vương thảo ngân phân tích đặc điểm vi sinh lâm sàng và phác đồ kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn do klebsiella pneumoniae kháng carbapenem tại trung tâm hồi sức tích cực bệnh viện bạch mai

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

VƯƠNG THẢO NGÂN

PHÂN TÍCH ĐẶC ĐIỂM VI SINH, LÂM SÀNG VÀ PHÁC ĐỒ KHÁNG SINH ĐIỀU

TRỊ NHIỄM KHUẨN DO KLEBSIELLA

PNEUMONIAE KHÁNG CARBAPENEM

TẠI TRUNG TÂM HỒI SỨC TÍCH CỰC,

BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2024

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

VƯƠNG THẢO NGÂN MÃ SINH VIÊN: 1901491

PHÂN TÍCH ĐẶC ĐIỂM VI SINH, LÂM SÀNG VÀ PHÁC ĐỒ KHÁNG SINH ĐIỀU

TRỊ NHIỄM KHUẨN DO KLEBSIELLA

PNEUMONIAE KHÁNG CARBAPENEM

TẠI TRUNG TÂM HỒI SỨC TÍCH CỰC,

BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

LỜI CẢM ƠN

Đầu tiên, tôi xin được bày tỏ lòng kính trọng và sự biết ơn sâu sắc đến PGS TS

Nguyễn Hoàng Anh – Giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia, Phó trưởng khoa

Dược, Bệnh viện Bạch Mai, người thầy đã trực tiếp hướng dẫn tôi thực hiện khóa luận tốt nghiệp này Thầy đã dành nhiều thời gian chỉ bảo tận tình và động viên tôi trong quá trình thực hiện đề tài

Tôi xin chân thành cảm ơn PGS TS Đỗ Ngọc Sơn – Giám đốc Trung tâm Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai và PGS TS Vũ Đình Hòa – Phó Giám đốc Trung

tâm DI & ADR Quốc gia, những người thầy đã hướng dẫn tôi tận tình và cho tôi những lời khuyên quý báu trong quá trình thực hiện khóa luận

Tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành đến DS Nguyễn Thị Cúc và DS Hoàng

Hải Linh, Nghiên cứu viên tại Trung tâm DI & ADR Quốc gia, những người chị đã

hướng dẫn, chỉ bảo và động viên tôi trong quá trình thực hiện đề tài

Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn đến TS BS Phạm Hồng Nhung, Phó trưởng khoa Vi sinh, Bệnh viện Bạch Mai cùng BSNT Hồi sức cấp cứu Nguyễn Minh Đức,

ThS DS Nguyễn Thị Thu Hà và DS Nguyễn Đăng Minh Vương, Dược sĩ lâm sàng,

Khoa Dược đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình thực hiện nghiên cứu

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến em Lê Thị Tuyết, bạn Nguyễn Phương Thảo, bạn Bùi

Thị Phương Thảo đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình thực hiện khóa luận

Tôi xin được gửi lời cảm ơn đến toàn thể các bác sĩ, điều dưỡng tại Trung tâm Hồi sức tích cực và các anh chị Dược sĩ lâm sàng, Bệnh viện Bạch Mai đã giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến Ban giám hiệu và các thầy cô Trường Đại học Dược Hà Nội đã dạy dỗ tôi trong quá trình học tập tại trường và tạo điều kiện cho tôi được thực hiện khóa luận tốt nghiệp này

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất đến gia đình và bạn bè của tôi, những người đã luôn đồng hành, động viên và giúp đỡ tôi vượt qua các khó khăn trong công việc và cuộc sống

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 31 tháng 05 năm 2024 SINH VIÊN

Vương Thảo Ngân

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Nhiễm khuẩn do Klebsiella pneumoniae 3

1.1.1 Đặc điểm vi sinh và khả năng gây bệnh 3

1.1.2.Dịch tễ vi khuẩn Klebsiella pneumoniae kháng carbapenem 3

1.1.3 Cơ chế đề kháng carbapenem 6

1.1.4 Yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn do K pneumoniae kháng carbapenem 8

1.2 Chiến lược quản lý các nhiễm trùng do K pneumoniae kháng carbapenem 9

1.2.1 Nguyên tắc quản lý và kiểm soát nhiễm khuẩn do K pneumoniae kháng carbapenem 9

1.2.2 Các kháng sinh quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn do K pneumoniae kháng carbapenem 9

1.2.3 Các phác đồ kháng sinh sử dụng trong điều trị nhiễm khuẩn do Klebsiella pneumoniae kháng carbapenem 14

1.3 K pneumoniae kháng carbapenem tại Bệnh viện Bạch Mai 17

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18

2.1 Đối tượng nghiên cứu 18

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 18

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 18

2.2 Phương pháp nghiên cứu 18

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 18

2.2.2 Quy trình thu thập dữ liệu 18

2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu 19

2.4 Một số quy ước trong nghiên cứu 20

2.5 Một số tiêu chí đánh giá 21

2.6 Phương pháp xử lý số liệu 22

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 23

3.1 Đặc điểm lâm sàng, đặc điểm vi sinh của bệnh nhân nhiễm khuẩn do K pneumoniae kháng carbapenem tại trung tâm HSTC, Bệnh viện Bạch Mai 23

3.1.1 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 23

3.1.2 Đặc điểm vi sinh của nhiễm khuẩn do K pneumoniae kháng carbapenem trong mẫu nghiên cứu 26

3.2 Đặc điểm phác đồ kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn do K pneumoniae kháng

carbapenem trong mẫu nghiên cứu 33

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 38

4.1 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân nhiễm khuẩn do K pneumoniae kháng

carbapenem trong mẫu nghiên cứu 38

4.2 Đặc điểm vi sinh của nhiễm khuẩn do K pneumoniae kháng carbapenem trong

mẫu nghiên cứu 40

4.2.1 Đặc điểm về mức độ nhạy cảm với các kháng sinh của K pneumoniae

kháng carbapenem trong mẫu nghiên cứu 40

4.2.2 Đặc điểm gen mã hóa carbapenemase của K pneumoniae kháng

carbapenem 42

4.2.3 Đặc điểm về phân bố MIC với các kháng sinh của K pneumoniae kháng

carbapenem trong mẫu nghiên cứu 42

4.3 Đặc điểm phác đồ kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn do K pneumoniae kháng

carbapenem trong mẫu nghiên cứu 45 4.4 Một số ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu 46

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 48 TÀI LIỆU THAM KHẢO

CÁC PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

APACHE II Hệ thống bảng điểm đánh giá sinh lý bệnh cấp tính và sức khỏe

mạn tính (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II)

ARC Tăng thanh thải thận (Augmented Renal Clearance)

AUC Diện tích dưới đường cong (Area Under the Curve)

BN Bệnh nhân

CDC Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh Hoa Kỳ (Centers

for Disease Control and Prevention)

Clcr Độ thanh thải creatinin

Laboratory Standards Institute)

CRE Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae

EMA Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (European Medicines

Agency)

ESCMID

Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm và Vi sinh lâm sàng Châu Âu (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases)

European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

FDA Cơ quan quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (US Food

and Drugs Administration)

(Global Antimicrobial Resistance and Use Surveillance System)

MBL Metallo-beta-lactamase

MDR Vi khuẩn đa kháng (Multidrug – resistant)

MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum Inhibitory Concentration)

MUI Triệu đơn vị

OMP Protein màng ngoài (Outer Membrane Protein)

PBP Protein gắn penicillin (Penicillin-binding protein)

PDR Vi khuẩn toàn kháng (Pandrug – resistant)

(Sequential Organ Failure Assessment)

WHO Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization)

XDR Vi khuẩn kháng mở rộng (Extensively drug – resistant)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Phân loại enzym carbapenemase theo Ambler 6

Bảng 1.2 Phác đồ kháng sinh đề xuất điều trị nhiễm khuẩn do CRKP theo Bano và cộng sự 16

Rodriguez-Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 24

Bảng 3.2 Đặc điểm nhiễm khuẩn do K pneumoniae kháng carbapenem 26

Bảng 3.3 Tỷ lệ các loại bệnh phẩm phân lập ra vi khuẩn K pneumoniae 26

Bảng 3.4 Phân loại vi khuẩn K pneumoniae theo mức độ kháng thuốc 27

Bảng 3.5 Sự thay đổi độ nhạy cảm với các kháng sinh của các chủng K pneumoniae kháng carbapenem phân lập từ bệnh phẩm hô hấp 29

Bảng 3.6 Tỷ lệ các loại gen mã hóa cho carbapenemase xác định bằng phương pháp Multiplex PCR của các chủng K pneumoniae kháng carbapenem 31

Bảng 3.7 Đặc điểm phác đồ kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn do K pneumoniae kháng carbapenem trong mẫu nghiên cứu 33

Bảng 3.8 Đặc điểm các loại phác đồ sau khi có kháng sinh đồ của bệnh phẩm hô hấp trong điều trị viêm phổi do K.pneumoniae 35

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1 Phân bố dịch tễ của các chủng K pneumoniae đề kháng carbapenem trên thế

giới 4

Hình 1.2 Tỷ lệ K pneumoniae kháng carbapenem tại khu vực Đông Nam Á 5

Hình 1.3 Phác đồ điều trị nhiễm khuẩn do CRKP theo đề xuất của Petrosillo 15

Hình 1.4 Phác đồ điều trị nhiễm khuẩn do CRKP theo đề xuất của Russo 17

Hình 2.1 Quy trình lựa chọn và thu thập thông tin bệnh nhân 19

Hình 3.1 Sơ đồ lựa chọn mẫu nghiên cứu 23

Hình 3.2 Mức độ nhạy cảm với các kháng sinh của các chủng K pneumoniae kháng carbapenem phân lập được trong mẫu nghiên cứu 28

Hình 3.3 Mức độ nhạy cảm với các kháng sinh của K pneumoniae kháng carbapenem phân lập được từ các loại bệnh phẩm khác nhau……… 29

Hình 3.4 Mức độ nhạy cảm của các chủng K pneumoniae kháng carbapenem và colistin, kháng carbapenem và amikacin……… 30

Hình 3.5 Phân bố giá trị nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) với các kháng sinh imipenem, meropenem, amikacin và colistin của K pneumoniae 32

Hình 3.6 Tỷ lệ các loại kháng sinh được sử dụng trong phác đồ kinh nghiệm và phác đồ sau khi có kết quả kháng sinh đồ 35

Hình 3.7 Thời gian sử dụng phác đồ phối hợp 2 kháng sinh trong số các kháng sinh carbapenem, aminoglycosid, colistin và fosfomycin 37

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Klebsiella pneumoniae kháng carbapenem (CRKP) là một trong những căn nguyên

phổ biến gây nhiễm trùng bệnh viện, gần đây đã trở thành mối đe dọa lớn đối với hệ thống chăm sóc sức khỏe toàn cầu trong kỷ nguyên kháng kháng sinh Theo công bố của Hệ thống giám sát sử dụng và đề kháng kháng sinh của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO GLASS) năm 2021 [115], tỷ lệ mắc CRKP trên toàn thế giới đã lên tới 12,34% Đồng thời, tỷ lệ tử vong được ghi nhận ở mức cao, dao động từ 30 – 60% [62], [112] Tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cao cùng với tình hình dịch tễ ngày càng phức tạp đã đặt ra câu hỏi lớn về một chiến lược quản lý nhiễm trùng phù hợp Năm 2020, Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) đã lần đầu tiên ban hành hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn do các vi khuẩn Gram âm đa kháng, trong đó có CRKP [101] Cho tới hiện tại, nhiều hiệp hội lớn về vi sinh và bệnh truyền nhiễm trên thế giới cũng đã ban hành hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn gây ra bởi vi khuẩn này Do đó, nhiễm khuẩn do CRKP đã trở thành vấn đề nóng và là mối quan tâm lớn trong điều trị đối với các nhà lâm sàng trên toàn cầu

Bệnh viện Bạch Mai là bệnh viện đa khoa hạng đặc biệt, tuyến cuối lớn nhất khu vực phía bắc, là đơn vị điều trị nhiều bệnh nhân có bệnh cảnh lâm sàng phức tạp và nhiễm khuẩn nặng Trung tâm Hồi sức tích cực (HSTC) là đơn vị thường xuyên phải tiếp nhận các ca bệnh nặng với tiên lượng tử vong cao, đây cũng là nơi có tỷ lệ phân lập ra các vi khuẩn đa kháng cao nhất toàn viện, trong đó có CRKP Kết quả tổng kết từ các

nghiên cứu trong vòng 5 năm trở lại đây đã ghi nhận tốc độ K pneumoniae đề kháng

carbapenem gia tăng một cách đáng báo động [6], [8] Kết quả từ nghiên cứu của Trần

Nhật Minh năm 2019 cho thấy có gần 30% các chủng K pneumoniae phân lập được tại

trung tâm HSTC còn nhạy cảm với kháng sinh carbapenem, tuy nhiên đến năm 2023 chỉ có khoảng 10% số chủng duy trì được độ nhạy cảm Trong bối cảnh tình hình đề kháng kháng sinh ngày càng phức tạp và tỷ lệ tử vong cao, việc tổng kết thường xuyên về đặc điểm vi sinh, lâm sàng và phác đồ điều trị đóng một vai trò quan trọng để đưa ra một góc nhìn tổng quan và góp phần xây dựng chiến lược điều trị tối ưu cho người bệnh

Trên cơ sở đó, chúng tôi thực hiện nghiên cứu: “Phân tích đặc điểm vi sinh, lâm sàng

và phác đồ kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn do Klebsiella pneumoniae kháng carbapenem tại Trung tâm Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai” với 2 mục tiêu:

1 Phân tích đặc điểm lâm sàng, đặc điểm vi sinh của bệnh nhân nhiễm khuẩn do

K pneumoniae kháng carbapenem tại Trung tâm Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai 2 Phân tích đặc điểm phác đồ kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn do K pneumoniae

kháng carbapenem tại Trung tâm Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai Kết quả của nghiên cứu hy vọng sẽ phản ánh được tình hình đề kháng kháng sinh

của vi khuẩn K pneumoniae kháng carbapenem và phác đồ điều trị nhiễm khuẩn do vi

2 khuẩn này tại Trung tâm HSTC Từ đó, chúng tôi hy vọng sẽ đề xuất được một số biện pháp nhằm cải thiện tình trạng kháng kháng sinh và nâng cao hiệu quả điều trị cho người bệnh

3

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Nhiễm khuẩn do Klebsiella pneumoniae

1.1.1 Đặc điểm vi sinh và khả năng gây bệnh

Klebsiella pneumoniae là một trong 3 loại vi khuẩn thuộc chi Klebsiella (Klebsiella oxytoca, Klebsiella granulomatis và Klebsiella pneumoniae) được phân lập lần đầu tiên trên người vào cuối thế kỷ 19 [19], [43] Vi khuẩn K pneumoniae có khả năng lên men

lactose, không sinh H2S, tạo ra khuẩn lạc có độ nhày cao do tạo lớp vỏ polysaccharid phong phú, không di động và không sinh nha bào [19]

K pneumoniae thuộc họ vi khuẩn đường ruột, tỷ lệ lưu hành K pneumoniae ở cộng

đồng dao động từ 5 – 38% trong các mẫu phân và 1 – 6% trong vòm họng nhưng tồn tại

rất ít trên da [19], [82] K pneumoniae chủ yếu gây nhiễm khuẩn bệnh viện, đặc biệt

trên những bệnh nhân nặng cần điều trị tích cực Vi khuẩn này là căn nguyên phổ biến gây nhiễm khuẩn đường tiết niệu, viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn trong ổ bụng, nhiễm trùng vết mổ và viêm màng não [19] Bệnh nhân nghiện rượu, đái tháo đường, mắc các bệnh lý ác tính, suy thận mạn giai đoạn cuối và suy giảm miễn dịch là

những đối tượng có nguy cơ cao nhiễm khuẩn do K pneumoniae gây ra [19] Để gây bệnh, K pneumoniae phải vượt qua hàng rào bảo vệ của tế bào vật chủ

Các yếu tố cụ thể mà vi khuẩn này sử dụng để phá vỡ hệ thống miễn dịch vẫn chưa được làm rõ Hiện nay, có 4 yếu tố độc lực đã được biết đến bao gồm (1) khả năng kết dính, (2) độc tố vi khuẩn, (3) vỏ nhày polysaccharid và lipopolysaccharid (LPS) và (4) khả năng gắn với nguyên tử sắt [19], [80]

1.1.2 Dịch tễ vi khuẩn Klebsiella pneumoniae kháng carbapenem

Trong kỷ nguyên kháng kháng sinh, nhiễm khuẩn bệnh viện mắc phải do Klebsiella pneumoniae, đặc biệt là CRKP đang là mối đe dọa lớn đến hệ thống chăm sóc sức khỏe

toàn cầu Theo Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa dịch bệnh Hoa Kỳ (CDC), một

chủng K pneumoniae được cho là kháng carbapenem khi kháng với ít nhất một trong

các kháng sinh imipenem, meropenem, doripenem và ertapenem, hoặc sinh enzym carbapenemase [22]

4

Hình 1.1 Phân bố dịch tễ của các chủng K pneumoniae đề kháng carbapenem

trên thế giới [62]

Imipenem là kháng sinh nhóm carbapenem đầu tiên được sử dụng để điều trị nhiễm

khuẩn do K pneumoniae vào năm 1983 và chỉ sau 2 năm, chủng vi khuẩn K pneumoniae

đầu tiên kháng imipenem đã được phân lập [69] Theo một công bố của tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2021, tỷ lệ CRKP ở Mỹ và Brazil đều ở mức cao lần lượt là 35,3% và 24,6% Trong khi đó tỷ lệ này ở Anh và Bắc Ireland lại thấp hơn đáng kể chỉ 1,2% [115] Cũng theo WHO, tỷ lệ tử vong cao ở bệnh nhân nhiễm khuẩn do CRKP là một trong số những lý do cần phải quan tâm và kiểm soát khả năng lây lan của loại vi khuẩn này [115] Theo một nghiên cứu trên 991 bệnh nhân nhiễm khuẩn do CRKP từ 71 bệnh viện trên toàn thế giới trong giai đoạn từ năm 2017 – 2018, Wang và cộng sự đã chỉ ra tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do CRKP lên đến 34% [62] Cơ sở dữ liệu từ tháng 1/2015 đến tháng 12/2015 ở các nước châu Âu đã ghi nhận gần 700.000 trường hợp nhiễm khuẩn do vi khuẩn kháng thuốc, trong đó số ca bệnh liên quan đến CRKP chiếm 2,4% Mặc dù tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện mắc phải do CRKP thấp nhưng tỷ lệ tử vong lại ở mức cao lên đến 13%, đáng chú ý tỷ lệ này tăng gấp 6 lần so với 8 năm trước đó [21] Một phân tích gộp trên các nghiên cứu được thực hiện từ năm 2003 – 2020 tại 14 quốc gia và vùng lãnh thổ cho thấy tỷ lệ nhiễm khuẩn do CRKP trên toàn cầu là 28,7%, trong đó cao nhất là khu vực Nam Á (66,04%), sau đó là Tây Âu (42,1%), Trung Đông (26,6%) và Đông Á (21%) [58]

Bên cạnh các khu vực khác trên thế giới, Đông Nam Á cũng là một điểm nóng của các ca bệnh liên quan đến CRKP Một nghiên cứu về vi khuẩn đường ruột kháng

5 carbapenem và colistin tại khu vực Đông Nam Á được công bố vào năm 2019 đã chỉ ra tỷ lệ CRKP ở Indonesia, Philippines, Thái Lan và Việt Nam ở mức cao (> 5%), Malaysia và Singapore ở mức trung bình (1 – 5%) và Campuchia, Brunei ở mức thấp (< 1%) [64]

Hình 1.2 Tỷ lệ K pneumoniae kháng carbapenem tại khu vực Đông Nam Á [64]

Việt Nam là nước có thu nhập trung bình thấp, là điểm nóng của sự bùng phát các bệnh truyền nhiễm Theo tổ chức Y tế Thế giới (WHO), Việt Nam là một trong những quốc gia đang phải đối mặt với tình trạng vi khuẩn kháng thuốc ngày một nghiêm trọng Theo một nghiên cứu được công bố vào năm 2019, Việt Nam là nước có tỷ lệ CRKP cao nhất khu vực Đông Nam Á với 10,1% [64] Một nghiên cứu đa trung tâm trên các đơn

vị hồi sức tích cực từ năm 2012 – 2013 cho thấy 15% các chủng K pneumoniae phân

lập được đã kháng carbapenem, cao gấp 5 lần so với kết quả của một nghiên cứu vào năm 2007 [48] Dữ liệu từ dự án VINARES điều tra độ nhạy cảm của các chủng vi khuẩn

phân lập được tại 13 bệnh viện ở Việt Nam từ tháng 5/2016 đến 4/2017 cho thấy K pneumoniae chiếm tỷ lệ 9% trong số các chủng vi khuẩn, trong đó CRKP chiếm 29%

[114] Một nghiên cứu được tiến hành tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 năm 2020

cho thấy tỷ lệ vi khuẩn K pneumoniae đa kháng và kháng carbapenem là 20,05%, trong

đó khoa Hồi sức tích cực là nơi có tần suất phân lập được vi khuẩn này lớn nhất [11] Một nghiên cứu khác tại Viện Huyết học và truyền máu Trung ương cũng ghi nhận tỷ lệ phân lập được vi khuẩn CRKP cao, lên tới 30% [12]

6

1.1.3 Cơ chế đề kháng carbapenem

Dựa theo cơ chế đề kháng, các chủng K pneumoniae kháng carbapenem được chia

làm hai loại: (1) CRKP sinh enzym carbapenemase và (2) CRKP không sinh enzym carbapenemase

1.1.3.1 K pneumoniae kháng carbapenem sinh enzym carbapenemase

Dựa theo hệ thống phân loại theo cấu trúc phân tử của Ambler, các enzym lactamase được chia thành 4 lớp A, B, C và D, trong đó các enzym carbapenemase rơi vào ba lớp A, B và D [60] Các enzym lớp A, C và D đều có gốc serine ở trung tâm hoạt động, trong khi các enzym lớp B sử dụng ion kẽm để phân hủy cơ chất [51] Phân loại các enzym carbapenemase theo Ambler được trình bày ở Bảng 1.1

beta-Bảng 1.1 Phân loại enzym carbapenemase theo Ambler [14], [38], [60]

Mức độ kháng carbapenem

Kháng sinh còn nhạy cảm

A Serine KPC-2

KPC-3 + + +

Ceftazidim/avibactam Imipenem/relebactam Meropenem/vaborbactam

B Zn

NDM-1 + + +

Aztreonam Aztreonam/avibactam IMP-1 +

VIM-1 VIM-2 + D Serine OXA-48 + + Ceftazidim/avibactam

Các enzym carbapenemase đáng chú ý trong lớp A bao gồm: Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC), GES, IMI, NMC-A, SME, SFC trong đó KPC là enzym phổ biến nhất [60] Chủng K pneumoniae sinh KPC đầu tiên được phân lập vào

năm 1996 tại Mỹ và cho đến hiện tại đây là loại carbapenemase phổ biến nhất tại quốc

gia này [29] Ngoài ra, Trung Quốc, Đài Loan, Hy Lạp, Brazil, Ý cũng là các quốc gia

có tỷ lệ CRKP sinh KPC lưu hành cao [55] Các KPC có khả năng thủy phân các penicillin, cephalosporin, cephamycin, carbapenem và chỉ bị ức chế một phần bởi acid

clavulanic [37] Hai gen chủ yếu mã hóa cho KPC là blaKPC-2 và blaKPC-3 đều nằm trên plasmid, do đó nó có khả năng lây lan dễ dàng trong họ trực khuẩn đường ruột [111]

Các chủng mang gen blaKPC thường tiếp nhận thêm đề kháng với các fluoroquinolon,

aminoglycosid và trimethoprim-sulfamethoxazol, tạo ra các chủng K pneumoniae đa

kháng [60] Các enzym lớp B, metallo-beta-lactamase (MBL) thuộc lớp phân loại thứ 2 theo phân loại Ambler và có 4 tính chất đặc trưng: (1) khả năng thủy phân hầu hết các beta-lactam, (2) đề kháng với các chất ức chế beta-lactamase hiện có, (3) sự xuất hiện nhanh

Dựa trên trình tự các acid amin, các carbapenemase lớp D được chia thành các phân lớp: OXA-23, OXA-24/40, OXA-48, OXA-51, OXA-58 và OXA-143, trong đó

OXA-48 là enzym phổ biến nhất ở các chủng K pneumoniae [15] OXA-48 có khả năng

thủy phân penicillin và carbapenem nhưng không thủy phân các cephalosporin phổ rộng

[60] Gen blaOXA-48 mã hóa OXA-48 nằm trên plasmid, giúp cho enzym này phát tán

giữa vi khuẩn K pneumoniae và các vi khuẩn đường ruột khác [37], [60] Các chủng

CRKP mang enzym này thường được tìm thấy ở các quốc gia như Thổ Nhĩ Kỳ, Ai Cập và Ma-rốc [55]

1.1.3.2 K pneumoniae kháng carbapenem không sinh enzym carbapenemase Ngoài cơ chế sinh enzym, hiện tượng đề kháng kháng sinh của vi khuẩn K pneumoniae còn do 4 cơ chế khác bao gồm: (1) giảm tính thấm của kháng sinh, (2) tạo

bơm tống thuốc, (3) thay đổi cấu trúc đích tác dụng và (4) thay đổi cấu trúc màng sinh học

Các protein màng ngoài (OMPs) hay các kênh porin đóng vai trò như một kênh vận chuyển các kháng sinh thân nước như beta-lactam, tetracyclin, cloramphenicol và quinolon vào trong tế bào vi khuẩn [17] Vi khuẩn Gram âm có khả năng đột biến gen mã hóa, làm thay đổi kích thước và số lượng kênh porin khiến cho kháng sinh không

thể xâm nhập vào tế bào vi khuẩn Ở vi khuẩn K pneumoniae, đột biến trên các gen mã

hóa cho hai protein màng ngoài là OmpK35 và OmpK36 gây giảm nhạy cảm với các

kháng sinh trong đó có carbapenem [17], [62] Các nghiên cứu cũng chỉ ra K pneumoniae kháng carbapenem không chỉ do giảm số lượng và khả năng biểu hiện của

các kênh porin mà có thể đi kèm với các cơ chế đề kháng khác như sinh enzym carbapenemase [62] Tình trạng đề kháng carbapenemase do CTX-M hoặc AmpC beta-lactamase kết hợp với đột biến kênh porin là cơ chế kháng thuốc thường gặp ở loại vi khuẩn này [62], [72]

8 Vi khuẩn có thể đề kháng với carbapenem thông qua cơ chế hình thành bơm tống thuốc Cấu tạo của bơm tống thuốc bao gồm ít nhất 3 protein được sản xuất bởi các enzym hô hấp tế bào từ quá trình phosphoryl oxy hóa [17] Loại bơm tống thuốc quan

trọng và phổ biến nhất ở K pneumoniae là bơm tống thuốc AcrB Chủng vi khuẩn mang

loại bơm tống thuốc này có khả năng kháng nhiều nhóm kháng sinh như quinolon, lactam, tetracyclin, macrolid, aminoglycosid và cloramphenicol [17], [120]

beta-Protein gắn penicillin (PBPs) là các protein quan trọng trong quá trình tổng hợp peptidoglycan của thành tế bào vi khuẩn Các kháng sinh carbapenem gắn với PBP bằng liên kết cộng hóa trị tạo thành cấu trúc acyl hóa ổn định và ức chế tổng hợp thành tế bào, tiêu diệt vi khuẩn [62] Do đó, khi thay đổi cấu trúc hoặc giảm ái lực của PBP với kháng

sinh có thể tạo nên chủng vi khuẩn kháng thuốc Ở vi khuẩn K pneumoniae kháng

carbapenem, đột biến gen mã hóa PBP thường kết hợp với các cơ chế đề kháng khác như giảm số lượng kênh porin và sinh enzym [62] Đột biến cấu trúc đích tác dụng cũng

là cơ chế đề kháng của K pneumoniae với các kháng sinh khác như streptomycin, quinolon, rifampicin và amikacin K pneumoniae đa kháng có thể kháng amikacin bằng

cách thay đổi cấu trúc rARN 16S, đích tác dụng của kháng sinh aminoglycosid hay thay đổi cấu trúc đích tác dụng của fluoroquinolon là ADN gyrase hoặc ADN topoisomerase IV hoặc cả hai, dẫn tới đề kháng với nhóm kháng sinh này [17], [73]

Màng sinh học là thành phần bảo vệ vi khuẩn khỏi các tác nhân độc hại ngoài môi trường Các thành phần quan trọng nhất liên quan đến sự hình thành màng tế bào của vi

khuẩn K pneumoniae là fimbriae loại 3 và vỏ nhày polysaccharid [62] Vi khuẩn có khả

năng điều hòa xuống các gen mã hóa fimbriae dưới sự có mặt của carbapenem để hoàn thành quá trình tái tạo màng tế bào và tăng khả năng sống sót

1.1.4 Yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn do K pneumoniae kháng carbapenem

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra những yếu tố nguy cơ dẫn tới nhiễm khuẩn do CRKP Nghiên cứu đa trung tâm của Lou và cộng sự (2022) đã chỉ ra thời gian nằm viện kéo dài, điều trị tại khoa hồi sức tích cực, tiền sử sử dụng kháng sinh, thực hiện các thủ thuật xâm lấn như mở khí quản, thở máy, đặt sonde bàng quang là các yếu tố nguy cơ độc lập liên quan đến nhiễm khuẩn do CRKP [61] Nghiên cứu cũng chỉ ra tiền sử phơi nhiễm với các kháng sinh như carbapenem, quinolon, aminoglycosid hay tigecyclin là yếu tố quan trọng làm gia tăng nguy cơ nhiễm loại vi khuẩn này Tiền sử sử dụng kháng sinh quinolon gây ra tình trạng kháng không chỉ với nhóm kháng sinh này mà còn với các kháng sinh carbapenem Nguyên nhân là do quinolon có khả năng làm tăng biểu hiện gen mã hóa bơm tống thuốc MexEF-OprN và giảm biểu hiện gen mã hóa kênh porin OprD dẫn đến tình trạng kháng carbapenem [121]

9

1.2 Chiến lược quản lý các nhiễm trùng do K pneumoniae kháng carbapenem

1.2.1 Nguyên tắc quản lý và kiểm soát nhiễm khuẩn do K pneumoniae kháng

carbapenem

Vi khuẩn Gram âm nói chung và K pneumoniae nói riêng là các căn nguyên phổ

biến gây nhiễm khuẩn bệnh viện và có khả năng lây lan nhanh chóng Năm 2009, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã đưa ra 5 nguyên nhân chính gây nên sự lây lan của vi khuẩn trong các đơn vị điều trị bao gồm: (1) sự có mặt của vi khuẩn trên da người bệnh và khu vực điều trị, (2) sự có mặt của vi khuẩn trên tay của nhân viên y tế, (3) khả năng sống sót của vi khuẩn trên tay của nhân viên y tế, (4) vệ sinh tay không đúng cách và (5) khả năng nhiễm chéo giữa các người bệnh [30]

Dựa trên 5 nguyên nhân đó, năm 2014, Hiệp hội vi sinh và các bệnh truyền nhiễm Châu Âu (ESCMID) đã ban hành hướng dẫn kiểm soát nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm đa kháng [100] Hướng dẫn này bao gồm 5 nguyên tắc cơ bản áp dụng cho các đơn vị điều trị đặc hữu và các đơn vị đang có tình trạng bùng phát nhiễm khuẩn do các vi khuẩn này:

(1) Thực hiện vệ sinh tay đúng cách (2) Tuân thủ nguyên tắc phòng ngừa khi tiếp xúc (3) Tích cực sàng lọc bệnh nhân có nguy cơ cao mắc nhiễm khuẩn do vi khuẩn

Gram âm đa kháng (4) Vệ sinh khu vực điều trị thường xuyên (5) Thực hiện các chương trình quản lý kháng sinh

1.2.2 Các kháng sinh quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn do K pneumoniae

kháng carbapenem

1.2.2.1 Carbapenem

Carbapenem là nhóm kháng sinh quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn do

K pneumoniae bao gồm cả những chủng đã kháng carbapenem [102] Theo đặc điểm

dược động học/dược lực học (PK/PD), carbapenem thể hiện hoạt tính diệt khuẩn phụ thuộc thời gian trên vi khuẩn Gram âm khi nồng độ thuốc ở dạng tự do cao hơn giá trị

nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) (% fT > MIC) ít nhất 40 – 50% khoảng cách đưa liều Đối với bệnh nhân nặng, mục tiêu này là 75 – 100% fT > MIC [16], [32], [54]

Theo mô phỏng Monte Carlo dựa trên các mô hình dược động học, chế độ liều meropenem 2 g mỗi 8 giờ truyền kéo dài 3 giờ có khả năng đạt đích PK/PD với trên

90% fT > MIC đối với các chủng K pneumoniae có MIC từ 8 mg/L trở xuống [54], [87]

Một nghiên cứu trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do CRKP đã chỉ ra tỷ lệ tử vong ở nhóm bệnh nhân dùng phác đồ chứa carbapenem thấp hơn so với nhóm không dùng carbapenem (19,3% với 30,6%) [31] Mặt khác, trong số bệnh nhân được dùng carbapenem, tỷ lệ tử vong ở nhóm bệnh nhân phân lập được vi khuẩn có MIC ≤ 8 mg/L

10 (19,3%) thấp hơn so với nhóm có MIC > 8 mg/L (35,5%) Do đó khi MIC của carbapenem ≤ 8 mg/L, kháng sinh này vẫn được khuyến cáo sử dụng trong phác đồ điều trị nhiễm khuẩn gây ra bởi CRKP

Phác đồ phối hợp 2 carbapenem (double – carbapenem) được coi là một lựa chọn cuối cùng trong điều trị nhiễm khuẩn do CRKP, khi đã thất bại với những phác đồ trước đó [79], [90] Cơ sở của sự phối hợp này dựa trên sự khác biệt về ái lực của enzym carbapenemase lên các kháng sinh carbapenem Enzym KPC có ái lực với ertapenem cao hơn so với các kháng sinh khác cùng nhóm [50] Do đó, khi sử dụng ertapenem với một carbapenem khác trên những chủng vi khuẩn sinh KPC, KPC có xu hướng tác dụng lên ertapenem từ đó giúp cải thiện hoạt tính của carbapenem còn lại [75] Nghiên cứu của Souli và cộng sự (2017) trên 27 bệnh nhân nhiễm trùng nặng do CRKP toàn kháng và kháng mở rộng được điều trị bằng phác đồ double – carbapenem (1g ertapenem mỗi 24 giờ, truyền trong 1 giờ và 2g meropenem mỗi 8 giờ, truyền trong 3 giờ) đã ghi nhận tỷ lệ thành công về lâm sàng và vi sinh lần lượt là 77,8% và 74,1%, đồng thời khả năng gặp tác dụng không mong muốn thấp [97]

1.2.2.2 Colistin

Colistin là kháng sinh cationic peptid có phổ tác dụng rộng trên vi khuẩn Gram âm, được phát hiện lần đầu vào những năm 1950 nhưng không được sử dụng rộng rãi do những lo ngại về độc tính trên thận và thần kinh [78] Tuy nhiên, với sự gia tăng mạnh mẽ của vi khuẩn Gram âm kháng thuốc, đặc biệt là vi khuẩn Gram âm kháng carbapenem, colistin đã trở thành một lựa chọn cần thiết để điều trị các chủng vi khuẩn này

Tác dụng diệt khuẩn của colistin phụ thuộc vào nồng độ, trong đó fAUC/MIC là

chỉ số dự báo khả năng diệt khuẩn tốt nhất [84] Tuy nhiên, cho đến nay vẫn chưa có giá trị đích cụ thể với thông số này trên các chủng vi khuẩn Gram âm đường ruột [84], [105] Theo kết quả từ một số nghiên cứu dược động học/dược lực học, thông số hiện nay được sử dụng là nồng độ thuốc trong máu ở trạng thái ổn định (steady state concentration – Css) cần đạt lớn hơn 4 lần giá trị MIC để đảm bảo hiệu quả diệt khuẩn [68] Tuy nhiên, độc tính của thuốc tăng lên khi Css lớn hơn 2,5 mg/L [68], [84] Do vậy, đích Css được khuyến cáo là 2 mg/L và có thể điều chỉnh dựa trên mức độ nhiễm khuẩn, vị trí nhiễm khuẩn và giá trị MIC của vi khuẩn [84] Một nghiên cứu về tối ưu chế độ liều của colistin trên bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn đa kháng của Plachouras và cộng sự (2009) chỉ ra việc không sử dụng liều nạp có thể dẫn đến nồng độ thuốc dưới ngưỡng 2 mg/L trong vài ngày và không đạt tác dụng diệt khuẩn [81] Nghiên cứu của Garonzik và cộng sự (2011) cho thấy sử dụng chế độ liều cao nhất trong tờ thông tin sản phẩm của colistin là 9 triệu đơn vị (MUI) cho bệnh nhân có chức năng thận từ trung bình trở lên có thể dẫn đến nồng độ thuốc trong huyết tương thấp, đặc biệt ở những bệnh nhân

11 nhiễm khuẩn do các chủng có MIC > 1 mg/L [42] Từ đó, các nghiên cứu đã dựa trên công thức của Garonzik để xây dựng chế độ liều colistin Chế độ liều colistin với 9 MUI liều nạp truyền trong 30 phút đến 1 giờ và 4,5 MUI liều duy trì mỗi 12 giờ (sau liều nạp 12 – 24 giờ) đối với bệnh nhân có chức năng thận bình thường đã được thống nhất bởi nhiều nghiên cứu [33], [81]

Hiệp hội dược lâm sàng, vi sinh và chống nhiễm khuẩn của Hoa Kỳ và Châu Âu năm 2019 đã khuyến cáo sử dụng phác đồ phối hợp colistin với các kháng sinh khác trong điều trị nhiễm khuẩn do trực khuẩn đường ruột kháng carbapenem (CRE) [105] Đến năm 2023, IDSA đã không còn coi colistin là một lựa chọn trong điều trị CRE do những lo ngại về độc tính trên thận và tình trạng kháng thuốc gia tăng [102] Tuy nhiên ESCMID vẫn khuyến cáo sử dụng kháng sinh này [75] Hirsch, Tam và cộng sự (2010)

đã tổng kết dữ liệu từ 15 nghiên cứu trên các bệnh nhân nhiễm huyết do K pneumoniae

sinh KPC và chỉ ra hiệu quả điều trị khi dùng phác đồ phối hợp chứa colistin cao hơn so với phác đồ colistin đơn trị liệu [47] Trong một nghiên cứu khác trên bệnh nhân nhiễm

khuẩn huyết do K pneumoniae, Zarkotou và cộng sự (2011) đã ghi nhận không có bệnh

nhân nào tử vong khi dùng phác đồ phối hợp chứa colistin, trong khi có 4 bệnh nhân tử vong ở nhóm dùng colistin đơn độc [118]

1.2.2.3 Aminoglycosid

Aminoglycosid, bao gồm gentamicin, tobramycin và amikacin là nhóm kháng sinh đã được sử dụng từ lâu trong điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm Trong bối cảnh vi khuẩn kháng thuốc gia tăng nhanh chóng, đặc biệt là CRE, aminoglycosid được khuyến cáo dùng trong phác đồ phối hợp với các kháng sinh khác nhằm tăng tác dụng

và giảm khả năng đề kháng [79] Trong một nghiên cứu đánh giá tác dụng in vitro của các kháng sinh trên các chủng K pneumoniae sinh enzym KPC, Clancy và cộng sự

(2014) cho thấy phác đồ phối hợp giữa gentamicin và doripenem cho khả năng diệt trừ vi khuẩn tốt hơn so với phác đồ phối hợp giữa colistin và doripenem (79% so với 29%,

p = 0,02) [23] Một nghiên cứu khác tiến hành trên các bệnh nhân nhiễm khuẩn do K pneumoniae kháng carbapenem và colistin đã ghi nhận tỷ lệ tử vong ở nhóm bệnh nhân

dùng gentamicin thấp hơn so với nhóm không dùng gentamicin (20,7% so với 61,9%, p = 0,02) [44]

Aminoglycosid là kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ Thông số PK/PD phù hợp nhất để mô tả tác dụng diệt khuẩn của aminoglycosid là Cmax/MIC, với đích PK/PD của thông số này cần đạt là 8 – 10 [2], [88] Năm 2023, Viện Chuẩn thức Lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kỳ (CLSI) đã cập nhật điểm gãy nhạy cảm (breakpoint) mới cho các kháng sinh nhóm aminoglycosid, theo đó breakpoint mới của gentamicin, tobramycin và amikacin lần lượt là 2 mg/L, 2 mg/L và 4 mg/L [25] Việc gia tăng đề kháng của các chủng CRE với aminoglycosid gây khó khăn cho việc tối ưu

12 liều theo PK/PD, đặc biệt ở bệnh nhân nhiễm trùng nặng [76] Nghiên cứu của Winter và cộng sự (2018) đã chỉ ra chế độ liều amikacin 25 mg/kg có khả năng đạt đích Cmax/MIC ≥ 8 tốt hơn so với chế độ liều 15 mg/kg ở bệnh nhân nhiễm trùng nặng hoặc có sốc nhiễm trùng (76% so với 40%, p < 0,0001) [36] Tỷ lệ đạt đích Cpeak > 60 mg/L trong nghiên cứu của Gálvez và cộng sự (2011) cũng đạt 76% với mức liều 30 mg/kg, nhưng giảm xuống 39% với mức liều 25 mg/kg và 0% với mức liều 15 mg/kg [40] Các nghiên cứu này cũng chỉ ra vai trò của theo dõi nồng độ thuốc trong máu (TDM) trong quá trình điều trị để hiệu chỉnh liều và theo dõi độc tính trên thận của kháng sinh này

1.2.2.4 Fosfomycin

Fosfomycin là kháng sinh thuộc nhóm acid phosphonic được phát hiện lần đầu vào cuối những năm 1960 [89] Đây là kháng sinh có phổ rộng trên vi khuẩn Gram âm, đặc biệt là vi khuẩn CRE Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã phân loại fosfomycin truyền tĩnh mạch vào nhóm các kháng sinh dự trữ, cần có chiến lược quản lý để bảo tồn kháng sinh này cho việc sử dụng lâu dài trong tương lai [117] Các hướng dẫn điều trị trên thế giới đều khuyến cáo sử dụng fosfomycin phối hợp với các kháng sinh khác như colistin, tigecyclin và aminoglycosid nhằm mục đích hiệp đồng tác dụng và giảm nguy cơ kháng thuốc [79], [102] Trong một nghiên cứu đa trung tâm tiến hành trên 11 bệnh nhân nặng tại Hy Lạp, Michalopoulos và cộng sự (2010) đã ghi nhận các bệnh nhân đều có đáp ứng lâm sàng và vi sinh tốt khi dùng fosfomycin truyền tĩnh mạch với chế độ liều 2 – 4 g mỗi 6 giờ phối hợp với kháng sinh khác [65] Một nghiên cứu đa trung tâm tiến hành trên 11 đơn vị HSTC tại Hy Lạp (2014) cũng cho một kết quả tương tự khi sử dụng phác đồ phối hợp fosfomycin (24 g/ngày) với các kháng sinh khác (thường là colistin và tigecyclin) cho tỷ lệ thành công về lâm sàng ngày thứ 14 là 54,2% và đáp ứng vi sinh là 56,3% [83]

Thông số PK/PD phù hợp để mô tả tác dụng diệt khuẩn của fosfomycin là % T >

MIC so với khoảng cách đưa liều với đích là 70% T > MIC [52] Nghiên cứu của Kanchanasurakit và cộng sự (2020) chỉ ra chế độ liều fosfomycin từ 16 – 24 g/ngày có khả năng đạt 70% T > MIC với các chủng có MIC bằng 32 mg/L và 100% T > MIC với các chủng có MIC bằng 12 mg/L [52] Một nghiên cứu khác cũng cho rằng chế độ liều 12 – 24 g/ngày chia 2 – 4 lần là phù hợp trong điều trị các trường hợp nhiễm trùng nặng do vi khuẩn đa kháng [46] Chế độ liều này của fosfomycin cũng được khuyến cáo trong Hướng dẫn điều trị của Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm và Vi sinh lâm sàng Tây Ban Nha (SEIMC) năm 2022 với 4 – 6 g fosfomycin truyền tĩnh mạch mỗi 6 giờ hoặc 8 g mỗi 8 giờ có phối hợp với kháng sinh khác [79]

1.2.2.5 Tigecyclin

Tigecyclin là kháng sinh kìm khuẩn thuộc nhóm glycylcyclin và thường có hoạt

tính in vitro trên vi khuẩn CRE [116] Tigecyclin có khả năng phân bố tốt vào các mô

13 nhưng không đạt nồng độ điều trị trong máu và nước tiểu [90] Do vậy, những hướng dẫn điều trị gần đây của Tây Ban Nha và Hoa Kỳ đều không khuyến cáo dùng tigecyclin trong điều trị nhiễm khuẩn huyết và nhiễm khuẩn tiết niệu [79], [102] Mặt khác, tigecyclin được khuyến cáo như một lựa chọn thay thế trong điều trị nhiễm trùng ổ bụng, nhiễm trùng da - mô mềm và viêm phổi do vi khuẩn Gram âm đa kháng khi đã thất bại với các phác đồ trước đó

Nhiều nghiên cứu đánh giá hiệu quả của tigecyclin trong điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn đa kháng đã được tiến hành Một phân tích gộp trên 21 thử nghiệm lâm sàng cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệ tử vong chung, đáp ứng lâm sàng và đáp ứng vi sinh giữa hai nhóm phác đồ có và không có tigecyclin [70] Tuy nhiên phân tích dưới nhóm lại chỉ ra tỷ lệ tử vong trong vòng 30 ngày ở nhóm dùng phác đồ phối hợp có tigecyclin thấp hơn so với nhóm dùng kháng sinh khác (OR  =  0,59 và 95% CI  =  0,39 – 0,88, p  =  0,01) Năm 2020, kết quả từ một phân tích gộp khác trên 593 bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng đã ghi nhận tỷ lệ tử vong thấp hơn, đáp ứng lâm sàng và đáp ứng vi sinh tốt hơn ở nhóm dùng tigecyclin liều cao so với nhóm dùng tigecyclin liều thấp [119] Đáng chú ý, chế độ liều cao tigecyclin làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong ở nhóm bệnh nhân mắc viêm phổi (OR 0,39 và 95% CI 0,22 – 0,70, p = 0,002) Chế độ liều cao tigecyclin (liều nạp 200 mg truyền tĩnh mạch, liều duy trì 100 mg mỗi 12 giờ truyền tĩnh mạch) cũng đã được IDSA năm 2023 khuyến cáo sử dụng trong điều trị viêm phổi do CRE [102]

1.2.2.6 Ceftazidim/Avibactam

Ceftazidim/avibactam là kháng sinh phối hợp giữa một kháng sinh cephalosporin và một chất ức chế beta-lactamase thế hệ mới, có phổ tác dụng trên các vi khuẩn Gram âm, trong đó có CRKP Năm 2015, Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt ceftazidim/avibactam với chỉ định điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (phối hợp với metronidazol) và nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp [103] Sau đó một năm, Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA) đã phê duyệt thêm chỉ định điều trị viêm phổi bệnh viện và viêm phổi liên quan thở máy [96]

Ceftazidim/avibactam có khả năng tác dụng trên các chủng K pneumoniae sinh

enzym carbapenemase lớp A, C và D theo phân loại của Ambler như KPC và OXA-48 nhưng không tác dụng trên các chủng sinh enzym lớp B bao gồm NDM-1, VIM và IMP

[103] Một nghiên cứu thực hiện trên 105 bệnh nhân nặng mắc viêm phổi do CRKP đã

so sánh hiệu quả điều trị trên nhóm bệnh nhân dùng phác đồ dựa trên ceftazidim/avibactam với nhóm dùng phác đồ dựa trên tigecyclin Nghiên cứu này đã chỉ ra nhóm dùng ceftazidim/avibactam có tỷ lệ thành công về mặt lâm sàng (OR = 3,405 và 95% CI = 1,304 – 8,889) và vi sinh (OR = 7,778 và 95% CI = 2,717 – 22,265) cao hơn so với nhóm dùng tigecyclin [93] Một nghiên cứu khác tiến hành trên các bệnh

14

nhân nhiễm khuẩn huyết do CRKP đã cho thấy phác đồ chứa ceftazidim/avibactam có

tỷ lệ đáp ứng lâm sàng tốt hơn so với các phác đồ phối hợp giữa carbapenem và aminoglycosid, carbapenem và colistin (p = 0,006) [95]

Thông số PK/PD mô tả cho tác dụng diệt khuẩn của ceftazidim/avibactam là %fT > MIC [71] Mục tiêu PK/PD đối với ceftazidim/avibactam cần đạt tối thiểu 50% fT > MIC với ceftazidim khi MIC ≤ 8 mg/L và 50% fT > CT đối với avibactam [57], [71]

Đối với bệnh nhân nặng, đích PK/PD có thể lên tới 100% fT > MIC và 100% fT > CT

kết hợp với truyền kéo dài để tối đa hóa khoảng thời gian nồng độ thuốc trên ngưỡng MIC của vi khuẩn gây bệnh [1] Nhiều nghiên cứu đã thống nhất nồng độ ngưỡng (CT) đối với avibactam là 1 mg/L, dưới ngưỡng này avibactam không đủ khả năng để bảo vệ ceftazidim khỏi sự thủy phân của các beta-lactamase [27], [71] Dựa theo mô hình dược động học quần thể và khả năng đạt đích PK/PD, chế độ liều được lựa chọn để điều trị viêm phổi ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường của ceftazidim/avibactam là 2000/500 mg mỗi 8 giờ, truyền tĩnh mạch 2 giờ [56] Đối với bệnh nhân có tăng thanh thải thận (ARC) (Clcr > 130 mL/phút), chế độ liều này vẫn được áp dụng [34] Một thử nghiệm lâm sàng pha 3 tiến hành trên bệnh nhân viêm phổi bệnh viện và viêm phổi liên quan thở máy đã đánh giá chế độ liều của ceftazidim/avibactam trên bệnh nhân có tăng thanh thải thận Nghiên cứu này đã chỉ ra trên 95% bệnh nhân tăng thanh thải thận đạt

được 50% fT > MIC khi sử dụng chế độ liều ceftazidim/avibactam tương tự như bệnh

nhân có chức năng thận bình thường [104] Cả ceftazidim và avibactam đều thải trừ qua thận, do đó cần thiết phải hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận vừa và nặng (Clcr < 50 mL/phút) [34], [56]

1.2.3 Các phác đồ kháng sinh sử dụng trong điều trị nhiễm khuẩn do Klebsiella

pneumoniae kháng carbapenem

Nhiễm trùng do CRKP là một thách thức lớn trong điều trị, với sự gia tăng đề kháng một cách nhanh chóng và tỷ lệ tử vong cao lên đến gần 50% [18] Nhiều nghiên cứu đã được thực hiện nhằm đánh giá hiệu quả của các kháng sinh Tuy nhiên, cho tới hiện tại vẫn chưa có một chiến lược tối ưu nào để điều trị loại nhiễm khuẩn này Dựa trên kết quả của các nghiên cứu trước đó, Petrosillo và cộng sự (2013) đã đề xuất chiến lược điều trị CRKP dựa trên loại nhiễm khuẩn và kháng sinh đồ (Hình 1.3) [78] Trong đó, colistin và carbapenem là hai kháng sinh chủ đạo trong cả phác đồ kinh nghiệm và phác đồ sau khi có kháng sinh đồ Ngưỡng MIC để cân nhắc lựa chọn sử dụng carbapenem và colistin lần lượt là 32 µg/mL và 2 µg/mL Kháng sinh gentamicin, tigecyclin và fosfomycin là các kháng sinh dự trữ và được phối hợp cùng carbapenem và colistin trong phác đồ kinh nghiệm Khi vi khuẩn trở nên đề kháng carbapenem và colistin, các kháng sinh này được cân nhắc lựa chọn thay thế nếu còn nhạy cảm dựa trên kết quả vi sinh

16

Bảng 1.2 Phác đồ kháng sinh đề xuất điều trị nhiễm khuẩn do CRKP theo

Rodriguez-Bano và cộng sự [87] Nguy cơ, loại phác đồ, độ

Nguy cơ cao, phác đồ phối hợp

Nhạy cảm với một lactam

beta-Kháng sinh chủ đạo: meropenem (nếu MIC ≤ 8

µg/mL) hoặc ceftazidim hoặc aztreonam

Kháng sinh kết hợp: colistin, tigecyclin, fosfomycin

hoặc aminoglycosid Kháng với các beta-lactam

(meropenem MIC > 8 µg/mL), nhạy cảm với ít nhất 2 kháng sinh bao gồm colistin

Kháng sinh chủ đạo: colistin Kháng sinh kết hợp: tigecyclin, aminoglycosid hoặc

fosfomycin

Kháng với beta-lactam và colistin, còn nhạy cảm với ít nhất 2 kháng sinh

Kháng sinh chủ đạo: colistin Kháng sinh kết hợp: tigecyclin, aminoglycosid hoặc

fosfomycin Toàn kháng hoặc chỉ còn nhạy

cảm với 1 kháng sinh

Meropenem kết hợp ertapenem, kết hợp kháng sinh

còn nhạy cảm bất kỳ, cân nhắc thử nghiệm in vitro

để tìm kháng sinh có tác dụng hiệp đồng

Nguy cơ thấp, phác đồ đơn độc

Dựa trên độ nhạy cảm Meropenem, ceftazidim, aztreonam, colistin,

tigecyclin, aminoglycosid (nếu nhạy cảm trung gian, chọn kháng sinh khác hoặc phối hợp)

Năm 2023, Russo và cộng sự đã cập nhật phác đồ kháng sinh đề xuất điều trị K pneumoniae đa kháng (Hình 1.4) [90] Điểm khác biệt lớn nhất của phác đồ này với các

phác đồ trước đó là sự xuất hiện của kháng sinh mới như ceftazidim/avibactam và vai trò của lựa chọn kháng sinh theo đặc điểm gen kháng thuốc Bên cạnh đó, các tác giả cũng nhấn mạnh tầm quan trọng của quản lý kháng sinh, đặc biệt là các kháng sinh mới

để giảm khả năng đề kháng và vai trò của kiểm soát nhiễm khuẩn trong bệnh viện

17

Hình 1.4 Phác đồ điều trị nhiễm khuẩn do CRKP theo đề xuất của

Russo và cộng sự (2023) [90]

1.3 K pneumoniae kháng carbapenem tại Bệnh viện Bạch Mai

Bệnh viện Bạch Mai là bệnh viện tuyến cuối của cả nước, tại đây mỗi ngày phải tiếp nhận nhiều bệnh nhân nặng, đặc biệt là bệnh nhân nhiễm khuẩn do vi khuẩn kháng thuốc Trong một khảo sát về đặc điểm sử dụng carbapenem tại Bệnh viện Bạch Mai,

Nguyễn Thị Tuyến và cộng sự đã ghi nhận số chủng K pneumoniae phân lập được trên

toàn viện tăng gần 2 lần từ 551 chủng vào năm 2012 lên đến 1029 chủng vào năm 2016

[10] Tại trung tâm HSTC, Số liệu thống kê của khoa Vi sinh năm 2023 cho thấy K pneumoniae là căn nguyên phổ biến thứ hai gây nhiễm khuẩn và là căn nguyên hàng đầu

khi phân lập từ bệnh phẩm máu [8] Đáng chú ý, tỷ lệ nhạy cảm với meropenem của vi khuẩn này tại khoa HSTC giảm khoảng 3 lần trong vòng 5 năm từ 88,1% trong năm 2012 xuống còn 27,1% trong năm 2016 Đến năm 2023, tỷ lệ này chỉ còn khoảng 10% [8], [10]

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Có thời điểm nhập trung tâm HSTC trong giai đoạn từ ngày 28/09/2022 đến hết ngày 31/12/2023

- Có kết quả nuôi cấy phân lập vi khuẩn K pneumoniae

- Có kết quả kháng sinh đồ kháng carbapenem

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Có thời gian điều trị dưới 48 giờ sau khi có kết quả dương tính với vi khuẩn

K pneumoniae lần đầu tiên

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu tiến cứu, mô tả, không can thiệp, theo dõi dọc theo thời gian, thu thập thông tin từ bệnh án điều trị Bệnh nhân được theo dõi hàng ngày bắt đầu từ thời điểm

ngày đầu tiên phân lập ra vi khuẩn K pneumoniae và kết thúc theo dõi vào thời điểm

bệnh nhân rời trung tâm hoặc tử vong Thông tin bệnh nhân trong khoảng thời gian từ ngày đầu tiên vào trung tâm HSTC đến ngày bắt đầu theo dõi được thu thập đầy đủ trong quá trình Đề cương nghiên cứu đã được thông qua Hội đồng Khoa học Bệnh viện Bạch Mai trong khuôn khổ đề tài Nghiên cứu khoa học cấp cơ sở của Bệnh viện

2.2.2 Quy trình thu thập dữ liệu

Từ hồ sơ bệnh án của bệnh nhân điều trị tại trung tâm HSTC, nhóm nghiên cứu

thu được danh sách bệnh nhân có kết quả phân lập vi khuẩn K pneumoniae trong khoảng

thời gian nghiên cứu Quy trình thu thập thông tin bệnh nhân được tóm tắt trong Hình 2.1 Bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ của nghiên cứu được tiến hành theo dõi và thu thập dữ liệu vào Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân nghiên cứu (Phụ lục 01)

2.3.1.1 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

- Tuổi, giới tính, cân nặng, BMI (kg/m2) tại thời điểm vào trung tâm - Đặc điểm chức năng thận nền của bệnh nhân thông qua giá trị xét nghiệm

creatinin máu (µmol/L) và độ thanh thải creatinin (mL/phút) ước tính theo công thức Cockcroft-Gault tại thời điểm vào trung tâm

- Các điểm đánh giá mức độ nặng của bệnh nhân hồi sức bao gồm điểm APACHE II, điểm SOFA; đặc điểm bệnh mắc kèm thông qua điểm Charlson tại thời điểm vào trung tâm

- Thời gian điều trị tại trung tâm HSTC (ngày) - Tỷ lệ bệnh nhân nhập viện trong vòng 90 ngày trước khi vào trung tâm HSTC - Tỷ lệ vào thẳng, chuyển tuyến, chuyển khoa

- Tỷ lệ bệnh nhân có can thiệp thở máy và các can thiệp tuần hoàn ngoài cơ thể như lọc máu liên tục (CRRT), lọc máu ngắt quãng (IHD) trước ngày 0

- Thời gian điều trị tại trung tâm HSTC trước ngày 0 (ngày)

- Tỷ lệ bệnh nhân dùng kháng sinh trong vòng 30 ngày trước ngày 0 và tỷ lệ các loại kháng sinh được sử dụng

Hồ sơ bệnh án từ 28/09/2022 – 31/12/2023 của bệnh nhân (BN) điều trị tại trung tâm HSTC

Danh sách BN có kết quả dương tính

với vi khuẩn K pneumoniae và có kết

quả kháng sinh đồ kháng carbapenem

Bệnh nhân đủ điều kiện đưa vào

nghiên cứu

Loại trừ những BN có thời gian điều trị dưới 48 giờ sau khi có kết quả dương tính với

K pneumoniae lần đầu tiên

20 - Tỷ lệ bệnh nhân có sốc nhiễm khuẩn ngày vào trung tâm - Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng thuốc vận mạch trong quá trình điều trị - Đặc điểm loại nhiễm khuẩn

- Tình trạng xuất viện: Khỏi/đỡ, nặng/tử vong/xin về

2.3.1.2 Đặc điểm vi sinh

- Tỷ lệ các loại bệnh phẩm phân lập ra vi khuẩn K pneumoniae

- Phân loại vi khuẩn theo mức độ kháng thuốc (MDR, XDR, PDR) - Mức độ nhạy cảm với các kháng sinh của tất cả các chủng CRKP phân lập được - Sự thay đổi độ nhạy cảm với các kháng sinh: colistin, amikacin, gentamicin,

ceftazidim/avibactam và fosfomycin của các chủng CRKP phân lập được từ bệnh phẩm hô hấp tại lần cấy đầu tiên cho đến lần cấy thứ 2 trên cùng bệnh nhân - So sánh mức độ nhạy cảm với các kháng sinh của các chủng CRKP phân lập

được từ bệnh phẩm hô hấp, bệnh phẩm máu và bệnh phẩm từ ổ bụng - Mức độ nhạy cảm với các kháng sinh của các chủng CRKP còn nhạy cảm và đề

kháng với colistin, amikacin - Tỷ lệ gen kháng thuốc theo kết quả xét nghiệm PCR của các chủng CRKP - Giá trị nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của các chủng CRKP với các kháng sinh:

imipenem, meropenem, amikacin và colistin

2.3.2 Mục tiêu 2: Phân tích đặc điểm phác đồ kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn do K pneumoniae kháng carbapenem tại Trung tâm HSTC, Bệnh viện Bạch Mai

- Đặc điểm phác đồ kháng sinh kinh nghiệm - Đặc điểm phác đồ kháng sinh sau khi có kết quả kháng sinh đồ - Đặc điểm phác đồ sau khi có kết quả kháng sinh đồ của bệnh phẩm hô hấp trong

điều trị viêm phổi do K pneumoniae chứa các kháng sinh: carbapenem,

aminoglycosid, colistin, ceftazidim/avibactam và fosfomycin

2.4 Một số quy ước trong nghiên cứu Phác đồ kháng sinh: Phác đồ kinh nghiệm được quy ước là phác đồ sử dụng trên

48 giờ sau thời điểm lấy bệnh phẩm đầu tiên phân lập K pneumoniae và trước khi có

kết quả kháng sinh đồ kháng carbapenem Phác đồ sau khi có kháng sinh đồ được quy ước là phác đồ sử dụng trên 48 giờ sau khi có kết quả kháng sinh đồ kháng carbapenem

của bệnh phẩm phân lập ra K pneumoniae lần đầu tiên

Phác đồ kháng sinh dựa trên cephalosporin thế hệ 3 hoặc 4 (C3G/C4G) hoặc piperacillin/tazobactam: được quy ước là phác đồ kháng sinh có sử dụng C3G/C4G

và/hoặc piperacillin/tazobactam hoặc phối hợp với các kháng sinh khác không bao gồm carbapenem và colistin

21

Phác đồ kháng sinh dựa trên carbapenem: được quy ước là phác đồ kháng sinh

có sử dụng carbapenem đơn độc hoặc phối hợp với các kháng sinh khác không bao gồm colistin

Phác đồ kháng sinh dựa trên colistin: được quy ước là phác đồ kháng sinh có sử

dụng colistin phối hợp với bất kỳ kháng sinh nào khác

Ngày 0: được quy ước là ngày cấy bệnh phẩm đầu tiên dương tính với

K pneumoniae trong quá trình điều trị tại trung tâm HSTC

Lần cấy bệnh phẩm: Các lần cấy bệnh phẩm trong nghiên cứu đều là các lần phân

lập được vi khuẩn K pneumoniae Lần cấy đầu tiên được quy ước là lần cấy bất kỳ bệnh

phẩm nào có kết quả dương tính với vi khuẩn lần đầu tiên trong quá trình điều trị tại trung tâm HSTC Lần cấy thứ hai được quy ước là lần cấy bất kỳ bệnh phẩm nào có kết quả dương tính với vi khuẩn kể từ lần cấy đầu tiên

2.5 Một số tiêu chí đánh giá Độ thanh thải creatinin (Clcr) của bệnh nhân được tính theo công thức Cockcroft-

Gault, trong đó nồng độ creatinin huyết thanh và cân nặng được lấy tại thời điểm bệnh nhân vào trung tâm HSTC [26]:

Clcr ( mL phút) = (140 - tuổi) × cân nặng (kg)

72 × Nồng độ creatinin huyết thanh ( mg dL⁄ ) × 0,85 (nữ)⁄

Điểm APACHE II, điểm SOFA, điểm Charlson: thang điểm đánh giá tình trạng

bệnh nhân, được trình bày chi tiết trong Phụ lục 2 Trong đó, điểm APACHE II đánh giá mức độ nặng và tiên lượng tử vong, điểm SOFA phản ánh mức độ suy đa tạng và điểm Charlson đánh giá tình trạng các bệnh mắc kèm của bệnh nhân [28], [53], [113]

Độ nhạy cảm của K pneumoniae với các kháng sinh được thử: được xác định

bằng phương pháp khuếch tán trên đĩa hoặc trên hệ thống máy tự động Phoenix M50

theo tiêu chuẩn của Viện Chuẩn thức Lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kỳ (Clinical and Laboratory Standards Institute – CLSI) năm 2022 và 2023 [24], [25]

Giá trị MIC của K pneumoniae với các kháng sinh:

Giá trị MIC với colistin: được xác định bằng phương pháp E – test (năm 2022) và

vi pha loãng (năm 2023) theo tiêu chuẩn của Viện Chuẩn thức Lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kỳ (Clinical and Laboratory Standards Institute – CLSI) năm 2022 và 2023 [24], [25]

Giá trị MIC với các kháng sinh khác: được xác định bằng phương pháp E – test

theo tiêu chuẩn của Viện Chuẩn thức Lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kỳ (Clinical and Laboratory Standards Institute – CLSI) năm 2022 và 2023 [24], [25]

Phân loại vi khuẩn theo mức độ kháng thuốc: theo hệ thống phân loại mức độ

kháng thuốc của vi khuẩn được đề xuất bởi Magiorakos và cộng sự năm 2012 [63]

22

Vi khuẩn đa kháng: Không nhạy cảm với ít nhất một kháng sinh trong ít nhất ba

nhóm kháng sinh (Multidrug resistant – MDR)

Vi khuẩn kháng mở rộng: Chỉ còn nhạy cảm với một hoặc hai nhóm kháng sinh

(Extensively drug resistant – XDR)

Vi khuẩn toàn kháng: Không nhạy cảm với tất cả kháng sinh được thử (Pandrug

resistant – PDR)

2.6 Phương pháp xử lý số liệu

Số liệu được quản lý và xử lý bằng phần mềm Excel 2021 và SPSS Statistics 20 Các biến liên tục được kiểm chuẩn bằng phép kiểm định Kolmogorov – Smirnov trong trường hợp cỡ mẫu trên 50, sử dụng phép kiểm định Shapiro – Wilk trong trường hợp cỡ mẫu dưới 50 Biến được coi là phân phối chuẩn khi có mức ý nghĩa (Sig.) lớn hơn 0,05 Các biến liên tục có phân phối chuẩn được mô tả dưới dạng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn Các biến liên tục có phân phối không chuẩn được mô tả dưới dạng trung vị (tứ phân vị) Các biến phân hạng được mô tả dưới dạng số lượng và tỷ lệ phần trăm Sử dụng kiểm định Khi bình phương (Chi-squared) để đánh giá mối liên quan giữa hai biến phân hạng

23

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Trong giai đoạn từ ngày 28/09/2022 đến hết ngày 31/12/2023, nhóm nghiên cứu

xác định được 248 bệnh nhân có kết quả nuôi cấy dương tính với vi khuẩn K pneumoniae Sau khi loại trừ 36 bệnh nhân không có kết quả kháng sinh đồ, 25 bệnh

nhân có kháng sinh đồ nhạy cảm với carbapenem và 2 bệnh nhân có thời gian điều trị

dưới 48 giờ sau khi có kết quả dương tính với vi khuẩn K pneumoniae lần đầu tiên,

chúng tôi thu nhận được 185 bệnh nhân đủ điều kiện đưa vào phân tích Tổng số 391

bệnh phẩm dương tính với K pneumoniae kháng carbapenem đã thu được từ 185 bệnh

nhân trên Quá trình lựa chọn mẫu nghiên cứu được mô tả ở Hình 3.1

Hình 3.1 Sơ đồ lựa chọn mẫu nghiên cứu 3.1 Đặc điểm lâm sàng, đặc điểm vi sinh của bệnh nhân nhiễm khuẩn do

K pneumoniae kháng carbapenem tại trung tâm HSTC, Bệnh viện Bạch Mai 3.1.1 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Đặc điểm chung của bệnh nhân nhiễm khuẩn do CRKP trong mẫu nghiên cứu được

trình bày trong Bảng 3.1.248 bệnh nhân có kết quả nuôi cấy dương tính

với K pneumoniae từ 28/09/2022 –

31/12/2023

185 bệnh nhân đủ điều kiện đưa

vào nghiên cứu

cảm với carbapenem • 2 BN có thời gian điều trị dưới

48 giờ sau khi có kết quả kháng sinh đồ

trung vị (tứ phân vị) 22 (16 – 33) Nhập viện trong vòng 90 ngày trước khi vào trung tâm

(ngày), trung vị (tứ phân vị) 6 (1 – 10) Dùng kháng sinh trong vòng 30 ngày trước ngày 0, n (%) 173 (93,5)

25

• Piperacillin/Tazobactam 42 (24,3) Sốc nhiễm khuẩn tại thời điểm ngày vào trung tâm, n (%) 59 (32,1) Sử dụng thuốc vận mạch trong quá trình điều trị, n (%) 134 (72,4) Tình trạng xuất viện, n (%)

• Tử vong tại viện 13 (7,0)

*Số bệnh nhân có thông tin: BMI (163), nồng độ creatinin máu (184), độ thanh thải creatinin (184), điểm APACHE II (113), điểm SOFA (109), điểm Charlson (176)

Nhận xét:

Phần lớn bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là người cao tuổi, với trung vị 68 tuổi Bệnh nhân nam giới chiếm đa số, với tỷ lệ 66,5% Cân nặng của các bệnh nhân có trung vị 57,0 kg với BMI là 22,1 kg/m2 Nghiên cứu ghi nhận chức năng thận của bệnh nhân tương đối kém, với trung vị nồng độ creatinin và độ thanh thải creatinin tại thời điểm vào trung tâm lần lượt ở mức 145,5 µmol/L và 34,2 mL/phút Điểm APACHE II, điểm SOFA cao và tương đối dao động, với trung vị lần lượt là 16,0 và 6,0 điểm, khoảng tứ phân vị lần lượt từ 11 – 20 và 3 – 9 điểm Điểm Charlson có trung vị là 1 điểm

Thời gian điều trị tại trung tâm của các bệnh nhân tương đối dài với trung vị 22 ngày, trong đó tỷ lệ bệnh nhân có tiền sử nhập viện trong vòng 90 ngày trước đó chiếm 33,0% Đa phần các bệnh nhân được chuyển từ các khoa khác đến (79,3%) hoặc chuyển từ bệnh viện tuyến dưới lên (13,6%), số lượng bệnh nhân vào thẳng trung tâm HSTC chỉ chiếm một tỷ lệ nhỏ (7,1%) Hầu hết các bệnh nhân đều có can thiệp thở máy (96,8%), ngoài ra số lượng yêu cầu can thiệp tuần hoàn ngoài cơ thể như lọc máu liên tục và lọc máu ngắt quãng chiếm tỷ lệ lần lượt là 43,2% và 27,0%

Khoảng thời gian kể từ khi bệnh nhân bắt đầu điều trị tại trung tâm cho đến ngày

lấy mẫu bệnh phẩm đầu tiên phân lập ra vi khuẩn K pneumoniae có trung vị 6 ngày

Hầu hết các bệnh nhân đều được chỉ định sử dụng kháng sinh trong vòng 30 ngày trước khi cấy bệnh phẩm lần đầu tiên (93,5%) Trong đó carbapenem là nhóm kháng sinh được sử dụng nhiều nhất với tỷ lệ 76,9%, theo sau đó là các nhóm kháng sinh fluoroquinolon (40,5%), cephalosporin thế hệ 3 và thế hệ 4 (30,1%), colistin (27,7%), aminoglycosid (26,6%) và piperacillin/tazobactam (24,3%) Số bệnh nhân cần sử dụng thuốc vận mạch trong quá trình điều trị tương đối cao với tỷ lệ 72,4%, trong đó 32,1% bệnh nhân được ghi nhận sốc nhiễm khuẩn tại thời điểm ngày đầu vào trung tâm

26 Về kết quả ra viện, nghiên cứu ghi nhận chỉ tỷ lệ thấp (68,1%) bệnh nhân có cải thiện (khỏi/đỡ), còn lại 24,9% bệnh nhân có tình trạng nặng hơn và tỷ lệ tử vong tại viện là 7,0%

Đặc điểm nhiễm khuẩn trên bệnh nhân nhiễm CRKP trong mẫu nghiên cứu được trình bày tại Bảng 3.2

Bảng 3.2 Đặc điểm nhiễm khuẩn do K pneumoniae kháng carbapenem

Nhiễm khuẩn huyết 36 (19,5) Nhiễm khuẩn trong ổ bụng 19 (10,3) Nhiễm khuẩn tiết niệu 6 (3,2) Nhiễm khuẩn da, mô mềm 6 (3,2) Áp xe trung thất 1 (0,5)

Nhận xét:

Viêm phổi là tình trạng nhiễm khuẩn được ghi nhận phổ biến trên các bệnh nhân

nhiễm CRKP trong mẫu nghiên cứu, với tỷ lệ 85,4% Nhiễm khuẩn huyết và nhiễm

khuẩn trong ổ bụng chiếm tỷ lệ thấp hơn, lần lượt là 19,5% và 10,3% Nhiễm khuẩn tiết niệu và nhiễm khuẩn da, mô mềm chỉ chiếm một tỷ lệ nhỏ (dưới 10%) Có duy nhất một

trường hợp được chẩn đoán áp xe trung thất do K pneumoniae

3.1.2 Đặc điểm vi sinh của nhiễm khuẩn do K pneumoniae kháng carbapenem trong mẫu nghiên cứu

Đặc điểm vi sinh của nhiễm khuẩn do CRKP trong mẫu nghiên cứu được thể hiện qua tỷ lệ các loại bệnh phẩm phân lập được vi khuẩn K pneumoniae, tỷ lệ các chủng vi

khuẩn theo mức độ kháng thuốc, kết quả kháng sinh đồ và phân bố giá trị nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của vi khuẩn

3.1.2.1 Đặc điểm về mức độ nhạy cảm với các kháng sinh của K pneumoniae kháng carbapenem

Kết quả về các loại bệnh phẩm phân lập được vi khuẩn K pneumoniae trong mẫu

nghiên cứu được trình bày trong Bảng 3.3

Bảng 3.3 Tỷ lệ các loại bệnh phẩm phân lập ra vi khuẩn K pneumoniae

Loại bệnh phẩm, n (%)

Tất cả lần cấy (N = 391)

Cấy lần 1 (N = 199)

Cấy lần 2 (N = 107)

• Đờm 186 (67,4) 115 (74,2) 46 (56,1)

27

Loại bệnh phẩm, n (%)

Tất cả lần cấy (N = 391)

Cấy lần 1 (N = 199)

Cấy lần 2 (N = 107)

• Dịch phế quản 88 (31,9) 39 (25,2) 35 (42,7) • Khác 2 (0,7) 1 (0,6) 1 (1,2)

• Dịch ổ bụng 21 (70,0) 3 (33,3) 2 (50,0) • Dịch mật 7 (23,3) 5 (55,6) 2 (50,0) • Dịch dẫn lưu Kehr 1 (3,3) - - • Mủ áp xe gan 1 (3,3) 1 (11,1) -

Trong tất cả 391 bệnh phẩm phân lập ra vi khuẩn K pneumoniae, bệnh phẩm hô

hấp chiếm tỷ lệ lớn nhất (70,6%), trong đó bệnh phẩm đờm và dịch phế quản lần lượt

chiếm tỷ lệ 67,4% và 31,9% Loại bệnh phẩm đứng thứ hai về tỷ lệ phân lập ra vi khuẩn K pneumoniae là bệnh phẩm máu với 13,6% Chiếm tỷ lệ ít hơn là bệnh phẩm từ ổ bụng

và bệnh phẩm catheter với tỷ lệ lần lượt là 7,7% và 4,1% Bệnh phẩm da mô mềm và bệnh phẩm nước tiểu cũng chiếm tỷ lệ rất nhỏ với 2,3% và 1,5% Chỉ có duy nhất 1 bệnh

phẩm dịch mủ trung thất được phát hiện dương tính với vi khuẩn K pneumoniae (0,3%)

Nghiên cứu ghi nhận có 272/391 chủng được thử độ nhạy cảm với các kháng sinh thường quy và được phân loại mức độ kháng thuốc Kết quả phân loại các chủng vi

khuẩn K pneumoniae theo mức độ kháng thuốc được trình bày trong Bảng 3.4

Bảng 3.4 Phân loại vi khuẩn K pneumoniae theo mức độ kháng thuốc

Kháng mở rộng (XDR) 148 54,4%

28

Nhận xét:

Các chủng vi khuẩn kháng mở rộng chiếm đa số với tỷ lệ 54,4%, đứng thứ hai là các chủng vi khuẩn đa kháng với 43,0% Chỉ có 2,6% số chủng đã kháng với toàn bộ kháng sinh được thử

Mức độ nhạy cảm của các chủng CRKP phân lập được trong mẫu nghiên cứu với

các kháng sinh được thể hiện trong Hình 3.2

Hình 3.2 Mức độ nhạy cảm với các kháng sinh của các chủng K pneumoniae

kháng carbapenem phân lập được trong mẫu nghiên cứu

Nhận xét:

Kết quả cho thấy các chủng vi khuẩn trong nghiên cứu đã đề kháng với carbapenem và đề kháng hầu hết với tất cả các nhóm kháng sinh được thử, trong đó các kháng sinh C3G/C4G, fluoroquinolon và piperacillin/tazobactam gần như đã bị kháng hoàn toàn (tỷ lệ nhạy cảm dưới 10%) Tỷ lệ nhạy cảm của các chủng vi khuẩn CRKP với các kháng sinh quan trọng khác bao gồm aminoglycosid, fosfomycin, ceftazidim/avibactam tương đối thấp, với dưới 40% Trong số các kháng sinh được thử, colistin là kháng sinh có độ nhạy cảm cao nhất với tỷ lệ đạt 63,8%

Kết quả kháng sinh đồ của 170 chủng CRKP phân lập lần đầu tiên và 56 chủng phân lập lần thứ hai có xu hướng tương tự với kết quả của 272 chủng ở tất cả các lần cấy Đáng chú ý, độ nhạy cảm với các kháng sinh colistin, gentamicin, fosfomycin, và ceftazidim/avibactam của các chủng vi khuẩn phân lập được lần thứ 2 thấp hơn so với các chủng được phân lập lần đầu

Sự thay đổi độ nhạy cảm với các kháng sinh ceftazidim/avibactam, gentamicin,

amikacin, colistin và fosfomycin của các chủng CRKP phân lập được từ bệnh phẩm hô

29 hấp (đờm, dịch phế quản) giữa lần cấy đầu tiên và lần cấy thứ hai trên cùng bệnh nhân tiếp tục được phân tích và trình bày tại Bảng 3.5

Bảng 3.5 Sự thay đổi độ nhạy cảm với các kháng sinh của các chủng

K pneumoniae kháng carbapenem phân lập từ bệnh phẩm hô hấp

Ceftazidim/Avibactam (N = 10) 10 0 6 4 Amikacin (N = 14) 14 0 9 5 Gentamicin (N = 12) 12 0 5 7

Fosfomycin (N = 10) 10 0 6 4

Nhận xét:

Kết quả phân tích cho thấy đã xuất hiện các chủng vi khuẩn K pneumoniae phát

sinh đột biến kháng thuốc trong quá trình điều trị với các kháng sinh: amikacin, gentamicin, ceftazidim/avibactam, colistin và fosfomycin

Sự khác biệt về mức độ nhạy cảm của các chủng CRKP phân lập được từ bệnh

phẩm hô hấp, bệnh phẩm máu và bệnh phẩm từ ổ bụng với các kháng sinh được trình bày trong Hình 3.3

Hình 3.3 Mức độ nhạy cảm với các kháng sinh của các chủng K pneumoniae

kháng carbapenem phân lập được từ các loại bệnh phẩm khác nhau

Tương quan về mức độ nhạy cảm của các chủng CRKP với các nhóm kháng sinh

khác khi vi khuẩn này nhạy cảm hoặc đề kháng với kháng sinh colistin và amikacin được trình bày trong Hình 3.4

Hình 3.4 Mức độ nhạy cảm của các chủng K pneumoniae kháng carbapenem và

colistin (trên), kháng carbapenem và amikacin (dưới)

Trên các chủng K pneumoniae kháng carbapenem nhưng còn nhạy cảm với

amikacin, tỷ lệ nhạy cảm với các kháng sinh C3G/C4G, piperacillin/tazobactam và fluoroquinolon chỉ còn ở mức rất thấp, dưới 10% Đối với các kháng sinh colistin, fosfomycin, ceftazidim/avibactam, vi khuẩn vẫn còn giữ được một tỷ lệ nhạy cảm nhất

định, trên 50% Tuy nhiên, với các chủng K pneumoniae đề kháng cả carbapenem và

amikacin, độ nhạy cảm với fosfomycin và ceftazidim/avibactam được ghi nhận giảm đáng kể, cụ thể tỷ lệ nhạy cảm với fosfomycin giảm từ 56,0% còn 17,8% và ceftazidim/avibactam giảm từ 52,3% còn 16,2% (p < 0,05)

3.1.2.2 Đặc điểm gen mã hóa carbapenemase của K pneumoniae kháng carbapenem

Kết quả sàng lọc các loại gen mã hóa cho carbapenemase xác định theo phương

pháp Multiplex PCR của các chủng CRKP được trình bày trong Bảng 3.6

Bảng 3.6 Tỷ lệ các loại gen mã hóa cho carbapenemase xác định bằng phương

pháp Multiplex PCR của các chủng K.pneumoniae kháng carbapenem

KPC và OXA-48 3 2,9 NDM-1, KPC và OXA-48 4 3,9

Nhận xét:

Cả 3 kiểu gen mã hóa cho carbapenemase theo phân loại của Ambler đều được tìm

thấy ở các chủng CRKP trong mẫu nghiên cứu Trong tổng số 102 chủng được tiến hành

xét nghiệm, các chủng vi khuẩn mang phối hợp 2 loại gen NDM-1 và OXA-48 chiếm tỷ lệ cao nhất với 45,1%, theo sau đó là các chủng mang gen OXA-48 đơn độc với tỷ lệ