-tiền đình bao gồm 3 báo cáo liên quan đến streptomycin (18,8%), 2 báo cáo liên quan đến kanamycin (12,5%) Bên cạnh đó, 11 báo cáo liên quan đến độc tính trên thận bao gồm 9 báo cáo liên quan đến amikacin (56,3%), 1 báo cáo liên quan đến gentamicin (6,2%), 1 báo cáo liên quan đến tobramycin (6,2%)
3.2.1.3 Phân loại các yếu tố nguy cơ liên quan đến pADR
Phân loại các trường hợp phòng tránh được theo vấn đề liên quan đến sử dụng thuốc được trình bày trong Bảng 3.11 và Hình 3.4
Bảng 3.11 Phân loại pADR nhóm aminoglycosid theo yếu tố liên quan đến sử dụng thuốc Các yếu tố nguy cơ liên quan đến pADR Số lượng BC (%, N)
Liều dùng chưa phù hợp 5 (31,2)
Chỉ định chưa phù hợp 3 (18,8)
38 Các yếu tố nguy cơ phổ biến nhất liên quan đến pADR là tương tác thuốc-thuốc (n=8; 50,0%); tiếp đó là dùng thuốc chưa phù hợp (n=5; 31,2%) và chỉ định chưa phù hợp (n=3; 18,8%)
Hình 3.4 Phân loại yếu tố liên quan đến pADR theo từng thuốc thuộc nhóm aminoglycosid
BÀN LUẬN
Đặc điểm báo cáo ADR liên quan đến các kháng sinh nhóm fluoroquinolon và aminoglycosid trong cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện tại Việt Nam giai đoạn 2017-2021
4.1.1 Tỷ lệ báo cáo ADR liên quan đến các kháng sinh nhóm fluoroquinolon và aminoglycosid
Từ năm 2017 đến 2021, Việt Nam ghi nhận 5149 báo cáo về tác dụng phụ nghiêm trọng (ADR) liên quan đến kháng sinh nhóm fluoroquinolon (8,6% tổng số báo cáo ADR), cao hơn đáng kể so với dữ liệu của WHO (1,2%) Nguyên nhân được cho là do Việt Nam sử dụng nhiều kháng sinh, đặc biệt là kháng sinh phổ rộng Nghiên cứu tại 76 quốc gia cho thấy Việt Nam nằm trong nhóm 10 nước sử dụng kháng sinh cao nhất (32 DDD/1000 người/ngày) Một nghiên cứu khác cũng chỉ ra mức tiêu thụ cao các kháng sinh nhóm Watch ở nông thôn Việt Nam (40% đối tượng nghiên cứu được điều trị mà không có đơn thuốc).
Các kháng sinh nhóm fluoroquinolon được ghi nhận nhiều nhất là ciprofloxacin, levofloxacin và moxifloxacin với tổng số lượng báo cáo ADR liên quan đến 3 thuốc chiếm tới 95,8% Đây cũng là 3 thuốc nhóm fluoroquinolon ghi nhận được số lượng báo cáo ADR nhiều nhất trên cơ sở dữ liệu Vigibase (chiếm 93,7% tổng số báo cáo liên quan tới nhóm fluoroquinolon) [147] Đối với nhóm aminoglycosid, 3 thuốc được ghi nhận
41 nhiều nhất là streptomycin, gentamicin, amikacin với tổng số lượng báo cáo ADR liên quan đến 3 thuốc này chiếm 84,4% Ghi nhận này có sự khác biệt so với kết quả thu được từ dữ liệu Vigibase với 3 thuốc chiếm tỷ lệ cao nhất là amikacin, gentamycin và tobramycin (chiếm 74,1% tổng số báo cáo liên quan tới nhóm aminoglycosid) [147]
4.1.2 Đặc điểm bệnh nhân gặp ADR liên quan đến các kháng sinh nhóm fluoroquinolon và aminoglycosid
Bệnh nhân gặp ADR liên quan đến 2 nhóm kháng sinh được ghi nhận ở nhiều nhóm tuổi khác nhau, với tuổi trung bình ghi nhận được ở nhóm fluoroquinolon là 47,4 ± 23,4 (năm), ở nhóm aminoglycosid là 38,2 ± 25,1 (năm) Mặc dù các bệnh nhân trong nhóm 18-64 tuổi chiếm đa số, tuy nhiên, tỷ lệ báo cáo ADR liên quan đến bệnh nhân nằm trong nhóm đối tượng đặc biệt (người già, trẻ em) đều chiếm tỷ lệ tương đối cao ở cả 2 nhóm kháng sinh (lần lượt chiếm 35,7% ở nhóm fluoroquinolon và 40,5% ở nhóm aminoglycosid)
Tuổi cao vẫn luôn được coi là yếu tố nguy cơ làm gia tăng khả năng gặp các tác dụng không mong muốn của 2 nhóm kháng sinh [98], [113] Sự suy giảm chức năng của các cơ quan (gan, thận, thần kinh,…) làm thay đổi dược động học và dược lực học của thuốc, việc sử dụng nhiều thuốc trên bệnh nhân cao tuổi làm tăng khả năng gặp tương tác thuốc - thuốc là những yếu tố làm tăng nguy cơ xảy ra tác dụng bất lợi do thuốc trên nhóm bệnh nhân này [134] Do vậy, cán bộ y tế cần lưu ý đánh giá tình trạng lâm sàng của bệnh nhân cao tuổi (bao gồm chức năng thận; bệnh lý mắc kèm có thể làm tăng nguy cơ gây ADR như bệnh lý thần kinh, bệnh lý về thính giác, ), khai thác và đánh giá đầy đủ các thuốc đang được sử dụng trên bệnh nhân khi quyết định kê đơn thuốc thuộc 2 nhóm kháng sinh để giảm nguy cơ gặp ADR trên nhóm bệnh nhân này
Hạn chế về dữ liệu an toàn do thiếu các thử nghiệm lâm sàng ở trẻ em là nguyên nhân chủ yếu khiến đây luôn là nhóm đối tượng cần đặc biệt chú ý khi sử dụng thuốc [83] Bên cạnh đó, khả năng hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc rất khác nhau giữa người lớn và trẻ em và tiếp tục thay đổi trong giai đoạn phát triển do đó liều dùng của trẻ em và người lớn cũng có sự khác biệt, đây cũng là yếu tố cần chú ý trên lâm sàng [83] Mặc dù các nghiên cứu lâm sàng về phản ứng có hại trên trẻ em của 2 nhóm kháng sinh còn chưa đầy đủ, tuy nhiên, nhiều nghiên cứu đã cho thấy 2 nhóm kháng sinh có thể gây ra những phản ứng có hại đáng chú ý trên nhóm đối tượng này như độc tính trên xương - khớp của nhóm fluoroquinolon hay độc tính trên thính giác – tiền đình của nhóm aminoglycosid [43], [97] Khác với nhóm aminoglycosid vẫn còn nhiều ứng dụng cho điều trị nhiễm khuẩn trên trẻ em, kháng sinh nhóm fluoroquinolon hiện chỉ còn một số chỉ định nhất định cho trẻ em do những lo ngại về ADR, đáng chú ý nhất là ADR liên quan tới xương - khớp [43], [97] Cần tuân thủ các hướng dẫn điều trị khi chỉ định thuốc thuộc 2 nhóm kháng sinh trên cho trẻ và giám sát chặt chẽ các biến
42 cố bất lợi, đặc biệt là các biến cố có nguy cơ không hồi phục như: rối loạn xương-khớp, thần kinh, thính giác
Bệnh nhân có bệnh lý mắc kèm là đối tượng có nguy cơ cao gặp ADR [129] Cả
2 nhóm kháng sinh fluoroquinolon và aminoglycosid đều được thải trừ chủ yếu qua thận và cần hiệu chỉnh liều phù hợp theo chức năng thận của bệnh nhân [82], [86] Đặc biệt,
2 nhóm kháng sinh này có liên quan đến một số ADR đặc trưng như độc tính trên thận, trên thần kinh Do đó, việc khai thác tiền sử bệnh lý mắc kèm để có thể dự phòng nguy cơ gặp ADR có ý nghĩa rất quan trọng Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận được 1,7% báo cáo ADR liên quan đến kháng sinh nhóm fluoroquinolon và 0,5% báo cáo ADR liên quan đến kháng sinh nhóm aminoglycosid có ghi nhận tiền sử bệnh thận trên bệnh nhân (suy thận, có lọc máu,…) Bên cạnh đó, chúng tôi cũng ghi nhận được 0,8% báo cáo ADR liên quan đến kháng sinh nhóm fluoroquinolon có tiền sử về bệnh lý thần kinh- tâm thần (động kinh, loạn thần,…) Trong thực hành lâm sàng, cần lưu ý giám sát chặt chẽ cũng như thực hiện các xét nghiệm đánh giá đầy đủ khi sử dụng các thuốc thuộc 2 nhóm kháng sinh trên những đối tượng này
Tiền sử dị ứng là yếu tố quan trọng trong kê đơn thuốc Đối với bệnh nhân có tiền sử dị ứng với kháng sinh fluoroquinolon và aminoglycosid, chống chỉ định sử dụng thuốc thuộc cùng nhóm Bác sĩ có trách nhiệm khai thác tiền sử dị ứng của bệnh nhân, bao gồm cả tiền sử phản vệ Nếu bệnh nhân có tiền sử dị ứng hoặc phản vệ, cần tiến hành test da trước khi sử dụng thuốc hoặc dị nguyên có liên quan Việc khai thác tiền sử dị ứng giúp định hướng lựa chọn kháng sinh an toàn, giảm thiểu nguy cơ ADR, đặc biệt là những ADR cấp tính như sốc phản vệ.
4.1.3 Các phản ứng có hại của thuốc liên quan đến các kháng sinh nhóm fluoroquinolon và aminoglycosid
Các ADR liên quan đến 2 nhóm kháng sinh được ghi nhận trong nghiên cứu rất đa dạng với ảnh hưởng trên nhiều hệ cơ quan khác nhau Trong đó, các tổ chức cơ thể
43 bị ảnh hưởng nhiều nhất là rối loạn da và mô dưới da, rối loạn toàn thân và phản ứng tại vị trí dùng thuốc, rối loạn hệ thống miễn dịch, với các phản ứng có hại liên quan được ghi nhận chủ yếu là ban da, nổi mẩn, ngứa và phản vệ Ghi nhận này cũng tương tự như ghi nhận trong nghiên cứu trước đó của Nguyễn Thị Lý năm 2020 về ADR trên kháng sinh và nghiên cứu năm 2023 về ADR trên các kháng sinh cần quản lý đặc biệt [16], [17] Đây cũng là đặc điểm tương đối đặc thù của cơ sở dữ liệu báo cáo tự nguyện tại Việt Nam với các phản ứng ghi nhận được chủ yếu là các phản ứng quan sát được bằng mắt thường và dễ nhận biết [45]
Bên cạnh đó, nghiên cứu cũng ghi nhận được nhiều biểu hiện ADR đáng chú ý liên quan đến kháng sinh nhóm fluoroquinolon và aminoglycosid: 6,4% báo cáo có rối loạn thần kinh và 2,4% báo cáo có rối loạn tâm thần với 12 trường hợp động kinh co giật, 30 trường hợp loạn thần và 1 trường hợp bệnh nhân có ý định từ sát liên quan đến kháng sinh nhóm fluoroquinolon Theo tổng quan hệ thống của Sutter và cộng sự (2015), mối liên hệ giữa động kinh và kháng sinh nhóm fluoroquinolon đã được xây dựng dựa trên các báo cáo ca và chuỗi ca, trong đó, phần lớn các bệnh nhân được ghi nhận có rối loạn chức năng thận, tiền sử co giật, tổn thường thần kinh trung ương hoặc dùng thuốc đồng thời với theophyllin [115] Các nghiên cứu và báo cáo hậu mại đã cho thấy mối liên hệ giữa tăng nguy cơ hành vi tự tử với việc sử dụng kháng sinh nhóm fluoroquinolon [105] Đây đều là những phản ứng có hại hiếm gặp nhưng để lại hậu quả nghiêm trọng liên quan tới nhóm kháng sinh này [76]
Trong các báo cáo liên quan đến kháng sinh nhóm aminoglycosid, nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận được 47 báo cáo (3,0%) có rối loạn thính giác - tiền đình, 41 báo cáo (2,7%) có rối loạn thận - tiết niệu với 15 trường hợp suy giảm thính lực (nghe kém/ điếc), 16 trường hợp suy thận Suy giảm thính lực liên quan tới aminoglycosid là một phản ứng có hại không hồi phục, nếu không phát hiện kịp thời có thể dẫn đến mất thính lực hoàn toàn [91] Không giống với độc tính trên thính giác, độc tính trên thận của aminoglycosid có thể hồi phục sau khi ngừng thuốc, tuy nhiên, sự tiến triển đến tổn thương thận mạn tính vẫn có thể xảy ra [94] Vì vậy, cần chú ý theo dõi các biến cố bất lợi này khi sử dụng kháng sinh nhóm aminoglycosid để đảm bảo hạn chế tối đa những tổn thương không hồi phục do thuốc.
Khả năng phòng tránh được của phản ứng có hại đáng chú ý liên quan đến các kháng sinh nhóm fluoroquinolon và nhóm aminoglycosid
4.2.1 Kết quả đánh giá khả năng phòng tránh được theo thang P của WHO
Sau khi sử dụng thang đánh giá khả năng phòng tránh được theo phương pháp P của WHO với 404 báo cáo ghi nhận ADR trên hệ thần kinh-tâm thần liên quan đến kháng sinh nhóm fluoroquinolon và 87 báo cáo ghi nhận ADR trên thính giác-tiền đình và thận
- tiết niệu liên quan đến kháng sinh nhóm aminoglycosid, kết quả cho thấy 7,2% báo
Tỷ lệ phản ứng có khả năng phòng tránh (pADR) liên quan đến nhóm fluoroquinolon là 44% và nhóm aminoglycosid là 18,4%, cho thấy sự khác biệt đáng kể giữa hai nhóm kháng sinh Tuy nhiên, khi so sánh với các nghiên cứu sử dụng phương pháp P để đánh giá báo cáo phản ứng có hại từ hệ thống báo cáo tự nguyện, tỷ lệ pADR của nghiên cứu này vẫn nằm trong khoảng từ 6-20% Sự khác biệt này có thể là do các loại thuốc và phản ứng có hại được đánh giá trong mỗi nghiên cứu là khác nhau.
Những trường hợp có khả năng phòng tránh được chỉ chiếm tỷ lệ thấp (7,2% và 18,4%), phần lớn không đánh giá được nguyên nhân do hạn chế của hệ thống báo cáo tự nguyện Cụ thể, thông tin về thuốc không đầy đủ (không ghi rõ lý do dùng, liều dùng) và thông tin về bệnh nhân thiếu sót (tuổi, cân nặng, chức năng thận) Trong khi đây là những thông tin quan trọng để đánh giá tính phù hợp của phác đồ sử dụng kháng sinh nhóm fluoroquinolon và aminoglycosid Cơ sở dữ liệu ADR tự nguyện rất lớn và đa dạng, nhưng để phát huy hết tiềm năng, cần cải thiện chất lượng báo cáo bằng cách tăng cường nhận thức của nhân viên y tế về tầm quan trọng của việc báo cáo và ý nghĩa của từng trường thông tin Tương lai, nếu báo cáo ADR kết hợp với dữ liệu hồ sơ bệnh án điện tử sẽ hỗ trợ đắc lực cho việc phát hiện, đánh giá và dự phòng ADR.
4.2.2 Yếu tố có khả năng phòng tránh được liên quan đến rối loạn thần kinh và rối loạn tâm thần của nhóm fluoroquinolon
4.2.2.1 Yếu tố liên quan đến thực hành của cán bộ y tế
Liều dùng chưa phù hợp là yếu tố được ghi nhận nhiều nhất liên quan đến pADR trên thần kinh-tâm thần của kháng sinh nhóm fluoroquinolon (chiếm 60,0% trường hợp có thể phòng tránh được) Trong đó, 10/15 trường hợp liên quan đến liều dùng chưa hiệu chỉnh liều phù hợp với chức năng thận Phần lớn các trường hợp đã xác định được độ thanh thải creatinin của bệnh nhân Ví dụ, một trường hợp bệnh nhân có độ thanh thải creatinin là 25,2 ml/phút, sử dụng ciprofloxacin đường uống điều trị viêm phổi với liều
1000 mg x 2 lần/ngày, tuy nhiên liều dùng khuyến cáo theo chức năng thận của bệnh
45 nhân là 500 mg/18 giờ [5] Bên cạnh đó, còn một số trường hợp chưa đủ thông tin để xác định độ thanh thải creatinin của bệnh nhân suy thận, tuy nhiên, liều sử dụng lại vượt khoảng liều khuyến cáo trên bệnh nhân suy thận Như trong trường hợp ghi nhận bệnh nhân suy thận nhưng không có kết quả xét nghiệm cận lâm sàng để đánh giá chức năng thận của bệnh nhân, levofloxacin được dùng đường truyền tĩnh mạch để điều trị nhiễm khuẩn tiêu hóa, tuy nhiên mức liều 750 mg/ngày đang sử dụng trên bệnh nhân không nằm trong khoảng liều khuyến cáo cho đối tượng có suy giảm chức năng thận theo Dược thư Quốc gia Việt Nam và Tờ thông tin sản phẩm của levofloxacin [5], [142] Bên cạnh những trường hợp liên quan đến chức năng thận, 5/15 trường hợp ghi nhận việc liều dùng vượt quá liều khuyến cáo Ví dụ, một bệnh nhân điều trị viêm xoang uống levofloxacin 500 mg x 2 lần/ngày trong khi liều khuyến cáo là 500-750mg/lần/ngày [5], [142]
Như vậy, liều dùng là yếu tố cần chú ý khi sử dụng các kháng sinh nhóm fluoroquinolon Bên cạnh việc xây dựng chế độ liều phù hợp với chỉ định, việc hiệu chỉnh liều theo chức năng thận cũng vô cùng quan trọng để có thể giảm thiểu được nguy cơ gây ra những phản ứng bất lợi của thuốc Ngoại trừ moxifloxacin, các fluoroquinolon chủ yếu được đào thải qua thận và do đó suy giảm chức năng thận sẽ ảnh hưởng đến khả năng thải trừ của thuốc [82] Tờ thông tin sản phẩm của các thuốc đều đưa ra khuyến cáo giảm liều cho bệnh nhân suy giảm chức năng thận [142] Tuy nhiên, trên thực tế, nhiều nghiên cứu ghi nhận việc sử dụng liều fluoroquinolon cao hơn so với khuyến cáo trên bệnh nhân suy thận, làm tăng nguy cơ xảy ra các phản ứng có hại liên quan đến thuốc [26] Nghiên cứu của Muanda và cộng sự (2022) ghi nhận 46% bệnh nhân mắc bệnh thận mạn đưa vào nghiên cứu được kê đơn fluoroquinolon với liều cao hơn so với liều khuyến cáo [82] Nghiên cứu cũng cho thấy liều fluoroquinolon cao hơn liên quan đến việc tăng nguy cơ nhập viện do các tác dụng không mong muốn của thuốc, trong đó, rối loạn tâm thần là biến cố thường gặp nhất [82] Tổng quan nghiên cứu của Ahmadi và công sự (2024) cũng cho thấy việc sử dụng fluoroquinolon liều cao hơn khuyến cáo trên bệnh nhân suy thận làm gia tăng nguy cơ gặp tác dụng không mong muốn [26] Như vậy, cán bộ y tế khi kê đơn kháng sinh nhóm fluoroquinolon cần chú ý đến chức năng thận của bệnh nhân và hiệu chỉnh liều phù hợp
Việc dùng thuốc chưa phù hợp với đặc điểm bệnh nhân là yếu tố đứng thứ hai liên quan đến pADR trên thần kinh - tâm thần của kháng sinh nhóm fluoroquinolon (chiếm 28,0% trường hợp có thể phòng tránh được) Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận bệnh nhân có tiền sử tai biến mạch máu não, teo não tuổi già, tiền sử động kinh, loạn thần Đây đều là những yếu tố làm tăng nguy cơ gặp biến cố trên thần kinh - tâm thần trên bệnh nhân đã được xác định trước đó [122] Tuy nhiên, không phải lúc nào những yếu tố này cũng được chú ý đến và cân nhắc khi kê đơn Mặc dù, không phải là những
46 tình trạng lâm sàng chống chỉ định của kháng sinh nhóm fluoroquinolon nhưng việc sử dụng thuốc trên những đối tượng này cần phải được giám sát chặt chẽ, tránh để lại những phản ứng có hại nghiêm trọng, thậm chí không hồi phục cho người bệnh
Chỉ định chưa phù hợp được ghi nhận với tỷ lệ 20,0% trên tổng số báo cáo có pADR liên quan đến tối loạn tâm thần-thần kinh của nhóm fluoroquinolon Các kháng sinh được dùng với các triệu chứng thông thường, không có bằng chứng nhiễm khuẩn được ghi nhận trong báo cáo như sốt, cảm, ho, đau họng,… Ngoài ra, nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận một trường hợp chỉ định levofloxacin cho dự phòng trong phẫu thuật thay khớp háng [3] Trong nghiên cứu của Nguyễn Thị Lý (2020), chỉ định chưa phù hợp thường là nguyên nhân dẫn tới pADR được ghi nhận nhiều nhất liên quan đến kháng sinh trong cơ sở báo cáo ADR tự nguyện (chiếm tới 66,4%) [16] Trong đó, chỉ định kháng sinh trong các trường hợp không có bằng chứng nhiễm khuẩn chiếm 51,3%, còn lại là chỉ định kháng sinh không phù hợp trong dự phòng chiếm 5,1% Những kết quả này phần nào phản ánh được thực trạng sử dụng kháng sinh không hợp lý, cũng như thái độ coi nhẹ tác động của việc sử dụng kháng sinh tràn lan, đặc biệt là kháng sinh phổ rộng tại Việt Nam Điều này có thể được thúc đẩy bởi nhiều nguyên nhân như mong muốn nhanh khỏi của bệnh nhân, áp lực về thời gian thăm khám,… và có thể cũng do chính thói quen kê đơn của bác sĩ Do đó, xác định và thay đổi thói quen với việc kê đơn kháng sinh, thay đổi nhận thức và hiểu biết về sử dụng và lạm dụng kháng sinh đang là một thách thức lớn và cần sự nỗ lực đồng bộ của cả hệ thống y tế [18]
4.2.2.2 Yếu tố liên quan đến bệnh nhân
Nghiên cứu ghi nhận một trường hợp liên quan đến tự ý sử dụng kháng sinh nhóm fluoroquinolon không theo đơn, trong khi đây là một kháng sinh phổ rộng, nằm trong nhóm kháng sinh cần theo dõi và giám sát sử dụng của Bộ Y tế [9] Luật Dược (2016) quy định kháng sinh là thuốc kê đơn và do đó chỉ được bán kháng sinh tại các cơ sở bán lẻ khi có đơn thuốc, Thông tư về Thực hành tốt cơ sở bán lẻ thuốc (GPP) cũng quy định các nhà thuốc phải tuân thủ các quy định bán thuốc theo đơn [7], [19] Tuy nhiên trên thực tế, tại Việt Nam, nhiều các nhà thuốc vẫn phân phối kháng sinh cho bệnh nhân mặc dù không có đơn thuốc từ bác sĩ [40] Một nghiên cứu mô tả năm 2010 tiến hành trên
30 nhà thuốc tư nhân ở nội thành và ngoại thành Hà Nội cho thấy có 88% trường hợp kháng sinh được bán không theo đơn ở nội thành và 91% ở ngoại thành [40] Một tổng quan hệ thống và phân tích gộp về thực trạng cung cấp kháng sinh không đơn tại các cơ sở bán lẻ thuốc trên 27 quốc gia của Nguyễn Thị Phương Thúy và cộng sự (2019) cho thấy ước tính tỷ lệ kháng sinh cung cấp không đơn tại các cơ sở bán lẻ thuốc tương đối cao (62,1%) [22] Từ các nghiên cứu có thể thấy tình trạng sử dụng kháng sinh không theo đơn rất phổ biến tại Việt Nam Nhà thuốc cộng đồng là nơi cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe dễ tiếp cận và ít chí phí nhất đối với người dân Do đó, việc tăng cường
47 giám sát chặt chẽ và thúc đẩy các biện pháp can thiệp để đảm bảo thực hành tại nhà thuốc được tuân thủ triệt để theo quy định, kết hợp với giáo dục nhận thức cộng đồng về sử dụng kháng sinh hợp lý, đặc biệt với các kháng sinh phổ rộng và cần giám sát sử dụng như fluoroquinolon đang vấn đề cấp bách của hệ thống y tế hiện nay
4.2.3 Yếu tố có khả năng phòng tránh được liên quan đến rối loạn thính giác – tiền đình và rối loạn thận - tiết niệu của nhóm aminoglycosid
Tương tác thuốc là yếu tố chiếm tỷ lệ cao nhất (50,0%) trong các yếu tố liên quan đến pADR về rối loạn thính giác-tiền đình và rối loạn chức năng thận - tiết niệu của nhóm kháng sinh aminoglycosid được ghi nhận trong nghiên cứu của chúng tôi Trong đó, 31,3% là tương tác giữa amikacin với amphotericin B (tương tác ở mức trung bình), 18,7% là tương tác giữa vancomycin với các thuốc amikacin, gentamicin, tobramycin (tương tác ở mức nghiêm trọng) Đây đều là những tương tác được ghi nhận làm tăng độc tính trên thận [11] Cơ chế gây độc tính trên thận của phác đồ phối hợp kháng sinh aminoglycosid với vancomycin hoặc amphotericin B là tương tác dược lực học, hiệp đồng gây độc tính trên thận [93] Theo nghiên cứu của Rybak và cộng sự, tỷ lệ xuất hiện độc tính trên thận xảy ra ở 22% bệnh nhân sử dụng kết hợp vancomycin và aminoglycosid, trong khi chỉ xảy ra ở 11% bệnh nhân sử dụng aminoglycosid đơn độc và 5% ở bệnh nhân sử dụng vancomycin đơn độc (0