vũ khắc huy tiếp tục nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật phun đông tụ để bào chế vi hạt chứa paracetamol

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2024

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

––––––––––

VŨ KHẮC HUY MÃ SINH VIÊN: 1901300

TIẾP TỤC NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG KỸ THUẬT PHUN ĐÔNG TỤ ĐỂ BÀO CHẾ VI HẠT CHỨA PARACETAMOL

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và biết ơn sâu sắc tới người cô –

PGS TS Nguyễn Thị Thanh Duyên Cảm ơn cô đã luôn ân cần quan tâm, tận tình

hướng dẫn và chỉ bảo để giúp tôi hoàn thành khoá luận này

Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn to lớn tới người thầy ThS Phạm Văn Hùng –

người đã trực tiếp giúp đỡ, chỉ bảo và hướng dẫn tận tình cho tôi trong suốt quãng thời gian làm khoá luận Thầy đã luôn bên cạnh và động viên tôi những lúc khó khăn, cho tôi những lời khuyên bổ ích và chân thành về cả công việc lẫn cuộc sống

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, các thầy cô tại Trường Đại học Dược Hà Nội, đặc biệt là các thầy cô, anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Công Nghiệp Dược đã tận tình giảng dạy cho tôi những kiến thức quý báu trong những năm học qua, cũng như trong quá trình làm khoá luận tốt nghiệp

Tôi cũng xin được gửi lời cảm ơn đến chị Hoàng Thị Lam, chị Hoàng Thị Ánh Nhật, anh Nguyễn Thanh Tùng, chị Nguyễn Thị Vân Anh và các bạn Lê Ngọc Linh, Trịnh Hồng Đạo, Đinh Thị Thu Uyên và em Nguyễn Quang Huy đã luôn bên cạnh, động viên và giúp đỡ tôi mỗi lúc khó khăn và bế tắc trong suốt khoảng thời gian qua

Cuối cùng, tôi xin dành sự biết ơn sâu sắc tới gia đình và những người thân của tôi vì sự yêu thương, quan tâm, động viên và ủng hộ tôi vô điều kiện trên toàn bộ hành trình vừa qua

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 01 tháng 06 năm 2024 Sinh viên

Vũ Khắc Huy

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG, BIỂU

1.2.1 Một số phương pháp che vị cho dược chất 4

1.2.2 Một số yếu tố ảnh hưởng đến việc lựa chọn phương pháp che vị cho dược chất 61.3.KỸ THUẬT PHUN ĐÔNG TỤ 7

1.3.1 Khái niệm 7

1.3.2 Nguyên lý 7

1.3.3 Ưu điểm, nhược điểm 8

1.3.4 Ảnh hưởng của yếu tố thuộc công thức và quy trình tới một số tiêu chí chất lượng vi hạt………9

1.4.MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ CHE VỊ CHO PARACETAMOL VÀ KỸ THUẬT PHUN ĐÔNG TỤ 11

1.4.1 Một số nghiên cứu về che vị cho chế phẩm chứa paracetamol 11

1.4.2 Một số nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật phun đông tụ với nhiều mục đích khác nhau……… 12

CHƯƠNG 2 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16

2.1 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ 16

2.1.1 Nguyên liệu 16

2.1.2 Thiết bị……….16

2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 16

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17

2.3.1 Phương pháp bào chế 17

2.3.2 Phương pháp đánh giá 19

2.3.3 Phương pháp xử lý số liệu và trình bày kết quả 23

CHƯƠNG 3 THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 24

3.1 THẨM ĐỊNH MỘT SỐ CHỈ TIÊU CỦA PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG DƯỢC CHẤT TRONG MẪU NGHIÊN CỨU 243.2 BÀO CHẾ VI HẠT CHỨA PARACETAMOL BẰNG PHƯƠNG PHÁP PHUN ĐÔNG TỤ 24

3.2.1 Đánh giá ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc công thức đến chất lượng vi hạt chứa paracetamol………243.2.2 Đánh giá ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc quy trình đến chất lượng vi hạt chứa paracetamol………28

3.3 KHẢO SÁT QUÁ TRÌNH PHUN ĐÔNG TỤ Ở CÁC QUY MÔ NGHIÊN CỨU KHÁC NHAU 36

3.3.1 Đánh giá hiệu suất quá trình phun đông tụ tại các quy mô khác nhau 363.3.2 Đánh giá một số tiêu chí chất lượng vi hạt 383.3.3 Bước đầu ứng dụng vi hạt phun đông tụ để bào chế viên nén nhai paracetamol 120 mg……… 42

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 45TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ

BĐM : Bình định mức CT : Công thức DĐVN : Dược điển Việt Nam ĐHT : Độ hoà tan

DSC : Phân tích nhiệt quét vi sai (Differential scanning

calorimetry) EC : Ethyl cellulose EtOH : Ethanol

KTTP : Kích thước tiểu phân NSX : Nhà sản xuất

PAR : Paracetamol RSD : Độ lệch chuẩn tương đối (Relative standard deviation) SA : Acid stearic

SD : Độ lệch chuẩn (Standard deviation) SEM : Kính hiển vi điện tử quét (Scanning electron microscope)

TKHH Tinh khiết hoá học Tonc : Nhiệt độ nóng chảy USP 2023 : Dược điển Mỹ 2023 (United State Pharmacopeia 2023) Q1 : Nồng độ dược chất giải phóng trong môi trường nước

bọt nhân tạo pH 7,4 (µg/mL) Q45 : Tỷ lệ dược chất giải phóng trong môi trường thử độ hoà

tan pH 5,8 tại thời điểm 45 phút (%)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Liều dùng đường uống dành cho trẻ em theo độ tuổi của paracetamol 3

Bảng 1.2 Một số chế phẩm chứa paracetamol tại Việt Nam [32] 3

Bảng 1.3 Ví dụ về chất tạo ngọt và tạo hương sử dụng để che vị 5

Bảng 1.4 Một số chất mang thân dầu sử dụng trong kỹ thuật phun đông tụ 9

Bảng 1.5 Một số chất mang thân nước sử dụng trong kỹ thuật phun đông tụ 10

Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu 16

Bảng 2.2 Các thiết bị sử dụng trong nghiên cứu 16

Bảng 3.1 Tóm tắt kết quả thẩm định một số chỉ tiêu của phương pháp định lượng dược chất trong mẫu nghiên cứu 24

Bảng 3.2 Các công thức khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ chất mang/dược chất 25

Bảng 3.3 Các công thức khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ chất mang/tá dược 27

Bảng 3.4 Các mẫu vi hạt khảo sát ảnh hưởng của áp suất khí nén 29

Bảng 3.5 Kích thước tiểu phân trung bình và hiệu suất phun của mẫu vi hạt A, B và C 29

Bảng 3.6 Các mẫu vi hạt khảo sát ảnh hưởng của tốc độ bơm 31

Bảng 3.7 Kích thước tiểu phân trung bình và hiệu suất phun của mẫu vi hạt A, D và E 31

Bảng 3.8 Các mẫu vi hạt khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố nhiệt độ và đánh giá hiệu suất phun 33

Bảng 3.9 Kích thước tiểu phân trung bình của mẫu vi hạt A, F, G, H và J 34

Bảng 3.10 Các thông số của mẻ vi hạt QM5, QM10a, QM10b và QM10c 36

Bảng 3.11 Kích thước tiểu phân của mẫu vi hạt A, QM5, QM10b và QM10c 38

Bảng 3.12 Đề xuất một số tiêu chí chất lượng cho mẫu vi hạt chứa PAR 42

Bảng 3.13 Thành phần công thức viên của các mẫu viên nén nhai (mg) 42

Bảng 3.14 Đề xuất một số tiêu chí chất lượng viên nén nhai paracetamol 120mg 44

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1 Công thức cấu tạo của paracetamol 2

Hình 2.1 Sơ đồ nguyên lý cấu tạo thiết bị phun đông tụ 18

Hình 3.1 Độ hòa tan trong môi trường pH 5,8 của mẫu vi hạt CT1, CT2, CT3 và CT4 25

Hình 3.2 Nồng độ dược chất giải phóng trong môi trường mô phỏng nước bọt của mẫu vi hạt CT1, CT2, CT3 và CT4 26

Hình 3.3 Độ hòa tan trong môi trường pH 5,8 của mẫu vi hạt CT2, CT5, CT6 và CT7 27

Hình 3.4 Nồng độ dược chất giải phóng trong môi trường mô phỏng nước bọt của mẫu vi hạt CT2, CT5, CT6 và CT7 28

Hình 3.5 Độ hòa tan trong môi trường pH 5,8 của mẫu vi hạt A, B và C 30

Hình 3.6 Nồng độ dược chất giải phóng trong môi trường mô phỏng nước bọt của mẫu vi hạt A, B và C 30

Hình 3.7 Độ hòa tan trong môi trường pH 5,8 của mẫu vi hạt A, D và E 32

Hình 3.8 Nồng độ dược chất giải phóng trong môi trường mô phỏng nước bọt của mẫu vi hạt A, D và E 32

Hình 3.9 Độ hòa tan trong môi trường pH 5,8 của mẫu vi hạt A, F, G, H và J 34

Hình 3.10 Nồng độ dược chất giải phóng trong môi trường mô phỏng nước bọt của mẫu vi hạt A, F, G, H và J 35

Hình 3.11 Hình biểu diễn cốc đun chảy và khối lượng vi hạt thu được ở các quy mô khác nhau 38

Hình 3.12 Độ hòa tan trong môi trường pH 5,8 của mẫu vi hạt A, QM5, QM10b 39

Hình 3.13 Nồng độ dược chất giải phóng trong môi trường mô phỏng nước bọt của mẫu vi hạt A, QM5, QM10b và QM10c 39

Hình 3.14 Hình thái vi hạt dưới kính hiển vi 40

Hình 3.15 Phổ DSC của các mẫu nghiên cứu 41

Hình 3.16 Độ hòa tan trong môi trường pH 5,8 của mẫu viên nhai 1, 2 và 3 43

Hình 3.17 Nồng độ dược chất giải phóng trong môi trường mô phỏng nước bọt của mẫu viên nhai 1, 2 và 3 43

ĐẶT VẤN ĐỀ

Paracetamol (PAR) là thuốc giảm đau và hạ sốt được dùng phổ biến trên toàn thế giới PAR thường được chỉ định điều trị trong các trường hợp đau và sốt từ nhẹ đến vừa như đau đầu, đau cơ hay đau khớp [9] Tuy nhiên, vị đắng của PAR khi dùng đường uống ảnh hưởng tới sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân, đặc biệt đối với trẻ nhỏ Vì vậy, việc tìm cách khắc phục vị đắng cho các chế phẩm chứa PAR là rất cần thiết

Nhiều nghiên cứu đã được tiến hành nhằm phát triển khả năng che vị cho chế phẩm chứa PAR Một số nghiên cứu về các kỹ thuật che vị phổ biến đã được thực hiện như sử dụng chất tạo ngọt và tạo hương [20], tạo vi nang [29], bao bằng polyme [17] hay ức chế nhóm OH của PAR tương tác với thụ thể ở lưỡi [16] Tuy nhiên, các phương pháp trên đều tồn tại những nhược điểm riêng, ví dụ như phương pháp sử dụng chất tạo ngọt và tạo hương có thể che vị không hiệu quả, hay phương pháp bao bằng polyme gặp khó khăn trong việc thu hồi dung môi, hiệu suất kém, tốn nhiều năng lượng

Kỹ thuật phun đông tụ được cho là có tiềm năng để giải quyết vấn đề che vị Do sản phẩm của kỹ thuật phun đông tụ là các vi hạt có hình dạng cầu, đặc, có kích thước nhỏ và đồng nhất nên có khả năng bao phủ dược chất tốt, có thể cải thiện khả năng che vị cho dược chất được bao bên trong vi hạt Bên cạnh đó, kỹ thuật phun đông tụ cũng có nhiều ưu điểm khác như hiệu suất phun cao và quy trình bào chế không quá phức tạp, đặc biệt đây là một giải pháp thân thiện với môi trường do không sử dụng dung môi khi sản xuất [7]

Nghiên cứu trước của tác giả Hoàng Thị Lam về ứng dụng kỹ thuật phun đông tụ đã thành công trong việc lựa chọn thành phần lớp chất mang cho vi hạt chứa PAR Tuy nhiên, nghiên cứu vẫn chưa đánh giá được ảnh hưởng của các yếu tố thuộc quy trình tới chất lượng của vi hạt bào chế bằng phương pháp phun đông tụ [4]

Nhằm tiếp nối đề tài trước, đề tài “Tiếp tục nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật phun

đông tụ để bào chế vi hạt paracetamol” được thực hiện với những mục tiêu sau:

Mục tiêu 1: Đánh giá ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc công thức và quy trình

phun đông tụ đến một số tiêu chí chất lượng của vi hạt chứa paracetamol

Mục tiêu 2: Khảo sát quy trình phun đông tụ để bào chế vi hạt chứa paracetamol

tại các quy mô khác nhau trong phòng thí nghiệm

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 SƠ LƯỢC VỀ PARACETAMOL

1.1.1 Công thức hóa học

Hình 1.1 Công thức cấu tạo của paracetamol

Công thức phân tử: C8H9NO2 Phân tử lượng: 151,16 g/mol [3] Tên khoa học: N-(4-hydroxyphenyl) acetamid [3] Tên khác: Acetaminophen [3]

1.1.2 Tính chất lý, hóa và đặc tính sinh dược học

Tính chất vật lý

Paracetamol (PAR) tồn tại dưới dạng bột kết tinh trắng, không mùi [3], vị đắng [27]

Nhiệt độ nóng chảy: 168 – 172°C [3] Độ tan: hơi tan trong nước, rất khó tan trong choloroform, ether, methylen clorid, dễ tan trong dung dịch kiềm, ethanol 96% [3]

Dạng thù hình: tinh thể PAR tồn tại ở 3 dạng thù hình Dạng đơn hình (dạng I), dạng trực thoi (dạng II), dạng III kém ổn định nên ít được nghiên cứu [10] Sự xuất hiện cũng như sự chuyển đổi dạng thù hình được quan sát bằng 2 phương pháp là phân tích nhiệt quét vi sai (DSC) và phổ nhiễu xạ tia X (XRD) [10], [12]

Độ ổn định: tinh thể PAR tồn tại chủ yếu ở dạng đơn hình (dạng I) Ngoài ra, một phần nhỏ dạng đơn hình chuyển thành dạng trực thoi (dạng II) sau điểm nóng chảy đầu tiên trong thí nghiệm phân tích nhiệt vi sai (DSC) [24]

1.1.3 Tác dụng dược lý, chỉ định và liều dùng

PAR là chất chuyển hóa có hoạt tính của phenacetin, là thuốc giảm đau - hạ sốt hữu hiệu có thể thay thế aspirin, tuy vậy, khác với aspirin, PAR không có hiệu quả điều trị viêm [2]

Chỉ định: PAR được dùng điều trị các triệu chứng đau và sốt từ nhẹ đến vừa Thuốc có hiệu quả nhất là làm giảm đau cường độ thấp có nguồn gốc không phải từ nội tạng PAR thường được dùng để giảm thân nhiệt ở bệnh nhân sốt do mọi nguyên nhân nhưng không làm giảm thân nhiệt ở người bình thường [2]

Liều dùng đường uống [2]: Người lớn 0,5 - 1 g/lần, 4 - 6 giờ một lần, tối đa là 4 g/ngày Trẻ em: Liều dùng được trình bày dưới bảng 1.1

Bảng 1.1 Liều dùng đường uống dành cho trẻ em theo độ tuổi của paracetamol

28 – 32 tuần chỉnh theo tuổi

thai

20 mg/kg

Sau đó nếu cần, 10 – 15 mg/kg, cách 8 – 12 giờ, tối đa 30 mg/kg/ngày chia thành nhiều

liều nhỏ Trên 32 tuần

chỉnh theo tuổi thai

20 mg/kg

Sau đó nếu cần, 10 – 15 mg/kg cách 8 – 12 giờ, tối đa 60 mg/kg/ngày, chia thành nhiều

liều nhỏ 1 – 3 tháng tuổi 60 mg Nhắc lại sau 8 giờ nếu cần 3 – 6 tháng tuổi 60 mg

Nhắc lại sau 4 – 6 giờ nếu cần, tối đa 4

liều/24 giờ 6 tháng – 2 tuổi 120 mg

2 – 4 tuổi 180 mg 4 – 6 tuổi 240 mg 6 – 8 tuổi 240 – 250 mg 8 – 10 tuổi 360 – 375 mg 10 – 12 tuổi 480 – 500 mg 16 – 18 tuổi 500 – 1000 mg

1.1.4 Một số chế phẩm chứa paracetamol tại Việt Nam

Trên thị trường Việt Nam, nhiều chế phẩm chứa paracetamol đã được thương mại hoá với nhiều dạng bào chế khác nhau

Bảng 1.2 Một số chế phẩm chứa paracetamol tại Việt Nam [32]

Partamol 250 Supp

Công ty TNHH liên doanh Stellapharm

Viên đạn đặt trực tràng 250 mg Gidahan Công ty cổ phần

Dược phẩm TW3

Viên nén bao

Eu Parakult 500 Sủi

Công ty cổ phần dược phẩm Công nghệ cao

Abipha

Viên nén sủi bọt 500 mg

Paravina 1 g Công ty cổ phần dược

phẩm Vĩnh Phúc

Dung dịch đậm đặc để pha tiêm

Cảm giác đắng khi sử dụng các chế phẩm thuốc qua đường uống ảnh hưởng rất lớn tới hiệu quả điều trị và mức độ tuân thủ liệu trình dùng thuốc của bệnh nhân, đặc biệt với đối tượng bệnh nhân nhi và người cao tuổi [31]

Bề mặt của lưỡi có 4 loại thụ thể cảm nhận những loại vị giác khác nhau là mặn, ngọt, chua và đắng Thụ thể cảm nhận vị đắng nằm ở cuống lưỡi và được kích thích bởi rất nhiều hợp chất hoá học Các chất gây ra cảm giác đắng chủ yếu là các chất hữu cơ và một số chất vô cơ như hợp chất của ion magnesi và calci [26]

Với sự phát triển không ngừng của công nghệ sản xuất dược phẩm, các phương pháp che vị đắng cho dược chất đã đạt được những tiến bộ đáng kể Một vài kỹ thuật sản xuất không những che vị cho dược chất, mà còn cải thiện sinh khả dụng và tăng hiệu quả điều trị cho chế phẩm Sau đây là một số phương pháp che vị thường được sử dụng nhiều trên thế giới [31]

1.2.1.1 Phương pháp điều chỉnh mùi vị

Phương pháp điều chỉnh mùi vị là phương pháp che vị đơn giản nhất Phương pháp này không tác động vào dược chất, thay vào đó sử dụng 3 thành phần chính là chất làm ngọt, chất tạo hương và chất ức chế vị giác làm tác nhân giúp cải thiện vị khó chịu cho chế phẩm [31]

Che vị bằng chất làm ngọt và chất tạo hương: việc sử dụng các thành phần này là

phương pháp đơn giản nhất để làm giảm đi vị khó chịu của chế phẩm Tuy nhiên, phương pháp này không hiệu quả khi áp dụng cho những hợp chất có độ đắng cao hay được sử dụng liều cao Vì vậy, 2 thành phần này thường được phối hợp với các phương pháp khác nhằm cải thiện khả năng che vị cho chế phẩm [31] Tuy nhiên, liều sử dụng cho các chất tạo ngọt nên được tính toán kĩ, do sử dụng quá nhiều sẽ làm phản tác dụng và gây cảm giác đắng gắt Ngoài ra, lựa chọn các chất tạo hương sẽ phụ thuộc vào các chất tạo ngọt được sử dụng và độ tuổi của bệnh nhân Có thể kể đến một số trường hợp như: Hương quế, cam và mâm xôi thường được áp dụng cho các thành phần dược liệu có vị mặn, hương ca cao được ưu tiên cho các dược chất có vị đắng, còn các mùi hương hoa quả thường được sử dụng với các thành phần có vị chua Độ tuổi của bệnh nhân nên được cân nhắc khi lựa chọn chất tạo ngọt và tạo hương, do các bệnh nhân cao tuổi có

thể không yêu thích vị ngọt giống như các bệnh nhân nhi Một số ví dụ về chất tạo ngọt và tạo hương thường dùng được trình bày trong bảng 1.3

Bảng 1.3 Ví dụ về chất tạo ngọt và tạo hương sử dụng để che vị

Chất tạo ngọt

Chất tạo ngọt tự nhiên

Đường trắng (1), lactose (0,16), mannitol (0,60), glycyrrhizin (50), mật ong, cam thảo

Chất tạo ngọt nhân tạo Saccarin (450), aspartam (200), sucralose

(600), kali acesulfam (137-200)…

Chất tạo hương

Chất tạo hương tự nhiên Nước trái cây, nước thơm, dầu bạc hà… Chất tạo hương nhân tạo Hương nho, hương vani, hương cam… *Giá trị trong ngoặc là độ ngọt tương đối của các chất tạo ngọt so với đường trắng

Che vị bằng cách sử dụng chất ức chế vị giác: Phương pháp này ứng dụng khả

năng của các chất ức chế cạnh tranh khi gắn vào thụ thể cảm nhận, làm lưỡi mất khả

năng cảm nhận vị giác [31] Một số chất ức chế thường được sử dụng: natri clorid, natri acetat, natri gluconat

1.2.1.2 Phương pháp vật lý

Đây là phương pháp sử dụng một số tá dược bao bên ngoài nhằm ngăn cản dược chất tiếp xúc với thụ thể cảm nhận vị đắng ở lưỡi Phương này này sử dụng các thành phần không gây phản ứng hoá học với dược chất như màng bao polyme hay màng bao lipid [31]

Che vị bằng cách tạo vi nang: Thông qua việc sử dụng các polyme không tan trong

nước bọt, vi nang hạn chế việc dược chất tiếp xúc tới thụ thể vị giác Tạo vi nang có thể được thực hiện bằng nhiều phương pháp như: Phun đông tụ, phun sấy, bao tầng sôi, bốc hơi dung môi… [31]

Che vị bằng cách tạo hệ phân tán rắn: Vi hạt chứa dược chất được tạo thành bằng

cách đông đặc hỗn hợp nóng chảy của chất mang và dược chất, sau đó nghiền thành bột hoặc bốc hơi dung môi, thay đổi nhiệt độ… Các chất mang lipid tạo ra màng bao bên ngoài các hệ phân tán rắn giúp làm giảm diện tích tiếp xúc của hệ với môi trường, từ đó ngăn cản dược chất tiếp xúc với các thụ thể vị giác Các phương pháp tạo hệ phân tán rắn bao gồm: phương pháp phun đông tụ, phương pháp đun chảy, phương pháp bão hoà khí CO2, phương pháp đùn nóng chảy… Một số chất mang thường được sử dụng bao gồm: acid stearic, alcol cetylic, glyceryl dibehenat… [31]

Che vị bằng cách thay đổi độ nhớt: Các tá dược có độ nhớt cao như gôm hoặc

carbohydrat được ứng dụng cải thiện khả năng che vị cho chế phẩm thông qua việc làm giảm sự khuếch tán dược chất vào trong môi trường nước bọt, tạo ra rào cản giữa dược chất và các thụ thể cảm giác [31]

1.2.1.3 Phương pháp hoá học

Phương pháp này sử dụng một số chất hoá học nhằm thay đổi đặc tính của dược chất sao cho ngăn cản dược chất tiếp xúc với các thụ thể cảm nhận vị giác hoặc chuyển đổi dạng dược dụng của dược chất để giảm vị đắng [31] Một số phương pháp che vị hoá học hay được sử dụng:

Che vị bằng cách sử dụng tiền dược chất: Tiền dược chất là những hoạt chất khi

vào cơ thể sẽ được chuyển đổi thành dạng chất có hoạt tính Vì vậy, nhiều nghiên cứu tiến hành tổng hợp các dạng tiền dược chất mà không có hoặc ít có vị đắng so với dạng có hoạt tính nhằm cải thiện khả năng che vị cho chế phẩm mà không làm ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc [31]

Che vị bằng cách tạo phức với dược chất: Các tá dược tạo phức khi kết hợp với

dược chất sẽ tạo thành phức hợp có một khoang chứa thuốc Phức hợp này cải thiện đáng kể vị khó chịu của thuốc bằng cách hạn chế dược chất tiếp xúc với các thụ thể vị giác, đồng thời giảm khả năng hoà tan dược chất trong miệng khi uống Cyclodextrin thường được sử dụng do có khả năng hình thành phức hợp với nhiều loại dược chất [31]

Che vị bằng cách nạp dược chất vào nhựa trao đổi ion: Nhựa trao đổi có đặc tính

hấp phụ và giải hấp phụ khi thay đổi pH môi trường Vì vậy, đặc tính của nhựa trao đổi ion đã được ứng dụng vào việc cải thiện khả năng che vị cho chế phẩm sao cho dược chất không được giải phóng tại khoang miệng (pH 6,8) mà vẫn giải phóng tại dạ dày (pH 1,2) [31]

Che vị bằng cách thay đổi pH môi trường: pH môi trường là yếu tố ảnh hưởng

chính tới tốc độ và mức độ hoà tan của dược chất Vì vậy, với những chất có độ tan phụ thuộc nhiều vào pH, điều chỉnh pH môi trường phân tán về pH mà tại đó dược chất có độ tan thấp sẽ làm cải thiện khả năng che vị cho chế phẩm [31]

1.2.2 Một số yếu tố ảnh hưởng đến việc lựa chọn phương pháp che vị cho dược chất

Nhằm tìm ra phương pháp che vị phù hợp cho dược chất, việc cân nhắc về các yếu tố ảnh hưởng là rất quan trọng Các yếu tố ảnh hưởng bao gồm:

Độ đắng: Đối với các chất có độ đắng thấp thì phương pháp sử dụng chất tạo ngọt và tạo hương sẽ hiệu quả hơn so với các chất có độ đắng cao Các chất độ đắng cao cần phải phối hợp thêm các phương pháp che vị khác như tạo vi nang hay màng bao nhằm đạt hiệu quả che vị đáng kể [26]

Liều dùng: Với các chất sử dụng liều thấp có thể thêm lượng lớn chất tạo ngọt và tạo hương nhằm mục đích che vị Tuy nhiên, các chất dùng với liều cao cần cân nhắc sử dụng các phương pháp che vị khác để vẫn đạt hiệu quả che vị mà không tăng khối lượng viên sử dụng lên quá cao [26]

Kích thước và hình dạng tiểu phân: Công nghệ bao nhiều lớp thường được ưu tiên sử dụng với các tiểu phân nhỏ và tiểu phân hình kim hoặc đa giác Ngược lại, những tiểu phân lớn và dạng hình cầu thì có thể lựa chọn các phương pháp che vị đơn giản hơn [26]

Khả năng hoà tan: Độ tan là một yếu tố ảnh hưởng chính quyết định đến việc lựa chọn phương pháp che vị cho chế phẩm Phương pháp che vị phù hợp nhất sẽ được quyết định dựa theo đặc tính tan trong nước hay trong dầu, hoặc độ tan tại các pH khác nhau của dược chất [26]

Khả năng ion hoá: Với các chế phẩm sử dụng nhựa trao đổi ion hay các loại polyme ion hoá, đặc tính ion hoá của dược chất là yếu tố quyết định để lựa chọn loại tá dược phù hợp để cải thiện khả năng che vị Ví dụ, acid alginic hay được sử dụng để che vị cho các dược chất cation như donepezil hydroclorid [26]

1.3 KỸ THUẬT PHUN ĐÔNG TỤ 1.3.1 Khái niệm

Quá trình phun đông tụ là quá trình mà trong đó dược chất được hòa tan hoặc phân tán vào chất mang nóng chảy, sau đó hỗn hợp nóng chảy được phun vào buồng thu sản phẩm có nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ nóng chảy của chất mang, từ đó tạo ra các vi hạt rắn có kích thước nhỏ [25]

Thay vì sử dụng dung môi, kỹ thuật phun đông tụ sử dụng chính chất mang được lựa chọn để phân tán hoặc hòa tan dược chất Vì không có quá trình bay hơi dung môi, các vi hạt sau khi phun đông tụ có cấu trúc đặc, ít lỗ xốp [8]

Phun đông tụ được sử dụng với nhiều mục đích như tăng độ hòa tan của dược chất [15], cải thiện khả năng che vị [30], bảo vệ dược chất [23]…

1.3.2 Nguyên lý

Quá trình phun đông tụ có thể được mô phỏng qua 3 giai đoạn: Chuẩn bị hỗn hợp chất mang nóng chảy và dược chất, phun, đông đặc và thu sản phẩm [7]

Giai đoạn 1: Chuẩn bị hỗn hợp chất mang nóng chảy và dược chất

Chất mang được đun chảy và giữ ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ nóng chảy của nó từ 10-20 ℃ Sau đó hòa tan hoặc phân tán lần lượt tá dược và dược chất vào trong chất mang nóng chảy Trong quá trình phun, hỗn hợp phải được khuấy liên tục để giữ trạng thái đồng nhất [8]

Dược chất hòa tan hoặc phân tán vào chất mang phụ thuộc vào khả năng hoà tan của dược chất trong chất mang nóng chảy

Giai đoạn 2: Phun

Hỗn hợp nóng chảy của chất mang và dược chất được phun thành các giọt nhỏ theo nhiều loại thiết bị phun khác nhau ví dụ như: sử dụng áp suất [6], khí nén, siêu âm [13] hoặc đầu phun ly tâm [21]

Giai đoạn 3: Đông đặc và thu sản phẩm

Các giọt chất lỏng nhanh chóng được đông đặc ngay sau khi tới buồng làm lạnh (buồng được duy trì ở nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ nóng chảy của chất mang) Sau khi quá trình phun và đông đặc hoàn tất, tiến hành thu sản phẩm [7]

Giai đoạn phun và giai đoạn đông đặc, thu sản phẩm là 2 giai đoạn quan trọng và ảnh hưởng lớn tới hiệu suất và chất lượng của vi hạt Trong giai đoạn phun, nếu không duy trì nhiệt độ cao hơn nhiệt độ nóng chảy của chất mang có thể dẫn đến sự cố tắc dây dẫn dịch hoặc tắc súng phun, do chất mang đông đặc lại Điều này ảnh hưởng tới hiệu suất phun và làm gián đoạn quá trình phun Trong giai đoạn đông đặc, nếu nhiệt độ buồng thu sản phẩm không đủ để làm mát có thể dẫn tới các giọt kết tụ và dính vào nhau, ảnh hưởng tới hiệu suất và hình thái của vi hạt thu được [7] Chính vì vậy, việc nghiên cứu các yếu tố thuộc công thức và quy trình liên quan tới 2 giai đoạn này để khắc phục các sự cố là rất cần thiết

1.3.3 Ưu điểm, nhược điểm

- Có thể sử dụng để bào chế với nhiều mục đích khác nhau Ví dụ: bảo vệ dược chất, tăng khả năng che vị, tăng độ hòa tan… [7]

1.3.3.2 Nhược điểm

- Kỹ thuật phun đông tụ cần đun chảy và duy trì chất mang ở trạng thái lỏng khi phun Vì vậy, kỹ thuật này có thể không phù hợp với một số chất mang có nhiệt độ nóng chảy cao do yêu cầu năng lượng nhiệt lớn

- Việc lựa chọn tỷ lệ thành phần công thức để hỗn hợp nóng chảy có độ nhớt ở mức tối ưu là rất cần thiết Do hỗn hợp chất lỏng nóng chảy có độ nhớt cao sẽ gây hiện tượng tắc súng phun làm ảnh hưởng tới quá trình phun và hiệu suất phun [25]

- Các dược chất kém bền với nhiệt sẽ không phù hợp với kỹ thuật phun đông tụ, do quá trình phun yêu cầu phải phân tán hoặc hòa tan dược chất vào hỗn hợp chất lỏng nóng chảy ở nhiệt độ cao

1.3.4 Ảnh hưởng của yếu tố thuộc công thức và quy trình tới một số tiêu chí chất lượng vi hạt

1.3.4.1 Ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc công thức

a Chất mang Chất mang được sử dụng trong kỹ thuật phun đông tụ phải đáp ứng một số yêu cầu nhất định [25] Đầu tiên, do kỹ thuật phun đông tụ yêu cầu đun nóng chảy và giữ chất mang ở thể lỏng trong suốt quá trình phun nên chất mang được lựa chọn phải ổn định ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ nóng chảy để tránh phân hủy Thứ hai, nhiệt độ nóng chảy của chất mang phải nằm trong khoảng cố định, thường là từ 40 – 80℃ Nguyên nhân là do các chất mang có nhiệt độ nóng chảy thấp thì thường không bền, khó bảo quản và tốc độ làm mát của buồng thu sản phẩm không đủ để tạo vi hạt rắn Ngoài ra, các chất mang có nhiệt độ nóng chảy cao thì yêu cầu nhiệt độ súng và nhiệt độ của bộ phận đun chảy cao Hiện nay, các nhà khoa học chia chất mang thành 2 loại chính là thân nước và thân dầu Trong đó các chất mang thân nước thường được sử dụng để cải thiện độ hòa tan và tăng sinh khả dụng cho dược chất, còn các chất mang thân dầu thường được sử dụng với mục đích bảo vệ, che vị… [8]

Bảng 1.4 Một số chất mang thân dầu sử dụng trong kỹ thuật phun đông tụ

Nhóm chất mang

Nhiệt độ nóng chảy

(°C) Triglycerid

Trimyristin Dynasan® 114 55 – 58 Tripalmitin Dynasan® 116 65 – 66 Tristearin Dynasan® 118 70 – 73

Ester của acid béo với glycerol

Glyceryl monostearat Myvaplex™ 600

Myverol™ 18-04K NF 58 – 59 Glyceryl distearat Precirol® ATO 5 53 – 57 Glyceryl dibehenat Compritol® 888 ATO 65 – 70

glycerid Compritol® HD5 ATO 60 – 67

Dầu hydro hóa

Dầu thầu dầu hydro

Bảng 1.5 Một số chất mang thân nước sử dụng trong kỹ thuật phun đông tụ

Nhóm chất mang

Nhiệt độ nóng chảy

(°C) Polyoxyl

glycerid

Stearoyl polyoxyl-32 glycerid Gelucire® 50/13 46 – 51 Lauroyl polyoxyl-32

glycerid Gelucire® 44/14 42 – 48

Polyethylen glycol

Kolliphor® P 407 56 b Một số tá dược khác

Một số nghiên cứu về kỹ thuật phun đông tụ cho thấy việc ứng dụng các tá dược khác với nhiều mục đích khác nhau Các nghiên cứu sử dụng các chất diện hoạt, chitosan hoặc natri carboxymethyl cellulose được sử dụng với tỷ lệ thấp để cải thiện tính thấm của vi hạt, từ đó tăng độ hòa tan cho dược chất Ví dụ, tá dược Eudragit E PO kém tan ở pH trên 5, vì vậy ở môi trường pH nước bọt (7-8), chất này làm giảm khả năng giải phóng dược chất, từ đó được thêm vào một số công thức với ứng dụng vào việc che vị cho dược chất [22]

1.3.4.2 Ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc quy trình

Các thông số thuộc quy trình ảnh hưởng lớn tới một số tiêu chí chất lượng đầu ra như: hình dạng, kích thước, phân bố kích thước, hiệu suất và độ hòa tan…Vì vậy, việc đánh giá các ảnh hưởng của yếu tố này là vô cùng cần thiết [11], [15]

Áp suất khí nén là yếu tố ảnh hưởng trực tiếp tới kích thước của vi hạt phun đông tụ Áp suất càng lớn thì động năng để xé nhỏ các giọt chất lỏng càng lớn, dẫn tới các giọt có kích thước nhỏ, sau khi làm lạnh thu được các vi hạt có kích thước nhỏ Ngược lại, áp suất thấp có thể gây tắc súng phun do không đủ động năng để đẩy giọt chất lỏng ra khỏi đầu súng phun, dẫn đến tắc súng [15]

Tốc độ bơm nhu động là yếu tố ảnh hưởng tới kích thước và cấu trúc của vi hạt Tốc độ bơm quá chậm dẫn đến vi hạt có kích thước nhỏ hơn và vi hạt tạo ra có dạng không cầu [15]

Nhiệt độ hỗn hợp nóng chảy và nhiệt độ súng phun là 2 yếu tố ảnh hưởng tới hiệu suất phun và chất lượng của vi hạt Với nhiệt độ hỗn hợp quá thấp làm độ nhớt của hỗn hợp lớn dẫn đến dễ tắc súng phun và gián đoạn quá trình phun, còn nếu quá cao thì có thể ảnh hưởng đến dược chất kém ổn định với nhiệt Nhiệt độ súng phun phải luôn duy trì ở một khoảng nhiệt độ cao hơn nhiệt độ nóng chảy của chất mang, do khi chất mang

được đưa tới súng phun, nếu nhiệt độ súng thấp sẽ gây tắc ở bên trong súng, dẫn đến giảm hiệu suất phun [11]

1.4 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ CHE VỊ CHO PARACETAMOL VÀ KỸ THUẬT PHUN ĐÔNG TỤ

1.4.1 Một số nghiên cứu về che vị cho chế phẩm chứa paracetamol

Hiện nay, có rất nhiều nghiên cứu đã đưa ra các cách khác nhau để tăng khả năng che vị cho chế phẩm chứa paracetamol Có thể kể đến một số nghiên cứu sau:

Maniruzzaman M và các cộng sự (2011) đã tiến hành nghiên cứu che vị cho chế

phẩm paracetamol (PAR) bằng phương pháp đùn nóng chảy Ban đầu, hỗn hợp PAR và các tá dược được khuấy trộn đều, sau đó sử dụng máy ép đơn trục tại nhiệt độ cao để ép hỗn hợp thành các sợi, cuối cùng cho vào máy nghiền bi để thu sản phẩm là các hạt có đường kính < 500 𝜇𝑚 Nghiên cứu dựa theo nguyên lí liên kết giữa các tiểu phân PAR và các tiểu phân polyme (ở đây là Eudragit EPO và Kollidon VA64) sẽ làm giảm khả năng giải phóng dược chất, từ đó đạt được hiệu quả che vị cho chế phẩm Phương pháp

đánh giá khả năng che vị bao gồm thử in vivo trên 6 tình nguyện viên khỏe mạnh và thử

in vitro thông qua lưỡi điện tử Kết quả thử in vivo cho thấy cả 2 polyme đều có ảnh

hưởng lớn tới khả năng che vị của chế phẩm so với PAR nguyên chất, trong đó thì Kollidon VA64 có giúp cải thiện khả năng che vị tốt hơn so với Eudragit EPO Kết quả

thử in vitro trên lưỡi điện tử cũng cho thấy hiệu quả che vị tốt ở cả 2 loại polyme giống như kết quả in vivo, ngoài ra các thí nghiệm còn cho thấy với tỷ lệ PAR/Polyme càng

nhỏ thì hiệu quả che vị của càng lớn Ngược lại, kết quả thử độ hòa tan cho thấy cả 2 loại polyme đều làm giảm độ hòa tan của dược chất, và với các chế phẩm có tỷ lệ PAR/Polyme càng nhỏ thì độ hòa tan càng thấp Nguyên nhân có thể do khi các mẫu sử dụng lượng polyme lớn hơn thì các tiểu phân polyme hình thành các liên kết với các tiểu phân dược chất và bao quanh chúng, dẫn đến giảm sự tiếp xúc của dược chất với môi trường, kết quả là độ hòa tan của dược chất giảm nhưng hiệu quả che vị lại tăng [22]

Al-kasmi B và cộng sự (2021) đã tiến hành nghiên cứu cải thiện khả năng che vị

cho hệ phân tán rắn chứa paracetamol được bào chế bằng phương pháp kết tủa khi thay đổi pH môi trường Đầu tiên, kĩ thuật bào chế sử dụng một môi trường có pH phù hợp để hoà tan PAR và các tá dược khác, và sau khi các thành phần đã được hoà tan hoàn toàn, tiến hành thay đổi pH môi trường dẫn tới PAR và các tá dược có độ tan thấp tại pH mới kết tủa thành hệ phân tán rắn vô định hình Nghiên cứu lựa chọn Eudragit E (Eu E) có vai trò che vị cho dược chất do tan tốt trong môi trường pH dưới 5,5 và ít tan trong môi trường pH trên 5,5 Ngoài ra, natri lauryl sulfat (SLS) và polyethylen glycol (PEG 400) được sử dụng nhằm cải thiện độ hoà tan của dược chất Phương pháp quang phổ hồng ngoại FT-IR và phân tích nhiệt vi sai DSC cho kết quả là với các mẫu hạt được cố định hàm lượng Eudragit E và các tá dược cải thiện độ tan, khi tăng hàm lượng PAR thì

tỷ lệ dạng kết tinh tăng lên và dạng vô định hình giảm đi Điều này dẫn tới kết quả tốc độ hoà tan của các mẫu hạt có hàm lượng PAR lớn thì chậm hơn các mẫu có hàm lượng thấp do có tỷ lệ dạng kết tinh lớn hơn, ngoài ra, PEG 400 cải thiện tốc độ hoà tan của PAR tốt hơn so với SLS Phép thử đánh giá vị giác của các mẫu hạt được thực hiện trên 9 người tình nguyện, kết quả cho thấy các mẫu hạt sử dụng Eudragit E được ghi nhận độ đắng giảm gấp khoảng 5 lần so với PAR nguyên chất (độ đắng được đánh giá trên thang điểm 5, với PAR nguyên chất được đặt là 5, các mẫu chứa Eu E được cho điểm từ 1 tới 2) Kết luận phương pháp kết tủa khi thay đổi pH môi trường có thể bào chế được các mẫu hạt chứa PAR mà độ hoà tan tốt và cải thiện khả năng che vị đáng kể khi sử dụng Eu E [5]

1.4.2 Một số nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật phun đông tụ với nhiều mục đích khác nhau

Kỹ thuật phun đông tụ có nhiều ứng dụng trong sản xuất thuốc, ví dụ: tăng độ hòa tan, bảo vệ, che vị… Một số nghiên cứu điển hình về các ứng dụng của kỹ thuật phun đông tụ được kể đến như sau:

Iris D và các cộng sử (2016) đã thực hiện một nghiên cứu với 2 mục tiêu đó là

ứng dụng kỹ thuật phun đông tụ để bào chế 2 loại đồng tinh thể là caffein/acid salicylic và carbamazepin/nicotinamid, tiếp theo là đánh giá ảnh hưởng của 2 thông số quy trình là tốc độ phun và nhiệt độ khí vào tới tiêu chí chất lượng của đồng tinh thể caffein/acid Glutaric (tỷ lệ 1:1) Với mục tiêu đầu tiên, nghiên cứu đã bào chế thành công 2 mẫu đồng tinh thể bằng phương pháp phun đông tụ Nhóm nghiên cứu đã cải tiến các thiết bị của một máy phun sấy quy mô phòng thí nghiệm nhằm phục vụ cho quá trình phun đông tụ Các thành phần trong công thức phun sau khi được trộn đồng nhất, sẽ được cho vào cốc và tiến hành đun chảy hoàn toàn Ngoài ra, hỗn hợp nóng chảy được khuấy liên tục trong suốt quá trình Sau đó, vòi phun được thiết kế với 2 đường dẫn bao gồm 1 đường dẫn dịch và 1 đường còn lại dẫn khí nén, sẽ dẫn hỗn hợp nóng chảy tới buồng làm mát, sau đó sản phẩm đồng tinh thể cũng được thu tại đây Tiếp theo, sử dụng phương pháp phân tích nhiệt vi sai DSC và phương pháp quang phổ nhiễu xạ quang phổ tia X (XRPD) cho kết quả rằng có các hình ảnh mới xuất hiện khác biệt so với các mẫu dược chất và chất mang nguyên chất, khẳng định rằng đã hình thành các dạng đồng tinh thể của caffein với acid salicylic và carbamazepin với nicotinamid Ngoài ra, hình ảnh chụp kính hiển vi điện tử quét SEM cho thấy 2 mẫu đồng tinh thể đều có dạng hình cầu, với tinh thể caffein/acid salicylic có cấu trúc bề mặt hình kim, trong khi tinh thể carbamazepin/nicotiamid có cấu trúc nhẵn mịn Với mục tiêu thứ hai, kết quả chỉ ra rằng thông số tốc độ phun ảnh hưởng trực tiếp tới kích thước tiểu phân của đồng tinh thể caffein/acid glutaric, trong khi thông số nhiệt độ khí vào ảnh hưởng tới giai đoạn làm lạnh của quá trình phun đông tụ Tuy nhiên, nghiên cứu cũng chỉ ra rằng trong quá trình

hình thành đồng tinh thể, không có sự chuyển dạng thù hình, từ đó khẳng định rằng độ ổn định của dược chất được đảm bảo trong quá trình phun đông tụ [11]

Ilic I và cộng sự (2009) đã tiến hành nghiên cứu về ứng dụng kĩ thuật phun đông

tụ để bào chế vi hạt chứa glimepirid với 2 mục tiêu chính như sau:

Mục tiêu thứ nhất là tiến hành đánh giá ảnh hưởng của 2 thông số quy trình là áp

suất khí nén và tốc độ nạp liệu tới chất lượng của vi hạt được bào chế bằng phương pháp phun đông tụ Nghiên cứu lựa chọn đánh giá ảnh hưởng của 2 thông số trên tới các tiêu chí bao gồm hiệu suất của quá trình và kích thước, hình thái của vi hạt thông qua việc bào chế các mẫu vi hạt không chứa dược chất mà chỉ chứa chất mang Gelucire 50/13® Đối với thông số áp suất khí nén, kết quả chỉ ra rằng áp suất ảnh hưởng trực tiếp tới kích thước tiểu phân trung bình của vi hạt, khi áp suất tăng thì kích thước vi hạt giảm đi và ngược lại Điều này được giải thích là do khi tăng áp suất, tỷ lệ khí/lỏng ở đầu súng phun tăng lên dẫn tới các giọt phun ra có kích thước nhỏ đi Ngoài ra, áp suất khí nén giảm xuống thấp dưới 1,070 atm sẽ tạo ra các sản phẩm có cấu trúc không cầu và thuôn dài, nguyên nhân là do tạo ra vi hạt có kích thước quá lớn nên khả năng làm lạnh của buồng thu là không đủ để làm lạnh kịp thời dẫn tới các vi hạt dính chập vào nhau và làm mất đi đặc tính cầu của vi hạt Đối với thông số tốc độ nạp liệu, kết quả chỉ ra xu hướng ảnh hưởng của tốc độ nạp liệu tới kích thước trung bình của vi hạt là ngược lại so với ảnh hưởng của áp suất khí nén, khi tốc độ nạp liệu tăng thì kích thước tiểu phân trung bình tăng Điều này được giải thích là do tăng tốc độ nạp liệu sẽ làm giảm tỷ lệ khí/lỏng ở đầu súng phun giảm đi dẫn tới kích thước giọt phun ra tăng lên Kết quả còn cho thấy tương tự như ảnh hưởng của áp suất khí nén, khi thay đổi tốc độ nạp liệu dẫn tới kích thước tiểu phân vi hạt tăng sẽ làm giảm hiệu suất của quá trình, nguyên nhân cũng là do tạo ra các sản phẩm có hình dạng không cầu và thuôn dài, không đạt tiêu chí chất lượng vi hạt đề ra, từ đó giảm hiệu suất phun

Mục tiêu thứ hai là khảo sát các đặc tính của vi hạt chứa glimepirdie với 3 loại

chất mang thân nước khác nhau bao gồm Gelucire 50/13®, poloxamer 188 và PEG 6000 lên độ hoà tan của dược chất Kết quả chụp kính hiển vi điện tử quét SEM cho thấy cả 3 mẫu vi hạt đều có hình cầu và đặc tính bề mặt nhẵn mịn Đặc biệt, các mẫu vi hạt dùng chất mang là Gelucire 50/13® có kích thước tiểu phân trung bình nhỏ hơn 2 mẫu vi hạt còn lại, nguyên nhân được giải thích là do chất mang thân nước này có độ nhớt thấp nhất trong 3 mẫu, dẫn tới hiện tượng các giọt phun ra ở đầu súng phun có được phân nhỏ dễ dàng hơn và tạo ra các vi hạt có kích thước nhỏ nhất Kết quả đánh giá phổ nhiễu xạ tia X (XRPD) cho thấy hình ảnh của các mẫu vi hạt và các mẫu hỗn hợp vật lý là tương đương với nhau, khẳng định rằng glimepirid không bị chuyển dạng thù hình trong quá trình phun đông tụ Kết quả thử độ hoà tan cũng chỉ ra cả 3 mẫu vi hạt đều sử dụng chất mang thân nước cải thiện đáng kể độ hoà tan của glimepirid trong môi trường đệm

phosphate pH 6,8, trong đó mẫu vi hạt sử dụng Gelucire 50/13® cho cải thiện độ hoà tan tốt nhất [15]

Hoàng Thị Lam và cộng sự (2023) đã ứng dụng kỹ thuật phun đông tụ để bào chế

vi hạt chứa paracetamol nhằm cải thiện khả năng che vị cho dược chất Nghiên cứu đã thành công lựa chọn được thành phần của lớp chất mang bao gồm chất mang thân dầu acid stearic (SA) và tá dược ethylcellulose 4 (EC) Kết quả cho thấy các mẫu vi hạt sử dụng EC cải thiện đáng kể khả năng che vị của PAR, tuy nhiên, nếu sử dụng tỷ lệ EC lớn sẽ dẫn tới độ hoà tan của vi hạt không đạt đạt tiêu chuẩn của USP 2023 Thông qua kết quả của một số nghiên cứu, nhóm tác giả tiến hành xây dựng giản đồ biểu diễn hệ 3 cấu tử PAR, SA và EC với các đường giới hạn được xác định như sau: Hàm lượng dược chất trong vi hạt ≥ 15% (do hàm lượng thấp hơn sẽ dẫn tới khối lượng vi hạt dùng cho 1 liều lớn, khiến bệnh nhân khó chịu khi sử dụng); Tỷ lệ SA/PAR ≥ 3 và tỷ lệ SA/EC ≥ 8 (nhằm đảm bảo rằng hỗn hợp nóng chảy có độ nhớt vừa phải, duy trì được độ ổn định trong quá trình phun mà không gây tắc dây dẫn và súng phun dẫn tới giảm hiệu suất quá trình) Kết quả khảo sát giản đồ cho thấy các mẫu vi hạt không sử dụng EC đều đạt độ hoà tan theo tiêu chuẩn USP 2023, tuy nhiên lại có khả năng che vị kém hơn nhiều so với các mẫu sử dụng EC Đặc biệt, kết quả của quang phổ hồng ngoại và phân tích nhiệt vi sai chỉ ra rằng PAR vẫn giữ nguyên được dạng tinh thể và hầu như không có sự chuyển thành dạng vô định hình sau quá trình phun đông tụ, kết quả này khẳng định rằng việc phát triển bào chế vi hạt chứa PAR là hoàn toàn khả thi Thêm vào đó, nhóm nghiên cứu cũng tiến hành bào chế một số viên nén nhai PAR hàm lượng 120 mg, kết quả cho thấy độ hoà tan của viên nén nhai đạt tiêu chuẩn của USP 2023, trong khi nghiên cứu đánh giá chất lượng viên nhai theo thang điểm Hedonic (thang đánh giá khả năng che vị) cho kết quả điểm trung bình là 5/10 Nghiên cứu kết luận rằng kỹ thuật phun đông tụ hoàn toàn có thể ứng dụng để bào chế vi hạt chứa PAR, và tiềm năng trong việc sản xuất viên nén nhai PAR 120 mg [4]

Tuy nhiên, nghiên cứu trước vẫn còn một số điểm cần cải thiện Nghiên cứu đã khảo sát và đánh giá đa dạng về ảnh hưởng của các yếu tố thuộc công thức, tuy nhiên chưa phân tích kĩ ảnh hưởng của các yếu tố thuộc quy trình Thêm vào đó, các thông số quy trình có ảnh hưởng trực tiếp tới một số tiêu chí chất lượng của vi hạt phun đông tụ Vì vậy, việc thiết kế các thí nghiệm nhằm đánh giá ảnh hưởng của một số thông số quy trình là vô cùng quan trọng, góp phần vào việc tìm hiểu sâu hơn về tiềm năng ứng dụng của kỹ thuật phun đông tụ

Kết luận: Các nghiên cứu đã chỉ ra một số yếu tố thuộc công thức và quy trình

ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng dược chất, từ đó ứng dụng vào việc cải thiện độ hoà tan hay nâng cao khả năng che vị của chế phẩm Với các chế phẩm chứa paracetamol, việc dùng lớp chất mang lipid cho vi hạt phun đông tụ là rất phù hợp do nhiệt độ nóng chảy

ở mức tối ưu (40 – 80 ℃) và tạo được các vi hạt có bề mặt cầu, nhẵn Ngoài ra, việc nghiên cứu tỷ lệ chất mang/dược chất, chất mang/tá dược khác cũng ảnh hưởng tới khả năng che vị của vi hạt phun đông tụ

Vì vậy, nhằm tiếp nối và bổ sung thêm các thông tin về ứng dụng kỹ thuật phun

đông tụ vào khả năng che vị, đề tài được thực hiện với mục tiêu: Đánh giá ảnh hưởng

của một số yếu tố thuộc công thức và quy trình phun đông tụ đến một số tiêu chí chất lượng của vi hạt chứa paracetamol, và khảo sát quy trình phun đông tụ tại các quy mô khác nhau trong phòng thí nghiệm

CHƯƠNG 2 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨU 2.1 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ

2.1.1 Nguyên liệu

Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu trình bày ở bảng 2.1

Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu

3 Ethocel Standard 4 Premium (EC) Mỹ USP 2023

2.1.2 Thiết bị

Các thiết bị sử dụng trong nghiên cứu được trình bày ở bảng 2.2

Bảng 2.2 Các thiết bị sử dụng trong nghiên cứu

4 Thiết bị phân tích kích thước hạt Mastersizer 3000 Anh

7 Bể rửa siêu âm Bransonic 3510E – MTH Đức

10 Máy đo quang phổ UV – VIS Hitachi U-1900 Nhật Bản

14 Máy dập viên tâm sai một chà DP 30A Trung Quốc

16 Một số thiết bị và dụng cụ thí nghiệm thường quy khác

2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

Nhằm đạt được mục tiêu đề ra trong nghiên cứu, tiến hành xây dựng và thực hiện

những nội dung sau:

Nội dung 1: Xây dựng và thẩm định phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại để

định lượng paracetamol trong mẫu nghiên cứu

Nội dung 2: Bào chế vi hạt chứa paracetamol bằng kỹ thuật phun đông tụ

1) Đánh giá ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc công thức đến chất lượng vi hạt chứa paracetamol

2) Đánh giá ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc quy trình đến chất lượng vi hạt chứa paracetamol

Nội dung 3: Khảo sát quy trình phun đông tại các quy mô nghiên cứu khác nhau

trong phòng thí nghiệm 1) Đánh giá hiệu suất quá trình phun đông tụ tại các quy mô bào chế khác nhau 2) Đánh giá một số tiêu chí chất lượng của các mẫu vi hạt

3) Bước đầu ứng dụng vi hạt phun đông tụ để bào chế viên nén nhai paracetamol 120 mg

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.3.1 Phương pháp bào chế

2.3.1.1 Phương pháp bào chế vi hạt chứa paracetamol

Vi hạt chứa PAR được bào chế bằng phương pháp phun đông tụ Công thức 1 mẻ chứa 2 g paracetamol (PAR), chất mang acid stearic (SA), và ethyl cellulose (EC) là tá dược được bổ sung để cải thiện lớp chất mang Tỷ lệ chất mang và tá dược sẽ được khảo sát nhằm sàng lọc những mẫu vi hạt đạt các tiêu chí chất lượng được đề ra

Cách tiến hành: - Gia nhiệt súng phun: Súng phun được gia nhiệt ở 105 – 110 ℃ trong khoảng thời gian 30 phút trước khi phun

- Chuẩn bị hỗn hợp nóng chảy: chất mang SA được đun trên máy khuấy từ có gia nhiệt đến khi nóng chảy hoàn toàn và giữ ở khoảng nhiệt độ nhiệt độ 85− 90 ℃, được duy trì khuấy liên tục trong quá trình phun Sau đó, hoà tan hoàn toàn tá dược EC vào chất mang Tiếp tục phân tán PAR vào hỗn hợp trong khoảng 1-2 phút, khuấy đều, tạo hỗn hợp đồng nhất

- Phun: Hỗn hợp nóng chảy được chuyển qua bơm nhu động với tốc độ 100 vòng/phút, đi qua súng phun có nhiệt độ 105 - 110 ℃ và áp suất khí nén là 1 atm

- Đông đặc và thu sản phẩm: Vi hạt được đông tụ lại trong buồng thu sản phẩm, với nhiệt độ buồng thu dao động 25-29 ℃ Thu mẫu vi hạt vào túi PE

Bảo quản mẫu vi hạt trong bình hút ẩm

Hình 2.1 Sơ đồ nguyên lý cấu tạo thiết bị phun đông tụ

*Ghi chú 1) Trong phần khảo sát một số yếu tố thuộc công thức, các thông số kỹ thuật trên

được giữ nguyên 2) Trong phần khảo sát một số yếu tố thuộc quy trình và khảo sát quá trình phun

tại các quy mô khác nhau, các thông số kỹ thuật trên được sàng lọc và đánh giá lại

2.3.1.2 Phương pháp bào chế viên nén nhai

Nghiên cứu ứng dụng vi hạt phun đông tụ để bào chế viên nén nhai paracetamol có hàm lượng 120 mg Hàm lượng này phù hợp cho trẻ em từ 6 tháng tới 2 tuổi

Mẫu viên 1: Viên nén nhai được bào chế từ vi hạt chứa PAR và tá dược của viên nén nhai

Mẫu viên 2: Viên nén nhai được bào chế từ hỗn hợp vật lý của PAR và các tá dược trong vi hạt và các tá dược của viên nén nhai

Mẫu viên 3: Viên nén nhai được bào chế từ PAR và các tá dược của viên nhai, không chứa các tá dược trong công thức vi hạt

Cách tiến hành: Chuẩn bị nguyên liệu: Rây magnesi stearat qua rây số 125 và các thành phần khác qua rây số 180

Pha dung dịch tá dược dính: Hoà tan PVP K30 trong nước tinh khiết, tạo dung dịch có nồng độ 10%

Trộn bột kép: Trộn đều vi hạt/dược chất với tá dược khác tạo thành hỗn hợp đồng nhất Rây hỗn hợp bột 2 lần qua rây số 250

Nhào ẩm, tạo hạt: Nhào ẩm khối bột kép với dung dịch tá dược dính Xát hạt qua rây số 500 Sấy hạt ở nhiệt độ 35 ℃ trong khoảng 40 phút đến khi hàm ẩm của khối hạt có giá trị từ 2 – 5%, sửa hạt qua rây số 500

Trộn hoàn tất: Trộn hạt đã sửa với magnesi stearate Dập viên: Dập viên nén hình trụ lồi trên máy dập viên tâm sai với bộ chày cối đường kính 12 mm, lực gây vỡ viên 4 – 8 kP

2) Kích thước tiểu phân

Sử dụng thiết bị phân tích kích thước hạt Mastersizer 3000, số liệu của mỗi mẫu được tổng hợp qua 5 lần đo

Cách tiến hành: Cho mẫu vi hạt vào cốc có mỏ, đổ 10 mL dung dịch đệm pH 7,4 vào cốc, phân tán đều hỗn dịch với tốc độ khuấy 50 vòng/phút trong 30 giây Sau đó, cho từ từ hỗn dịch đã phân tán vào thiết bị đo

3) Đánh giá tương tác giữa các thành phần trong vi hạt

Đánh giá tương tác giữa các thành phần trong vi hạt thông qua phân tích nhiệt quét vi sai (DSC)

Cách tiến hành: Cân một lượng vi hạt khoảng 2-10 mg mẫu vào đĩa nhôm trên cân phân tích và đậy nắp Sử dụng đĩa nhôm trắng để làm mẫu so sánh Đưa 2 đĩa vào buồng gia nhiệt, ổn định nhiệt độ của mẫu ở 25 ℃ trong 5 phút, sau đó tăng nhiệt độ từ 25-250 ℃ với tốc độ gia nhiệt 10 ℃/phút, thu được phổ DSC

4) Hiệu suất quy trình bào chế vi hạt

Hiệu suất bào chế vi hạt được tính theo công thức: Hiệu suất = Khối lượng vi hạt

Khối lượng PAR+Khối lượng SA+Khối lượng EC ×100% (%)

5) Hàm lượng dược chất

❖ Định lượng paracetamol trong vi hạt bằng phương pháp quang phổ hấp thụ tử

ngoại Mẫu thử: Cân chính xác một lượng vi hạt tương ứng với khoảng 30,00 mg PAR

cho vào bình định mức 50 mL Thêm khoảng 30 mL EtOH 96% vào bình Siêu âm cho đến khi tan hoàn toàn dược chất Bổ sung EtOH 96% vừa đủ đến vạch, lắc đều, thu được dung dịch A Ly tâm dung dịch A với tốc độ 6000 vòng/phút trong 15 phút, gạn lấy dịch

trong Lấy chính xác 2 mL dịch ly tâm vào bình định mức 50 mL, bổ sung vừa đủ EtOH 96% đến vạch, lắc đều, thu được mẫu thử có nồng độ PAR là 24 μg/mL

Mẫu chuẩn: Cân chính xác khoảng 120,00 mg PAR cho vào BĐM 50 ml Thêm

khoảng 30ml EtOH 96% vào bình, đem đi siêu âm trong 5 phút đến khi tan hoàn toàn Bổ sung EtOH 96% vừa đủ tới vạch thu được dung dịch X Ly tâm dung dịch X với tốc độ 6000 vòng/phút trong 15 phút, gạn lấy dịch trong Hút 1 ml dịch ly tâm cho vào BĐM 100 ml, bổ sung EtOH 96% tới vạch thu được mẫu chuẩn có nồng độ PAR là 24 μg/mL

Mẫu trắng: Dung dịch EtOH 96%

Đo mật độ quang của mẫu thử và mẫu chuẩn ở 2 bước sóng 263 và 278 nm với mẫu trắng như trên Hàm lượng PAR trong mẫu thử được tính bằng phương pháp so sánh điểm theo công thức sau:

𝐻𝐿 =∆𝐴𝑡× 𝑚𝑐∆𝐴𝑐× 𝑚𝑡 ×

𝑓𝑡𝑓𝑐× 100% Trong đó: HL là hàm lượng dược chất PAR trong mẫu nghiên cứu; ∆𝐴𝑡 và ∆𝐴𝑐 lần lượt là giá trị hiệu độ hấp thụ của mẫu thử và mẫu chuẩn; 𝑚𝑐 và 𝑚𝑡 lần lượt là khối lượng cân của mẫu chuẩn và mẫu thử; 𝑓𝑡 và 𝑓𝑐 lần lượt là độ pha loãng của mẫu chuẩn và mẫu thử

Yêu cầu: Hàm lượng PAR phải nằm trong khoảng 95,0 – 105,0% so với hàm lượng lý thuyết

*Yêu cầu được tham khảo chuyên luận “Viên nén paracetamol” của dược điển Việt Nam V [3]

❖ Thẩm định một số chỉ tiêu phương pháp đo quang phổ hấp thụ tử ngoại để định

lượng paracetamol trong vi hạt

Phương pháp và cách tiến hành thẩm định được trình bày cụ thể trong phụ lục 1, bao gồm các chỉ tiêu: Tính đặc hiệu, tính tuyến tính, độ đúng, độ lặp lại, độ chính xác trung gian

Thời điểm lấy mẫu: Lấy mẫu tại 5 thời điểm: 5 phút; 10 phút; 20 phút; 30 phút; 45 phút (thời điểm lấy mẫu 5 phút; 10 phút; 20 phút; 30 phút là thời điểm được bổ sung so

với yêu cầu của USP 2023)

Tiến hành: Vận hành thiết bị với các thông số nêu trên, tiến hành thử độ hòa tan với một lượng vi hạt tương ứng với 120,0 mg PAR Ban đầu, bổ sung 850 mL môi trường vào mỗi bình thử độ hoà tan Cân vi hạt vào cốc có mỏ, sau đó nhỏ 2 mL dung dịch đệm phosphat pH 7,4 và phân tán trong vòng 1 phút, rồi đổ hỗn dịch đã phân tán vào bình thử độ hoà tan (ĐHT) Sau đó tráng cốc bằng 50 mL dung dịch đệm phosphate pH 5,8 rồi đổ toàn bộ dịch tráng vào bình thử ĐHT Lấy mẫu ở các thời điểm đã định, mỗi lần hút chính xác 10 mL dung dịch thử hòa tan, sau đó bổ sung ngay 10 mL môi trường tương ứng Mẫu dung dịch thử được pha loãng bằng dung dịch NaOH 0,1M đến nồng độ thích hợp (pha loãng 25 lần bằng cách hút 2 mL cho vào BĐM 50 mL), lắc đều và ly tâm với tốc độ 6000 vòng/phút trong 10 phút, thu được mẫu thử

Mẫu trắng (dung dịch NaOH 0,1M): Ly tâm dung dịch NaOH 0,1M với tốc độ

6000 vòng/phút trong 10 phút, gạn lấy dịch trong và thu được mẫu trắng

Mẫu chuẩn: Cân một lượng dược chất chính xác khoảng 30,00 mg PAR vào bình

định mức 25 mL, thêm khoảng 10 mL NaOH 0,1M Siêu âm trong 15 phút Thêm dung dịch NaOH 0,1M đến vạch, lắc đều, thu được dung dịch A Lấy chính xác 1 mL dung dịch A vào bình định mức 200 mL, thêm dung dịch NaOH 0,1M đến vạch Ly tâm với tốc độ 6000 vòng/phút trong 10 phút, gạn lấy dịch trong và thu được mẫu chuẩn có nồng độ dược chất 6 µg/mL

Định lượng dược chất trong mẫu thử bằng phương pháp đo quang phổ hấp thụ tử ngoại tại bước sóng 257 nm

Nồng độ paracetamol ở thời điểm thứ n:

*Ghi chú: Q45 là tỷ lệ PAR giải phóng tại thời điểm 45 phút

Yêu cầu: Kết quả Q45 của mẫu vi hạt không nhỏ hơn 75% lượng PAR được hòa

tan trong môi trường hòa tan

7) Khả năng che vị in vitro

Tham khảo “Phương pháp đánh giá khả năng che vị in intro” từ nghiên cứu của

tác giả Hoàng Thị Lam [4] và tài liệu [14]

Phép thử khả năng che vị được tiến hành với mục đích đánh giá nồng độ PAR giải phóng trong môi trường mô phỏng nước bọt (Q1) Căn cứ theo tài liệu tham khảo [14], nghiên cứu lựa chọn môi trường thử giải phóng có pH 7,4, nhiệt độ 37 ± 0,5 ℃ và tốc độ khuấy 50 vòng/phút Vì thể tích nước bọt của nam giới là 0,96 mL và 1,19 mL ở nữ giới [18], nghiên cứu lựa chọn thể tích môi trường thử là 2 mL với mục đích mô phỏng chính xác thể tích nước bọt ở người nhưng vẫn đủ để thấm ướt toàn bộ lượng vi hạt

Thiết kế phép đánh giá khả năng che vị như sau: Thiết bị: Máy khuấy từ

Nhiệt độ: 37 ± 0,5°C Tốc độ khuấy: 50 vòng/phút (máy khuấy từ ở mức nhỏ nhất) Môi trường: 2 mL dung dịch đệm phosphat pH 7,4

Tiến hành: Vận hành thiết bị theo thông số đã nêu Cân chính xác một lượng vi hạt

tương ứng với 120,0 mg PAR Thêm chính xác 2,0 mL dung dịch đệm phosphat pH 7,4 đã được gia nhiệt ở 37 ± 0,5°C và khuấy đều trên máy khuấy từ có kiểm soát tốc độ trong 1 phút Sau đó thêm 50 mL nước lạnh và tiếp tục khuấy trong vòng 15 giây Hút dịch qua đầu lọc và pha loãng 100 lần (hút 1 mL pha vào BĐM 100 mL) bằng dung dịch NaOH 0,1M, ly tâm ở tốc độ 6000 vòng/phút trong 10 phút, gạn lấy dịch trong Tiến hành định lượng bằng phương pháp đo độ hấp thụ tại bước sóng 257 nm

Mẫu chuẩn, mẫu trắng: Thực hiện tương tự theo phương pháp thử độ hòa tan được trình bày ở trên

Xử lý kết quả: Nồng độ nồng độ dược chất giải phóng trong môi trường mô phỏng nước bọt:

Q1 = ATAC × CC × f Q1 là nồng độ PAR dược chất giải phóng trong môi trường mô phỏng nước bọt (mg/mL); CC là nồng độ dung dịch PAR chuẩn (mg/mL); AT, AC lần lượt là mật độ quang của mẫu thử và mẫu chuẩn; f là hệ số pha loãng

Mục tiêu: Kết quả Q1 của mẫu vi hạt thấp hơn Q1 của nguyên liệu PAR trong cùng

điều kiện, tức là vi hạt chứa PAR có khả năng che vị

❖ Tham khảo kết quả đánh giá ngưỡng đắng của nguyên liệu PAR nguyên chất là

2,4 mg/mL từ nghiên cứu của Hoàng Thị Lam [4]

2.3.2.2 Đánh giá một số đặc tính của viên nén nhai chứa paracetamol

1) Hình thức viên

Đánh giá bằng cảm quan Yêu cầu: Viên rắn, mặt viên lồi Cạnh và thành viên lành lặn Viên không bị gãy vỡ và bở vụn

2) Lực gây vỡ viên

Xác định bằng máy đo độ cứng, thử với 6 viên, lấy giá trị trung bình Yêu cầu: Lực gây vỡ viên 4 - 8 kP

3) Hàm lượng dược chất

Nghiền viên thành bột mịn Cân chính xác lượng bột tương ứng 120,0 mg PAR và tiến hành định lượng tương tự phương pháp định lượng dược chất trong vi hạt được trình bày ở mục 2.3.2.1

Yêu cầu: Hàm lượng PAR phải nằm trong khoảng 95,0 – 105,0% so với hàm lượng lý thuyết [3]

hòa tan trong môi trường hòa tan

5) Khả năng che vị in vitro

Nghiền viên thành bột mịn Cân chính xác lượng bột tương ứng 120,0 mg PAR và tiến hành tương tự phương pháp thử khả năng che vị được trình bày ở mục 2.3.2.2

Yêu cầu: Kết quả Q1 của viên nén nhai thấp hơn Q1 của nguyên liệu PAR trong cùng điều kiện

2.3.3 Phương pháp xử lý số liệu và trình bày kết quả

Các số liệu thống kê được tính toán bằng phần mềm EXCEL 365 Các kết quả nghiên cứu được xử lý và biểu thị dưới dạng giá trị trung bình kèm độ lệch chuẩn (TB ± SD) và số lần lặp lại thí nghiệm (n)

CHƯƠNG 3 THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 3.1 THẨM ĐỊNH MỘT SỐ CHỈ TIÊU CỦA PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG DƯỢC CHẤT TRONG MẪU NGHIÊN CỨU

Tiến hành thẩm định một số chỉ tiêu của phương pháp định lượng theo phương pháp được mô tả ở phụ lục 1 Kết quả thẩm định được tóm tắt ở bảng 3.1

Bảng 3.1 Tóm tắt kết quả thẩm định một số chỉ tiêu của phương pháp định lượng

dược chất trong mẫu nghiên cứu

tính

Phương trình hồi quy tuyến tính: y = 0,0122x + 0,0069 với R2= 0,9981 (> 0,996), mô tả tốt mối tương quan giữa giá trị hiệu độ hấp thụ và nồng độ PAR trong dung dịch ở 2 bước sóng 263 và 278 nm trong khoảng nồng độ từ 1 đến 32 μg/mL

Tỷ lệ thu hồi trung bình của các mẫu thử T1, T2, T3 đều nằm trong khoảng 98,0 - 102,0% (lần lượt là 100,71, 98,83, 98,56%) và độ lệch chuẩn tương đối đều đạt yêu cầu RSD ≤ 2,0% (lần lượt là 0,48, 0,59, 0,44%), phương pháp định lượng đạt chỉ tiêu độ đúng

Kết quả của 6 lần định lượng của mẫu tự tạo T2 ít chênh lệch nhau và có RSD ≤ 2,0% (1,11%), phương pháp đạt chỉ tiêu độ lặp lại

trung gian

Kết quả giữa 2 ngày định lượng khác nhau không có ý nghĩa thống kê p = 0,17 (p > 0,05) và các giá trị RSD đều nhỏ hơn 2,0% (lần lượt là 0,71, 1,11%), phương pháp đạt chỉ tiêu độ chính xác trung gian

Phương pháp định lượng dược chất trong mẫu nghiên cứu đã được xây dựng và thẩm định đạt các chỉ tiêu tính đặc hiệu, tính tuyến tính, độ đúng, độ lặp lại và độ chính xác trung gian Do đó, có thể áp dụng để định lượng PAR trong mẫu nghiên cứu Kết

quả thẩm định chi tiết được trình bày ở phụ lục

3.2 BÀO CHẾ VI HẠT CHỨA PARACETAMOL BẰNG PHƯƠNG PHÁP PHUN ĐÔNG TỤ

3.2.1 Đánh giá ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc công thức đến chất lượng vi hạt chứa paracetamol

Kết quả từ nghiên cứu trước đã thành công xây dựng được thành phần lớp chất mang đem lại hiệu quả về khả năng che vị cho vi hạt chứa PAR, bao gồm chất mang acid stearic (SA) và tá dược ethyl cellulose (EC) [4] Nhằm tiếp tục khảo sát và đánh giá thêm ảnh hưởng của các yếu tố thuộc công thức tới chất lượng của vi hạt, nghiên

cứu tiến hành khảo sát song song 2 yếu tố là tỷ lệ chất mang/dược chất (SA/PAR) và tỷ lệ chất mang/tá dược (SA/EC) sử dụng

Các mẫu vi hạt trong phần đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố thuộc công thức được bào chế với mẻ tương đương 2 g PAR và theo phương pháp được trình bày tại phần 2.3.1

3.2.1.1 Khảo sát tỷ lệ SA/PAR

Nghiên cứu trước đã khảo sát được tiềm năng bào chế vi hạt chứa PAR với chất mang được sử dụng là acid stearic (SA) Dựa vào kết quả trước đó, nghiên cứu đã đề xuất khảo sát với tỷ lệ SA/PAR ≥ 3 Nguyên nhân là khi tỷ lệ này nhỏ hơn 3, tạo thành hỗn dịch nóng chảy quá nhớt gây tắc dây dẫn và súng phun, kết quả là hiệu suất phun giảm đáng kể Ngoài ra, đề xuất hàm lượng dược chất trong vi hạt được khảo sát ở mức giới hạn ≥ 15% so với tổng khối lượng vi hạt, do hàm lượng quá thấp sẽ dẫn đến khối lượng vi hạt phải dùng trong một liều lớn, gây khó chịu cho bệnh nhân trong khi sử dụng [4]

Nhằm khảo sát và tìm ra tỷ lệ SA/PAR phù hợp, nghiên cứu tiến hành bào chế các mẫu vi hạt CT1, CT2, CT3 và CT4 theo tỷ lệ được trình bày trong bảng 3.2

Bảng 3.2 Các công thức khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ chất mang/dược chất

Kết quả đánh giá độ hoà tan và khả năng che vị của các mẫu CT1, CT2, CT3 và CT4 được trình bày ở hình 3.1, hình 3.2 và phụ lục 2

Hình 3.1 Độ hòa tan trong môi trường pH 5,8 của mẫu vi hạt CT1, CT2, CT3 và CT4

Nhận xét về ĐHT: Kết quả cho thấy cả 4 mẫu vi hạt đều đạt độ hoà tan theo yêu

cầu USP 2023 Đồ thị còn cho thấy xu hướng khi tỷ lệ SA/PAR tăng lên thì độ hoà tan của mẫu vi hạt giảm đi Cụ thể, mẫu vi hạt CT1 (85:15) là mẫu vi hạt có tỷ lệ SA/PAR cao nhất, đạt kết quả ĐHT thấp hơn từ khoảng 10% so với mẫu vi hạt của các CT còn lại Nguyên nhân có thể là khi tăng hàm lượng chất mang thân dầu SA thì tỷ lệ dược

0102030405060708090100