vương thảo ngân phân tích đặc điểm vi sinh lâm sàng và phác đồ kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn do klebsiella pneumoniae kháng carbapenem tại trung tâm hồi sức tích cực bệnh viện bạch mai

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI VƯƠNG THẢO NGÂN PHÂN TÍCH ĐẶC ĐIỂM VI SINH, LÂM SÀNG VÀ PHÁC ĐỒ KHÁNG SINH ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN DO KLEBSIELLA PNEUMONIAE KHÁNG CARBAPENEM TẠI TRUN

TỔNG QUAN

Nhiễm khuẩn do Klebsiella pneumoniae

1.1.1 Đặc điểm vi sinh và khả năng gây bệnh

Klebsiella pneumoniae là một trong 3 loại vi khuẩn thuộc chi Klebsiella (Klebsiella oxytoca, Klebsiella granulomatis và Klebsiella pneumoniae) được phân lập lần đầu tiên trên người vào cuối thế kỷ 19 [19], [43] Vi khuẩn K pneumoniae có khả năng lên men lactose, không sinh H2S, tạo ra khuẩn lạc có độ nhày cao do tạo lớp vỏ polysaccharid phong phú, không di động và không sinh nha bào [19]

K pneumoniae thuộc họ vi khuẩn đường ruột, tỷ lệ lưu hành K pneumoniae ở cộng đồng dao động từ 5 – 38% trong các mẫu phân và 1 – 6% trong vòm họng nhưng tồn tại rất ít trên da [19], [82] K pneumoniae chủ yếu gây nhiễm khuẩn bệnh viện, đặc biệt trên những bệnh nhân nặng cần điều trị tích cực Vi khuẩn này là căn nguyên phổ biến gây nhiễm khuẩn đường tiết niệu, viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn trong ổ bụng, nhiễm trùng vết mổ và viêm màng não [19] Bệnh nhân nghiện rượu, đái tháo đường, mắc các bệnh lý ác tính, suy thận mạn giai đoạn cuối và suy giảm miễn dịch là những đối tượng có nguy cơ cao nhiễm khuẩn do K pneumoniae gây ra [19] Để gây bệnh, K pneumoniae phải vượt qua hàng rào bảo vệ của tế bào vật chủ Các yếu tố cụ thể mà vi khuẩn này sử dụng để phá vỡ hệ thống miễn dịch vẫn chưa được làm rõ Hiện nay, có 4 yếu tố độc lực đã được biết đến bao gồm (1) khả năng kết dính, (2) độc tố vi khuẩn, (3) vỏ nhày polysaccharid và lipopolysaccharid (LPS) và (4) khả năng gắn với nguyên tử sắt [19], [80]

1.1.2 Dịch tễ vi khuẩn Klebsiella pneumoniae kháng carbapenem

Trong kỷ nguyên kháng kháng sinh, nhiễm khuẩn bệnh viện mắc phải do Klebsiella pneumoniae, đặc biệt là CRKP đang là mối đe dọa lớn đến hệ thống chăm sóc sức khỏe toàn cầu Theo Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa dịch bệnh Hoa Kỳ (CDC), một chủng K pneumoniae được cho là kháng carbapenem khi kháng với ít nhất một trong các kháng sinh imipenem, meropenem, doripenem và ertapenem, hoặc sinh enzym carbapenemase [22]

Hình 1.1 Phân bố dịch tễ của các chủng K pneumoniae đề kháng carbapenem trên thế giới [62]

Imipenem là kháng sinh nhóm carbapenem đầu tiên được sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn do K pneumoniae vào năm 1983 và chỉ sau 2 năm, chủng vi khuẩn K pneumoniae đầu tiên kháng imipenem đã được phân lập [69] Theo một công bố của tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2021, tỷ lệ CRKP ở Mỹ và Brazil đều ở mức cao lần lượt là 35,3% và 24,6% Trong khi đó tỷ lệ này ở Anh và Bắc Ireland lại thấp hơn đáng kể chỉ 1,2% [115] Cũng theo WHO, tỷ lệ tử vong cao ở bệnh nhân nhiễm khuẩn do CRKP là một trong số những lý do cần phải quan tâm và kiểm soát khả năng lây lan của loại vi khuẩn này [115] Theo một nghiên cứu trên 991 bệnh nhân nhiễm khuẩn do CRKP từ 71 bệnh viện trên toàn thế giới trong giai đoạn từ năm 2017 – 2018, Wang và cộng sự đã chỉ ra tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do CRKP lên đến 34% [62] Cơ sở dữ liệu từ tháng 1/2015 đến tháng 12/2015 ở các nước châu Âu đã ghi nhận gần 700.000 trường hợp nhiễm khuẩn do vi khuẩn kháng thuốc, trong đó số ca bệnh liên quan đến CRKP chiếm 2,4% Mặc dù tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện mắc phải do CRKP thấp nhưng tỷ lệ tử vong lại ở mức cao lên đến 13%, đáng chú ý tỷ lệ này tăng gấp 6 lần so với 8 năm trước đó [21] Một phân tích gộp trên các nghiên cứu được thực hiện từ năm 2003 – 2020 tại 14 quốc gia và vùng lãnh thổ cho thấy tỷ lệ nhiễm khuẩn do CRKP trên toàn cầu là 28,7%, trong đó cao nhất là khu vực Nam Á (66,04%), sau đó là Tây Âu (42,1%), Trung Đông (26,6%) và Đông Á (21%) [58]

Bên cạnh các khu vực khác trên thế giới, Đông Nam Á cũng là một điểm nóng của các ca bệnh liên quan đến CRKP Một nghiên cứu về vi khuẩn đường ruột kháng

5 carbapenem và colistin tại khu vực Đông Nam Á được công bố vào năm 2019 đã chỉ ra tỷ lệ CRKP ở Indonesia, Philippines, Thái Lan và Việt Nam ở mức cao (> 5%), Malaysia và Singapore ở mức trung bình (1 – 5%) và Campuchia, Brunei ở mức thấp (< 1%) [64]

Hình 1.2 Tỷ lệ K pneumoniae kháng carbapenem tại khu vực Đông Nam Á [64]

Việt Nam là nước có thu nhập trung bình thấp, là điểm nóng của sự bùng phát các bệnh truyền nhiễm Theo tổ chức Y tế Thế giới (WHO), Việt Nam là một trong những quốc gia đang phải đối mặt với tình trạng vi khuẩn kháng thuốc ngày một nghiêm trọng Theo một nghiên cứu được công bố vào năm 2019, Việt Nam là nước có tỷ lệ CRKP cao nhất khu vực Đông Nam Á với 10,1% [64] Một nghiên cứu đa trung tâm trên các đơn vị hồi sức tích cực từ năm 2012 – 2013 cho thấy 15% các chủng K pneumoniae phân lập được đã kháng carbapenem, cao gấp 5 lần so với kết quả của một nghiên cứu vào năm 2007 [48] Dữ liệu từ dự án VINARES điều tra độ nhạy cảm của các chủng vi khuẩn phân lập được tại 13 bệnh viện ở Việt Nam từ tháng 5/2016 đến 4/2017 cho thấy K pneumoniae chiếm tỷ lệ 9% trong số các chủng vi khuẩn, trong đó CRKP chiếm 29%

[114] Một nghiên cứu được tiến hành tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 năm 2020 cho thấy tỷ lệ vi khuẩn K pneumoniae đa kháng và kháng carbapenem là 20,05%, trong đó khoa Hồi sức tích cực là nơi có tần suất phân lập được vi khuẩn này lớn nhất [11] Một nghiên cứu khác tại Viện Huyết học và truyền máu Trung ương cũng ghi nhận tỷ lệ phân lập được vi khuẩn CRKP cao, lên tới 30% [12].

1.1.3 Cơ chế đề kháng carbapenem

Dựa theo cơ chế đề kháng, các chủng K pneumoniae kháng carbapenem được chia làm hai loại: (1) CRKP sinh enzym carbapenemase và (2) CRKP không sinh enzym carbapenemase

1.1.3.1 K pneumoniae kháng carbapenem sinh enzym carbapenemase

Dựa theo hệ thống phân loại theo cấu trúc phân tử của Ambler, các enzym beta- lactamase được chia thành 4 lớp A, B, C và D, trong đó các enzym carbapenemase rơi vào ba lớp A, B và D [60] Các enzym lớp A, C và D đều có gốc serine ở trung tâm hoạt động, trong khi các enzym lớp B sử dụng ion kẽm để phân hủy cơ chất [51] Phân loại các enzym carbapenemase theo Ambler được trình bày ở Bảng 1.1

Bảng 1.1 Phân loại enzym carbapenemase theo Ambler [14], [38], [60]

Lớp Trung tâm hoạt động Đại diện Mức độ kháng carbapenem

Kháng sinh còn nhạy cảm

Ceftazidim/avibactam Imipenem/relebactam Meropenem/vaborbactam

Các enzym carbapenemase đáng chú ý trong lớp A bao gồm: Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC), GES, IMI, NMC-A, SME, SFC trong đó KPC là enzym phổ biến nhất [60] Chủng K pneumoniae sinh KPC đầu tiên được phân lập vào năm 1996 tại Mỹ và cho đến hiện tại đây là loại carbapenemase phổ biến nhất tại quốc gia này [29] Ngoài ra, Trung Quốc, Đài Loan, Hy Lạp, Brazil, Ý cũng là các quốc gia có tỷ lệ CRKP sinh KPC lưu hành cao [55] Các KPC có khả năng thủy phân các penicillin, cephalosporin, cephamycin, carbapenem và chỉ bị ức chế một phần bởi acid clavulanic [37] Hai gen chủ yếu mã hóa cho KPC là bla KPC-2 và bla KPC-3 đều nằm trên plasmid, do đó nó có khả năng lây lan dễ dàng trong họ trực khuẩn đường ruột [111] Các chủng mang gen bla KPC thường tiếp nhận thêm đề kháng với các fluoroquinolon, aminoglycosid và trimethoprim-sulfamethoxazol, tạo ra các chủng K pneumoniae đa kháng [60]

Các enzym lớp B, metallo-beta-lactamase (MBL) thuộc lớp phân loại thứ 2 theo phân loại Ambler và có 4 tính chất đặc trưng: (1) khả năng thủy phân hầu hết các beta- lactam, (2) đề kháng với các chất ức chế beta-lactamase hiện có, (3) sự xuất hiện nhanh

7 chóng của các biến thể mới và (4) khả năng lan truyền các gen mã hóa [66] Ở K pneumoniae, các enzym chủ yếu trong lớp này là NDM, VIM và IMP, trong đó NDM là loại carbapenemase thường gặp nhất [20] Các MBL có khả năng thủy phân penicillin, cephalosporin, carbapenem nhưng không có tác dụng với monobactam, nhạy cảm với các chất tạo phức chelat (ví dụ: EDTA) và không bị tác động bởi các chất ức chế beta- lactamase hiện có như acid clavulanic, sulbactam, tazobactam hay avibactam [20], [60] Các MBL dễ lây lan giữa các vi khuẩn thuộc họ vi khuẩn đường ruột do các gen mã hóa cho chúng nằm trên plasmid Gen mã hóa NDM-1 nằm trên một yếu tố di truyền rất linh động, do vậy khả năng lây lan của nó phức tạp và khó dự đoán hơn so với các gen mã hóa KPC [20], [60] Các quốc gia Nam Á như Ấn Độ, Pakistan, Bangladesh được cho là những khu vực lưu hành chính của các chủng CRKP sinh enzym NDM trên toàn thế giới [55]

Dựa trên trình tự các acid amin, các carbapenemase lớp D được chia thành các phân lớp: OXA-23, OXA-24/40, OXA-48, OXA-51, OXA-58 và OXA-143, trong đó OXA-48 là enzym phổ biến nhất ở các chủng K pneumoniae [15] OXA-48 có khả năng thủy phân penicillin và carbapenem nhưng không thủy phân các cephalosporin phổ rộng [60] Gen bla OXA-48 mã hóa OXA-48 nằm trên plasmid, giúp cho enzym này phát tán giữa vi khuẩn K pneumoniae và các vi khuẩn đường ruột khác [37], [60] Các chủng CRKP mang enzym này thường được tìm thấy ở các quốc gia như Thổ Nhĩ Kỳ, Ai Cập và Ma-rốc [55]

1.1.3.2 K pneumoniae kháng carbapenem không sinh enzym carbapenemase

Ngoài cơ chế sinh enzym, hiện tượng đề kháng kháng sinh của vi khuẩn K pneumoniae còn do 4 cơ chế khác bao gồm: (1) giảm tính thấm của kháng sinh, (2) tạo bơm tống thuốc, (3) thay đổi cấu trúc đích tác dụng và (4) thay đổi cấu trúc màng sinh học

Các protein màng ngoài (OMPs) hay các kênh porin đóng vai trò như một kênh vận chuyển các kháng sinh thân nước như beta-lactam, tetracyclin, cloramphenicol và quinolon vào trong tế bào vi khuẩn [17] Vi khuẩn Gram âm có khả năng đột biến gen mã hóa, làm thay đổi kích thước và số lượng kênh porin khiến cho kháng sinh không thể xâm nhập vào tế bào vi khuẩn Ở vi khuẩn K pneumoniae, đột biến trên các gen mã hóa cho hai protein màng ngoài là OmpK35 và OmpK36 gây giảm nhạy cảm với các kháng sinh trong đó có carbapenem [17], [62] Các nghiên cứu cũng chỉ ra K pneumoniae kháng carbapenem không chỉ do giảm số lượng và khả năng biểu hiện của các kênh porin mà có thể đi kèm với các cơ chế đề kháng khác như sinh enzym carbapenemase [62] Tình trạng đề kháng carbapenemase do CTX-M hoặc AmpC beta- lactamase kết hợp với đột biến kênh porin là cơ chế kháng thuốc thường gặp ở loại vi khuẩn này [62], [72]

Chiến lược quản lý các nhiễm trùng do K pneumoniae kháng carbapenem

1.2.1 Nguyên tắc quản lý và kiểm soát nhiễm khuẩn do K pneumoniae kháng carbapenem

Vi khuẩn Gram âm nói chung và K pneumoniae nói riêng là các căn nguyên phổ biến gây nhiễm khuẩn bệnh viện và có khả năng lây lan nhanh chóng Năm 2009, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã đưa ra 5 nguyên nhân chính gây nên sự lây lan của vi khuẩn trong các đơn vị điều trị bao gồm: (1) sự có mặt của vi khuẩn trên da người bệnh và khu vực điều trị, (2) sự có mặt của vi khuẩn trên tay của nhân viên y tế, (3) khả năng sống sót của vi khuẩn trên tay của nhân viên y tế, (4) vệ sinh tay không đúng cách và (5) khả năng nhiễm chéo giữa các người bệnh [30]

Dựa trên 5 nguyên nhân đó, năm 2014, Hiệp hội vi sinh và các bệnh truyền nhiễm Châu Âu (ESCMID) đã ban hành hướng dẫn kiểm soát nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm đa kháng [100] Hướng dẫn này bao gồm 5 nguyên tắc cơ bản áp dụng cho các đơn vị điều trị đặc hữu và các đơn vị đang có tình trạng bùng phát nhiễm khuẩn do các vi khuẩn này:

(1) Thực hiện vệ sinh tay đúng cách

(2) Tuân thủ nguyên tắc phòng ngừa khi tiếp xúc

(3) Tích cực sàng lọc bệnh nhân có nguy cơ cao mắc nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm đa kháng

(4) Vệ sinh khu vực điều trị thường xuyên

(5) Thực hiện các chương trình quản lý kháng sinh

1.2.2 Các kháng sinh quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn do K pneumoniae kháng carbapenem

Carbapenem là nhóm kháng sinh quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn do

K pneumoniae bao gồm cả những chủng đã kháng carbapenem [102] Theo đặc điểm dược động học/dược lực học (PK/PD), carbapenem thể hiện hoạt tính diệt khuẩn phụ thuộc thời gian trên vi khuẩn Gram âm khi nồng độ thuốc ở dạng tự do cao hơn giá trị nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) (% fT > MIC) ít nhất 40 – 50% khoảng cách đưa liều Đối với bệnh nhân nặng, mục tiêu này là 75 – 100% fT > MIC [16], [32], [54]

Theo mô phỏng Monte Carlo dựa trên các mô hình dược động học, chế độ liều meropenem 2 g mỗi 8 giờ truyền kéo dài 3 giờ có khả năng đạt đích PK/PD với trên 90% fT > MIC đối với các chủng K pneumoniae có MIC từ 8 mg/L trở xuống [54], [87] Một nghiên cứu trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do CRKP đã chỉ ra tỷ lệ tử vong ở nhóm bệnh nhân dùng phác đồ chứa carbapenem thấp hơn so với nhóm không dùng carbapenem (19,3% với 30,6%) [31] Mặt khác, trong số bệnh nhân được dùng carbapenem, tỷ lệ tử vong ở nhóm bệnh nhân phân lập được vi khuẩn có MIC ≤ 8 mg/L

10 (19,3%) thấp hơn so với nhóm có MIC > 8 mg/L (35,5%) Do đó khi MIC của carbapenem ≤ 8 mg/L, kháng sinh này vẫn được khuyến cáo sử dụng trong phác đồ điều trị nhiễm khuẩn gây ra bởi CRKP

Phác đồ phối hợp 2 carbapenem (double – carbapenem) được coi là một lựa chọn cuối cùng trong điều trị nhiễm khuẩn do CRKP, khi đã thất bại với những phác đồ trước đó [79], [90] Cơ sở của sự phối hợp này dựa trên sự khác biệt về ái lực của enzym carbapenemase lên các kháng sinh carbapenem Enzym KPC có ái lực với ertapenem cao hơn so với các kháng sinh khác cùng nhóm [50] Do đó, khi sử dụng ertapenem với một carbapenem khác trên những chủng vi khuẩn sinh KPC, KPC có xu hướng tác dụng lên ertapenem từ đó giúp cải thiện hoạt tính của carbapenem còn lại [75] Nghiên cứu của Souli và cộng sự (2017) trên 27 bệnh nhân nhiễm trùng nặng do CRKP toàn kháng và kháng mở rộng được điều trị bằng phác đồ double – carbapenem (1g ertapenem mỗi

24 giờ, truyền trong 1 giờ và 2g meropenem mỗi 8 giờ, truyền trong 3 giờ) đã ghi nhận tỷ lệ thành công về lâm sàng và vi sinh lần lượt là 77,8% và 74,1%, đồng thời khả năng gặp tác dụng không mong muốn thấp [97]

Colistin là kháng sinh cationic peptid có phổ tác dụng rộng trên vi khuẩn Gram âm, được phát hiện lần đầu vào những năm 1950 nhưng không được sử dụng rộng rãi do những lo ngại về độc tính trên thận và thần kinh [78] Tuy nhiên, với sự gia tăng mạnh mẽ của vi khuẩn Gram âm kháng thuốc, đặc biệt là vi khuẩn Gram âm kháng carbapenem, colistin đã trở thành một lựa chọn cần thiết để điều trị các chủng vi khuẩn này

Tác dụng diệt khuẩn của colistin phụ thuộc vào nồng độ, trong đó fAUC/MIC là chỉ số dự báo khả năng diệt khuẩn tốt nhất [84] Tuy nhiên, cho đến nay vẫn chưa có giá trị đích cụ thể với thông số này trên các chủng vi khuẩn Gram âm đường ruột [84], [105] Theo kết quả từ một số nghiên cứu dược động học/dược lực học, thông số hiện nay được sử dụng là nồng độ thuốc trong máu ở trạng thái ổn định (steady state concentration – Css) cần đạt lớn hơn 4 lần giá trị MIC để đảm bảo hiệu quả diệt khuẩn [68] Tuy nhiên, độc tính của thuốc tăng lên khi Css lớn hơn 2,5 mg/L [68], [84] Do vậy, đích Css được khuyến cáo là 2 mg/L và có thể điều chỉnh dựa trên mức độ nhiễm khuẩn, vị trí nhiễm khuẩn và giá trị MIC của vi khuẩn [84] Một nghiên cứu về tối ưu chế độ liều của colistin trên bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn đa kháng của Plachouras và cộng sự (2009) chỉ ra việc không sử dụng liều nạp có thể dẫn đến nồng độ thuốc dưới ngưỡng 2 mg/L trong vài ngày và không đạt tác dụng diệt khuẩn [81] Nghiên cứu của Garonzik và cộng sự (2011) cho thấy sử dụng chế độ liều cao nhất trong tờ thông tin sản phẩm của colistin là 9 triệu đơn vị (MUI) cho bệnh nhân có chức năng thận từ trung bình trở lên có thể dẫn đến nồng độ thuốc trong huyết tương thấp, đặc biệt ở những bệnh nhân

11 nhiễm khuẩn do các chủng có MIC > 1 mg/L [42] Từ đó, các nghiên cứu đã dựa trên công thức của Garonzik để xây dựng chế độ liều colistin Chế độ liều colistin với 9 MUI liều nạp truyền trong 30 phút đến 1 giờ và 4,5 MUI liều duy trì mỗi 12 giờ (sau liều nạp

12 – 24 giờ) đối với bệnh nhân có chức năng thận bình thường đã được thống nhất bởi nhiều nghiên cứu [33], [81]

Hiệp hội dược lâm sàng, vi sinh và chống nhiễm khuẩn của Hoa Kỳ và Châu Âu năm 2019 đã khuyến cáo sử dụng phác đồ phối hợp colistin với các kháng sinh khác trong điều trị nhiễm khuẩn do trực khuẩn đường ruột kháng carbapenem (CRE) [105] Đến năm 2023, IDSA đã không còn coi colistin là một lựa chọn trong điều trị CRE do những lo ngại về độc tính trên thận và tình trạng kháng thuốc gia tăng [102] Tuy nhiên ESCMID vẫn khuyến cáo sử dụng kháng sinh này [75] Hirsch, Tam và cộng sự (2010) đã tổng kết dữ liệu từ 15 nghiên cứu trên các bệnh nhân nhiễm huyết do K pneumoniae sinh KPC và chỉ ra hiệu quả điều trị khi dùng phác đồ phối hợp chứa colistin cao hơn so với phác đồ colistin đơn trị liệu [47] Trong một nghiên cứu khác trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do K pneumoniae, Zarkotou và cộng sự (2011) đã ghi nhận không có bệnh nhân nào tử vong khi dùng phác đồ phối hợp chứa colistin, trong khi có 4 bệnh nhân tử vong ở nhóm dùng colistin đơn độc [118]

Aminoglycosid, bao gồm gentamicin, tobramycin và amikacin là nhóm kháng sinh đã được sử dụng từ lâu trong điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm Trong bối cảnh vi khuẩn kháng thuốc gia tăng nhanh chóng, đặc biệt là CRE, aminoglycosid được khuyến cáo dùng trong phác đồ phối hợp với các kháng sinh khác nhằm tăng tác dụng và giảm khả năng đề kháng [79] Trong một nghiên cứu đánh giá tác dụng in vitro của các kháng sinh trên các chủng K pneumoniae sinh enzym KPC, Clancy và cộng sự (2014) cho thấy phác đồ phối hợp giữa gentamicin và doripenem cho khả năng diệt trừ vi khuẩn tốt hơn so với phác đồ phối hợp giữa colistin và doripenem (79% so với 29%, p = 0,02) [23] Một nghiên cứu khác tiến hành trên các bệnh nhân nhiễm khuẩn do K pneumoniae kháng carbapenem và colistin đã ghi nhận tỷ lệ tử vong ở nhóm bệnh nhân dùng gentamicin thấp hơn so với nhóm không dùng gentamicin (20,7% so với 61,9%, p

Aminoglycosid là kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ Thông số PK/PD phù hợp nhất để mô tả tác dụng diệt khuẩn của aminoglycosid là Cmax/MIC, với đích PK/PD của thông số này cần đạt là 8 – 10 [2], [88] Năm 2023, Viện Chuẩn thức Lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kỳ (CLSI) đã cập nhật điểm gãy nhạy cảm (breakpoint) mới cho các kháng sinh nhóm aminoglycosid, theo đó breakpoint mới của gentamicin, tobramycin và amikacin lần lượt là 2 mg/L, 2 mg/L và 4 mg/L [25] Việc gia tăng đề kháng của các chủng CRE với aminoglycosid gây khó khăn cho việc tối ưu

12 liều theo PK/PD, đặc biệt ở bệnh nhân nhiễm trùng nặng [76] Nghiên cứu của Winter và cộng sự (2018) đã chỉ ra chế độ liều amikacin 25 mg/kg có khả năng đạt đích Cmax/MIC ≥ 8 tốt hơn so với chế độ liều 15 mg/kg ở bệnh nhân nhiễm trùng nặng hoặc có sốc nhiễm trùng (76% so với 40%, p < 0,0001) [36] Tỷ lệ đạt đích Cpeak > 60 mg/L trong nghiên cứu của Gálvez và cộng sự (2011) cũng đạt 76% với mức liều 30 mg/kg, nhưng giảm xuống 39% với mức liều 25 mg/kg và 0% với mức liều 15 mg/kg [40] Các nghiên cứu này cũng chỉ ra vai trò của theo dõi nồng độ thuốc trong máu (TDM) trong quá trình điều trị để hiệu chỉnh liều và theo dõi độc tính trên thận của kháng sinh này

Fosfomycin là kháng sinh thuộc nhóm acid phosphonic được phát hiện lần đầu vào cuối những năm 1960 [89] Đây là kháng sinh có phổ rộng trên vi khuẩn Gram âm, đặc biệt là vi khuẩn CRE Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã phân loại fosfomycin truyền tĩnh mạch vào nhóm các kháng sinh dự trữ, cần có chiến lược quản lý để bảo tồn kháng sinh này cho việc sử dụng lâu dài trong tương lai [117] Các hướng dẫn điều trị trên thế giới đều khuyến cáo sử dụng fosfomycin phối hợp với các kháng sinh khác như colistin, tigecyclin và aminoglycosid nhằm mục đích hiệp đồng tác dụng và giảm nguy cơ kháng thuốc [79], [102] Trong một nghiên cứu đa trung tâm tiến hành trên 11 bệnh nhân nặng tại Hy Lạp, Michalopoulos và cộng sự (2010) đã ghi nhận các bệnh nhân đều có đáp ứng lâm sàng và vi sinh tốt khi dùng fosfomycin truyền tĩnh mạch với chế độ liều 2 – 4 g mỗi 6 giờ phối hợp với kháng sinh khác [65] Một nghiên cứu đa trung tâm tiến hành trên 11 đơn vị HSTC tại Hy Lạp (2014) cũng cho một kết quả tương tự khi sử dụng phác đồ phối hợp fosfomycin (24 g/ngày) với các kháng sinh khác (thường là colistin và tigecyclin) cho tỷ lệ thành công về lâm sàng ngày thứ 14 là 54,2% và đáp ứng vi sinh là 56,3% [83]

K pneumoniae kháng carbapenem tại Bệnh viện Bạch Mai

Bệnh viện Bạch Mai là bệnh viện tuyến cuối của cả nước, tại đây mỗi ngày phải tiếp nhận nhiều bệnh nhân nặng, đặc biệt là bệnh nhân nhiễm khuẩn do vi khuẩn kháng thuốc Trong một khảo sát về đặc điểm sử dụng carbapenem tại Bệnh viện Bạch Mai, Nguyễn Thị Tuyến và cộng sự đã ghi nhận số chủng K pneumoniae phân lập được trên toàn viện tăng gần 2 lần từ 551 chủng vào năm 2012 lên đến 1029 chủng vào năm 2016 [10] Tại trung tâm HSTC, Số liệu thống kê của khoa Vi sinh năm 2023 cho thấy K pneumoniae là căn nguyên phổ biến thứ hai gây nhiễm khuẩn và là căn nguyên hàng đầu khi phân lập từ bệnh phẩm máu [8] Đáng chú ý, tỷ lệ nhạy cảm với meropenem của vi khuẩn này tại khoa HSTC giảm khoảng 3 lần trong vòng 5 năm từ 88,1% trong năm

2012 xuống còn 27,1% trong năm 2016 Đến năm 2023, tỷ lệ này chỉ còn khoảng 10% [8], [10]

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành trên bệnh nhân điều trị nội trú tại Trung tâm Hồi sức tích cực (HSTC), Bệnh viện Bạch Mai thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ sau:

- Có thời điểm nhập trung tâm HSTC trong giai đoạn từ ngày 28/09/2022 đến hết ngày 31/12/2023

- Có kết quả nuôi cấy phân lập vi khuẩn K pneumoniae

- Có kết quả kháng sinh đồ kháng carbapenem

- Có thời gian điều trị dưới 48 giờ sau khi có kết quả dương tính với vi khuẩn

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu tiến cứu, mô tả, không can thiệp, theo dõi dọc theo thời gian, thu thập thông tin từ bệnh án điều trị Bệnh nhân được theo dõi hàng ngày bắt đầu từ thời điểm ngày đầu tiên phân lập ra vi khuẩn K pneumoniae và kết thúc theo dõi vào thời điểm bệnh nhân rời trung tâm hoặc tử vong Thông tin bệnh nhân trong khoảng thời gian từ ngày đầu tiên vào trung tâm HSTC đến ngày bắt đầu theo dõi được thu thập đầy đủ trong quá trình Đề cương nghiên cứu đã được thông qua Hội đồng Khoa học Bệnh viện Bạch Mai trong khuôn khổ đề tài Nghiên cứu khoa học cấp cơ sở của Bệnh viện

2.2.2 Quy trình thu thập dữ liệu

Từ hồ sơ bệnh án của bệnh nhân điều trị tại trung tâm HSTC, nhóm nghiên cứu thu được danh sách bệnh nhân có kết quả phân lập vi khuẩn K pneumoniae trong khoảng thời gian nghiên cứu Quy trình thu thập thông tin bệnh nhân được tóm tắt trong Hình 2.1 Bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ của nghiên cứu được tiến hành theo dõi và thu thập dữ liệu vào Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân nghiên cứu (Phụ lục 01)

Hình 2.1 Quy trình lựa chọn và thu thập thông tin bệnh nhân

Chỉ tiêu nghiên cứu

2.3.1 Mục tiêu 1: Mô tả đặc điểm lâm sàng, đặc điểm vi sinh của bệnh nhân nhiễm khuẩn do K pneumoniae kháng carbapenem tại trung tâm HSTC, Bệnh viện Bạch Mai

2.3.1.1 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

- Tuổi, giới tính, cân nặng, BMI (kg/m 2 ) tại thời điểm vào trung tâm

- Đặc điểm chức năng thận nền của bệnh nhân thông qua giá trị xét nghiệm creatinin mỏu (àmol/L) và độ thanh thải creatinin (mL/phỳt) ước tớnh theo cụng thức Cockcroft-Gault tại thời điểm vào trung tâm

- Các điểm đánh giá mức độ nặng của bệnh nhân hồi sức bao gồm điểm APACHE

II, điểm SOFA; đặc điểm bệnh mắc kèm thông qua điểm Charlson tại thời điểm vào trung tâm

- Thời gian điều trị tại trung tâm HSTC (ngày)

- Tỷ lệ bệnh nhân nhập viện trong vòng 90 ngày trước khi vào trung tâm HSTC

- Tỷ lệ vào thẳng, chuyển tuyến, chuyển khoa

- Tỷ lệ bệnh nhân có can thiệp thở máy và các can thiệp tuần hoàn ngoài cơ thể như lọc máu liên tục (CRRT), lọc máu ngắt quãng (IHD) trước ngày 0

- Thời gian điều trị tại trung tâm HSTC trước ngày 0 (ngày)

- Tỷ lệ bệnh nhân dùng kháng sinh trong vòng 30 ngày trước ngày 0 và tỷ lệ các loại kháng sinh được sử dụng

Hồ sơ bệnh án từ 28/09/2022 – 31/12/2023 của bệnh nhân (BN) điều trị tại trung tâm HSTC

Danh sách BN có kết quả dương tính với vi khuẩn K pneumoniae và có kết quả kháng sinh đồ kháng carbapenem

Bệnh nhân đủ điều kiện đưa vào nghiên cứu

Loại trừ những BN có thời gian điều trị dưới 48 giờ sau khi có kết quả dương tính với

- Tỷ lệ bệnh nhân có sốc nhiễm khuẩn ngày vào trung tâm

- Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng thuốc vận mạch trong quá trình điều trị

- Đặc điểm loại nhiễm khuẩn

- Tình trạng xuất viện: Khỏi/đỡ, nặng/tử vong/xin về

- Tỷ lệ các loại bệnh phẩm phân lập ra vi khuẩn K pneumoniae

- Phân loại vi khuẩn theo mức độ kháng thuốc (MDR, XDR, PDR)

- Mức độ nhạy cảm với các kháng sinh của tất cả các chủng CRKP phân lập được

- Sự thay đổi độ nhạy cảm với các kháng sinh: colistin, amikacin, gentamicin, ceftazidim/avibactam và fosfomycin của các chủng CRKP phân lập được từ bệnh phẩm hô hấp tại lần cấy đầu tiên cho đến lần cấy thứ 2 trên cùng bệnh nhân

- So sánh mức độ nhạy cảm với các kháng sinh của các chủng CRKP phân lập được từ bệnh phẩm hô hấp, bệnh phẩm máu và bệnh phẩm từ ổ bụng

- Mức độ nhạy cảm với các kháng sinh của các chủng CRKP còn nhạy cảm và đề kháng với colistin, amikacin

- Tỷ lệ gen kháng thuốc theo kết quả xét nghiệm PCR của các chủng CRKP

- Giá trị nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của các chủng CRKP với các kháng sinh: imipenem, meropenem, amikacin và colistin

2.3.2 Mục tiêu 2: Phân tích đặc điểm phác đồ kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn do

K pneumoniae kháng carbapenem tại Trung tâm HSTC, Bệnh viện Bạch Mai

- Đặc điểm phác đồ kháng sinh kinh nghiệm

- Đặc điểm phác đồ kháng sinh sau khi có kết quả kháng sinh đồ

- Đặc điểm phác đồ sau khi có kết quả kháng sinh đồ của bệnh phẩm hô hấp trong điều trị viêm phổi do K pneumoniae chứa các kháng sinh: carbapenem, aminoglycosid, colistin, ceftazidim/avibactam và fosfomycin.

Một số quy ước trong nghiên cứu

Phác đồ kháng sinh: Phác đồ kinh nghiệm được quy ước là phác đồ sử dụng trên

48 giờ sau thời điểm lấy bệnh phẩm đầu tiên phân lập K pneumoniae và trước khi có kết quả kháng sinh đồ kháng carbapenem Phác đồ sau khi có kháng sinh đồ được quy ước là phác đồ sử dụng trên 48 giờ sau khi có kết quả kháng sinh đồ kháng carbapenem của bệnh phẩm phân lập ra K pneumoniae lần đầu tiên

Phác đồ kháng sinh dựa trên cephalosporin thế hệ 3 hoặc 4 (C3G/C4G) hoặc piperacillin/tazobactam: được quy ước là phác đồ kháng sinh có sử dụng C3G/C4G và/hoặc piperacillin/tazobactam hoặc phối hợp với các kháng sinh khác không bao gồm carbapenem và colistin

Phác đồ kháng sinh dựa trên carbapenem: được quy ước là phác đồ kháng sinh có sử dụng carbapenem đơn độc hoặc phối hợp với các kháng sinh khác không bao gồm colistin

Phác đồ kháng sinh dựa trên colistin: được quy ước là phác đồ kháng sinh có sử dụng colistin phối hợp với bất kỳ kháng sinh nào khác

Ngày 0: được quy ước là ngày cấy bệnh phẩm đầu tiên dương tính với

K pneumoniae trong quá trình điều trị tại trung tâm HSTC

Lần cấy bệnh phẩm: Các lần cấy bệnh phẩm trong nghiên cứu đều là các lần phân lập được vi khuẩn K pneumoniae Lần cấy đầu tiên được quy ước là lần cấy bất kỳ bệnh phẩm nào có kết quả dương tính với vi khuẩn lần đầu tiên trong quá trình điều trị tại trung tâm HSTC Lần cấy thứ hai được quy ước là lần cấy bất kỳ bệnh phẩm nào có kết quả dương tính với vi khuẩn kể từ lần cấy đầu tiên.

Một số tiêu chí đánh giá

Độ thanh thải creatinin (Cl cr ) của bệnh nhân được tính theo công thức Cockcroft-

Gault, trong đó nồng độ creatinin huyết thanh và cân nặng được lấy tại thời điểm bệnh nhân vào trung tâm HSTC [26]:

Clcr ( mL phút) = (140 - tuổi) × cân nặng (kg)

72 × Nồng độ creatinin huyết thanh ( mg dL⁄ ) × 0,85 (nữ)

⁄ Điểm APACHE II, điểm SOFA, điểm Charlson: thang điểm đánh giá tình trạng bệnh nhân, được trình bày chi tiết trong Phụ lục 2 Trong đó, điểm APACHE II đánh giá mức độ nặng và tiên lượng tử vong, điểm SOFA phản ánh mức độ suy đa tạng và điểm Charlson đánh giá tình trạng các bệnh mắc kèm của bệnh nhân [28], [53], [113] Độ nhạy cảm của K pneumoniae với các kháng sinh được thử: được xác định bằng phương pháp khuếch tán trên đĩa hoặc trên hệ thống máy tự động Phoenix M50 theo tiêu chuẩn của Viện Chuẩn thức Lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kỳ (Clinical and Laboratory Standards Institute – CLSI) năm 2022 và 2023 [24], [25]

Giá trị MIC của K pneumoniae với các kháng sinh:

Giá trị MIC với colistin: được xác định bằng phương pháp E – test (năm 2022) và vi pha loãng (năm 2023) theo tiêu chuẩn của Viện Chuẩn thức Lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kỳ (Clinical and Laboratory Standards Institute – CLSI) năm 2022 và 2023 [24], [25]

Giá trị MIC với các kháng sinh khác: được xác định bằng phương pháp E – test theo tiêu chuẩn của Viện Chuẩn thức Lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kỳ (Clinical and Laboratory Standards Institute – CLSI) năm 2022 và 2023 [24], [25]

Phân loại vi khuẩn theo mức độ kháng thuốc: theo hệ thống phân loại mức độ kháng thuốc của vi khuẩn được đề xuất bởi Magiorakos và cộng sự năm 2012 [63]

Vi khuẩn đa kháng : Không nhạy cảm với ít nhất một kháng sinh trong ít nhất ba nhóm kháng sinh (Multidrug resistant – MDR)

Vi khuẩn kháng mở rộng: Chỉ còn nhạy cảm với một hoặc hai nhóm kháng sinh

Vi khuẩn toàn kháng: Không nhạy cảm với tất cả kháng sinh được thử (Pandrug resistant – PDR).

Phương pháp xử lý số liệu

Số liệu được quản lý và xử lý bằng phần mềm Excel 2021 và SPSS Statistics 20 Các biến liên tục được kiểm chuẩn bằng phép kiểm định Kolmogorov – Smirnov trong trường hợp cỡ mẫu trên 50, sử dụng phép kiểm định Shapiro – Wilk trong trường hợp cỡ mẫu dưới 50 Biến được coi là phân phối chuẩn khi có mức ý nghĩa (Sig.) lớn hơn 0,05 Các biến liên tục có phân phối chuẩn được mô tả dưới dạng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn Các biến liên tục có phân phối không chuẩn được mô tả dưới dạng trung vị (tứ phân vị) Các biến phân hạng được mô tả dưới dạng số lượng và tỷ lệ phần trăm Sử dụng kiểm định Khi bình phương (Chi-squared) để đánh giá mối liên quan giữa hai biến phân hạng

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Đặc điểm lâm sàng, đặc điểm vi sinh của bệnh nhân nhiễm khuẩn do K

K pneumoniae kháng carbapenem tại trung tâm HSTC, Bệnh viện Bạch Mai

3.1.1 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Đặc điểm chung của bệnh nhân nhiễm khuẩn do CRKP trong mẫu nghiên cứu được trình bày trong Bảng 3.1.

248 bệnh nhân có kết quả nuôi cấy dương tính với K pneumoniae từ 28/09/2022 –

185 bệnh nhân đủ điều kiện đưa vào nghiên cứu

391 bệnh phẩm dương tính với

Loại trừ 63 bệnh nhân, trong đó:

• 36 BN không có kết quả kháng sinh đồ

• 25 BN có kháng sinh đồ nhạy cảm với carbapenem

• 2 BN có thời gian điều trị dưới

48 giờ sau khi có kết quả kháng sinh đồ

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Đặc điểm Kết quả (N = 185)

Tuổi, trung vị (tứ phân vị) 68,0 (52,0 – 77,0)

Cân nặng (kg), trung vị (tứ phân vị) 57,0 (51,0 – 64,0) BMI (kg/m 2 ), trung vị (tứ phân vị)* 22,1 (19,8 – 24,5) Nồng độ creatinin mỏu (àmol/L), trung vị (tứ phõn vị)* 145,5 (81,8 – 283,0) Độ thanh thải creatinin, trung vị (tứ phân vị)* 34,2 (18,6 – 55,5) Điểm APACHE II, trung vị (tứ phân vị)* 16,0 (11,0 – 20,0) Điểm SOFA, trung vị (tứ phân vị)* 6,0 (3,0 – 9,0) Điểm Charlson, trung vị (tứ phân vị)* 1,0 (0 – 2,0) Thời gian điều trị tại trung tâm HSTC (ngày), trung vị (tứ phân vị) 22 (16 – 33)

Nhập viện trong vòng 90 ngày trước khi vào trung tâm

Tỷ lệ vào thẳng, chuyển tuyến, chuyển khoa, n (%)

Các can thiệp, thủ thuật xâm lấn, n (%)

Thời gian kể từ khi vào trung tâm HSTC đến trước ngày 0

(ngày), trung vị (tứ phân vị) 6 (1 – 10)

Dùng kháng sinh trong vòng 30 ngày trước ngày 0, n (%) 173 (93,5)

Sốc nhiễm khuẩn tại thời điểm ngày vào trung tâm, n (%) 59 (32,1)

Sử dụng thuốc vận mạch trong quá trình điều trị, n (%) 134 (72,4)

*Số bệnh nhân có thông tin: BMI (163), nồng độ creatinin máu (184), độ thanh thải creatinin (184), điểm APACHE II (113), điểm SOFA (109), điểm Charlson (176)

Phần lớn bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là người cao tuổi, với trung vị 68 tuổi Bệnh nhân nam giới chiếm đa số, với tỷ lệ 66,5% Cân nặng của các bệnh nhân có trung vị 57,0 kg với BMI là 22,1 kg/m 2 Nghiên cứu ghi nhận chức năng thận của bệnh nhân tương đối kém, với trung vị nồng độ creatinin và độ thanh thải creatinin tại thời điểm vào trung tõm lần lượt ở mức 145,5 àmol/L và 34,2 mL/phỳt Điểm APACHE II, điểm SOFA cao và tương đối dao động, với trung vị lần lượt là 16,0 và 6,0 điểm, khoảng tứ phân vị lần lượt từ 11 – 20 và 3 – 9 điểm Điểm Charlson có trung vị là 1 điểm

Thời gian điều trị tại trung tâm của các bệnh nhân tương đối dài với trung vị 22 ngày, trong đó tỷ lệ bệnh nhân có tiền sử nhập viện trong vòng 90 ngày trước đó chiếm 33,0% Đa phần các bệnh nhân được chuyển từ các khoa khác đến (79,3%) hoặc chuyển từ bệnh viện tuyến dưới lên (13,6%), số lượng bệnh nhân vào thẳng trung tâm HSTC chỉ chiếm một tỷ lệ nhỏ (7,1%) Hầu hết các bệnh nhân đều có can thiệp thở máy (96,8%), ngoài ra số lượng yêu cầu can thiệp tuần hoàn ngoài cơ thể như lọc máu liên tục và lọc máu ngắt quãng chiếm tỷ lệ lần lượt là 43,2% và 27,0%

Khoảng thời gian kể từ khi bệnh nhân bắt đầu điều trị tại trung tâm cho đến ngày lấy mẫu bệnh phẩm đầu tiên phân lập ra vi khuẩn K pneumoniae có trung vị 6 ngày Hầu hết các bệnh nhân đều được chỉ định sử dụng kháng sinh trong vòng 30 ngày trước khi cấy bệnh phẩm lần đầu tiên (93,5%) Trong đó carbapenem là nhóm kháng sinh được sử dụng nhiều nhất với tỷ lệ 76,9%, theo sau đó là các nhóm kháng sinh fluoroquinolon (40,5%), cephalosporin thế hệ 3 và thế hệ 4 (30,1%), colistin (27,7%), aminoglycosid (26,6%) và piperacillin/tazobactam (24,3%) Số bệnh nhân cần sử dụng thuốc vận mạch trong quá trình điều trị tương đối cao với tỷ lệ 72,4%, trong đó 32,1% bệnh nhân được ghi nhận sốc nhiễm khuẩn tại thời điểm ngày đầu vào trung tâm

Về kết quả ra viện, nghiên cứu ghi nhận chỉ tỷ lệ thấp (68,1%) bệnh nhân có cải thiện (khỏi/đỡ), còn lại 24,9% bệnh nhân có tình trạng nặng hơn và tỷ lệ tử vong tại viện là 7,0% Đặc điểm nhiễm khuẩn trên bệnh nhân nhiễm CRKP trong mẫu nghiên cứu được trình bày tại Bảng 3.2

Bảng 3.2 Đặc điểm nhiễm khuẩn do K pneumoniae kháng carbapenem

Loại nhiễm khuẩn Số lượng (%)

Nhiễm khuẩn da, mô mềm 6 (3,2) Áp xe trung thất 1 (0,5)

Viêm phổi là tình trạng nhiễm khuẩn được ghi nhận phổ biến trên các bệnh nhân nhiễm CRKP trong mẫu nghiên cứu, với tỷ lệ 85,4% Nhiễm khuẩn huyết và nhiễm khuẩn trong ổ bụng chiếm tỷ lệ thấp hơn, lần lượt là 19,5% và 10,3% Nhiễm khuẩn tiết niệu và nhiễm khuẩn da, mô mềm chỉ chiếm một tỷ lệ nhỏ (dưới 10%) Có duy nhất một trường hợp được chẩn đoán áp xe trung thất do K pneumoniae

3.1.2 Đặc điểm vi sinh của nhiễm khuẩn do K pneumoniae kháng carbapenem trong mẫu nghiên cứu Đặc điểm vi sinh của nhiễm khuẩn do CRKP trong mẫu nghiên cứu được thể hiện qua tỷ lệ các loại bệnh phẩm phân lập được vi khuẩn K pneumoniae, tỷ lệ các chủng vi khuẩn theo mức độ kháng thuốc, kết quả kháng sinh đồ và phân bố giá trị nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của vi khuẩn

3.1.2.1 Đặc điểm về mức độ nhạy cảm với các kháng sinh của K pneumoniae kháng carbapenem

Kết quả về các loại bệnh phẩm phân lập được vi khuẩn K pneumoniae trong mẫu nghiên cứu được trình bày trong Bảng 3.3

Bảng 3.3 Tỷ lệ các loại bệnh phẩm phân lập ra vi khuẩn K pneumoniae Loại bệnh phẩm, n (%)

Cấy lần 2 (N = 107) Bệnh phẩm hô hấp 276 (70,6) 155 (77,9) 82 (76,6)

Bệnh phẩm da, mô mềm 9 (2,3) 3 (1,5) 4 (3,7)

Trong tất cả 391 bệnh phẩm phân lập ra vi khuẩn K pneumoniae, bệnh phẩm hô hấp chiếm tỷ lệ lớn nhất (70,6%), trong đó bệnh phẩm đờm và dịch phế quản lần lượt chiếm tỷ lệ 67,4% và 31,9% Loại bệnh phẩm đứng thứ hai về tỷ lệ phân lập ra vi khuẩn

K pneumoniae là bệnh phẩm máu với 13,6% Chiếm tỷ lệ ít hơn là bệnh phẩm từ ổ bụng và bệnh phẩm catheter với tỷ lệ lần lượt là 7,7% và 4,1% Bệnh phẩm da mô mềm và bệnh phẩm nước tiểu cũng chiếm tỷ lệ rất nhỏ với 2,3% và 1,5% Chỉ có duy nhất 1 bệnh phẩm dịch mủ trung thất được phát hiện dương tính với vi khuẩn K pneumoniae (0,3%) Nghiên cứu ghi nhận có 272/391 chủng được thử độ nhạy cảm với các kháng sinh thường quy và được phân loại mức độ kháng thuốc Kết quả phân loại các chủng vi khuẩn K pneumoniae theo mức độ kháng thuốc được trình bày trong Bảng 3.4

Bảng 3.4 Phân loại vi khuẩn K pneumoniae theo mức độ kháng thuốc Loại vi khuẩn kháng thuốc (N'2) Số lượng Tỷ lệ % Đa kháng (MDR) 117 43,0%

Các chủng vi khuẩn kháng mở rộng chiếm đa số với tỷ lệ 54,4%, đứng thứ hai là các chủng vi khuẩn đa kháng với 43,0% Chỉ có 2,6% số chủng đã kháng với toàn bộ kháng sinh được thử

Mức độ nhạy cảm của các chủng CRKP phân lập được trong mẫu nghiên cứu với các kháng sinh được thể hiện trong Hình 3.2

Hình 3.2 Mức độ nhạy cảm với các kháng sinh của các chủng K pneumoniae kháng carbapenem phân lập được trong mẫu nghiên cứu

Kết quả cho thấy các chủng vi khuẩn trong nghiên cứu đã đề kháng với carbapenem và đề kháng hầu hết với tất cả các nhóm kháng sinh được thử, trong đó các kháng sinh C3G/C4G, fluoroquinolon và piperacillin/tazobactam gần như đã bị kháng hoàn toàn (tỷ lệ nhạy cảm dưới 10%) Tỷ lệ nhạy cảm của các chủng vi khuẩn CRKP với các kháng sinh quan trọng khác bao gồm aminoglycosid, fosfomycin, ceftazidim/avibactam tương đối thấp, với dưới 40% Trong số các kháng sinh được thử, colistin là kháng sinh có độ nhạy cảm cao nhất với tỷ lệ đạt 63,8%

Kết quả kháng sinh đồ của 170 chủng CRKP phân lập lần đầu tiên và 56 chủng phân lập lần thứ hai có xu hướng tương tự với kết quả của 272 chủng ở tất cả các lần cấy Đáng chú ý, độ nhạy cảm với các kháng sinh colistin, gentamicin, fosfomycin, và ceftazidim/avibactam của các chủng vi khuẩn phân lập được lần thứ 2 thấp hơn so với các chủng được phân lập lần đầu

Sự thay đổi độ nhạy cảm với các kháng sinh ceftazidim/avibactam, gentamicin, amikacin, colistin và fosfomycin của các chủng CRKP phân lập được từ bệnh phẩm hô

29 hấp (đờm, dịch phế quản) giữa lần cấy đầu tiên và lần cấy thứ hai trên cùng bệnh nhân tiếp tục được phân tích và trình bày tại Bảng 3.5

Bảng 3.5 Sự thay đổi độ nhạy cảm với các kháng sinh của các chủng

K pneumoniae kháng carbapenem phân lập từ bệnh phẩm hô hấp

Kháng sinh Cấy lần 1 Cấy lần 2

Kết quả phân tích cho thấy đã xuất hiện các chủng vi khuẩn K pneumoniae phát sinh đột biến kháng thuốc trong quá trình điều trị với các kháng sinh: amikacin, gentamicin, ceftazidim/avibactam, colistin và fosfomycin

Sự khác biệt về mức độ nhạy cảm của các chủng CRKP phân lập được từ bệnh phẩm hô hấp, bệnh phẩm máu và bệnh phẩm từ ổ bụng với các kháng sinh được trình bày trong Hình 3.3

Hình 3.3 Mức độ nhạy cảm với các kháng sinh của các chủng K pneumoniae kháng carbapenem phân lập được từ các loại bệnh phẩm khác nhau

BÀN LUẬN

Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân nhiễm khuẩn do K pneumoniae kháng

Về đặc điểm nhân khẩu học, bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu có độ tuổi tương đối cao với trung vị 68 tuổi, đa số là nam giới (66,5%) Cân nặng thời điểm vào trung tâm có trung vị là 57,0 (51,0 – 64,0) (kg) (Bảng 3.1) Kết quả này có sự tương đồng với nghiên cứu của Trần Nhật Minh về nhiễm khuẩn do K pneumoniae tại Khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai năm 2019 với 69,2% bệnh nhân là nam giới, cân nặng trung bình là 57,9 kg và nghiên cứu của Nguyễn Đức Quỳnh giai đoạn 2019 – 2020 với 66,0% bệnh nhân là nam giới Tuy nhiên trong các nghiên cứu này, độ tuổi được ghi nhận thấp hơn với trung bình 59 và 58,3 tuổi [6], [9]

Về đặc điểm mức độ nặng, nghiên cứu ghi nhận bệnh nhân có đặc điểm đặc trưng của bệnh nhân hồi sức với các điểm APACHE II, SOFA ở mức cao và tương đối dao động là 16 (11 – 20) và 6 (3 – 9) (Bảng 3.1) So với quần thể bệnh nhân trong nghiên cứu của Trần Nhật Minh và Nguyễn Đức Quỳnh ở hai giai đoạn trước, kết quả này không có sự khác biệt đáng kể [6], [9] Trong các nghiên cứu này, điểm APACHE II được ghi nhận lần lượt là 15 và 18,7 điểm, điểm SOFA là 6 và 6,6 điểm Tại một trung tâm hồi sức tích cực khác ở Hy Lạp, nghiên cứu của tác giả Vardakas và cộng sự (2015) trên bệnh nhân nhiễm khuẩn do CRKP cũng cho kết quả tương tự, với điểm APACHE II ngày nhập khoa là 17,9 ± 7,3 [112]

Về đặc điểm chức năng thận, bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu có chức năng thận kém, thể hiện qua độ thanh thải creatinin là 34,2 (18,6 – 55,5) mL/phút (Bảng 3.1) So với kết quả của Trần Nhật Minh (2019) là 57,6 (31,5 – 82,6) mL/phút, quần thể bệnh nhân trong giai đoạn này có sự suy giảm chức năng thận rõ rệt [6] Điều này có thể được

39 giải thích do sự khác biệt về độ tuổi giữa hai nghiên cứu (trung vị 68 so với 59), khi tuổi cao có tương quan với chức năng thận suy giảm

Thời gian điều trị trung bình tại trung tâm HSTC cho đến khi có kết quả nuôi cấy bệnh phẩm đầu tiên dương tính với vi khuẩn K pneumoniae trong nghiên cứu là 6 ngày

(Bảng 3.1), ngắn hơn so với nghiên cứu của Vardakas (2015) với trung bình là 14,6 ngày

[112] Điều này có thể phản ánh phần nào tỷ lệ lưu hành K pneumoniae tại trung tâm HSTC, Bệnh viện Bạch Mai và bệnh nhân có nguy cơ cao lây nhiễm vi khuẩn nhanh chóng sau một thời gian ngắn nằm viện Bên cạnh đó, bệnh nhân trong nghiên cứu cũng có nhiều đặc điểm ban đầu phức tạp, có thể là yếu tố nguy cơ của nhiễm CRKP Nghiên cứu ghi nhận 33,0% bệnh nhân có tiền sử nhập viện trong vòng 90 ngày trước đó, tỷ lệ bệnh nhân cần hỗ trợ thở máy, lọc máu liên tục và lọc máu ngắt quãng lần lượt là 96,8%, 43,2% và 27,0% (Bảng 3.1) Đây là các yếu tố nguy cơ của nhiễm khuẩn do CRKP đã được mô tả trong y văn [61], [121] Ngoài ra, nghiên cứu cũng ghi nhận hầu hết các bệnh nhân đều được sử dụng kháng sinh trong vòng 30 ngày trước khi có kết quả dương tính với vi khuẩn, trong đó carbapenem là nhóm kháng sinh được sử dụng nhiều nhất (76,9%) (Bảng 3.1) Việc sử dụng kháng sinh carbapenem điều trị dài ngày có thể làm tăng nguy cơ vi khuẩn phát sinh đề kháng thích nghi (adaptive resistance), từ đó dẫn đến phát triển nhiều cơ chế đề kháng lại carbapenem Nhiều nghiên cứu trên thế giới cũng chỉ ra tiền sử sử dụng carbapenem là yếu tố nguy cơ độc lập liên quan đến nhiễm khuẩn do CRKP [49], [59]

Bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu có đặc điểm nhiễm khuẩn đa dạng, trong đó phần lớn là viêm phổi (85,4%), nhiễm khuẩn huyết là loại nhiễm khuẩn đứng thứ hai về tỷ lệ gặp phải với 19,5% (Bảng 3.2) Trong khi đó bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng, nhiễm khuẩn tiết niệu, nhiễm khuẩn da và mô mềm chỉ chiếm một tỷ lệ nhỏ (lần lượt là 10,3%, 3,2% và 3,2%) Kết quả này có sự tương đồng với nghiên cứu của Trần Nhật Minh (2019) khi viêm phổi vẫn là loại nhiễm khuẩn phổ biến nhất với 75,8% [6] Tuy nhiên trong nghiên cứu của Vardakas (2015), nhiễm khuẩn huyết lại chiếm tỷ lệ lớn nhất với 62,5%, ngược lại viêm phổi chỉ chiếm một tỷ lệ nhỏ với 14,4% [112] Tỷ lệ bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn được ghi nhận tại thời điểm ban đầu vào khoa là 32,1%, tuy nhiên sau đó có đến 72,4% bệnh nhân phải sử dụng thuốc vận mạch trong quá trình điều trị Kết quả này phần nào cho thấy các bệnh nhân có diễn tiến nặng và phức tạp hơn sau khi nhiễm CRKP

Kết quả nghiên cứu cũng ghi nhận bệnh nhân trong nghiên cứu có thời gian điều trị trung bình lên tới 22 ngày, dài hơn đáng kể so với hai nghiên cứu trước đó của Trần Nhật Minh (2019) (15 ngày) và Nguyễn Đức Quỳnh (2020) (13,5 ngày) (Bảng 3.1) [6], [9] Tỷ lệ bệnh nhân nặng hơn hoặc xin về với tiên lượng tử vong và bệnh nhân tử vong tại viện được ghi nhận khá cao với 31,9% (Bảng 3.1) Tuy nhiên kết quả này thấp hơn

40 so với nghiên cứu của Vardakas (2015) và Tumbarello (2015) với lần lượt là 69,2% và 41,1% [107], [112] Sự khác biệt này có thể do đối tượng bệnh nhân trong hai nghiên cứu trên chủ yếu là bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do CRKP.

Đặc điểm vi sinh của nhiễm khuẩn do K pneumoniae kháng carbapenem trong mẫu nghiên cứu

Tổng số 391 bệnh phẩm có kết quả phân lập ra vi khuẩn K pneumoniae, trong đó bệnh phẩm hô hấp chiếm tỷ lệ lớn nhất với 70,6%, đứng thứ hai là bệnh phẩm máu, tuy nhiên chỉ với 13,6% Bệnh phẩm catheter, bệnh phẩm ổ bụng, bệnh phẩm nước tiểu và bệnh phẩm da/mô mềm chỉ chiếm một tỷ lệ nhỏ (Bảng 3.3) Kết quả này tương ứng với tỷ lệ các loại nhiễm khuẩn do K pneumoniae trong mẫu nghiên cứu (Bảng 3.2)

4.2.1 Đặc điểm về mức độ nhạy cảm với các kháng sinh của K pneumoniae kháng carbapenem trong mẫu nghiên cứu

Nghiên cứu ghi nhận 272/391 chủng K pneumoniae được thử độ nhạy cảm với các kháng sinh thường quy Hình ảnh về mức độ nhạy cảm của các chủng K pneumoniae trong nghiên cứu cho thấy tỷ lệ nhạy cảm của vi khuẩn này với các kháng sinh quan trọng chỉ còn ở mức trung bình (Hình 3.2) Colistin là kháng sinh có độ nhạy cảm cao nhất trong số các kháng sinh được thử với 63,8% Với các kháng sinh dự trữ như aminoglycosid, fosfomycin hay ceftazidim/avibactam chỉ còn giữ được độ nhạy cảm ở mức dưới 40% Kết quả này thấp hơn rõ rệt so với các nghiên cứu đã được tiến hành tại trung tâm HSTC, Bệnh viện Bạch Mai trong các giai đoạn trước đó [6], [9] Cụ thể, nghiên cứu của Trần Nhật Minh (2019) cho thấy tỷ lệ nhạy cảm của các chủng K pneumoniae kháng meropenem với gentamicin và amikacin còn giữ ở mức lần lượt là

53,7% và 63,2%, với colistin là 87,1% [6] Kết quả tổng kết của Nguyễn Đức Quỳnh về nhiễm khuẩn do CRKP giai đoạn 2019 – 2020 ghi nhận tỷ lệ nhạy cảm với gentamicin, amikacin, colistin và fosfomycin lần lượt là 31,9%, 72,3%, 83,0% và 53,2% [9] Như vậy, có thể thấy mức độ đề kháng của các chủng CRKP tại trung tâm HSTC đã có sự gia tăng đáng kể trong vòng 5 năm trở lại đây, kể từ năm 2018 Thực trạng gia tăng đề kháng này cũng được ghi nhận ở nhiều nơi trên thế giới Một nghiên cứu khảo sát và đánh giá vi sinh được tiến hành tại 19 bệnh viện ở Trung Quốc cũng cho thấy tỷ lệ CRKP tăng từ 0,9% đến 19,9% trong vòng 12 năm từ năm 2007 đến 2018 Trong đó tỷ lệ nhạy cảm với các kháng sinh được quan sát giảm dần qua các năm, với amikacin từ 63,6% xuống mức 43,3% và tigecyclin từ 96,2% xuống mức 78,3% [41] Bên cạnh đó, theo phân loại của Magiorakos (2012) về mức độ đa kháng kháng sinh, nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận tỷ lệ các chủng vi khuẩn kháng mở rộng (XDR) và toàn kháng (PDR) là 57,0%

Tỷ lệ này cao hơn so với nghiên cứu của Nguyễn Đức Quỳnh với 48,9% [9]

Trong số 272 chủng vi khuẩn được đánh giá độ nhạy cảm, có 170 chủng phân lập từ lần cấy đầu tiên và 56 chủng phân lập từ lần cấy thứ hai Nhìn chung tỷ lệ nhạy cảm

41 giữa 2 lần cấy không cho thấy sự khác biệt đáng kể (Hình 3.2) Số chủng từ lần cấy thứ hai tương đối thấp, do đó rất ít bệnh nhân được đánh giá sự thay đổi độ nhạy cảm của

K pneumoniae từ cùng vị trí lấy bệnh phẩm giữa hai lần cấy liên tiếp Tuy nhiên tình trạng vi khuẩn phát sinh đột biến kháng thuốc trong quá trình điều trị đã được quan sát trong nghiên cứu, đặc biệt với các kháng sinh amikacin, gentamicin, fosfomycin và ceftazidim/avibactam (Bảng 3.5) Tỷ lệ nhạy cảm ở lần cấy thứ hai so với lần cấy đầu tiên lần lượt chỉ còn 9/14, 5/12, 6/10 và 6/10 bệnh nhân Tình trạng kháng kháng sinh trong quá trình điều trị, đặc biệt là với các kháng sinh mới như ceftazidim/avibactam cũng được ghi nhận trong một số nghiên cứu trên thế giới [94], [108] Đáng chú ý, số bệnh nhân được thử độ nhạy cảm của K pneumoniae với colistin giữa hai lần cấy liên tiếp không nhiều, tuy nhiên ở lần cấy thứ 2 đã xuất hiện 1/6 bệnh nhân mang vi khuẩn đề kháng lại colistin Vi khuẩn có nhiều cơ chế đề kháng với colistin, trong đó cơ chế đề kháng trung gian thông qua gen mcr-1 nằm trên plasmid là cơ chế đề kháng đã được ghi nhận ở nhiều quốc gia trên thế giới [77] Điều này cho thấy vi khuẩn có khả năng phát triển đề kháng rất nhanh, ảnh hưởng rất lớn đến đáp ứng lâm sàng và đặt ra nhiều khó khăn cho việc quyết định giữ nguyên hay điều chỉnh phác đồ điều trị

Khi so sánh về mức độ nhạy cảm với các kháng sinh của các chủng K pneumoniae phân lập từ các vị trí lấy bệnh phẩm khác nhau bao gồm bệnh phẩm hô hấp, bệnh phẩm máu, và bệnh phẩm từ ổ bụng, nghiên cứu ghi nhận có sự khác biệt đáng kể (Hình 3.3) Mặc dù số lượng chủng vi khuẩn theo các bệnh phẩm được thử độ nhạy cảm là khác nhau, tuy nhiên khi quan sát theo tỷ lệ, các chủng được phân lập từ đờm và dịch phế quản có độ nhạy cảm cao hơn rõ rệt so với các chủng phân lập từ ổ bụng Các nghiên cứu đã chỉ ra căn nguyên gây nhiễm trùng ổ bụng thường do các vi khuẩn cư trú trong đường tiêu hóa, chủ yếu là trực khuẩn Gram âm đường ruột [99] Mức độ đề kháng cao với kháng sinh của các chủng K pneumoniae phân lập từ vị trí này có thể được giải thích do thông thường các vi khuẩn quần cư tại đây tiếp xúc thường xuyên với các kháng sinh, làm gia tăng khả năng phát sinh đề kháng Điều này càng nhấn mạnh vai trò của việc kiểm soát nguồn nhiễm khuẩn và tầm quan trọng của chiến lược sử dụng phác đồ kháng sinh hợp lý trong điều trị nhiễm trùng ổ bụng phức tạp do CRKP [91], [92], [99] Theo các hướng dẫn điều trị của Hiệp hội bệnh truyền nhiễm và vi sinh lâm sàng Tây Ban Nha, Đài Loan (2022), các kháng sinh như tigecyclin, colistin hay ceftazidim/avibactam phối hợp với metronidazol là các thuốc được khuyến cáo lựa chọn trong điều trị [79], [98] Tuy nhiên, với tình hình đề kháng phức tạp hiện nay, việc lựa chọn kháng sinh cần căn cứ chặt chẽ theo kết quả kháng sinh đồ, giá trị MIC và kiểu gen kháng thuốc của vi khuẩn để tối ưu hiệu quả điều trị và giảm thiểu nguy cơ đề kháng

Hình ảnh về tương quan nhạy cảm – đề kháng với colistin của các kháng sinh đối với các chủng CRKP phân lập được cho thấy bất kể các chủng còn nhạy cảm hay đề

42 kháng colistin, tỷ lệ nhạy cảm với các kháng sinh khác đều ở mức thấp (< 40%) (Hình

3.4) Tuy nhiên, tương quan nhạy – kháng với amikacin của các kháng sinh ghi nhận có sự khác biệt (Hình 3.4) Đối với các chủng còn nhạy amikacin, một số kháng sinh fosfomycin và ceftazidim/avibactam vẫn còn giữ được độ nhạy cảm khoảng 50% và có thể là một trong số các lựa chọn thay thế kháng sinh này Với các chủng đã kháng amikacin, lựa chọn cuối cùng chỉ còn colistin, do mức độ nhạy cảm với fosfomycin và ceftazidim/avibactam đều giảm đáng kể Điều đó cho thấy với tình hình dịch tễ hiện nay, vai trò của các kháng sinh hàng dự trữ đã dần trở nên hạn chế Cần thiết phải có sự phân tầng vi khuẩn kháng thuốc và vai trò của từng kháng sinh đối với các mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng do K pneumoniae đa kháng để lựa chọn phác đồ tối ưu Bên cạnh đó, việc triển khai các nghiên cứu phát triển thuốc mới hoặc đánh giá hiệp đồng tác dụng của việc phối hợp các kháng sinh quan trọng là rất cần thiết trong bối cảnh vi khuẩn đa kháng ngày càng lây lan trên toàn cầu

4.2.2 Đặc điểm gen mã hóa carbapenemase của K pneumoniae kháng carbapenem

Trong số 102 chủng CRKP được xác định kiểu gen kháng thuốc, các chủng mang gen OXA-48 chiếm đa số với 85,2% Kết quả khảo sát của Lee và cộng sự (2016) về đặc điểm dịch tễ của các chủng CPKP trên toàn cầu cho thấy Thổ Nhĩ Kỳ, Ai Cập và Ma-rốc là các quốc gia có tỷ lệ lưu hành K pneumoniae mang gen OXA-48 cao nhất, trong khi đó ở các quốc gia và vùng lãnh thổ gần Việt Nam như Trung Quốc và Đài Loan, các chủng mang gen KPC chiếm đa số [55] Nghiên cứu này cũng ghi nhận tình trạng gia tăng các chủng vi khuẩn mang các gen kháng thuốc phối hợp Trong nghiên cứu của chúng tôi, có tới 45,1% chủng vi khuẩn mang cả hai gen OXA-48 và NDM-1

(Bảng 3.6) Tỷ lệ đồng mắc NDM-1 cao của các chủng mang gen OXA-48 là một trong những nguyên nhân làm giảm tỷ lệ nhạy cảm với kháng sinh ceftazidim/avibactam trong nghiên cứu Bởi trong các nghiên cứu in vitro, ceftazidim/avibactam chỉ có hoạt tính trên các chủng mang gen sinh beta-lactamase nhóm A (KPC), nhóm C (AmpC) và nhóm

D (OXA-48), nhưng không có tác dụng đối với beta-lactamase nhóm B (NDM-1) [103]

Do đó, việc xác định kiểu gen kháng thuốc là cần thiết để tối ưu hiệu quả điều trị với kháng sinh này

4.2.3 Đặc điểm về phân bố MIC với các kháng sinh của K pneumoniae kháng carbapenem trong mẫu nghiên cứu Đối với kháng sinh nhóm carbapenem, có lần lượt 57 và 85 chủng CRKP trong mẫu nghiên cứu được xác định giá trị MIC với imipenem và meropenem Giá trị MIC50 và MIC90 được ghi nhận lần lượt là 32 àg/mL và > 32 àg/mL đối với cả hai loại khỏng sinh (Hỡnh 3.5) Tỷ lệ số chủng cú MIC với meropenem từ 16 àg/mL trở xuống chiếm 7,1% và số chủng cú MIC với imipenem từ 8 àg/mL trở xuống chiếm 15,8% Hỡnh ảnh phân bố MIC của vi khuẩn với các kháng sinh nhóm carbapenem cho thấy tình hình đề

43 kháng phức tạp của K pneumoniae, gây khó khăn trong lựa chọn và tối ưu liều dùng của kháng sinh này Theo hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm đa kháng của ESCMID năm 2022 và IDSA năm 2023, carbapenem vẫn đóng vai trò là nhóm kháng sinh quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn do CRKP khi giá trị MIC ≤ 16 àg/mL [75], [102] Một số nghiờn cứu đó chỉ ra vai trũ và hiệu quả của việc phối hợp kháng sinh này trong phác đồ điều trị Nghiên cứu của Daikos và cộng sự (2011) thực hiện trên bệnh nhân nhiễm khuẩn do K pneumoniae sinh carbapenemase cho thấy tỷ lệ tử vong được ghi nhận thấp hơn ở nhóm bệnh nhân sử dụng phác đồ phối hợp carbapenem (với aminoglycosid hoặc tigecyclin) so với nhóm sử dụng phác đồ không chứa carbapenem (12% và 41%, p = 0,006), đặc biệt trong trường hợp MIC < 4 àg/mL [32] Trong một nghiên cứu hồi cứu, đa trung tâm được tiến hành trên 125 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do CRKP, Tumbarello và cộng sự (2012) cũng chỉ ra đáp ứng lâm sàng ở bệnh nhân sử dụng phác đồ chứa meropenem cao hơn so với phác đồ không chứa meropenem [106] Tuy nhiên, tỷ lệ bệnh nhân sống sót khi sử dụng phác đồ phối hợp chứa meropenem giảm đi khi giá trị MIC của vi khuẩn tăng lên Cụ thể tỷ lệ này là 87% với MIC < 4 àg/mL, 75% với MIC = 8 àg/mL và 65% với MIC > 16 àg/mL [106] Cỏc nghiên cứu tối ưu hóa chế độ liều meropenem dựa trên nguyên tắc PK/PD đã chỉ ra chế độ liều cao 2g mỗi 8 giờ truyền kéo dài trong 3 đến 4 giờ có khả năng đạt đích PK/PD cao đối với cỏc chủng cú MIC từ 16 àg/mL trở xuống [67], [84], [86], [110] Trong mẫu nghiờn cứu của chỳng tụi, chỉ cú 7,1% số chủng cú MIC với meropenem ≤ 16 àg/mL, đa phần giỏ trị MIC hiện nay đều từ 32 àg/mL trở lờn Điều này gõy khú khăn cho việc tối ưu chế độ liều với các mức liều tối đa khuyến cáo hiện tại Việc dùng chế độ liều cao hơn 6 g/ngày cần kết hợp với giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) [84], tuy nhiên công cụ này chưa được triển khai thường quy ở Việt Nam Đối với kháng sinh amikacin, có 89 chủng CRKP trong mẫu nghiên cứu được xác định giỏ trị MIC, trong đú cỏc chủng cú MIC ≤ 8 àg/mL (ngưỡng nhạy cảm theo EUCAST) chiếm 41,6% và cỏc chủng cú MIC ≤ 4 àg/mL (ngưỡng nhạy cảm theo CLSI) chiếm 25,8% (Hình 3.5) [25], [39] Kết quả này thấp hơn kết quả trong nghiên cứu của Thõn Thị Dung Nhi và cộng sự (2022), với số chủng K pneumoniae cú MIC ≤ 8 àg/mL chiếm 65,6% và 55,9% với cỏc chủng cú MIC ≤ 4 àg/mL [7] Sự gia tăng đề khỏng của vi khuẩn đối với amikacin đồng thời với các đặc điểm dược động học, dược lực học thay đổi trên bệnh nhân nặng đã đặt ra nhiều thách thức trong điều trị Theo Hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm đa kháng của IDSA (2023) và ESCMID (2022), vai trò của amikacin trong điều trị viêm phổi do CRE đã trở nên hạn chế [75], [102] Tuy nhiên trong Hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm kháng carbapenem của SEIMC năm 2022, amikacin vẫn còn giữ được vai trò trong phác đồ phối hợp tigecyclin liều cao để điều trị viêm phổi nếu áp dụng chế độ liều 25 – 30 mg/kg

44 [79] Nghiên cứu của Nguyễn Hoàng Anh (2022) tiến hành trên các bệnh nhân điều trị tại khoa HSTC cho thấy chế độ liều 30 mg/kg có tỷ lệ đáp ứng tích lũy cao (khoảng > 90%) đối với cỏc chủng vi khuẩn cũn nhạy cảm (MIC ≤ 8 àg/mL) [2], [3] Do đú với 41,6% các chủng vi khuẩn còn nhạy cảm trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi, việc lựa chọn amikacin cần căn cứ theo kết quả kháng sinh đồ và cần thiết phải áp dụng chế độ liều cao Bên cạnh đó cần kết hợp theo dõi nồng độ thuốc trong máu để tối ưu hiệu quả và giảm thiểu độc tính trên thận của kháng sinh này Đối với kháng sinh colistin, có 104 chủng CRKP trong mẫu nghiên cứu được xác định giỏ trị MIC (Hỡnh 3.5), trong đú số chủng cú MIC < 2 àg/mL là 63,5%, thấp hơn so với nghiên cứu của Trần Nhật Minh năm 2019 (90%) [6] Theo hướng dẫn điều trị của các Hiệp hội bệnh truyền nhiễm và vi sinh lâm sàng Hoa Kỳ và châu Âu năm 2019, phác đồ phối hợp chứa colistin là lựa chọn ưu tiên trong điều trị nhiễm khuẩn do CRKP, khi vi khuẩn còn nhạy cảm với colistin [105] Đến năm 2023, vai trò của colistin trong điều trị nhiễm khuẩn do CRKP ở Mỹ đã bị giảm đi khi IDSA không còn khuyến cáo colistin là lựa chọn ưu tiên trong điều trị loại vi khuẩn này do những lo ngại về độc tính trên thận và sự gia tăng đề kháng [102] Tuy nhiên trong nghiên cứu của chúng tôi, colistin là kháng sinh còn giữ được độ nhạy cảm cao nhất Do vậy phác đồ phối hợp chứa colistin nên được lựa chọn để điều trị các trường hợp nhiễm khuẩn do CRKP tại trung tâm HSTC khi vi khuẩn còn nhạy cảm với kháng sinh này và đã đề kháng lại các kháng sinh khác Kết quả phân tích gộp từ 15 nghiên cứu về nhiễm khuẩn do K pneumoniae sinh KPC của Hirsch, Tam và cộng sự (2010) cho thấy hiệu quả điều trị khi dùng phác đồ phối hợp colistin cao hơn khi dùng phác đồ colistin đơn độc (73% với 14%) [47] Một nghiên cứu hồi cứu trên các bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết ở 3 bệnh viện lớn tại Ý cũng cho một kết quả tương tự, với tỷ lệ tử vong ở nhóm dùng colistin đơn độc là 50%, trong khi tỷ lệ này ở nhóm dùng colistin phối hợp tigecyclin, colistin phối hợp với tigecyclin và meropenem lần lượt là 30,4% và 12,5% [106] Các nghiên cứu trên thế giới đều chỉ ra chế độ liều colistin 9 MUI truyền trong 30 phút – 1 giờ (liều nạp) và 9 MUI/ngày chia 2 – 3 lần (liều duy trì) cho bệnh nhân có chức năng thận bình thường cú khả năng bao phủ được cỏc chủng vi khuẩn cú MIC < 2 àg/mL [42], [81] Chế độ liều này của colistin đã được triển khai tại Trung tâm HSTC từ tháng 9/2019 theo Hướng dẫn sử dụng colistin tại Bệnh viện Bạch Mai [4] Tuy nhiên, đối với các chủng vi khuẩn đó khỏng colistin (MIC > 2 àg/mL), khỏng sinh này hầu như khụng cũn vai trò trong điều trị Việc tăng liều colistin vượt quá mức liều tối đa khuyến cáo làm gia tăng nguy cơ độc tính trên thận và thần kinh trung ương [84] Khi đó, việc sử dụng kháng sinh khí dung colistin như một liệu pháp bổ trợ cho phác đồ colistin truyền tĩnh mạch có thể được cân nhắc cho bệnh nhân viêm phổi, đặc biệt là bệnh nhân viêm phổi thở

45 máy Tuy nhiên hiệu quả của liệu pháp bổ sung này còn nhiều tranh cãi và cần được nghiên cứu sâu hơn trong tương lai [45], [79].

Đặc điểm phác đồ kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn do K pneumoniae kháng

Carbapenem và colistin là hai kháng sinh chủ đạo được đề xuất trong các nghiên cứu về phác đồ điều trị nhiễm khuẩn do CRE [67], [87], [109] Trong nghiên cứu của chúng tôi, đa số các bệnh nhân đều được sử dụng 1 trong 2 kháng sinh này trong phác đồ điều trị kinh nghiệm và phác đồ sau khi có kết quả kháng sinh đồ Phác đồ dựa trên carbapenem (không bao gồm colistin) chiếm 44,4% trong phác đồ kinh nghiệm và 20,8% trong phác đồ sau khi có kháng sinh đồ (Bảng 3.7) Xu hướng giảm sử dụng phác đồ dựa trên carbapenem sau khi có kết quả kháng sinh đồ cũng đã được ghi nhận trong nghiên cứu của Trần Nhật Minh (2019), với tỷ lệ phác đồ này trước và sau lần lượt là 38,5% và 33,8% [6] Tuy nhiên điều này được quan sát rõ ràng hơn trong nghiên cứu của chúng tôi Đối với phác đồ dựa trên colistin, có 48,9% bệnh nhân được sử dụng trong điều trị kinh nghiệm và tỷ lệ này tăng lên 69,7% sau khi có kết quả kháng sinh đồ Kết quả này một lần nữa lặp lại trong nghiên cứu của Trần Nhật Minh (2019) khi tỷ lệ phác đồ dựa trên colistin thay đổi từ 30,8% lên 50,0% tương ứng với trước và sau khi có kháng sinh đồ [6] Đa số bệnh nhân được sử dụng phác đồ phối hợp colistin với ít nhất một kháng sinh khác, trong đó carbapenem là kháng sinh được phối hợp nhiều nhất với colistin để điều trị kinh nghiệm cũng như điều trị theo kết quả vi sinh Phác đồ chứa colistin và carbapenem trước và sau khi có kháng sinh đồ lần lượt là 85,1% và 71,8% Nhiều nghiên cứu đã đánh giá hiệu quả của phác đồ phối hợp carbapenem và colistin trong điều trị nhiễm khuẩn do CRE, tuy nhiên kết quả còn nhiều tranh cãi Nghiên cứu của Abdelsalam (2018) và Qureshi (2012) tiến hành trên các bệnh nhân nhiễm khuẩn CRKP đều chỉ ra tỷ lệ tử vong ở nhóm dùng colistin và meropenem thấp hơn so với nhóm dùng colistin đơn độc (16,7% so với 43,3%; 20% so với 57,1%) [13], [85] Mặt khác, trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) (2018) so sánh hiệu quả của phác đồ colistin đơn trị liệu với phác đồ phối hợp colistin và meropenem trên bệnh nhân nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm kháng carbapenem, Paul và cộng sự cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệ tử vong trong vòng 14 ngày ở hai nhóm phác đồ này (79% so với 73%) Tuy nhiên cần lưu ý rằng tỷ lệ bệnh nhân nhiễm khuẩn do CRKP trong thử nghiệm lâm sàng nói trên chỉ chiếm 16,3% [74]

Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ sử dụng các kháng sinh như aminoglycosid, fosfomycin và ceftazidim/avibactam đã tăng lên sau khi có kết quả kháng sinh đồ với tỷ lệ sử dụng thay đổi lần lượt là 39,3% lên 50,0%; 10,1% lên 40,4%; và 1,1% lên 16,3%

(Hình 3.6) Xu hướng thay đổi này phản ánh vai trò của các kháng sinh dự trữ và kháng sinh mới trong điều trị CRKP cao hơn khi các kháng sinh đầu tay như carbapenem đã

46 dần trở nên đề kháng Theo hướng dẫn điều trị của SEIMC năm 2022, fosfomycin nên được phối hợp với kháng sinh khác trong điều trị các chủng vi khuẩn K pneumoniae đã kháng cả carbapenem và colistin với chế độ liều fosfomycin được khuyến cáo là 4g mỗi

6 giờ hoặc 8g mỗi 8 giờ [79] Ceftazidim/avibactam là một kháng sinh mới được sử dụng trong điều nhiễm khuẩn do các vi khuẩn Gram âm kháng carbapenem Vai trò của kháng sinh này đã được khẳng định trong các hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn do CRE của IDSA (2023) và ESCMID (2022) [75], [102] Tuy nhiên, trong nghiên cứu của chúng tôi, độ nhạy cảm của các chủng CRKP với ceftazidim/avibactam chỉ còn ở mức dưới 40% Do vậy, kháng sinh này chỉ nên được lựa chọn sau khi có kết quả vi sinh với điều kiện vi khuẩn còn nhạy cảm và sự lựa chọn các kháng sinh dự trữ khác như amikacin, tigecyclin, fosfomycin và colistin bị hạn chế

Khi xem xét trên 178 bệnh nhân có phác đồ điều chỉnh theo kháng sinh đồ, có 130 bệnh nhân được điều chỉnh phác đồ sau khi có kháng sinh đồ của bệnh phẩm hô hấp Trong số đó có 111/130 bệnh nhân được sử dụng phác đồ phối hợp chứa các kháng sinh quan trọng bao gồm carbapenem, colistin, aminoglycosid, ceftazidim/avibactam và fosfomycin (Bảng 3.8) Đa số bệnh nhân sử dụng phối hợp 2 kháng sinh (81,1%), chủ yếu là phác đồ phối hợp giữa carbapenem và colistin (35,6%) và carbapenem phối hợp aminoglycosid (30,0%) Kết quả này tương đồng với nghiên cứu của Tô Hoàng Dương (2024) trên các bệnh nhân nhiễm khuẩn do K.pneumoniae tại khoa HSTC, Bệnh viện Hữu Nghị Trong nghiên cứu này bệnh nhân viêm phổi chiếm đa số và phác đồ phối hợp giữa meropenem và colistin là phác đồ được sử dụng nhiều nhất để điều trị nhiễm khuẩn do CRKP (45,4%) [5].

Một số ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu

Nghiên cứu của chúng tôi là nghiên cứu tiến cứu, theo dõi trực tiếp người bệnh Trong quá trình thực hiện nghiên cứu, chúng tôi đã ghi nhận tối đa các thông tin về đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, vi sinh và phác đồ điều trị nhiễm khuẩn do K pneumoniae, do đó dữ liệu thu được mang tính khách quan, có giá trị cao trong thực tiễn lâm sàng và điều trị Dữ liệu của chúng tôi được tích hợp thông tin thông qua phối hợp đa chuyên khoa giữa Dược lâm sàng, Vi sinh lâm sàng và Hồi sức tích cực, từ đó cung cấp một hình ảnh rõ nét về thực trạng nhiễm khuẩn do CRKP trong năm 2023 tại Trung tâm HSTC và giúp lên kế hoạch quản lý và điều trị loại nhiễm khuẩn này Nghiên cứu được thực hiện trong bối cảnh có sự phối hợp của dược sĩ lâm sàng, bác sĩ vi sinh và bác sĩ điều trị để có thể tối ưu hóa hiệu quả điều trị trên từng người bệnh

Tuy nhiên, nghiên cứu của chúng tôi còn tồn tại một số hạn chế Thứ nhất, thông tin chúng tôi thu thập được có thể không đầy đủ do một số thông tin khó tiếp cận từ hồ sơ bệnh án Thứ hai, đây là một nghiên cứu mô tả, không can thiệp, chưa được thiết kế để giúp lựa chọn một phác đồ điều trị tối ưu Tuy nhiên, kết quả này hi vọng sẽ là tiền

47 đề để nghiên cứu và xây dựng phác đồ điều trị tối ưu cho từng cá thể người bệnh dựa trên dữ liệu vi sinh, lâm sàng và thông qua sự phối hợp đa chuyên khoa giữa Dược lâm sàng, Vi sinh lâm sàng và Hồi sức tích cực

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận

Qua phân tích về đặc điểm lâm sàng, đặc điểm vi sinh và đặc điểm phác đồ kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn do Klebsiella pneumoniae kháng carbapenem tại trung tâm HSTC, Bệnh viện Bạch Mai, chúng tôi rút ra được một số kết luận sau:

1 Bệnh nhân trong nghiên cứu chủ yếu là người cao tuổi (trung vị 68 tuổi), nam giới chiếm đa số (66,5%) Hầu hết bệnh nhân đều có tình trạng phức tạp, chức năng thận kém (Clcr có trung vị là 34,2 ml/phút), thực hiện nhiều can thiệp xâm lấn (thở máy, lọc máu liên tục, lọc máu ngắt quãng) và thời gian điều trị kéo dài Bệnh nhân mắc nhiều loại nhiễm khuẩn, trong đó chủ yếu là viêm phổi Tỷ lệ bệnh nhân nặng/xin về và tử vong khá cao với 31,9%

Nhìn chung các chủng CRKP kháng rất nhiều kháng sinh, tỷ lệ nhạy cảm với các kháng sinh dự trữ chỉ ở mức trung bình – thấp Colistin là kháng sinh có tỷ lệ nhạy cảm cao nhất với 63,8%, với các kháng sinh khác chỉ có dưới 40% chủng vi khuẩn còn nhạy cảm Phân bố giá trị MIC của các kháng sinh imipenem, meropenem, amikacin và colistin dịch chuyển về các giá trị lớn, gây khó khăn cho việc lựa chọn kháng sinh và tối ưu liều theo PK/PD Kiểu gen kháng thuốc phức tạp, trong đó chủ yếu là các chủng mang gen NDM-1, OXA-48 hoặc mang đồng thời cả 2 gen này

2 Phác đồ dựa trên carbapenem và phác đồ dựa trên colistin là hai phác đồ được sử dụng nhiều nhất, với tỷ lệ lần lượt là 44,4% và 48,9% ở phác đồ kinh nghiệm, 20,8% và 69,7% ở phác đồ sau khi có kết quả kháng sinh đồ Tỷ lệ sử dụng các kháng sinh dự trữ như aminoglycosid, ceftazidim/avibactam và fosfomycin cao hơn sau khi có kết quả vi sinh Carbapenem và colistin là hai kháng sinh thường được phối hợp với nhau và sử dụng dài ngày để điều trị nhiễm khuẩn do CRKP

Dựa trên những kết quả của nghiên cứu, chúng tôi xin đề xuất một số kiến nghị sau:

1 Xây dựng chiến lược quản lý nhiễm khuẩn do CRKP tại Trung tâm HSTC, Bệnh viện Bạch Mai Cần phân tầng vai trò của các kháng sinh quan trọng trong điều trị và cá thể hóa điều trị trên từng bệnh nhân dựa trên kết quả kháng sinh đồ, MIC và kiểu gen kháng thuốc

2 Triển khai thêm các nghiên cứu liên quan để tìm ra các phác đồ kháng sinh phù hợp nhất trên từng cá thể người bệnh

1 Triệu Hoàng Anh (2024), Phân tích khả năng đạt đích của các chế độ liều kháng sinh Ceftazidim/Avibactam thông qua mô phỏng dược động học/dược lực học,

Luận văn Thạc sĩ Dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội

2 Nguyễn Hoàng Anh, Đỗ Khánh Linh và các cộng sự (2021), "Áp dụng chế độ liều cao amikacin trong điều trị nhiễm khuẩn nặng tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu", Tạp chí Nghiên cứu Dược và Thông tin thuốc, 12, pp 178-184

3 Nguyễn Hoàng Anh (2022), Phân tích dược động học quần thể và mô phỏng

PK/PD của amikacin ở bệnh nhân nặng điều trị tại khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai, Luận văn Thạc sĩ Dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà

4 Nguyễn Bá Cường, Nguyễn Hoàng Anh và các cộng sự (2017), "Hiệu quả của hai chế độ liều sử dụng colistin truyền tĩnh mạch trong điều trị viêm phổi liên quan thở máy", Tạp Chí Y Học Việt Nam, 459, pp 94-97

5 Tô Hoàng Dương, Nguyễn Thế Anh và các cộng sự (2024), "Phân tích đặc điểm vi sinh và phác đồ điều trị nhiễm khuẩn do K pneumoniae tại khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Hữu Nghị", Tạp chí Y học Việt Nam, 537, pp 238-243

6 Trần Nhật Minh (2019), Phân tích đặc điểm lâm sàng, vi sinh và phác đồ điều trị nhiễm khuẩn do Klebsiella pneumoniae tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội

7 Thân Thị Dung Nhi, Phạm Hồng Nhung (2022), "Phân bố của các chủng

Klebsiella pneumoniae theo giá trị nồng độ ức chế tối thiểu của amikacin", Tạp chí Nghiên cứu Y học, 160, pp

8 Phạm Hồng Nhung (2023) Tình hình vi sinh tại trung tâm Hồi sức tích cực, bệnh viện Bạch Mai năm 2023, Hà Nội, pp

9 Nguyễn Đức Quỳnh (2020), Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhiễm khuẩn bệnh viện do Klebsiella pneumoniae và kết quả điều trị tại khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai năm 2019-2020, Luận văn Thạc sĩ Y học, Đại học Y Hà Nội,

10 Nguyễn Thị Tuyến (2017), Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh carbapenem tại Bệnh viện Bạch Mai, Luận văn Thạc sĩ Dược học, Trường Đại học Dược Hà

11 Bùi Thanh Thuyết (2021), "Tỷ lệ kháng colistin của vi khuẩn Klebsiella pneumoniae đa kháng và kháng carbapenem phân lập tại Bệnh viện Trung ương

Quân đội 108 từ tháng 01/2020 đến tháng 09/2020", Tạp chí Y Dược lâm sàng

12 Nguyễn Ngọc Triển (2020), Phân tích đặc điểm lâm sàng, vi sinh và sử dụng kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn huyết do Klebsiella pneumoniae và Escherichia coli tại viện huyết học - truyền máu trung ương, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ,

Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội