Tuy nhiên, nghiên cứu vẫn chưa đánh giá được ảnh hưởng của các yếu tố thuộc quy trình tới chất lượng của vi hạt bào chế bằng phương pháp phun đông tụ [4].. Nhằm tiếp nối đề tài trước, đề
TỔNG QUAN
SƠ LƯỢC VỀ PARACETAMOL
Hình 1.1 Công thức cấu tạo của paracetamol
Công thức phân tử: C8H9NO2
Tên khoa học: N-(4-hydroxyphenyl) acetamid [3]
1.1.2 Tính chất lý, hóa và đặc tính sinh dược học
Paracetamol (PAR) tồn tại dưới dạng bột kết tinh trắng, không mùi [3], vị đắng [27]
Nhiệt độ nóng chảy: 168 – 172°C [3] Độ tan: hơi tan trong nước, rất khó tan trong choloroform, ether, methylen clorid, dễ tan trong dung dịch kiềm, ethanol 96% [3]
Dạng thù hình: tinh thể PAR tồn tại ở 3 dạng thù hình Dạng đơn hình (dạng I), dạng trực thoi (dạng II), dạng III kém ổn định nên ít được nghiên cứu [10] Sự xuất hiện cũng như sự chuyển đổi dạng thù hình được quan sát bằng 2 phương pháp là phân tích nhiệt quét vi sai (DSC) và phổ nhiễu xạ tia X (XRD) [10], [12] Độ ổn định: tinh thể PAR tồn tại chủ yếu ở dạng đơn hình (dạng I) Ngoài ra, một phần nhỏ dạng đơn hình chuyển thành dạng trực thoi (dạng II) sau điểm nóng chảy đầu tiên trong thí nghiệm phân tích nhiệt vi sai (DSC) [24]
PAR thể hiện tính chất hóa học của nhóm -OH phenol, nhóm chức acetamid và nhân thơm [1] Định lượng PAR bằng phép đo nitrit, đo độ hấp thụ tử ngoại trong môi trường methanol hoặc môi trường kiềm, phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao [1] Đặc tính sinh dược học
Theo hệ thống phân loại sinh dược học bào chế, PAR được phân vào nhóm III: Độ tan cao và tính thấm thấp [16]
1.1.3 Tác dụng dược lý, chỉ định và liều dùng
PAR là chất chuyển hóa có hoạt tính của phenacetin, là thuốc giảm đau - hạ sốt hữu hiệu có thể thay thế aspirin, tuy vậy, khác với aspirin, PAR không có hiệu quả điều trị viêm [2]
Chỉ định: PAR được dùng điều trị các triệu chứng đau và sốt từ nhẹ đến vừa Thuốc có hiệu quả nhất là làm giảm đau cường độ thấp có nguồn gốc không phải từ nội tạng PAR thường được dùng để giảm thân nhiệt ở bệnh nhân sốt do mọi nguyên nhân nhưng không làm giảm thân nhiệt ở người bình thường [2]
Người lớn 0,5 - 1 g/lần, 4 - 6 giờ một lần, tối đa là 4 g/ngày
Trẻ em: Liều dùng được trình bày dưới bảng 1.1
Bảng 1.1 Liều dùng đường uống dành cho trẻ em theo độ tuổi của paracetamol Độ tuổi Liều dùng 1 lần Liều, thời gian nhắc lại và liều tối đa
28 – 32 tuần chỉnh theo tuổi thai
Sau đó nếu cần, 10 – 15 mg/kg, cách 8 – 12 giờ, tối đa 30 mg/kg/ngày chia thành nhiều liều nhỏ Trên 32 tuần chỉnh theo tuổi thai
Sau đó nếu cần, 10 – 15 mg/kg cách 8 – 12 giờ, tối đa 60 mg/kg/ngày, chia thành nhiều liều nhỏ
1 – 3 tháng tuổi 60 mg Nhắc lại sau 8 giờ nếu cần
Nhắc lại sau 4 – 6 giờ nếu cần, tối đa 4 liều/24 giờ
1.1.4 Một số chế phẩm chứa paracetamol tại Việt Nam
Trên thị trường Việt Nam, nhiều chế phẩm chứa paracetamol đã được thương mại hoá với nhiều dạng bào chế khác nhau
Bảng 1.2 Một số chế phẩm chứa paracetamol tại Việt Nam [32]
Tên thuốc Tên công ty đăng ký Dạng bào chế Hàm lượng
Công ty TNHH liên doanh Stellapharm
Viên đạn đặt trực tràng 250 mg
Gidahan Công ty cổ phần
Viên nén bao phim 500 mg
Công ty cổ phần dược phẩm Công nghệ cao
Viên nén sủi bọt 500 mg
4 Paravina 1 g Công ty cổ phần dược phẩm Vĩnh Phúc
Dung dịch đậm đặc để pha tiêm truyền
Traphacol Công ty cổ phần
Traphaco Thuốc bột uống 250 mg
MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP CHE VỊ
1.2.1 Một số phương pháp che vị cho dược chất
Cảm giác đắng khi sử dụng các chế phẩm thuốc qua đường uống ảnh hưởng rất lớn tới hiệu quả điều trị và mức độ tuân thủ liệu trình dùng thuốc của bệnh nhân, đặc biệt với đối tượng bệnh nhân nhi và người cao tuổi [31]
Bề mặt của lưỡi có 4 loại thụ thể cảm nhận những loại vị giác khác nhau là mặn, ngọt, chua và đắng Thụ thể cảm nhận vị đắng nằm ở cuống lưỡi và được kích thích bởi rất nhiều hợp chất hoá học Các chất gây ra cảm giác đắng chủ yếu là các chất hữu cơ và một số chất vô cơ như hợp chất của ion magnesi và calci [26]
Với sự phát triển không ngừng của công nghệ sản xuất dược phẩm, các phương pháp che vị đắng cho dược chất đã đạt được những tiến bộ đáng kể Một vài kỹ thuật sản xuất không những che vị cho dược chất, mà còn cải thiện sinh khả dụng và tăng hiệu quả điều trị cho chế phẩm Sau đây là một số phương pháp che vị thường được sử dụng nhiều trên thế giới [31]
1.2.1.1 Phương pháp điều chỉnh mùi vị
Phương pháp điều chỉnh mùi vị là phương pháp che vị đơn giản nhất Phương pháp này không tác động vào dược chất, thay vào đó sử dụng 3 thành phần chính là chất làm ngọt, chất tạo hương và chất ức chế vị giác làm tác nhân giúp cải thiện vị khó chịu cho chế phẩm [31]
Che vị bằng chất làm ngọt và chất tạo hương: việc sử dụng các thành phần này là phương pháp đơn giản nhất để làm giảm đi vị khó chịu của chế phẩm Tuy nhiên, phương pháp này không hiệu quả khi áp dụng cho những hợp chất có độ đắng cao hay được sử dụng liều cao Vì vậy, 2 thành phần này thường được phối hợp với các phương pháp khác nhằm cải thiện khả năng che vị cho chế phẩm [31] Tuy nhiên, liều sử dụng cho các chất tạo ngọt nên được tính toán kĩ, do sử dụng quá nhiều sẽ làm phản tác dụng và gây cảm giác đắng gắt Ngoài ra, lựa chọn các chất tạo hương sẽ phụ thuộc vào các chất tạo ngọt được sử dụng và độ tuổi của bệnh nhân Có thể kể đến một số trường hợp như: Hương quế, cam và mâm xôi thường được áp dụng cho các thành phần dược liệu có vị mặn, hương ca cao được ưu tiên cho các dược chất có vị đắng, còn các mùi hương hoa quả thường được sử dụng với các thành phần có vị chua Độ tuổi của bệnh nhân nên được cân nhắc khi lựa chọn chất tạo ngọt và tạo hương, do các bệnh nhân cao tuổi có
5 thể không yêu thích vị ngọt giống như các bệnh nhân nhi Một số ví dụ về chất tạo ngọt và tạo hương thường dùng được trình bày trong bảng 1.3
Bảng 1.3 Ví dụ về chất tạo ngọt và tạo hương sử dụng để che vị
Chất tạo ngọt tự nhiên Đường trắng (1), lactose (0,16), mannitol (0,60), glycyrrhizin (50), mật ong, cam thảo
Chất tạo ngọt nhân tạo Saccarin (450), aspartam (200), sucralose
Chất tạo hương tự nhiên Nước trái cây, nước thơm, dầu bạc hà… Chất tạo hương nhân tạo Hương nho, hương vani, hương cam…
* Giá trị trong ngoặc là độ ngọt tương đối của các chất tạo ngọt so với đường trắng. Che vị bằng cách sử dụng chất ức chế vị giác: Phương pháp này ứng dụng khả năng của các chất ức chế cạnh tranh khi gắn vào thụ thể cảm nhận, làm lưỡi mất khả năng cảm nhận vị giác [31] Một số chất ức chế thường được sử dụng: natri clorid, natri acetat, natri gluconat
1.2.1.2 Phương pháp vật lý Đây là phương pháp sử dụng một số tá dược bao bên ngoài nhằm ngăn cản dược chất tiếp xúc với thụ thể cảm nhận vị đắng ở lưỡi Phương này này sử dụng các thành phần không gây phản ứng hoá học với dược chất như màng bao polyme hay màng bao lipid [31]
Che vị bằng cách tạo vi nang: Thông qua việc sử dụng các polyme không tan trong nước bọt, vi nang hạn chế việc dược chất tiếp xúc tới thụ thể vị giác Tạo vi nang có thể được thực hiện bằng nhiều phương pháp như: Phun đông tụ, phun sấy, bao tầng sôi, bốc hơi dung môi… [31]
Che vị bằng cách tạo hệ phân tán rắn: Vi hạt chứa dược chất được tạo thành bằng cách đông đặc hỗn hợp nóng chảy của chất mang và dược chất, sau đó nghiền thành bột hoặc bốc hơi dung môi, thay đổi nhiệt độ… Các chất mang lipid tạo ra màng bao bên ngoài các hệ phân tán rắn giúp làm giảm diện tích tiếp xúc của hệ với môi trường, từ đó ngăn cản dược chất tiếp xúc với các thụ thể vị giác Các phương pháp tạo hệ phân tán rắn bao gồm: phương pháp phun đông tụ, phương pháp đun chảy, phương pháp bão hoà khí CO2, phương pháp đùn nóng chảy… Một số chất mang thường được sử dụng bao gồm: acid stearic, alcol cetylic, glyceryl dibehenat… [31]
Che vị bằng cách thay đổi độ nhớt: Các tá dược có độ nhớt cao như gôm hoặc carbohydrat được ứng dụng cải thiện khả năng che vị cho chế phẩm thông qua việc làm giảm sự khuếch tán dược chất vào trong môi trường nước bọt, tạo ra rào cản giữa dược chất và các thụ thể cảm giác [31]
Phương pháp này sử dụng một số chất hoá học nhằm thay đổi đặc tính của dược chất sao cho ngăn cản dược chất tiếp xúc với các thụ thể cảm nhận vị giác hoặc chuyển đổi dạng dược dụng của dược chất để giảm vị đắng [31] Một số phương pháp che vị hoá học hay được sử dụng:
Che vị bằng cách sử dụng tiền dược chất: Tiền dược chất là những hoạt chất khi vào cơ thể sẽ được chuyển đổi thành dạng chất có hoạt tính Vì vậy, nhiều nghiên cứu tiến hành tổng hợp các dạng tiền dược chất mà không có hoặc ít có vị đắng so với dạng có hoạt tính nhằm cải thiện khả năng che vị cho chế phẩm mà không làm ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc [31]
Che vị bằng cách tạo phức với dược chất: Các tá dược tạo phức khi kết hợp với dược chất sẽ tạo thành phức hợp có một khoang chứa thuốc Phức hợp này cải thiện đáng kể vị khó chịu của thuốc bằng cách hạn chế dược chất tiếp xúc với các thụ thể vị giác, đồng thời giảm khả năng hoà tan dược chất trong miệng khi uống Cyclodextrin thường được sử dụng do có khả năng hình thành phức hợp với nhiều loại dược chất [31]
Che vị bằng cách nạp dược chất vào nhựa trao đổi ion: Nhựa trao đổi có đặc tính hấp phụ và giải hấp phụ khi thay đổi pH môi trường Vì vậy, đặc tính của nhựa trao đổi ion đã được ứng dụng vào việc cải thiện khả năng che vị cho chế phẩm sao cho dược chất không được giải phóng tại khoang miệng (pH 6,8) mà vẫn giải phóng tại dạ dày (pH 1,2) [31]
MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ CHE VỊ CHO PARACETAMOL VÀ KỸ THUẬT PHUN ĐÔNG TỤ
1.4.1 Một số nghiên cứu về che vị cho chế phẩm chứa paracetamol
Hiện nay, có rất nhiều nghiên cứu đã đưa ra các cách khác nhau để tăng khả năng che vị cho chế phẩm chứa paracetamol Có thể kể đến một số nghiên cứu sau:
Maniruzzaman M và các cộng sự (2011) đã tiến hành nghiên cứu che vị cho chế phẩm paracetamol (PAR) bằng phương pháp đùn nóng chảy Ban đầu, hỗn hợp PAR và các tá dược được khuấy trộn đều, sau đó sử dụng máy ép đơn trục tại nhiệt độ cao để ép hỗn hợp thành các sợi, cuối cùng cho vào máy nghiền bi để thu sản phẩm là các hạt có đường kính < 500 𝜇𝑚 Nghiên cứu dựa theo nguyên lí liên kết giữa các tiểu phân PAR và các tiểu phân polyme (ở đây là Eudragit EPO và Kollidon VA64) sẽ làm giảm khả năng giải phóng dược chất, từ đó đạt được hiệu quả che vị cho chế phẩm Phương pháp đánh giá khả năng che vị bao gồm thử in vivo trên 6 tình nguyện viên khỏe mạnh và thử in vitro thông qua lưỡi điện tử Kết quả thử in vivo cho thấy cả 2 polyme đều có ảnh hưởng lớn tới khả năng che vị của chế phẩm so với PAR nguyên chất, trong đó thì Kollidon VA64 có giúp cải thiện khả năng che vị tốt hơn so với Eudragit EPO Kết quả thử in vitro trên lưỡi điện tử cũng cho thấy hiệu quả che vị tốt ở cả 2 loại polyme giống như kết quả in vivo, ngoài ra các thí nghiệm còn cho thấy với tỷ lệ PAR/Polyme càng nhỏ thì hiệu quả che vị của càng lớn Ngược lại, kết quả thử độ hòa tan cho thấy cả 2 loại polyme đều làm giảm độ hòa tan của dược chất, và với các chế phẩm có tỷ lệ PAR/Polyme càng nhỏ thì độ hòa tan càng thấp Nguyên nhân có thể do khi các mẫu sử dụng lượng polyme lớn hơn thì các tiểu phân polyme hình thành các liên kết với các tiểu phân dược chất và bao quanh chúng, dẫn đến giảm sự tiếp xúc của dược chất với môi trường, kết quả là độ hòa tan của dược chất giảm nhưng hiệu quả che vị lại tăng [22]
Al-kasmi B và cộng sự (2021) đã tiến hành nghiên cứu cải thiện khả năng che vị cho hệ phân tán rắn chứa paracetamol được bào chế bằng phương pháp kết tủa khi thay đổi pH môi trường Đầu tiên, kĩ thuật bào chế sử dụng một môi trường có pH phù hợp để hoà tan PAR và các tá dược khác, và sau khi các thành phần đã được hoà tan hoàn toàn, tiến hành thay đổi pH môi trường dẫn tới PAR và các tá dược có độ tan thấp tại pH mới kết tủa thành hệ phân tán rắn vô định hình Nghiên cứu lựa chọn Eudragit E (Eu E) có vai trò che vị cho dược chất do tan tốt trong môi trường pH dưới 5,5 và ít tan trong môi trường pH trên 5,5 Ngoài ra, natri lauryl sulfat (SLS) và polyethylen glycol (PEG 400) được sử dụng nhằm cải thiện độ hoà tan của dược chất Phương pháp quang phổ hồng ngoại FT-IR và phân tích nhiệt vi sai DSC cho kết quả là với các mẫu hạt được cố định hàm lượng Eudragit E và các tá dược cải thiện độ tan, khi tăng hàm lượng PAR thì
12 tỷ lệ dạng kết tinh tăng lên và dạng vô định hình giảm đi Điều này dẫn tới kết quả tốc độ hoà tan của các mẫu hạt có hàm lượng PAR lớn thì chậm hơn các mẫu có hàm lượng thấp do có tỷ lệ dạng kết tinh lớn hơn, ngoài ra, PEG 400 cải thiện tốc độ hoà tan của PAR tốt hơn so với SLS Phép thử đánh giá vị giác của các mẫu hạt được thực hiện trên
9 người tình nguyện, kết quả cho thấy các mẫu hạt sử dụng Eudragit E được ghi nhận độ đắng giảm gấp khoảng 5 lần so với PAR nguyên chất (độ đắng được đánh giá trên thang điểm 5, với PAR nguyên chất được đặt là 5, các mẫu chứa Eu E được cho điểm từ 1 tới 2) Kết luận phương pháp kết tủa khi thay đổi pH môi trường có thể bào chế được các mẫu hạt chứa PAR mà độ hoà tan tốt và cải thiện khả năng che vị đáng kể khi sử dụng Eu E [5]
1.4.2 Một số nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật phun đông tụ với nhiều mục đích khác nhau
Kỹ thuật phun đông tụ có nhiều ứng dụng trong sản xuất thuốc, ví dụ: tăng độ hòa tan, bảo vệ, che vị… Một số nghiên cứu điển hình về các ứng dụng của kỹ thuật phun đông tụ được kể đến như sau:
Iris D và các cộng sử (2016) đã thực hiện một nghiên cứu với 2 mục tiêu đó là ứng dụng kỹ thuật phun đông tụ để bào chế 2 loại đồng tinh thể là caffein/acid salicylic và carbamazepin/nicotinamid, tiếp theo là đánh giá ảnh hưởng của 2 thông số quy trình là tốc độ phun và nhiệt độ khí vào tới tiêu chí chất lượng của đồng tinh thể caffein/acid Glutaric (tỷ lệ 1:1) Với mục tiêu đầu tiên, nghiên cứu đã bào chế thành công 2 mẫu đồng tinh thể bằng phương pháp phun đông tụ Nhóm nghiên cứu đã cải tiến các thiết bị của một máy phun sấy quy mô phòng thí nghiệm nhằm phục vụ cho quá trình phun đông tụ Các thành phần trong công thức phun sau khi được trộn đồng nhất, sẽ được cho vào cốc và tiến hành đun chảy hoàn toàn Ngoài ra, hỗn hợp nóng chảy được khuấy liên tục trong suốt quá trình Sau đó, vòi phun được thiết kế với 2 đường dẫn bao gồm 1 đường dẫn dịch và 1 đường còn lại dẫn khí nén, sẽ dẫn hỗn hợp nóng chảy tới buồng làm mát, sau đó sản phẩm đồng tinh thể cũng được thu tại đây Tiếp theo, sử dụng phương pháp phân tích nhiệt vi sai DSC và phương pháp quang phổ nhiễu xạ quang phổ tia X (XRPD) cho kết quả rằng có các hình ảnh mới xuất hiện khác biệt so với các mẫu dược chất và chất mang nguyên chất, khẳng định rằng đã hình thành các dạng đồng tinh thể của caffein với acid salicylic và carbamazepin với nicotinamid Ngoài ra, hình ảnh chụp kính hiển vi điện tử quét SEM cho thấy 2 mẫu đồng tinh thể đều có dạng hình cầu, với tinh thể caffein/acid salicylic có cấu trúc bề mặt hình kim, trong khi tinh thể carbamazepin/nicotiamid có cấu trúc nhẵn mịn Với mục tiêu thứ hai, kết quả chỉ ra rằng thông số tốc độ phun ảnh hưởng trực tiếp tới kích thước tiểu phân của đồng tinh thể caffein/acid glutaric, trong khi thông số nhiệt độ khí vào ảnh hưởng tới giai đoạn làm lạnh của quá trình phun đông tụ Tuy nhiên, nghiên cứu cũng chỉ ra rằng trong quá trình
13 hình thành đồng tinh thể, không có sự chuyển dạng thù hình, từ đó khẳng định rằng độ ổn định của dược chất được đảm bảo trong quá trình phun đông tụ [11]
Ilic I và cộng sự (2009) đã tiến hành nghiên cứu về ứng dụng kĩ thuật phun đông tụ để bào chế vi hạt chứa glimepirid với 2 mục tiêu chính như sau:
Mục tiêu thứ nhất là tiến hành đánh giá ảnh hưởng của 2 thông số quy trình là áp suất khí nén và tốc độ nạp liệu tới chất lượng của vi hạt được bào chế bằng phương pháp phun đông tụ Nghiên cứu lựa chọn đánh giá ảnh hưởng của 2 thông số trên tới các tiêu chí bao gồm hiệu suất của quá trình và kích thước, hình thái của vi hạt thông qua việc bào chế các mẫu vi hạt không chứa dược chất mà chỉ chứa chất mang Gelucire 50/13® Đối với thông số áp suất khí nén, kết quả chỉ ra rằng áp suất ảnh hưởng trực tiếp tới kích thước tiểu phân trung bình của vi hạt, khi áp suất tăng thì kích thước vi hạt giảm đi và ngược lại Điều này được giải thích là do khi tăng áp suất, tỷ lệ khí/lỏng ở đầu súng phun tăng lên dẫn tới các giọt phun ra có kích thước nhỏ đi Ngoài ra, áp suất khí nén giảm xuống thấp dưới 1,070 atm sẽ tạo ra các sản phẩm có cấu trúc không cầu và thuôn dài, nguyên nhân là do tạo ra vi hạt có kích thước quá lớn nên khả năng làm lạnh của buồng thu là không đủ để làm lạnh kịp thời dẫn tới các vi hạt dính chập vào nhau và làm mất đi đặc tính cầu của vi hạt Đối với thông số tốc độ nạp liệu, kết quả chỉ ra xu hướng ảnh hưởng của tốc độ nạp liệu tới kích thước trung bình của vi hạt là ngược lại so với ảnh hưởng của áp suất khí nén, khi tốc độ nạp liệu tăng thì kích thước tiểu phân trung bình tăng Điều này được giải thích là do tăng tốc độ nạp liệu sẽ làm giảm tỷ lệ khí/lỏng ở đầu súng phun giảm đi dẫn tới kích thước giọt phun ra tăng lên Kết quả còn cho thấy tương tự như ảnh hưởng của áp suất khí nén, khi thay đổi tốc độ nạp liệu dẫn tới kích thước tiểu phân vi hạt tăng sẽ làm giảm hiệu suất của quá trình, nguyên nhân cũng là do tạo ra các sản phẩm có hình dạng không cầu và thuôn dài, không đạt tiêu chí chất lượng vi hạt đề ra, từ đó giảm hiệu suất phun
Mục tiêu thứ hai là khảo sát các đặc tính của vi hạt chứa glimepirdie với 3 loại chất mang thân nước khác nhau bao gồm Gelucire 50/13®, poloxamer 188 và PEG 6000 lên độ hoà tan của dược chất Kết quả chụp kính hiển vi điện tử quét SEM cho thấy cả
3 mẫu vi hạt đều có hình cầu và đặc tính bề mặt nhẵn mịn Đặc biệt, các mẫu vi hạt dùng chất mang là Gelucire 50/13® có kích thước tiểu phân trung bình nhỏ hơn 2 mẫu vi hạt còn lại, nguyên nhân được giải thích là do chất mang thân nước này có độ nhớt thấp nhất trong 3 mẫu, dẫn tới hiện tượng các giọt phun ra ở đầu súng phun có được phân nhỏ dễ dàng hơn và tạo ra các vi hạt có kích thước nhỏ nhất Kết quả đánh giá phổ nhiễu xạ tia X (XRPD) cho thấy hình ảnh của các mẫu vi hạt và các mẫu hỗn hợp vật lý là tương đương với nhau, khẳng định rằng glimepirid không bị chuyển dạng thù hình trong quá trình phun đông tụ Kết quả thử độ hoà tan cũng chỉ ra cả 3 mẫu vi hạt đều sử dụng chất mang thân nước cải thiện đáng kể độ hoà tan của glimepirid trong môi trường đệm
14 phosphate pH 6,8, trong đó mẫu vi hạt sử dụng Gelucire 50/13® cho cải thiện độ hoà tan tốt nhất [15]
Hoàng Thị Lam và cộng sự (2023) đã ứng dụng kỹ thuật phun đông tụ để bào chế vi hạt chứa paracetamol nhằm cải thiện khả năng che vị cho dược chất Nghiên cứu đã thành công lựa chọn được thành phần của lớp chất mang bao gồm chất mang thân dầu acid stearic (SA) và tá dược ethylcellulose 4 (EC) Kết quả cho thấy các mẫu vi hạt sử dụng EC cải thiện đáng kể khả năng che vị của PAR, tuy nhiên, nếu sử dụng tỷ lệ EC lớn sẽ dẫn tới độ hoà tan của vi hạt không đạt đạt tiêu chuẩn của USP 2023 Thông qua kết quả của một số nghiên cứu, nhóm tác giả tiến hành xây dựng giản đồ biểu diễn hệ 3 cấu tử PAR, SA và EC với các đường giới hạn được xác định như sau: Hàm lượng dược chất trong vi hạt ≥ 15% (do hàm lượng thấp hơn sẽ dẫn tới khối lượng vi hạt dùng cho
1 liều lớn, khiến bệnh nhân khó chịu khi sử dụng); Tỷ lệ SA/PAR ≥ 3 và tỷ lệ SA/EC
≥ 8 (nhằm đảm bảo rằng hỗn hợp nóng chảy có độ nhớt vừa phải, duy trì được độ ổn định trong quá trình phun mà không gây tắc dây dẫn và súng phun dẫn tới giảm hiệu suất quá trình) Kết quả khảo sát giản đồ cho thấy các mẫu vi hạt không sử dụng EC đều đạt độ hoà tan theo tiêu chuẩn USP 2023, tuy nhiên lại có khả năng che vị kém hơn nhiều so với các mẫu sử dụng EC Đặc biệt, kết quả của quang phổ hồng ngoại và phân tích nhiệt vi sai chỉ ra rằng PAR vẫn giữ nguyên được dạng tinh thể và hầu như không có sự chuyển thành dạng vô định hình sau quá trình phun đông tụ, kết quả này khẳng định rằng việc phát triển bào chế vi hạt chứa PAR là hoàn toàn khả thi Thêm vào đó, nhóm nghiên cứu cũng tiến hành bào chế một số viên nén nhai PAR hàm lượng 120 mg, kết quả cho thấy độ hoà tan của viên nén nhai đạt tiêu chuẩn của USP 2023, trong khi nghiên cứu đánh giá chất lượng viên nhai theo thang điểm Hedonic (thang đánh giá khả năng che vị) cho kết quả điểm trung bình là 5/10 Nghiên cứu kết luận rằng kỹ thuật phun đông tụ hoàn toàn có thể ứng dụng để bào chế vi hạt chứa PAR, và tiềm năng trong việc sản xuất viên nén nhai PAR 120 mg [4]
Tuy nhiên, nghiên cứu trước vẫn còn một số điểm cần cải thiện Nghiên cứu đã khảo sát và đánh giá đa dạng về ảnh hưởng của các yếu tố thuộc công thức, tuy nhiên chưa phân tích kĩ ảnh hưởng của các yếu tố thuộc quy trình Thêm vào đó, các thông số quy trình có ảnh hưởng trực tiếp tới một số tiêu chí chất lượng của vi hạt phun đông tụ
NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ
Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu trình bày ở bảng 2.1
Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu
STT Tên nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn
1 Paracetamol (PAR) Trung Quốc NSX
2 Acid stearic (SA) Trung Quốc NSX
3 Ethocel Standard 4 Premium (EC) Mỹ USP 2023
4 Lactose monohydrate Trung Quốc NSX
6 Natri saccarin Trung Quốc NSX
7 Magnesi stearat Trung Quốc NSX
9 Acid citric Trung Quốc USP 2023
10 Ethanol 96% (EtOH) Việt Nam TKHH
11 Natri hydroxyd (NaOH) Trung Quốc TKHH
12 Nước tinh khiết Việt Nam DĐVN V
Các thiết bị sử dụng trong nghiên cứu được trình bày ở bảng 2.2
Bảng 2.2 Các thiết bị sử dụng trong nghiên cứu
STT Tên thiết bị Nguồn gốc
1 Bơm nhu động Longer Pump Anh
2 Máy khuấy từ gia nhiệt Wisestir Đức
3 Rây các kích thước Việt Nam
4 Thiết bị phân tích kích thước hạt Mastersizer 3000 Anh
5 Kính hiển vi quang học LABOMED Mỹ
6 Cân phân tích Sartorius TE214S Đức
7 Bể rửa siêu âm Bransonic 3510E – MTH Đức
8 Máy đo pH Mettler Toledo AB 204S Thụy Sĩ
9 Máy thử độ hòa tan Erweka DT 600 Đức
10 Máy đo quang phổ UV – VIS Hitachi U-1900 Nhật Bản
11 Tủ sấy tĩnh Binder Đức
12 Máy ly tâm EBA 20 Đức
13 Máy đo hàm ẩm Ohaus MB25 Đức
14 Máy dập viên tâm sai một chà DP 30A Trung Quốc
15 Máy đo độ cứng Pharmatest PTB 511B Đức
16 Một số thiết bị và dụng cụ thí nghiệm thường quy khác
NỘI DUNG NGHIÊN CỨU
Nhằm đạt được mục tiêu đề ra trong nghiên cứu, tiến hành xây dựng và thực hiện những nội dung sau:
Nội dung 1: Xây dựng và thẩm định phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại để định lượng paracetamol trong mẫu nghiên cứu
Nội dung 2: Bào chế vi hạt chứa paracetamol bằng kỹ thuật phun đông tụ
1) Đánh giá ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc công thức đến chất lượng vi hạt chứa paracetamol
2) Đánh giá ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc quy trình đến chất lượng vi hạt chứa paracetamol
Nội dung 3: Khảo sát quy trình phun đông tại các quy mô nghiên cứu khác nhau trong phòng thí nghiệm
1) Đánh giá hiệu suất quá trình phun đông tụ tại các quy mô bào chế khác nhau 2) Đánh giá một số tiêu chí chất lượng của các mẫu vi hạt
3) Bước đầu ứng dụng vi hạt phun đông tụ để bào chế viên nén nhai paracetamol
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.3.1.1 Phương pháp bào chế vi hạt chứa paracetamol
Vi hạt chứa PAR được bào chế bằng phương pháp phun đông tụ Công thức 1 mẻ chứa 2 g paracetamol (PAR), chất mang acid stearic (SA), và ethyl cellulose (EC) là tá dược được bổ sung để cải thiện lớp chất mang Tỷ lệ chất mang và tá dược sẽ được khảo sát nhằm sàng lọc những mẫu vi hạt đạt các tiêu chí chất lượng được đề ra
- Gia nhiệt súng phun: Súng phun được gia nhiệt ở 105 – 110 ℃ trong khoảng thời gian 30 phút trước khi phun
- Chuẩn bị hỗn hợp nóng chảy: chất mang SA được đun trên máy khuấy từ có gia nhiệt đến khi nóng chảy hoàn toàn và giữ ở khoảng nhiệt độ nhiệt độ 85− 90 ℃, được duy trì khuấy liên tục trong quá trình phun Sau đó, hoà tan hoàn toàn tá dược EC vào chất mang Tiếp tục phân tán PAR vào hỗn hợp trong khoảng 1-2 phút, khuấy đều, tạo hỗn hợp đồng nhất
- Phun: Hỗn hợp nóng chảy được chuyển qua bơm nhu động với tốc độ 100 vòng/phút, đi qua súng phun có nhiệt độ 105 - 110 ℃ và áp suất khí nén là 1 atm
- Đông đặc và thu sản phẩm: Vi hạt được đông tụ lại trong buồng thu sản phẩm, với nhiệt độ buồng thu dao động 25-29 ℃ Thu mẫu vi hạt vào túi PE
Bảo quản mẫu vi hạt trong bình hút ẩm
Hình 2.1 Sơ đồ nguyên lý cấu tạo thiết bị phun đông tụ
1) Trong phần khảo sát một số yếu tố thuộc công thức, các thông số kỹ thuật trên được giữ nguyên
2) Trong phần khảo sát một số yếu tố thuộc quy trình và khảo sát quá trình phun tại các quy mô khác nhau, các thông số kỹ thuật trên được sàng lọc và đánh giá lại
2.3.1.2 Phương pháp bào chế viên nén nhai
Nghiên cứu ứng dụng vi hạt phun đông tụ để bào chế viên nén nhai paracetamol có hàm lượng 120 mg Hàm lượng này phù hợp cho trẻ em từ 6 tháng tới 2 tuổi
Mẫu viên 1: Viên nén nhai được bào chế từ vi hạt chứa PAR và tá dược của viên nén nhai
Mẫu viên 2: Viên nén nhai được bào chế từ hỗn hợp vật lý của PAR và các tá dược trong vi hạt và các tá dược của viên nén nhai
Mẫu viên 3: Viên nén nhai được bào chế từ PAR và các tá dược của viên nhai, không chứa các tá dược trong công thức vi hạt
Chuẩn bị nguyên liệu: Rây magnesi stearat qua rây số 125 và các thành phần khác qua rây số 180
Pha dung dịch tá dược dính: Hoà tan PVP K30 trong nước tinh khiết, tạo dung dịch có nồng độ 10%
Trộn bột kép: Trộn đều vi hạt/dược chất với tá dược khác tạo thành hỗn hợp đồng nhất Rây hỗn hợp bột 2 lần qua rây số 250
19 Nhào ẩm, tạo hạt: Nhào ẩm khối bột kép với dung dịch tá dược dính Xát hạt qua rây số 500 Sấy hạt ở nhiệt độ 35 ℃ trong khoảng 40 phút đến khi hàm ẩm của khối hạt có giá trị từ 2 – 5%, sửa hạt qua rây số 500
Trộn hoàn tất: Trộn hạt đã sửa với magnesi stearate
Dập viên: Dập viên nén hình trụ lồi trên máy dập viên tâm sai với bộ chày cối đường kính 12 mm, lực gây vỡ viên 4 – 8 kP
2.3.2.1 Đánh giá một số đặc tính của vi hạt chứa paracetamol
Xác định bằng kính hiển vi quang học và lam kính có chia vạch
Cách tiến hành: Sử dụng lam kính có chia vạch, nhỏ 1 giọt dầu parafin lên lam kính, phân tán một lượng vừa phải vi hạt, giàn mỏng và đậy lamen, quan sát hình ảnh các kích thước tiểu phân với độ phóng đại gấp 40 lần
Sử dụng thiết bị phân tích kích thước hạt Mastersizer 3000, số liệu của mỗi mẫu được tổng hợp qua 5 lần đo
Cách tiến hành: Cho mẫu vi hạt vào cốc có mỏ, đổ 10 mL dung dịch đệm pH 7,4 vào cốc, phân tán đều hỗn dịch với tốc độ khuấy 50 vòng/phút trong 30 giây Sau đó, cho từ từ hỗn dịch đã phân tán vào thiết bị đo
3) Đánh giá tương tác giữa các thành phần trong vi hạt Đánh giá tương tác giữa các thành phần trong vi hạt thông qua phân tích nhiệt quét vi sai (DSC)
Cách tiến hành: Cân một lượng vi hạt khoảng 2-10 mg mẫu vào đĩa nhôm trên cân phân tích và đậy nắp Sử dụng đĩa nhôm trắng để làm mẫu so sánh Đưa 2 đĩa vào buồng gia nhiệt, ổn định nhiệt độ của mẫu ở 25 ℃ trong 5 phút, sau đó tăng nhiệt độ từ 25-250
℃ với tốc độ gia nhiệt 10 ℃/phút, thu được phổ DSC
4) Hiệu suất quy trình bào chế vi hạt
Hiệu suất bào chế vi hạt được tính theo công thức:
Hiệu suất = Khối lượng vi hạt
Khối lượng PAR+Khối lượng SA+Khối lượng EC ×100% (%)
❖ Định lượng paracetamol trong vi hạt bằng phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại
Mẫu thử: Cân chính xác một lượng vi hạt tương ứng với khoảng 30,00 mg PAR cho vào bình định mức 50 mL Thêm khoảng 30 mL EtOH 96% vào bình Siêu âm cho đến khi tan hoàn toàn dược chất Bổ sung EtOH 96% vừa đủ đến vạch, lắc đều, thu được dung dịch A Ly tâm dung dịch A với tốc độ 6000 vòng/phút trong 15 phút, gạn lấy dịch
20 trong Lấy chính xác 2 mL dịch ly tâm vào bình định mức 50 mL, bổ sung vừa đủ EtOH 96% đến vạch, lắc đều, thu được mẫu thử có nồng độ PAR là 24 μg/mL
Mẫu chuẩn: Cân chính xác khoảng 120,00 mg PAR cho vào BĐM 50 ml Thêm khoảng 30ml EtOH 96% vào bình, đem đi siêu âm trong 5 phút đến khi tan hoàn toàn
Bổ sung EtOH 96% vừa đủ tới vạch thu được dung dịch X Ly tâm dung dịch X với tốc độ 6000 vòng/phút trong 15 phút, gạn lấy dịch trong Hút 1 ml dịch ly tâm cho vào BĐM
100 ml, bổ sung EtOH 96% tới vạch thu được mẫu chuẩn có nồng độ PAR là 24 μg/mL
THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
BÀO CHẾ VI HẠT CHỨA PARACETAMOL BẰNG PHƯƠNG PHÁP PHUN ĐÔNG TỤ
3.2.1 Đánh giá ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc công thức đến chất lượng vi hạt chứa paracetamol
Kết quả từ nghiên cứu trước đã thành công xây dựng được thành phần lớp chất mang đem lại hiệu quả về khả năng che vị cho vi hạt chứa PAR, bao gồm chất mang acid stearic (SA) và tá dược ethyl cellulose (EC) [4] Nhằm tiếp tục khảo sát và đánh giá thêm ảnh hưởng của các yếu tố thuộc công thức tới chất lượng của vi hạt, nghiên
25 cứu tiến hành khảo sát song song 2 yếu tố là tỷ lệ chất mang/dược chất (SA/PAR) và tỷ lệ chất mang/tá dược (SA/EC) sử dụng
Các mẫu vi hạt trong phần đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố thuộc công thức được bào chế với mẻ tương đương 2 g PAR và theo phương pháp được trình bày tại phần 2.3.1
3.2.1.1 Khảo sát tỷ lệ SA/PAR
Nghiên cứu trước đã khảo sát được tiềm năng bào chế vi hạt chứa PAR với chất mang được sử dụng là acid stearic (SA) Dựa vào kết quả trước đó, nghiên cứu đã đề xuất khảo sát với tỷ lệ SA/PAR ≥ 3 Nguyên nhân là khi tỷ lệ này nhỏ hơn 3, tạo thành hỗn dịch nóng chảy quá nhớt gây tắc dây dẫn và súng phun, kết quả là hiệu suất phun giảm đáng kể Ngoài ra, đề xuất hàm lượng dược chất trong vi hạt được khảo sát ở mức giới hạn ≥ 15% so với tổng khối lượng vi hạt, do hàm lượng quá thấp sẽ dẫn đến khối lượng vi hạt phải dùng trong một liều lớn, gây khó chịu cho bệnh nhân trong khi sử dụng [4]
Nhằm khảo sát và tìm ra tỷ lệ SA/PAR phù hợp, nghiên cứu tiến hành bào chế các mẫu vi hạt CT1, CT2, CT3 và CT4 theo tỷ lệ được trình bày trong bảng 3.2
Bảng 3.2 Các công thức khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ chất mang/dược chất
Mẫu CT1 CT2 CT3 CT4
Tỷ lệ SA/PAR (%) 85,0 : 15,0 80,5 : 19,5 77,5 : 22,5 75,0 : 25,0 Kết quả đánh giá độ hoà tan và khả năng che vị của các mẫu CT1, CT2, CT3 và CT4 được trình bày ở hình 3.1, hình 3.2 và phụ lục 2
Hình 3.1 Độ hòa tan trong môi trường pH 5,8 của mẫu vi hạt CT1, CT2, CT3 và CT4
Nhận xét về ĐHT: Kết quả cho thấy cả 4 mẫu vi hạt đều đạt độ hoà tan theo yêu cầu USP 2023 Đồ thị còn cho thấy xu hướng khi tỷ lệ SA/PAR tăng lên thì độ hoà tan của mẫu vi hạt giảm đi Cụ thể, mẫu vi hạt CT1 (85:15) là mẫu vi hạt có tỷ lệ SA/PAR cao nhất, đạt kết quả ĐHT thấp hơn từ khoảng 10% so với mẫu vi hạt của các CT còn lại Nguyên nhân có thể là khi tăng hàm lượng chất mang thân dầu SA thì tỷ lệ dược
T Ỷ L Ệ DƯ ỢC CHẤ T G IẢ I P HÓ NG (% )
26 chất được bao phủ hoàn toàn bởi chất mang tăng lên, môi trường khó thấm ướt vào dược chất nên dẫn tới độ hoà tan giảm đi
Hình 3.2 Nồng độ dược chất giải phóng trong môi trường mô phỏng nước bọt của mẫu vi hạt CT1, CT2, CT3 và CT4
Nhận xét về Q1: Kết quả thử khả năng che vị cho thấy cả 4 mẫu vi hạt đều cho
Q1 thấp hơn đáng kể so với PAR nguyên chất Chứng tỏ rằng lớp chất mang SA mang lại hiệu quả che vị cho các mẫu vi hạt Ngoài ra, kết quả còn cho thấy xu hướng khi tăng tỷ lệ SA/PAR thì khả năng che vị của mẫu vi hạt tăng lên Cụ thể, mẫu vi hạt CT4 (75:25) có tỷ lệ SA/PAR là cao nhất cho kết quả Q1 là cao nhất Nguyên nhân được cho là tương tự với phần thử độ hoà tan, đó là khi tăng lượng chất mang thì tỷ lệ dược chất được bao phủ hoàn toàn bởi chất mang tăng lên, dẫn tới môi trường khó thấm ướt được dược chất và từ đó thì khả năng che vị của mẫu vi hạt tăng Tuy nhiên, kết quả cho thấy sự chênh lệch không đáng kể về khả năng che vị giữa các mẫu vi hạt CT1, CT2 và CT3, nguyên nhân được cho là khi tỷ lệ SA/PAR > 3 thì phần lớn dược chất đã được bao phủ bởi bởi chất mang, vì vậy khi lớp chất mang tiếp tục dày lên thì Q1 của các mẫu vi hạt thay đổi không đáng kể
Kết luận: Kết quả thử ĐHT và khả năng che vị của 4 mẫu vi hạt cho thấy xu hướng khi tăng tỷ lệ SA/PAR thì khả năng che vị tăng lên và độ hoà tan giảm đi, nguyên nhân là do khả năng bao phủ xung quanh các tiểu phân dược chất của lớp chất mang tăng lên
3.2.1.2 Khảo sát tỷ lệ SA/EC
Kết quả của nghiên cứu trước đã chỉ ra ethyl cellulose (EC) là một trong những thành phần giúp cải thiện đáng kể khả năng che vị cho vi hạt, tuy nhiên nếu sử dụng lượng EC quá lớn có thể dẫn tới mẫu vi hạt không đạt yêu cầu độ hoà tan [4]
Dựa vào một số đánh giá sơ bộ, nghiên cứu lựa chọn khảo sát các mẫu vi hạt có tỷ lệ EC < 5 % so với tổng khối lượng vi hạt, nguyên nhân là các mẫu vi hạt có tỷ lệ EC trên 5% có kết quả độ hoà tan không đạt yêu cầu của USP 2023 Ngoài ra, nhằm đánh
CT4 (75:25) Ngưỡng đắngQ1 : N ồn g độ đ ược ch ất giải ph ón g (m g /m L )
27 giá chính xác ảnh hưởng của yếu tố tỷ lệ chất mang/tá dược, nghiên cứu lựa chọn bào chế các mẫu vi hạt có cùng hàm lượng dược chất Tiến hành bào chế các mẫu vi hạt CT2, CT5, CT6 và CT7 theo thông số được trình bày trong bảng 3.3
Bảng 3.3 Các công thức khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ chất mang/tá dược
Mẫu CT2 CT5 CT6 CT7
Kết quả đánh giá độ hoà tan và khả năng che vị của các mẫu CT2, CT5, CT6 và CT7 được trình bày tại hình 3.3, hình 3.4 và phụ lục 2
Hình 3.3 Độ hòa tan trong môi trường pH 5,8 của mẫu vi hạt CT2, CT5, CT6 và CT7
Nhận xét về ĐHT: Kết quả thử độ hoà tan cho thấy chỉ có 2 mẫu vi hạt CT2 và
CT5 đạt độ hoà tan theo yêu cầu của USP 2023 Các mẫu vi hạt của CT6 và CT7 có kết quả Q45 lần lượt là 72,14% và 68,02%, do đó không đạt yêu cầu độ hoà tan Qua đó, kết quả cho thấy khi tăng lượng EC sử dụng thì kết quả Q45 của các mẫu vi hạt có xu hướng giảm đi Nguyên nhân được giải thích là khi lượng tá dược trơ EC trong mẫu vi hạt tăng lên, sẽ làm củng cố lớp chất mang sơ nước xung quanh các tiểu phân dược chất, dẫn tới môi trường khó thấm ướt dược chất, từ đó làm giảm độ hoà tan của mẫu vi hạt
T Ỷ L Ệ DƯ ỢC CHẤ T G IẢ I P HÓ NG (% )
Hình 3.4 Nồng độ dược chất giải phóng trong môi trường mô phỏng nước bọt của mẫu vi hạt CT2, CT5, CT6 và CT7
Nhận xét về Q1: Kết quả về Q1 cho thấy cả 4 mẫu vi hạt đều cải thiện đáng kể khả năng che vị so với PAR nguyên chất Ngoài ra, số liệu còn cho thấy khi tỷ lệ EC sử dụng tăng lên thì kết quả Q1 của mẫu vi hạt giảm đi Cụ thể, mẫu vi hạt CT7 (19,5:76:4,5) là mẫu vi hạt sử dụng tỷ lệ EC lớn nhất, có kết quả Q1 thấp nhất là 8,51 mg/mL Ngoài ra, kết quả Q1 của mẫu vi hạt CT7 nhỏ xấp xỉ gấp đôi so với mẫu vi hạt CT2 (19,5:80,5:0) có Q1 là 14,13 mg/mL Nguyên nhân có thể là khi tăng lượng EC sẽ làm tăng tính sơ nước của lớp chất mang bao xung quanh các tiểu phân dược chất, giúp cản trở môi trường thấm ướt tới dược chất, từ đó cải thiện đáng kể khả năng che vị của mẫu vi hạt
Kết luận: Qua kết quả thử ĐHT và khả năng che vị của các mẫu vi hạt có thể thấy rõ ràng được ảnh hưởng của lượng EC sử dụng Đối với khả năng che vị, tỷ lệ EC tăng sẽ làm cải thiện khả năng che vị của chế phẩm Ngược lại, độ hoà tan của vi hạt sẽ giảm đáng kể khi tỷ lệ EC tăng lên Do đó, cần phải cân nhắc lựa chọn tỷ lệ EC sử dụng phù hợp để mẫu vi hạt đạt yêu cầu độ hoà tan và có khả năng che vị tốt Vì vậy, nghiên cứu lựa chọn tỷ lệ thành phần công thức của mẫu vi hạt CT5, với kết quả Q45 là đạt yêu cầu độ hoà tan của USP 2023 và có kết quả Q1 tốt làm công thức áp dụng để tiếp tục khảo sát các phần sau
3.2.2 Đánh giá ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc quy trình đến chất lượng vi hạt chứa paracetamol
Nhằm đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố thuộc quy trình, nghiên cứu lựa chọn tiến hành bào chế các mẫu vi hạt có tỷ lệ thành phần giống với mẫu vi hạt CT5 Tiến hành bào chế các mẫu vi hạt theo phương pháp bào chế đã được trình bày ở phần 2.3.1 Tuy nhiên, các thông số thuộc quy trình (áp suất khí nén, tốc độ bơm nhu động, nhiệt độ dịch và nhiệt độ súng phun) sẽ được khảo sát để đưa ra bộ thông số phù hợp nhất
Q1 : N ồn g độ d ược ch ất giải ph ón g (m g /m L )
KHẢO SÁT QUÁ TRÌNH PHUN ĐÔNG TỤ Ở CÁC QUY MÔ NGHIÊN CỨU KHÁC NHAU
3.3.1 Đánh giá hiệu suất quá trình phun đông tụ tại các quy mô khác nhau
Nghiên cứu trước đã khảo sát quá trình phun đông tụ với quy mô bào chế các mẻ vi hạt tương đương 2 g PAR [4] Để có thể bào chế vi hạt phun đông tụ ở các quy mô lớn hơn, hiệu suất quá trình phun được coi là tiêu chí chính được sử dụng nhằm đánh giá tiềm năng trong việc nâng quy mô Ngoài ra, hiệu suất quá trình phun phụ thuộc chủ yếu vào 2 yếu tố thuộc quy trình là nhiệt độ dịch và nhiệt độ súng phun, nguyên nhân là do 2 thông số này quyết định phần lớn tới độ nhớt của hỗn hợp nóng chảy Cụ thể, khi độ nhớt của hỗn hợp nóng chảy vừa đủ hoặc thấp, quá trình phun sẽ diễn ra thuận lợi và đạt hiệu suất phun lớn Ngược lại, khi độ nhớt của hỗn hợp cao, hiện tượng tắc dây dẫn và súng phun xảy ra khiến cho hiệu suất phun giảm mạnh Ngoài ra, thời gian phun cũng là một yếu tố phụ quyết định tới hiệu suất của quá trình phun đông tụ Nguyên nhân là khi bào chế tại các quy mô lớn, thời gian phun kéo dài sẽ dễ dẫn tới hiện tượng nguội và đông cứng lại của hỗn hợp nóng chảy Kết quả là xảy ra hiện tượng gián đoạn trong quá trình phun, từ đó hiệu suất phun bị giảm mạnh
Nhằm tối ưu hoá hiệu suất quá trình phun khi bào chế vi hạt tại các quy mô khác nhau, nghiên cứu tiến hành khảo sát các khoảng nhiệt độ dịch và khoảng nhiệt độ súng phun phù hợp cho quá trình bào chế vi hạt chứa PAR tại các quy mô lớn Nghiên cứu lựa chọn bào chế mẻ vi hạt QM5 với quy mô gấp 5 lần và các mẻ QM10a, QM10b và QM10c với quy mô gấp 10 lần quy mô hiện tại Tiến hành bào chế các mẫu vi hạt QM5, QM10a, QM10b, QM10c theo các thông số được trình bày ở bảng 3.10
Bảng 3.10 Các thông số của mẻ vi hạt QM5, QM10a, QM10b và QM10c
Mẫu QM5 QM10a QM10b QM10c
Tỷ lệ hành phần công thức (%) PAR : SA : EC ,5 : 79,5 : 1
Lượng PAR/mẻ 10 g/mẻ 20 g/mẻ 20 g/mẻ 20 g/mẻ Áp suất khí nén 1 atm
Hiện tượng tắc súng phun/dây dẫn Không Có Không Không
Nhận xét về quá trình phun: Kết quả cho thấy hiệu suất phun của mẫu vi hạt
QM10a là 20,54%, thấp nhất trong tất cả các mẫu vi hạt bào chế được Trong khi đó, cả
3 mẫu vi hạt còn lại đều đạt hiệu suất quá trình cao hơn đáng kể so với quy mô 2 g/mẻ với hiệu suất của QM10b và QM10c đạt gần 90% Qua đó, có thể nhận thấy rõ ràng ảnh hưởng của các thông số nhiệt độ tới hiệu suất của quá trình phun đông tụ Ví dụ mẫu vi hạt QM10a được bào chế với thông số nhiệt độ dịch và nhiệt độ súng phun thấp nhất, cho kết quả thời gian bào chế kéo dài và hiệu suất quá trình là thấp nhất Nguyên nhân có thể là do nhiệt độ thấp dẫn tới độ nhớt của hỗn hợp nóng chảy tăng lên và xảy ra hiện tượng tắc súng phun và dây dẫn, kết quả là hiệu suất giảm Ngoài ra, kết quả hiệu suất phun của mẫu QM10b và QM10c cho thấy quá trình phun đông tụ hoàn toàn có thể bào chế vi hạt với các quy mô lớn Cụ thể, hiệu suất quá trình phun tăng đáng kể từ khoảng 60% tại các quy mô thông thường (tại phần 3.2.2) tới gần 90% tại quy mô gấp 10 lần
Vì vậy, với khoảng nhiệt độ dịch và nhiệt độ súng phun phù hợp, có thể ứng dụng kỹ thuật phun đông tụ để bào chế vi hạt chứa PAR với quy mô lớn
Ngoài ra, nghiên cứu cũng đã tiến hành xây dựng và khảo sát bộ thiết bị phù hợp để bào chế vi hạt phun đông tụ tại các quy mô lớn Qua một số khảo sát sơ bộ, nhận thấy rằng tại bộ phận dây dẫn và máy bơm nhu động thường xuyên bị nguội trong quá trình phun, dẫn tới hỗn hợp nóng chảy bị đông đặc lại trong dây và xảy ra hiện tượng gián đoạn khi phun Nhằm khắc phục sự cố, nghiên cứu đã tiến hành xây dựng bộ phận cấp nhiệt cho dây dẫn thông qua 1 lớp bạc giữ nhiệt để duy trì nhiệt độ dây trong quá trình phun luôn nằm trong khoảng 70 – 90 ℃ Kết quả bộ phận dây và máy bơm luôn được duy trì tại khoảng nhiệt độ phù hợp để không làm nguội hỗn hợp nóng chảy trong quá trình phun
Kết luận: Kết quả cho thấy ảnh hưởng lớn của các thông số nhiệt độ tới hiệu suất quá trình khi bào chế tại các mẫu vi hạt có quy mô lớn Cụ thể, tại các khoảng nhiệt độ đủ cao (nhiệt độ dịch từ 80-100 ℃ và nhiệt độ súng từ 110-125 ℃), các mẻ phun đông tụ thu được hiệu suất phun lớn (xấp xỉ 90%) Ngược lại, khi bào chế tại các khoảng nhiệt độ thấp, xuất hiện hiện tượng tắc súng phun và dây dẫn, kết quả là hiệu suất phun giảm thấp Do mẫu vi hạt QM10a có hiệu suất phun quá thấp, nghiên cứu lựa chọn đánh giá một số tiêu chí chất lượng vi hạt của các mẫu vi hạt QM5, QM10b và QM10c
Hình 3.11 Hình biểu diễn cốc đun chảy và khối lượng vi hạt thu được ở các quy mô khác nhau
3.3.2 Đánh giá một số tiêu chí chất lượng vi hạt
3.3.2.1 Đánh giá kích thước tiểu phân, độ hoà tan và khả năng che vị của các mẫu vi hạt
Kết quả đánh giá kích thước tiểu phân, độ hoà tan và khả năng che vị của các mẫu vi hạt được trình bày ở các bảng 3.11, hình 3.12, hình 3.13 và phụ lục 2
Bảng 3.11 Kích thước tiểu phân của mẫu vi hạt A, QM5, QM10b và QM10c
Mẫu vi hạt A QM5 QM10b QM10c
*Mẫu vi hạt A đại diện cho mẻ vi hạt được bào chế tại quy mô tương đương 2 g PAR
Nhận xét về KTTP: Kết quả cho thấy sự chênh lệch nhỏ giữa KTTP của 4 mẫu vi hạt được bào chế tại các quy mô khác nhau So sánh 2 mẫu vi hạt bào chế tại quy mô 20 g PAR, mẫu vi hạt QM10b có KTTP lớn hơn mẫu vi hạt QM10c Nguyên nhân là mẫu QM10c được bào chế tại nhiệt độ dịch và súng phun lớn hơn, dẫn tới độ nhớt của hỗn dịch nóng chảy trong quá trình phun thấp hơn và cần động năng nhỏ hơn để xé nhỏ thành giọt Vì trong quá trình phun đông tụ các thông số áp suất khí nén và tốc bộ bơm nhu động được giữ nguyên, kết quả là mẫu vi hạt QM10c được cắt nhỏ thành các vi hạt có kích thước nhỏ hơn
Hình 3.12 Độ hòa tan trong môi trường pH 5,8 của mẫu vi hạt A, QM5, QM10b và QM10c
Nhận xét về ĐHT: Kết quả cho thấy các mẫu vi hạt đều đạt yêu cầu ĐHT theo dược điển USP 2023 Kết quả cũng chỉ ra tuy có sự chênh lệch nhỏ về KTTP, các mẫu vi hạt được QM5, QM10b và QM10c vẫn có kết quả Q45 tương tự mẫu vi hạt A Nguyên nhân có thể là các mẻ sản phẩm được bào chế với quy mô lớn sẽ thu được 1 phần vi hạt không duy trì được hình thái cầu tròn và bề mặt nhẵn mịn Do trong quá trình phun, các mẫu vi hạt được bào chế với quy mô lớn thì cần thời gian đông đặc và thu sản phẩm lâu hơn so với các mẫu được bào chế tại quy mô nhỏ, do khả năng làm lạnh của buồng bao là cố định Vì vậy, một phần vi hạt trong các mẫu vi hạt QM5, QM10b và QM10c dễ bị dính chập và va đập vào nhau trong quá trình làm lạnh, dẫn tới không duy trì được hình thái cầu tròn và bề mặt nhẵn mịn, làm dung môi dễ thấm ướt và hoà tan dược chất
Hình 3.13 Nồng độ dược chất giải phóng trong môi trường mô phỏng nước bọt của mẫu vi hạt A, QM5, QM10b và QM10c
Nhận xét về Q1: Kết quả Q1 của 2 mẫu vi hạt QM10b và QM10c cao hơn so với
2 mẫu vi hạt còn lại Nguyên nhân có thể là tại các mẻ bào chế quy mô lớn, quá trình làm lạnh và thu sản phẩm bị kéo dài dẫn tới một phần vi hạt bị va đập và dính chập với nhau Kết quả là một phần tỷ lệ vi hạt không duy trì được hình thái cầu tròn và bề mặt
T Ỷ L Ệ DƯ ỢC CHẤ T G IẢ I P HÓ NG (% )
Dược chất A QM5 QM10b QM10c Ngưỡng đắngQ1 : N ồn g độ d ược ch ất giải p h ó n g ( m g /m l)
40 nhẵn mịn, dẫn tới làm giảm khả năng che vị của các mẫu vi hạt được bào chế tại quy mô lớn Cụ thể, mẫu QM10b và QM10c có Q1 lần lượt là 14,05 và 14,60 mg/mL, thấp hơn mẫu vi hạt A với Q1 là 11,77 mg/mL
Kết luận: Kết quả cho thấy các mẫu vi hạt được bào chế tại các quy mô khác nhau cho kết quả ĐHT và Q1 là gần xấp xỉ nhau Tại các quy mô bào chế lớn, các mẫu vi hạt đều đạt tiêu chí độ hoà tan theo yêu cầu của USP 2023 và có kết quả Q1 giảm gần 4 lần so với PAR nguyên chất
3.3.2.2 Đánh giá về hình thái vi hạt và tương tác giữa các thành phần trong vi hạt
Kết quả đánh giá hình thái vi hạt và tương tác giữa các thành phần trong vi hạt tại các quy mô bào chế khác nhau được trình bày trong các hình 3.14 và 3.15
Hình thái vi hạt quy mô 20 g
Hình thái vi hạt quy mô 2 g
Nhận xét về hình thái: Hình ảnh vi hạt dưới kính hiển vi quang học cho thấy các mẫu vi hạt được phun tại các quy mô bào chế khác nhau đều có cấu trúc hình cầu đặc trưng của vi hạt phun đông tụ Mặt khác, mỗi vi hạt phun đông tụ đều có 1 hay nhiều nhân, bên ngoài được bao phủ bởi lớp chất mang SA Có thể thấy ứng dụng về việc cải thiện khả năng che vị cho dược chất được chứng minh qua hình ảnh lớp chất mang liên tục, nhờ đó cản trở khả năng thấm ướt của môi trường tới dược chất bên trong Ngoài ra, hình ảnh cũng có thấy các vi hạt được bào chế tại quy mô 2 g có cấu trúc cầu và ít bị dính chập hơn so với các vi hạt được bào chế tại quy mô 20 g
Nhận xét về tương tác giữa các thành phần trong vi hạt: Kết quả phổ DSC cho thấy trên đường cong nhiệt lượng của các mẫu PAR nguyên chất xuất hiện đỉnh thu nhiệt đặc trưng PAR ở 171,07℃, và mẫu hỗn hợp tá dược xuất hiện đỉnh thu nhiệt đặc trưng của SA ở 59,33℃ Hai đỉnh nhiệt này tương ứng với quá trình nóng chảy của SA và PAR
Hình 3.14 Hình thái vi hạt dưới kính hiển vi
Hình 3.15 Phổ DSC của các mẫu nghiên cứu