Luận văn thạc sĩ Kỹ thuật hóa học: Nghiên cứu tổng hợp hợp chất imidazole-4-thione và các dẫn xuất bằng phương pháp mới

ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA

-o0o -

BÙI THU THỦY

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP

HỢP CHẤT IMIDAZOLE-4-THIONE

VÀ CÁC DẪN XUẤT BẰNG PHƯƠNG PHÁP MỚI

(Study of synthetic imidazole-4-thiones and its derivatives via new approach.)

Chuyên ngành: Kỹ Thuật Hóa Học Mã số: 8520301

LUẬN VĂN THẠC SĨ

TP HỒ CHÍ MINH, THÁNG 9 NĂM 2020

CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA –ĐHQG –HCM

Cán bộ hướng dẫn khoa học: GS TS Phan Thanh Sơn Nam

Cán bộ chấm nhận xét 1: PGS TS Nguyễn Thị Phương Phong

4 Ủy viên: TS Trần Phước Nhật Uyên 5 Thư ký: TS Nguyễn Đăng Khoa

Xác nhận của Chủ tịch Hội đồng đánh giá LV và Trưởng Khoa quản lý chuyên ngành sau khi luận văn đã được sửa chữa (nếu có)

CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG TRƯỞNG KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC

NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ

Họ tên học viên: BÙI THU THỦY

MSHV: 1870542 Ngày, tháng, năm sinh: 03/03/1993 Nơi sinh: Khánh Hòa Chuyên ngành: Kỹ Thuật Hóa Học Mã số: 8520301

- Tổng hợp các dẫn xuất của imidazole-4-thione (17 chất)

III NGÀY GIAO NHIỆM VỤ: 19/08/2019

IV NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: 20/08/2020

V CÁN BỘ HƯỚNG DẪN: GS TS PHAN THANH SƠN NAM

TP HCM, ngày … tháng… năm 2020

CÁN BỘ HƯỚNG DẪN CHỦ NHIỆM BỘ MÔN ĐÀO TẠO

TRƯỞNG KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC

ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP HCM TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA

CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự do - Hạnh phúc

LỜI CẢM ƠN

Lời cảm ơn đầu tiên em xin dành cho thầy hướng dẫn của mình GS.TS Phan Thanh Sơn Nam và TS Nguyễn Thanh Tùng đã định hướng cho đề tài và tạo điều kiện cho em làm việc ở phòng thí nghiệm Manar cũng như cung cấp cho em những kiến thức sâu rộng và hữu ích, làm nền tảng cho quá trình hoàn thành luận văn thạc sĩ

Trong khoảng thời gian đầu thực hiện luận văn thạc sĩ, tôi không tránh khỏi sự bỡ ngỡ và mới mẻ, nhưng nhờ có sự giúp đỡ nhiệt tình của bạn Nguyễn Thái Thiện Phúc cán bộ phòng thí nghiệm và bạn Trần Minh Khoa mà càng về sau mọi thứ càng đi vào quỹ đạo và tốt hơn rất nhiều Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến hai bạn bởi sự nhiệt huyết và tận tình giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn của mình

Cuối cùng, tôi xin được cảm ơn gia đình đã luôn bên cạnh tạo mọi điều kiện thuận lợi và là nguồn động lực để tôi hoàn thành luận văn này

Xin kính chúc thầy và mọi người thật nhiều sức khỏe và thành công

Xin chân thành cảm ơn!

TP HCM, tháng 8 năm 2020

TÓM TẮT

Imidazole-4-thione và các dẫn xuất của imidazole-4-thione đã thu hút các nhà khoa học do tính dược lý và hoạt tính sinh học cao Nhiều phương pháp tổng hợp cho các dẫn xuất imidazole-4-thione đã được phát triển trong những năm qua Tuy nhiên việc sử dụng các tác chất độc hại, không có sẵn, hiệu suất thấp cùng với điều kiện phản ứng thực hiện khó khăn (nhiệt độ cao, thời gian dài…) làm hạn chế các nghiên cứu trước đây Một phương pháp mới tổng hợp imidazole-4-thione thông qua phản ứng ba thành phần giữa aryl methyl ketones, lưu huỳnh và ammonium acetate được phát triển Các điều kiện phản ứng như nhiệt độ, nguồn cung cấp nitơ, khối lượng nitơ và lưu huỳnh, dung môi đã được khảo sát Các dẫn xuất khác nhau của acetophenone vói các nhóm thế đa dạng như halogen, CF3, CN… thậm chí dị vòng cũng phù hợp với điều kiện phản ứng Sản phẩm thu được trong điều kiện không có kim loại và chất xúc tác trong thời gian ngắn Phương pháp này cung cấp một cách tiếp cận dễ dàng và thực tế để tổng hợp imidazole-4-thione

ABSTRACT

Imidazole-4-thiones and its derivatives imidazole-4-thiones have widespread attention owing to their pharmacological and high bioactive properties Many synthetical methods for its derivatives imidazole-4-thione have been developed in the years However, there will be some drawbacks when using of toxic substances, which are not available, low yield of desired product and with difficult reaction conditions (high temperature, long time…) A new approach to imidazole-4-thiones via the three-component reaction between aryl methyl ketones, elemental sulfur and ammonium acetate was developed Reaction conditions such as temperature, nitrogen supply, nitrogen and sulfur masses, and solvents were investigated Different derivatives of acetophenone with diverse substituents such as halogen, CF3, CN… and even heterocyclic are also suitable for the reaction conditions High yield of desired product was obtained under metal- and catalyst- free condition in short time This approach would provide a facile and practical method for the synthesis of imidazole-4- thiones

LỜI CAM ĐOAN

Học viên xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của bản thân học viên tại Phòng thí nghiệm Manar, Trường Đại học Bách Khoa, ĐHQG TP.HCM Các số liệu, kết quả và kết luận nghiên cứu trong luận văn là trung thực Trong quá trình làm, học viên có tham khảo các tài liệu liên quan nhằm khẳng định sự tin cậy và cấp thiết của đề tài Việc tham khảo các nguồn tài liệu đã được thực hiện trích dẫn và ghi nguồn tài liệu tham khảo đúng quy định.

TP Hồ Chí Minh, tháng 08 năm 2020 Tác giả

Bùi Thu Thủy

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT xiii

LỜI MỞ ĐẦU xiv

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1

1.1 Lưu huỳnh trong tổng hợp hóa hữu cơ 1

1.1.1 Sử dụng lưu huỳnh tạo khung cấu trúc 1

1.1.2 Lưu huỳnh đóng vai trò như một chất oxi hóa 11

1.1.3 Lưu huỳnh đóng vai trò như một chất khử 17

1.1.4 Lưu huỳnh đóng vai trò xúc tác 18

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 31

3.1 Khảo sát điều kiện phản ứng 31

3.1.1 Ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng 31

3.1.2 Ảnh hưởng của nguồn cung cấp nitơ 32

3.1.3 Ảnh hưởng của lượng lưu huỳnh 34

3.1.4 Ảnh hưởng của dung môi 34

3.2 Ảnh hưởng của các nhóm thế đến phản ứng 36

3.3 Thí nghiệm phản ứng với quy mô lớn 46

CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 47

TÀI LIỆU THAM KHẢO 48

PHỤ LỤC 56

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Tổng hợp 2-arylbenzothiazole và 2-arylnaphtho[2,1-d] thiazole 1

Hình 1.2 Sử dụng amin bậc ba / DMSO với lưu huỳnh thu được thioaurones từ nitrochalcones 2

2′-Hình 1.3 Tổng hợp sultams từ 2-nitrochalcones và lưu huỳnh 2

Hình 1.4 Tổng hợp thiophene thế 3 lần tại các vị trí C2, C3, và C5 2

Hình 1.5 Tổng hợp [5]từ acetophenone, aniline và lưu huỳnh 3

Hình 1.6 Tổng hợp dẫn xuất 1,2-benzisothiazole từ o-haloarylamidine và lưu huỳnh thông qua sự hình thành liên kết N-S / C-S trong điều kiện không có kim loại 3

Hình 1.7 Tổng hợp chọn lọc dẫn xuất thế C2 của benzothiazoles từ các dẫn xuất o‑iodoaniline, lưu huỳnh và các dẫn xuất N-tosylhydrazone 4

Hình 1.8 Sự cắt đứt liên kết ba C-C trong alkyne thơm với lưu huỳnh và amide thu được aryl thioamides 4

Hình 1.9 Tổng hợp hệ đa vòng ngưng tụ thienothiazole 5

Hình 1.10 Chuyển hóa các propargylamine thơm 5

Hình 1.11 Phản ứng của benzylamine để tạo thành thioamide và amide 6

Hình 1.12 Tổng hợp một giai đoạn (one-pot) các dẫn xuất axit malonic từ maleic anhydride, lưu huỳnh nguyên tố, và amine 6

Hình 1.13 Tổng hợp các dẫn xuất của 2-amino-3-arylthiophene 7

Hình 1.14 Tổng hợp 2-aroylthienothiazoles từ các dẫn xuất oxime của acetophenone 7

Hình 1.15 Tổng hợp 1,2,3-thiadiazoles từ lưu huỳnh và N-tosyl hydrazones có hỗ trợ điện hóa 8

Hình 1.16 Tổng hợp các dẫn xuất benzo[b]thiophene thông qua phản ứng ba cấu tử với xúc tác rhodium và lưu huỳnh 9

Hình 1.17 Xây dựng khung 2-arylbenzo[4,5]thieno[2,3‑d]thiazole thông qua phản ứng ba thành phần với xúc tác đồng(I) 9

Hình 1.18 Tổng hợp 2-benzoyl thienothiazoles từ phản ứng ngưng tụ/đóng vòng thông qua sự hoạt hóa liên kết C–H trong acetophenone oximes 10

Sơ đồ 1.19 Tổng hợp các 2-aryl thieno[3,2-d]thiazole 10

Hình 1.20 Tổng hợp thiazole sử dụng lưu huỳnh như nguồn cung cấp lưu 10

Hình 1.21 Phản ứng ghép đôi giữa o‑aminophenols và ketones được oxi hóa bởi lưu huỳnh: Tổng hợp 2-alkyl benzoxazoles trong điều kiện nhẹ 11

Hình 1.22 Lưu huỳnh tạo chất trung gian để hình thành dẫn xuất thế C2 benzothiazole từ 2-aminothiophenols và arylacetylenes hoặc styrenes 11

Hình 1.23 Tổng hợp các dị vòng chứa nitơ bằng phản ứng ghép đôi oxi hóa giữa cycloalkanones và các nucleophile nitơ 12

Hình 1.24 Tổng hợp imidazo[1,5‐a]pyridines 12

Hình 1.25 Phản ứng tổng hợp thieno[2,3-b]indoles từ lưu huỳnh 13

Hình 1.26 Tổng hợp 1,2-benzisothiazole từ o-haloarylamidi và lưu huỳnh 13

Hình 1.27 Tổng hợp các dẫn xuất C2-benzothiazole từ lưu huỳnh và amin thơm 14

Hình 1.28 Quy trình ba thành phần tổng hợp các dẫn xuất benzothiazole thông qua kích hoạt liên kết ortho C-H của nitroarene với lưu huỳnh 14

Hình 1.29 Lưu huỳnh thúc đẩy quá trình one-pot tổng hợp 2 (2,2,2-trifluoroethyl) và các dẫn xuất của 2 (2,2,2-trifluoroethyl) 14

Hình 1.30 a/ Lưu huỳnh thúc đẩy quá trình aromatization của tetrahydrophenazines với amine thu được 1- aminophenazines 15

1,2,3,4-b/ Lưu huỳnh trong DMSO thúc đẩy quá trình liên kết của cyclohexanones với phenylenediamine 15

o-Hình 1.31 Hoạt hóa liên kết C(sp3) −H trong acetophenonacetophenones để tổng hợp các dẫn xuất thienothiazole 16

Hình 1.32 Quá trình đóng vòng không xúc tác và phụ gia để tổng hợp benzothiazoles và naphthothiazoles 17

Hình 1.33 Tổng hợp trực tiếp bis-S-heterocycles thông qua phản ứng tạo vòng gồm 3 thành phần 17

Hình 1.34 Phản ứng ngưng tụ oxi hóa-khử giữa o-chloronitrobenzenes và benzaldehydes tổng hợp 2-arylbenzothiazoles 17

Hình 1.35 Phản ứng cắt đứt liên kết N-O: chuyển đổi hợp chất trung gian lưu huỳnh của N-alkoxyamides thành amides 18

Hình 1.36 Tổng hợp thành công benzoxazoles từ lưu huỳnh, 2-nitrophenols và

Hình 1.39 Tổng hợp thioamides và aza heterocycles 20

Hình 1.40 Phản ứng tổng hợp thieno[3,2‑c] isoquinolines sử dụng lưu huỳnh làm xúc tác 20

Hình 1.41 Lưu huỳnh / DABCO được thúc đẩy phản ứng ghép đôi khử/ phản ứng tạo vòng giữa o-hydroxy / amino nitrobenzenes và benzaldehydes 20

Hình 1.42 2-imidazolehthione và 4-imidazolethione 21

Hình 1.43 Các dẫn xuất của imidazolethione tồn tại trong tự nhiên 21

Hình 1.44 Các dẫn xuất của imidazolethiones trong ngành dược học 22

Hình 1.45 Nghiên cứu của Liang trong sử dụng imidazolethione làm xúc tác quá trình alkyl hóa Friedel–Crafts từ (a) indoles and α,β-unsaturated aldehyde, (b) aldehyde 22

Hình 1.46 Các thí nghiệm của Asinger thu được imidazole 4-thiones 23

Hình 1.47 Nghiên cứu của Bae nhằm tổng hợp 1,3-imidazoline-2-thione 23

Hình 1.48 Tổng hợp 3-(Z)-cyanophenylethenyl-2-imidazolethione ở nhiệt độ phòng, không cần dung môi 24

Hình 1.49 Phản ứng one-pot tổng hợp propyl)-2H-imidazole-2-thiones 24

1,3-dihydro-1-alkyl(aryl)-3-(hexafluoro-iso-Hình 1.50 Phản ứng đa thành phần tổng hợp 1-amino-1H-imidazole-2(3H)-thione 25

Hình 1.51 Tổng hợp [1,3]oxazine N-fused imidazole-2-thiones từ ba thành phần trong môi trường không có xúc tác 25

Hình 1.52 Nghiên cứu của Cengiz nhằm tổng hợp imidazole-2-thione 26

Hình 3.1 Khảo sát các tác nhân ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp imidazole-4-thiones từ acetophenones và lưu huỳnh 31

Hình 3.2 Khảo sát sự ảnh hưởng nhóm thế đến quy trình tổng hợp imidazole-4-thione đi từ acetophenone, lưu huỳnh và ammonium acetate 36

2-methyl-2,5-di(pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-4H-imidazole-4-Hình 3.6 Phổ 13C NMR của thione 43

2-methyl-2,5-di(pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-4H-imidazole-4-Hình 3.7 Phổ 1H NMR của

2-methyl-2,5-di(furan-2-yl)-2,3-dihydro-4H-imidazole-4-thione 44

Hình 3.8 Phổ 13C NMR của

2-methyl-2,5-di(furan-2-yl)-2,3-dihydro-4H-imidazole-4-thione 45

LỜI MỞ ĐẦU

Trong những năm gần đây, các phản ứng sử dụng lưu huỳnh thay thế bền vững cho các hợp chất kim loại chuyển tiếp đã trở thành lĩnh vực cực kỳ quan trọng, thu hút nhiều sự chú ý của các nhà khoa học trong thời gian gần đây Tính không độc hại, ổn định ở điều kiện thường và có sẵn, đồng thời tận dụng được lưu huỳnh như một sản phẩm phụ của quá trình lọc dầu khí làm cho lưu huỳnh trở thành nguyên tố hữu ích trong các phản ứng tổng hợp hợp chất hữu cơ

Imidazole-4-thione và các dẫn xuất của imidazole-4-thione được coi là nguồn nguyên liệu tiềm năng trong ngành y học, có tác dụng ức chế sự nhân lên của virus gây suy giảm miễn dịch ở người và điều trị bệnh tăng huyết áp, suy tim sung huyết Ngoài ra, các dẫn xuất imdazolethione còn đóng vài trò như chất xúc tác trong một số phản ứng hữu cơ Vậy nên, nghiên cứu phương pháp tổng hợp imidazole-4-thione đang được các nhà khoa học quan tâm Tuy nhiên, phương pháp tổng hợp imidazole-4-thione trước đây vẫn còn các mặt hạn chế như thời gian dài, nhiệt độ cao, tác chất ban đầu độc hại và hiệu suất vẫn còn thấp Do đó, việc phát triển một phương pháp mới để tổng hợp các dẫn xuất imidazolethione là cần thiết

Vì vậy, luận văn này được thực hiện với đề tài “Nghiên cứu tổng hợp hợp chất

imidazole-4-thione và các dẫn xuất bằng phương pháp mới”, cụ thể là tổng hợp

imidazole-4-thione thông qua phản ứng giữa acetophenone, ammonium acetate và lưu huỳnh trong dung môi DMSO

dẫn xuất của 2-aryl benzothiazole và 2-arylnaphtho[2,1-d] thiazoles đi từ amine thơm,

dẫn xuất benzaldehyde, và lưu huỳnh nguyên tố (hình 1.1) [1] Việc hoạt hóa liên kết C–

H ortho với nhóm NH2 và quá trình oxi hóa tạo vòng được thực hiện trong điều kiện không có kim loại chuyển tiếp và dùng NH4I hoặc KI làm xúc tác, DMSO hoặc O2 làm chất oxi hóa Hiệu suất sản phẩm thu được có thể lên đến 99% Việc thử nghiệm các nhóm thế cũng cho kết quả tốt, không phụ thuộc nhiều vào bản chất điện tử hoặc bản chất không gian đặt lên nhân thơm của các nguyên liệu

Hình 1.1 Tổng hợp 2-arylbenzothiazole và 2-arylnaphtho[2,1-d] thiazole

Nhóm nghiên cứu của giáo sư Nguyễn Thanh Bình đã thực hiện tổng hợp thioaurones bằng cách sử dụng lưu huỳnh và 2-nitrochalcones thông qua việc hoạt hóa liên kết C–H bằng phản ứng thế ái nhân thơm với nhóm tách loại là NO2 [2] Phản ứng được thực hiện trong điều kiện êm dịu và không cần dùng kim loại chuyển tiếp Ngoài ra, sản phẩm hình

thành với hiệu suất cao khi có mặt của các amin bậc 3 (như triethyamine hoặc

N-methylpiperidine) và DMSO ở nhiệt độ thường, ngay cả với nhóm thế nghèo điện tử (hình 1.2) Phương pháp này là một đóng góp nổi bật cho nền hóa học xanh hiện nay

Hình 1.2 Sử dụng amin bậc ba / DMSO với lưu huỳnh thu được thioaurones từ

2′-nitrochalcones

Nhóm tác giả cũng tìm ra rằng nếu thay đổi cách sắp xếp nhóm chức trong nguyên liệu, các dẫn xuất sultams có thể được tạo thành bằng cách tạo đồng thời ba liên kết S−N, C−S và S=O [3] Các phản ứng xảy ra ở khoảng nhiệt độ 100-135°C trong 16 giờ với sự có

mặt của các base như 3-picoline hoặc N-methylmorpholine (hình 1.3) Nghiên cứu này

cung cấp một phương pháp cho thấy khả năng tổng hợp các dẫn xuất sultams có nhiều ý nghĩa trong hóa dược bằng một phản ứng đơn giản, đạt hiệu suất chuyển hóa nguyên tử (atom economy) gần như tuyệt đối

Hình 1.3 Tổng hợp sultams từ 2-nitrochalcones và lưu huỳnh

Các dẫn xuất đa vị trí thế của thiophene có vai trò quan trọng trong tổng hợp hữu cơ và hóa dược, tuy nhiên lại là một thách thức lớn với các phương pháp tổng hợp truyền thống Nhóm nghiên cứu của tác giả Wang và cộng sự đã phát triển một phương pháp cho phép ngưng tụ/đóng vòng để tổng hợp các dẫn xuất thiophene 3 lần thế từ các acetaldehydes thơm, dẫn xuất 1,3-dicarbonyl và lưu huỳnh nguyên tố [4] Các phản ứng sử dụng hỗn hợp base K2CO3/KHCO3 kết hợp với DMSO để cho sản phẩm có hiệu suất từ trung bình đến cao Hầu hết các nhóm thế được khảo sát cũng cho kết quả tốt Việc thay thế 1,3-dicarbonyl bằng malononitrile cũng cho sản phẩm tương tự, một phần chứng tỏ quá trình ngưng tụ có xuất hiện giai đoạn aldol hóa (hình 1.4)

Hình 1.4 Tổng hợp thiophene thế 3 lần tại các vị trí C2, C3, và C5

Năm 2018, một phương pháp tổng hợp đơn giản và hiệu quả các dẫn xuất 2-aryl benzothiazole được phát triển thông qua phản ứng ba cấu tử giữa các dẫn xuất acetophenone, amine thơm và lưu huỳnh nguyên tố [5] Bằng cách sử dung hỗn hợp I2/tetra-butylammonium iodide (TBAI), một lượng xúc tác DMSO và dung môi

chlorobenzene ở 140 °C, C–H alpha với nhóm C=O bị oxi hóa, sau đó liên kết C–C bị cắt đứt (có thể đã giải phóng một phân tử CO2 trên một đơn vị cacbon alpha), đồng thời các liên kết C–N và C–S được hình thành để xây dựng cấu trúc benzothiazole (hình 1.5) Nhiều nhóm thế được tổng hợp với hiệu suất lên đến 81%, cung cấp hàng loạt các 2-aryl benzothiazole có tiềm năng lớn trong ứng dụng dược phẩm

Hình 1.5 Tổng hợp [5]từ acetophenone, aniline và lưu huỳnh

Các dẫn xuất 1,2-benzisothiazoles, một hợp chất đồng đẳng, có thể được tổng hợp từ các

dẫn xuất amidines có nhóm thế halogen ở vị trí ortho, sử dụng lưu huỳnh nguyên tố [6]

Phản ứng diễn ra có thể bao gồm quá trình thế ái nhân, từ đó hình thành các liên kết N–S và C–S Sử dụng các nguyên liệu đơn giản như base K3PO4 và loại bỏ sự cần thiết của kim loại chuyển tiếp là các điểm nổi bật của phản ứng này Rất nhiều dẫn xuất mang các nhóm chức khác nhau được tổng hợp, và hiệu suất trong một số trường hợp có thể lên đến 97% (hình 1.6) Phản ứng có ý nghĩa to lớn trong ngành dược phẩm bằng cách chuyển đổi các hợp chất chứa lưu huỳnh thành các hợp chất hữu ích khác

Hình 1.6 Tổng hợp dẫn xuất 1,2-benzisothiazole từ o-haloarylamidine và lưu huỳnh

thông qua sự hình thành liên kết N-S / C-S trong điều kiện không có kim loại Một nghiên cứu tương tự dựa trên cơ sở thế ái nhân lưu huỳnh vào nhân thơm có thể kể đến một công bố của Huang và cộng sự Các tác giả đưa lưu huỳnh vào khung cấu trúc

benzothiazole đi từ dẫn xuất o-iodoaniline và các N-tosylhydrazone [7] Điều thú vị là

nhóm tác giả đã sử dụng một cách chọn lọc các nguyên tử carbon trên N-tosylhydrazone

và các hệ xúc tác đi kèm dung môi khác nhau để xây dựng nhiều hệ carbon-cacbon hoặc cacbon dị tố Thông qua phản ứng đóng vòng [3 + 1 + 1] được thúc đẩy bằng xúc tác muối Cu, các dẫn xuất benzothiazole đã được tổng hợp thành công (hình 1.7) Cách thực hiện đơn giản, xúc tác kim loại rẻ tiền và tác chất phổ biến đã làm cho phản ứng này có nhiều tiềm năng hơn

Hình 1.7 Tổng hợp chọn lọc dẫn xuất thế C2 của benzothiazoles từ các dẫn xuất

o‐iodoaniline, lưu huỳnh và các dẫn xuất N-tosylhydrazone

Năm 2018, Xu và cộng sự đã phát triển một phương pháp mới để tổng hợp các dẫn xuất thioamide thơm từ các alkyne thơm có nối ba giữa mạch, lưu huỳnh và amide [8] Hàng loạt các nhóm chức được chứng minh là phù hợp với điều kiện phản ứng Quá trình cắt đứt liên kết ba C–C được thúc đẩy bởi lưu huỳnh trong môi trường không có chất oxi hóa bên ngoài hay kim loại và thậm chí có thể thành công với nhiều loại alkynes thơm và acetamide không hoạt hóa (các nhóm thế R, R1, R2, và R3 có thể không cần là nhân thơm) (hình 1.8) Phản ứng sử dụng K3PO4 ở 115 °C trong môi trường không khí cho hiệu suất lên đến 93%

Hình 1.8 Sự cắt đứt liên kết ba C-C trong alkyne thơm với lưu huỳnh và amide thu được

aryl thioamides

Cùng năm, nhóm tác giả Huang và cộng sự đã phát triển phương pháp tổng hợp hệ đa vòng ngưng tụ thienothiazole hiệu quả từ các nguyên liệu oxime ester của dẫn xuất

acetophenone, các đồng đẳng aldehyde thơm và lưu huỳnh (hình 1.9) Sự hoạt hóa liên kết N–O của oxime xảy ra với sự có mặt của xúc tác đồng Tổng hợp được các hợp chất có cấu trúc phức tạp, thực hiện quy trình phản ứng một giai đoạn (one-pot) và hiệu suất không bị giảm đáng kể khi thực hiện với quy mô lớn (5 mmol nguyên liệu aldehyde) là các điểm nổi bật của phương pháp này [9]

Hình 1.9 Tổng hợp hệ đa vòng ngưng tụ thienothiazole

Muối đồng(I) halogenua cũng có thể sử dụng để xúc tác cho phản ứng sulfo hóa và đóng vòng của dẫn xuất propargylamine và lưu huỳnh nguyên tố với sự có mặt của một base vô cơ, như K3PO4 trong dung môi diethylformamide [10] Lần đầu tiên, tác giả Xu và các cộng sự phương pháp tổng hợp dẫn xuất 1,2-dithiole-3-thione và hợp chất đồng đẳng được công bố từ một loạt các propargylamine có gắn nhân thơm ở đầu mạch với hiệu suất lên đến 88% Bằng cách cắt đứt liên kết C−N đồng thời với sự hình thành các liên kết C−S, nhóm nghiên cứu đã cung cấp một hướng tiếp cận mới nhằm tổng hợp nhanh chóng các polysulfide Sau đó nhóm nghiên cứu cũng thực hiện phản ứng thio hóa trên các dẫn xuất arylpropyne và dimethylformamide với sự có mặt của lưu huỳnh Các propanethioamide thơm tương ứng được tổng hợp với hiệu suất khá cao trong điều kiện không có xúc tác đồng(I) Phương pháp này có thể áp dụng với nhiều tác chất khác nhau với quy trình một giai đoạn (one-pot) trong thời gian 12 giờ (hình 1.10) Tuy nhiên, các nguyên liệu ban đầu không có sẵn và việc sử dụng formamide làm dung môi có thể phần nào hạn chế việc áp dụng phản ứng này

Hình 1.10 Chuyển hóa các propargylamine thơm

Các thioamides cũng có thể được tổng hợp bằng cách kết hợp các dẫn xuất benzyl amine, lưu huỳnh, Na2CO3 và dung môi DMSO [11] Phản ứng không sử dụng các xúc tác kim loại và quy trình tiến hành đơn giản giúp việc đa dạng hóa các hợp chất đơn giản như benzyl amine diễn ra nhanh chóng Điều đặc biệt của thí nghiệm là bằng cách kiểm soát thời gian, tác giả có thể thu được thioamide trong khoảng thời gian ngắn ban đầu, một phần khẳng định cơ chế phản ứng là quá trình oxi hóa xảy ra dần thay đổi nhóm chức thioamide thành nhóm chức amide Vai trò oxi hóa có thể là do lưu huỳnh nguyên tố hoặc sự kết hợp giữa lưu huỳnh và dung môi DMSO (Hình 1.11) Nhược điểm lớn nhất của phương pháp này là chỉ có thể tổng hợp các amide có hai nhóm thế vòng thơm giống nhau

Hình 1.11 Phản ứng của benzylamine để tạo thành thioamide và amide

Gần đây, nhóm nghiên cứu của giáo sư Nguyễn Thanh Bình và cộng sự đã phát triển một phương pháp cho phép tổng hợp đồng thời nhóm chức amide và thioamide trên cùng một phân tử, ở các vị trí C1 và C3 (hình 1.12) Phản ứng giữa amine (2 đơn vị phân tử trên 1 phân tử sản phẩm), maleic anhydride (nguồn cung cấp 3 carbon), và lưu huỳnh nguyên tố với DMSO là chất oxi hóa ở 50 °C [12] Phản ứng này cung cấp các dẫn xuất axit malonic với nhiều nhóm thế khác nhau Phản ứng đa thành phần này bao gồm các bước mở vòng, thioamid hóa và oxy hóa decarboxylative ở nhiệt độ thấp đến 50 °C Phản ứng thực hiện đơn giản và khả năng đa dạng hóa cấu trúc sản phẩm là điểm đáng chú ý của phương pháp này

Hình 1.12 Tổng hợp một giai đoạn (one-pot) các dẫn xuất axit malonic từ maleic

anhydride, lưu huỳnh nguyên tố, và amine

Một phương pháp tương tự cho phép ngưng tụ ba cấu tử nhằm tổng hợp các dẫn xuất amino-3-arylthiophene cũng được cùng nhóm tác giả công bố [13] Phản ứng diễn ra sử dụng lưu huỳnh cùng với arylacetonitriles và các dẫn xuất chalcone thu được từ ngưng tụ aldol Phản ứng một giai đoạn (one-pot) trải qua hai bước biến đổi: cộng Michael giữa arylacetonitrile và chalcone được xúc tác bởi base DBU và quá trình thế ái nhân với lưu huỳnh nguyên tố tại vị trí C–H alpha với C=O của ketone Sản phẩm là các thiophene được thế tại tất cả vị trí Phương pháp mới này phát triển dựa trên phản ứng Gewald cổ điển, nhưng không cần sử dụng các thuốc thử và phụ gia mà chỉ cần một lượng xúc tác hỗn hợp các base là DBU và DABCO Về mặt phạm vi sử dụng nhóm thế, phản ứng phù hợp với hàng loạt các arylacetonitrile Phương pháp có ý nghĩa to lớn cho ngành dược liệu và vật liệu

2-Hình 1.13 Tổng hợp các dẫn xuất của 2-amino-3-arylthiophene

Quá trình tổng hợp các dẫn xuất dị vòng chứa lưu huỳnh trên cơ sở không sử dụng kim loại chuyển tiếp đang thu hút được nhiều quan tâm của cộng đồng khoa học Một công trình tiêu biểu có thể kể đến là của nhóm tác giả Zhou và cộng sự, trên cơ sở phát triển một phương pháp ghép đôi các dẫn xuất oxime, ketone thơm, và lưu huỳnh nguyên tố Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất 2-aroylthienothiazole này, chỉ sử dụng một base hữu cơ là triazabicyclodecene (TBD), hoạt hóa trực tiếp các liên kết C−H/N−O của oxime và qua đó hình thành hợp chất trung gian [14] So với các nghiên cứu trước đây, phản ứng cung cấp một công cụ hữu hiệu để tổng hợp các hợp chất dị vòng, đa vòng ngưng tụ phức tạp với nguyên liệu ban đầu đơn giản mà không cần chất oxi hóa Phản ứng duy trì hiệu suất tốt (tối đa 79%) khi thực hiện với lượng lớn nguyên liệu (một ví dụ sử dụng 4 mmol của 4-methoxy acetophenone)

Hình 1.14 Tổng hợp 2-aroylthienothiazoles từ các dẫn xuất oxime của acetophenone

Gần đây, các phương pháp tổng hợp hữu cơ có ứng dụng điện hóa đang trở thành một trào lưu phát triển và đạt được nhiều thành tựu dù còn non trẻ Trong lĩnh vực sử dụng lưu huỳnh nguyên tố, một số phương pháp có sử dụng điện hóa nhằm hỗ trợ quá trình oxi hóa-khử cũng đang thu hút nhiều sự quan tâm Một công trình nổi bật có thể kể đến như phương pháp tổng hợp 1,2,3-thiadiazoles sử dụng điện hóa, từ đó loại bỏ được sự cần thiết của xúc tác kim loại chuyển tiếp, đã được công bố năm 2019 [15] Phản ứng sử dụng

các dẫn xuất N-tosyl hydrazone và lưu huỳnh, với sự hỗ trợ của một lượng xúc tác NH4I và dung môi DMAc Phản ứng có tính ứng dụng cao khi sử dụng nguồn nguyên liệu có sẵn trên thị trường, hiệu suất tốt và chỉ sử dụng một lượng electron tự do để oxi hóa anion iot thành I2 thay vì sử dụng các chất oxi hóa bên ngoài, từ đó mà cung cấp một phương pháp thân thiện để tổng hợp các dẫn xuất thiadiazole (hình 1.15)

Hình 1.15 Tổng hợp 1,2,3-thiadiazoles từ lưu huỳnh và N-tosyl hydrazones có hỗ trợ

điện hóa

Một số kim loại chuyển tiếp quý thuộc chu kì 5 hoặc chu kì 6 của bảng tuần hoàn có thể sử dụng để chuyển lưu huỳnh nguyên tố thành các dị vòng có ý nghĩa Một ví dụ được trình bày gần đây bởi nhóm nghiên cứu của Miura và các cộng sự Các tác giả đã sử dụng thành công lưu huỳnh cho quá trình ngưng tụ tạo vòng thiophene bằng cách hoạt hóa liên

kết C–H ortho với nhóm chức boronic acid B(OH)2 sử dụng một xúc tác phức Rh(III) có tính ái điện tử cao [Cp*Rh(MeCN)3](SbF6)2 (Cp* = pentamethylcyclopentadienyl) [16] Các phản ứng xảy ra ở 100oC trong dung môi DMF Các benzo[b]thiophene tương ứng

được tổng hợp thành công từ sự kết hợp ba thành phần arylboronic acids, alkynes và lưu huỳnh Phản ứng có thể xảy ra theo cơ chế bắt đầu từ sự tạo thành phức arylrhodium do sự chuyển kim loại (transmetalation), sau đó là chèn alkyne vào liên kết C–Rh rồi tiếp tục chèn lưu huỳnh nguyên tố, có thể diễn ra theo cơ chế thế ái nhân mở vòng lưu huỳnh (hình 1.16) Phản ứng có thể mở rộng để tổng hợp các dibenzothiophene từ các biarylboronic acid và lưu huỳnh ở nhiệt độ thường

Hình 1.16 Tổng hợp các dẫn xuất benzo[b]thiophene thông qua phản ứng ba cấu tử với

xúc tác rhodium và lưu huỳnh

Gần đây, Zhang và các cộng sự đã tổng hợp thành công khung cấu trúc

2-arylbenzo[4,5]thieno[2,3-d]thiazole thông qua sự hình thành liên tiếp các vòng

thiophene và thiazole [17] Phản ứng đi từ nguyên liệu là các dẫn xuất bromophenyl)acetonitrile, các aldehyde thơm và lưu huỳnh nguyên tố với sự trợ giúp của xúc tác CuCl2, bazơ K2CO3 và phố tử hai càng 1,10-phenanthroline trong dung môi DMSO Tác giả đã thực hiện 20 thí nghiệm liên quan đến khảo sát ảnh hưởng của các nhóm chức khác nhau và hiệu suất thu được có thể lên đến 72% Có một điểm cần lưu ý đối với phương pháp này là các nguyên liệu 2-(2-bromophenyl) acetonitrile thường không có sẵn và yêu cầu tổng hợp nhiều bước để chuẩn bị

2-(2-Hình 1.17 Xây dựng khung 2-arylbenzo[4,5]thieno[2,3‐d]thiazole thông qua phản ứng

ba thành phần với xúc tác đồng(I)

Theo sau nghiên cứu trên, nhóm nghiên cứu của chúng tôi cũng công bố một phương pháp tổng hợp để thu được các dị vòng chứa lưu huỳnh tương tự, xuất phát từ các nguyên liệu ketoxime acetates, các dẫn xuất acetophenone, và nguyên tố lưu huỳnh [18] Phản ứng thu được các 2-benzoyl benzothienothiazole với sự có mặt của bazơ Li2CO3 và dung môi DMSO Phản ứng xảy ra dễ dàng với hàng loạt nhóm thế như halogen, rượu alcohol và dị vòng (Sơ đồ 1.18) Việc kết hợp các β-ketoester với các liên kết C–H trong acetophenone oxime acetate cũng thành công với hiệu suất lên đến 88% Với điều kiện sử

dụng lưu huỳnh và Li2CO3 tương tự, phương pháp tổng hợp các 2-aryl

thieno[3,2-d]thiazole cũng được công bố (Sơ đồ 1.19) Phản ứng được tiến hành thông qua sự hoạt

hóa liên kết C–H alpha với nhóm chức C=O trong acetophenone oxime acetate, kết hợp với nguyên liệu axit arylacetic hoặc dẫn xuất ester tương ứng và lưu huỳnh [19] Các nhóm thế như chloro, bromo, fluoro, trifluoromethyl và pyridyl đều phù hợp với điều kiện phản ứng Phản ứng đánh dấu một ví dụ tiêu biểu cho quá trình tổng hợp dị vòng chứa hai nguyên tử lưu huỳnh từ ketoxime acetate

Hình 1.18 Tổng hợp 2-benzoyl thienothiazoles từ phản ứng ngưng tụ/đóng vòng thông

qua sự hoạt hóa liên kết C–H trong acetophenone oximes

Sơ đồ 1.19 Tổng hợp các 2-aryl thieno[3,2-d]thiazole

Trong một số điều kiện thích hợp, acetophenone có thể được sử dụng trực tiếp mà không cần thông qua việc chuẩn bị trước (prefunctionalization) một nguyên liệu như oxime ester Năm 2020, một phương pháp để tổng hợp các imidazo [1,2-a] pyridines từ các benzylamines, acetophenone và lưu huỳnh trong điều kiện không có kim loại đã được phát triển [20] Liên kết C - S và liên kết C - N được hình thành chọn lọc trong quá trình one-pot với axit brontesd Các nhóm chức cũng được chứng minh là phù hợp với phương pháp này (hình 1.20)

Hình 1.20 Tổng hợp thiazole sử dụng lưu huỳnh như nguồn cung cấp lưu huỳnh

1.1.2 Lưu huỳnh đóng vai trò như một chất oxi hóa

Khả năng oxi hóa của lưu huỳnh được thể hiện qua phản ứng tổng hợp 2-alkyl benzoxazoles huỳnh được phát triển bởi nhóm nghiên cứu của giáo sư Nguyễn Thanh Bình vào năm 2017 [21] O-aminophenols được kết hợp với ketone và lưu huỳnh dựa theo phản ứng Willgerodt tạo ra hàng loạt các 2-alkyl benzoxales với hiệu suất đi từ trung bình đến tốt (hình 1.21) Phản ứng được thực hiện trong điều kiện êm dịu Quy trình đơn giản, linh hoạt cung cấp các dẫn xuất benzoxazole 2-alkyl từ o-aminophenols và ketone, rất khó để có được bằng cách sử dụng các quy trình tổng hợp khác

Hình 1.21 Phản ứng ghép đôi giữa o‐aminophenols và ketones được oxi hóa bởi lưu huỳnh: Tổng hợp 2-alkyl benzoxazoles trong điều kiện nhẹ

Năm 2017, Li và cộng sự đã phát triển phương pháp tổng hợp dẫn xuất thế C2 benzothiazole đi từ 2-aminothiophenols và arylacetylenes hoặc styrenes [22] Lưu huỳnh được sử dụng như một chất oxi hóa hiệu quả cho hiệu suất lên đến 90% Phản ứng thực hiện trong điều kiện không có kim loại thông qua quá trình hình thành các hợp chất trung gian chứa lưu huỳnh Việc mở rộng quá trình một giai đoạn (one-pot) nhằm tổng hợp 2-acylbenzothiazole có ý nghĩa trong ngành dược phẩm và các sản phẩm hoạt tính sinh học.

Hình 1.22 Lưu huỳnh tạo chất trung gian để hình thành dẫn xuất thế C2 benzothiazole từ

2-aminothiophenols và arylacetylenes hoặc styrenes.

Một phương pháp mới sử dụng lưu huỳnh nóng chảy làm môi trường phản ứng để tổng hợp dị vòng chứa hai nguyển tử nitơ được nghiên cứu bởi giáo sư Nguyễn Thanh Bình và cộng sự [23] Phản ứng thành công đi từ bis-diaza-nucleophiles và cycloalkanones với hàng loạt các nhóm thế được thử nghiệm trong môi trường không có xúc tác hay các chất phụ trợ (hình 1.23) Lưu huỳnh nóng chảy như một chất tiềm năng trở thành một công cụ

cho các phản ứng oxi hóa, đặc biệt là đối với oxy-nucleophiles 2-aminopyridine cũng cho kết quả phù hợp với phương pháp này

Hình 1.23 Tổng hợp các dị vòng chứa nitơ bằng phản ứng ghép đôi oxi hóa giữa

cycloalkanones và các nucleophile nitơ

Năm 2018, Jie Sheng đã phát triển một phương pháp linh hoạt để tổng hợp imidazo[1,5‐a]pyridines đi từ ethyl 2-(pyridin-2-yl) acetate và benzylamine với hiệu suất tương đối cao (hình 1.24) Lưu huỳnh được sử dụng như một chất oxi hóa nhằm hình thành các hợp chất trung gian và quá trình amination [24] Phản ứng xảy ra thuận lợi với hàng loạt các nhóm chức và không bị giảm hiệu suất khi nâng lên 8 mmol ethyl 2-(pyridin-2-yl) acetate (tương đương 1.32 g) Ngoài ra, việc thực hiện trong điều kiện không có xúc tác kim loại, peroxit và các chất phụ trợ cho thấy phản ứng có tiềm năng lớn cho nền hóa học xanh Tổng hợp các imidazo[1,5-a]pyridines có ý nghĩa lớn cho các ngành công nghệ vật liệu (OLEDs, FEDs)

Hình 1.24 Tổng hợp imidazo[1,5‐a]pyridines

Bằng phản ứng dùng lưu huỳnh và NaOtBu trong dung môi DMSO trong 24h, một loạt các thieno[2,3-b]indoles dễ dàng hình thành và đạt được hiệu suất cao thông qua sự phân cắt chọn lọc của liên kết C(sp2) −H và liên kết C(sp3)-H trong thí nghiệm của Liu vào năm 2019 [25] Phản ứng trải qua sự tấn công của electrophile và quy trình nucleophin nội phân tử nhằm tạo thành sản phẩm thieno[2,3-b]indoles tương ứng Điều quan trọng là phản ứng vẫn đạt được hiệu suất cao khi thực hiện với khối lượng lớn (7.0 mmol 3-(1H-indol-3- yl)-1,3-diphenylpropan-1-one) Tác giả đã thực hiện hơn 37 thí nghiệm cho hiệu suất lên đến 97% (hình 1.25)

Hình 1.25 Phản ứng tổng hợp thieno[2,3-b]indoles từ lưu huỳnh

Cùng năm 2019, nhóm nghiên cứu của giáo sư Nguyễn Thanh Bình đã đề xuất ra phương pháp mới tổng hợp hàng loạt các 2-aroylquinazolin-4 (3H)-ones [26] Đây là phương pháp đầu tiên về việc sử dụng lưu huỳnh làm chất oxi hóa nhằm tạo liên kết giữa nucleophilic yếu với các dẫn xuất 2-aminobenzamide và acetophenone Phản ứng một giai đoạn (one-pot) này cung cấp quá trình tổng hợp tryptanthrin và 2-aroylquinazolin-4 (3H) trong dung môi DMSO, thời gian 16 giờ với lưu huỳnh là chất oxi hóa (hình 1.26) Có một điểm cần lưu ý đối với phương pháp này là các nguyên liệu thường không có sẵn và yêu cầu tổng hợp nhiều bước

Hình 1.26 Tổng hợp 1,2-benzisothiazole từ o-haloarylamidi và lưu huỳnh

Một phương pháp linh hoạt mới để tổng hợp các dẫn xuất C2 benzothiazoles từ amine thơm, nguyên tố lưu huỳnh và aryl acetylenes hoặc các styrenen được phát triển bởi Jiang trong điều kiện không có xúc tác kim loại [27] Việc sử dụng kết hợp NH4I và AM (rây phân tử) có thể cải thiện đáng kể hiệu suất phản ứng Lưu huỳnh được dùng làm chất oxi hóa hiệu quả nhằm cắt đứt chọn lọc liên kết C-H (vị trí ortho) và hình thành liên kết C-S Từ các dẫn xuất benzothiazoles, tác giả đã thực hiện bước tổng hợp các 2-alkylbenzothiazole tương ứng thông qua phản ứng một giai đoạn (one-pot) (hình 1.27)

Hình 1.27 Tổng hợp các dẫn xuất C2-benzothiazole từ lưu huỳnh và amin thơm

Xing cũng thực hiện phản ứng tổng hợp dẫn xuất C2-benzothiazole bằng cách sử dụng nitroarenes, alcohols và lưu huỳnh [28] Bằng cách tận dụng sự oxi hóa của nguyển tố lưu huỳnh và kết hợp với FeCl3 và NH4I, dẫn xuất C2-benzothiazole được tạo ra với hiệu suất lên đến 85% Sự khử nitro, ngưng tụ C−N và liên kết C-S được thực hiện thông qua quá trình oxi hóa trực tiếp của liên kết C-H (vị trí ortho) đã được thực hiện trong một bình phản ứng (hình 1.28) Phản ứng không làm giảm hiệu suất khi dùng với khối lượng lớn

Hình 1.28 Quy trình ba thành phần tổng hợp các dẫn xuất benzothiazole thông qua kích

hoạt liên kết ortho C-H của nitroarene với lưu huỳnh

Một phương pháp tổng hợp 2-(2,2,2-trifluoroethyl)benzoxazoles không chứa kim loại với lưu huỳnh là tác nhân oxi hóa khử đã được phát triển bởi nhóm nghiên cứu của Weng [29] Phản ứng đi từ o-aminophenols and 2-bromo-3,3,3-trifluoropropene được thực hiện trong dung môi DMF, base NaHCO3 (hình 1.29) Một loạt các nhóm chức đã được thử nghiệm cho hiệu suất từ trung bình đến tốt Việc thêm ADVN / B2Pin2 tạo điều kiện để hình thành các chất trung gian giúp đạt hiệu suất lên đến 87% Phương pháp này mở rộng để tổng hợp các dẫn xuất trifluoroethylated benzothiazole và benzoimidazole có nghĩa trong ngành dược

Hình 1.29 Lưu huỳnh thúc đẩy quá trình one-pot tổng hợp 2 (2,2,2-trifluoroethyl) và các

dẫn xuất của 2 (2,2,2-trifluoroethyl)

Một quy trình ba thành phần để điều chế các dẫn xuất 1-anilinophenazine từ cyclohexane-1,2- diones/cyclohexanones, o-phenylenediamines và anilines/nitrobenzenes được giáo sư Nguyễn Thanh Bình và các cộng sự mô tả vào năm 2018 [30] Trong phản ứng này, với vai trò là chất oxi hóa, lưu huỳnh thúc đẩy quá trình hình thành 3 liên kết C-H và quá trình aromatization để tạo ra anilinophenazine (hình 1.30a) Phản ứng one-step cung cấp một số giải pháp tuyệt vời để tiết kiệm thời gian, năng lượng và tránh các công đoạn làm sạch giữa các bước phản ứng Năm 2019, cũng đi từ o-phenylenediamines, cyclohexanones và lưu huỳnh, các tác giả đã điều chế thành công quinoxalino- [2,3-a]phenazine [31] Sự đơn giản của tác chất, chất oxi hóa và xúc tác nhưng tạo ra một sản phẩm với khung phức tạp là điểm nổi bật của phản ứng (hình 1.30b) Chiến lược này có thể được áp dụng cho cyclohexan pyrido như một phương pháp trực tiếp để mở rộng các dị vòng Phản ứng được áp dụng để điều chế các dẫn xuất hexaazatrinaphthylene (HATN)

Hình 1.30 a/ Lưu huỳnh thúc đẩy quá trình aromatization của

1,2,3,4-tetrahydrophenazines với amine thu được 1- aminophenazines

b/ Lưu huỳnh trong DMSO thúc đẩy quá trình liên kết của cyclohexanones với phenylenediamine

o-Với sự hiện diện của lưu huỳnh, DMSO và được xúc tác bởi DABCO, giáo sư Nguyễn Thanh Bình đã tìm thấy một phương pháp điều chế một loạt các trimerization trong acetonitrile [32] Phản ứng đi từ các phenylacetonitriles ở nhiệt độ 80oC trog 16h cho ra hiệu suất lên đến 89% (hình 1.31) Sản phẩm thu được bằng phương pháp chiết đơn giản với dung môi methanol và có thể áp dụng để tổng hợp với khối lượng lớn Thí nghiệm có ý nghĩa to lớn trong việc sản xuất dị vòng đi từ các chất đơn giản và không qua nhiều giai đoạn trong điều kiện nhẹ

Hình 1.31 Lưu huỳnh và xúc tác DABCO thúc đẩy phản ứng oxi hóa trimerization với

phenylacetonitriles

Năm 2019, Pham cùng các cộng sự đã hoạt hóa liên kết C(sp3) −H trong acetophenone để thu được dị vòng trong trường hợp không có este oxime Điều đặc biệt là tác giả có thể thu được hai sản phẩm 2-phenylbenzo[4,5]thieno[3,2-d]thiazoles và benzo[4,5]-

thieno[3,2-d]thiazol-2-yl(phenyl)methanones nếu thay đổi điều kiện phản ứng (hình 1.31) [33] Phản ứng thỏa mãn các nhóm thế trên vòng thơm

Hình 1.31 Hoạt hóa liên kết C(sp3) −H trong acetophenonacetophenones để tổng hợp các dẫn xuất thienothiazole

Năm 2019, Xu và các cộng sự đã phát triển phương pháp tổng hợp naphtha d]thiazoles và benzothiazoles đi từ ba thành phần: cyclohexenone oximes, aldehydes và lưu huỳnh [34] Phản ứng được thực hiện dựa trên phản ứng Willgerodt–Kindler trong điều kiện không có xúc tác kim loại và chất phụ trợ Các nhóm thế được khảo sát phù hợp trên vòng thơm với hiệu suất lên đến 93% (hình 1.32) Phương pháp còn được mở rộng để tổng hợp 2,5,7-triarylbenzo[d]thiazoles đi từ acetophenone, aldehydes, acetone, hydroxylamine và lưu huỳnh

[1,2-Hình 1.32 Quá trình đóng vòng không xúc tác và phụ gia để tổng hợp benzothiazoles và

naphthothiazoles

Một quy trình sử dụng lưu huỳnh làm chất oxi hóa cùng với xúc tác đồng để tổng hợp các bis-S-heterocyclic được công bố vào năm 2019 (hình 1.33) Việc đóng góp 2 nguyên tử lưu huỳnh để tạo vòng thiophene và thiazole là điểm nổi bật của phương pháp Phản ứng sử dụng các nguyên liệu đơn giản như oxime esters/alkenyl azide và phenylacetylene/benzaldehyde trong một bình phản ứng Việc tạo các hợp chất multi-S-heterocycle như tri-S-heterocycle cũng được thử nghiệm ngành công [35]

Hình 1.33 Tổng hợp trực tiếp bis-S-heterocycles thông qua phản ứng tạo vòng gồm 3

thành phần

1.1.3 Lưu huỳnh đóng vai trò như một chất khử

Mặt khác, lưu huỳnh cũng có thể được sử dụng như một chất khử trong các phản ứng tổng hợp hữu cơ Một chiến lược mới để xây dựng lưu huỳnh chứa các hợp chất bis-S-dị vòng từ nitrohalobenzenes và benzaldehydes và nguyên tố lưu huỳnh đã được phát triển (Hình 1.34) Các nhóm chức được thử nghiệm là phù hợp với điều kiện phản ứng Chiến lược cung cấp các khung benzothiazoles phức tạp đi từ các vật liệu đơn giản, rẻ tiền cho hiệu quả kinh tế cao Trong chiến lược này, lưu huỳnh thành công trong vai trò chất khử của quá trình ngưng tụ oxi hóa khử [36]

Hình 1.34 Phản ứng ngưng tụ oxi hóa-khử giữa o-chloronitrobenzenes và benzaldehydes

tổng hợp 2-arylbenzothiazoles

Năm 2018, Wang và các cộng sự đã sử dụng lưu huỳnh như một chất khử kết hợp với dung môi DABCO nhằm cắt đứt liên kết N-O trong N-alkoxyamide dễ dàng hình các amide tương ứng (Hình 1.35) Cơ chế của phản ứng đã được đề xuất dựa trên kết quả của các thí nghiệm cho thấy một quá trình phân tách liên kết N- O bởi lưu huỳnh, cũng như vai trò của DMSO, DABCO trong việc tạo ra amide trong sản phẩm [37] Phương pháp này còn áp dụng để tổng hợp các dẫn xuất của benzamide Điều đặc biệt là phản ứng này không sử dụng các hợp chất kim loại và có tính chọn lọc cao phù hợp với nền hóa học xanh hiện nay

Hình 1.35 Phản ứng cắt đứt liên kết N-O: chuyển đổi hợp chất trung gian lưu huỳnh của

N-alkoxyamides thành amides

Các arylbenzoxazoles có mặt rộng rãi trong các phân tử hoạt tính sinh học và dược phẩm do đó việc tạo ra chúng đang được chú trọng Bằng cách sử dụng nguyên tố lưu huỳnh làm chất khử, tác giả Gan đã thành công trong việc tạo ra được các dẫn xuất 2-arylbenzoxazoles (hình 1.36) [38] Phản ứng đi từ 2-nitrophenols và arylmethyl chloride với sự có mặt của base NMP ở 160oC trong vòng 24h Phạm vi cơ chất cũng được chứng minh là phù hợp với các nhóm thế cloro, brom, methyl, methoxyl, tert-butyl Phản ứng cho hiệu suất từ trung bình đến cao Điều đáng nói là hiệu suất không bị giảm khi tăng lượng phản ứng 1.02g (thay vì 0.8mmmol) 2-nitrophenols, hiệu suất đạt được 61%

Hình 1.36 Tổng hợp thành công benzoxazoles từ lưu huỳnh, 2-nitrophenols và

arylmethyl chloride.

1.1.4 Lưu huỳnh đóng vai trò xúc tác

Mặc dù lưu huỳnh thường được sử dụng để làm khung cấu trúc, chất oxy hóa hoặc chất khử, vai trò xúc tác của nó đã được phát hiện và phát triển Nhóm cộng sự của Song đã công bố một phương pháp hiệu quả để tổng hợp benzimidazoles, benzoxazoles and benzothiazoles thông qua việc sử dụng lưu huỳnh làm xúc tác trong dung môi MeCN

(hình 1.37) Một loạt các dị vòng chứa nitơ được tạo thành với hiệu suất tốt thông qua việc dùng lưu huỳnh cắt đắt 3 liên kết carbon-halogen của hợp chất bromodifluoro nhưng vẫn giữ liên kết carbon-carbon Thí nghiệm có ý nghĩa to lớn trong việc sản xuất dị vòng đi từ bromodifluoro [39]

Hình 1.37 Xúc tác lưu huỳnh phân tách ba liên kết trong hợp chất bromodifluoro để tạo

các dị vòng chứa nitơ

Năm 2019, nhóm thí nghiệm của giáo sư Nguyễn Thanh Bình đã thực hiện thành công phản ứng của cyclohexanones với o-aminophenols được xúc tác bởi lưu huỳnh với sự có mặt của DMSO là chất oxy hóa (Hình 1.38) Hiệu suất phản ứng đạt tới 85% sau 16 giờ Điều kiện phản ứng và tác chất đơn giản nhưng phản ứng có khả năng tạo ra sản phẩm với cấu trúc tương đối phức tạp [40] Các thí nghiệm khác với cycloalkanones như cyclopentanone, cycloheptanone, cyclooctanone and cyclododecanone không thu được sản phẩm có thể do sự cản cản trở không gian giữa hai vòng phenyl

Hình 1.38 Phản ứng chọn lọc vị trí nhằm tổng hợp heteropropellanes thông qua quá

trình ngưng tụ oxi hóa cyclohexanones và 2-2minophenols

Ngoài ra, nhóm tác cũng nhận thấy rằng lưu huỳnh có thể làm xúc tác thúc đẩy hiệu quả quá trình ngưng tụ oxi hóa dibenzyl disulfides trong dung môi DMSO để cho ra các thiobenzamides (Hình 1.39) So sánh với các nghiên cứu trước đây dùng iodine làm chất xúc tác, phản ứng này sử dụng lưu huỳnh có thể thực hiện ở nhiệt độ thấp hơn (60-80 oC) Đặc biệt là chỉ với một lượng nhỏ lưu huỳnh (1-5 mol %) có thể được dùng để tổng hợp các benzoxazoles/benzimidazole khi aniline có các nhóm thế OH, NH2 or NHPh tại vị trí ortho [41] Phản ứng cho hiệu suất lên đến 96% với sản phẩm đa dạng khi cho dibenzyl disulfides tác dụng với các nucleophile nitơ như aliphatic amine và aniline thu được thioamides và aza heterocycles tương ứng

Hình 1.39 Tổng hợp thioamides và aza heterocycles

Năm 2019, Xu và các cộng sự đã phát triển phương pháp tổng hợp c]isoquinoline và thieno[3,2-c]- isoquinolin đi từ các methylketoximes, o-halobenzaldehyde và lưu huỳnh [42] Xúc tác đồng và lưu huỳnh hoạt hóa các liên kết C-H và hình thành liên kết C-S cho hiệu suất lên đến 90% và không bị giảm hiệu suất khi thực hiện khối lượng lớn Phản ứng có ý nghĩa to lớn trong việc cung cấp các hợp chất đa dị vòng (hình 1.40)

benzo[4,5]thieno[3,2-Hình 1.40 Phản ứng tổng hợp thieno[3,2‐c] isoquinolines sử dụng lưu huỳnh làm xúc tác Gần đây vào năm 2020, Dang và các cộng sự đã sử dụng nguyên tố lưu huỳnh làm xúc tác trong DABCO trong điều kiện không có dung môi và xúc tác để thực hiện phản ứng ngưng tụ oxi hóa trực tiếp o-nitrophenols/ o-nitroanilines với benzaldehydes [43] Phản ứng thu được 2-arylbenzoxazoles and 2-arylbenzimidazoles với hiệu suất lên đến 95% Phương pháp này có tính ứng dụng cao vì các benzoxazole và benzimidazoles là các nguyên liệu ban đầu đơn giản, có sẵn và rẻ tiền, điều kiện phản ứng thân thiện với môi trường và hiệu suất thay đổi không đáng kể (86%) khi nâng khối lượng phản ứng lên 10 mmol Tác giả đã thực hiện lên đến 24 thí nghiệm và chứng minh rằng các nhóm chức phù hợp với điều kiện thí nghiệm này (hình 1.41)

Hình 1.41 Lưu huỳnh / DABCO được thúc đẩy phản ứng ghép đôi khử/ phản ứng tạo

vòng giữa o-hydroxy / amino nitrobenzenes và benzaldehydes

1.2 Imidazolethione

1.2.1 Giới thiệu về imidazolethione

Imidazolethione và các dẫn xuất của imidazolethione từ lâu đã được coi là một nguồn nguyên liệu tiềm năng trong ngành y học [44-45] và hóa học [46-47] 2-imidazolethinones có thể bảo vệ axit ascorbic khỏi quá trình oxy hóa gây ra bởi đồng [48] và phản ứng với gốc tự do 2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl (DPPH) với tốc độ lớn hơn glutathione [49] Các dẫn xuất 4-imidazolethiones có hoạt tính chống viêm gây phù chân trên chuột [50] (hình 1.42)

Hình 1.42 2-imidazolehthione và 4-imidazolethione

Nhiều hợp chất chứa vòng imidazolethione cũng được tìm thấy trong tự nhiên Ergothioneine, một imidazolethione được gắn thêm betaine alanine, đóng vai trò là chất ngăn H2O2, các gốc tự do và một số phân tử hữu cơ độc hại [51] Ovothiols (1-methyl 4-mercaptohistidines) có mặt nhiều trong trứng các loài động vật không xương sống, được báo cáo có khả năng chống oxy hóa [52] Năm 2010, Ren và cộng sự phân lập thành công

dysudeanin A từ bọt biển Dysidea sp [53] Vào năm 2016, jaspnin A đã được Wang và

đồng nghiệp trích xuất từ mẫu vật của Jaspis splendens và các thiomethylsted imidazolinium trong dysudeanin A và jaspnin A rất hiếm khi gặp trong tự nhiên [54] (hình 1.43)

Hình 1.43 Các dẫn xuất của imidazolethione tồn tại trong tự nhiên

Các hợp chứa vòng imidazolethione cũng là các hợp chất hữu cơ quan trọng đã thu hút sự chú ý vì các hoạt động dược lý của chúng Etamicastat (BIA 5-453 hoặc (R) -5- (2-aminoethyl) -1- (6,8- Difluorochroman-3-yl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione

hydrochloride là một chất ức chế ngoại biên mới (DBH) được Patrício phát triển để điều trị tăng huyết áp và suy tim sung huyết [55] N-aminoimidazoline-2-thiones được sử dụng như chất kháng retrovirus và đã được kiểm tra khả năng ức chế sự nhân lên của virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) và virus suy giảm miễn dịch Simian (SIV) [56] (hình 1.44)

Hình 1.44 Các dẫn xuất của imidazolethiones trong ngành dược học

Bên cạnh đó, các nhà khoa học đã sử dụng chúng như các chất xúc tác trong một số phản ứng Năm 2012, bằng cách kết hợp giữa xúc tác imidazolethione và TFA trong dung môi THF/i-PrOH, Liang và các cộng sự đã thực hiện thành công phản ứng Friedel–Crafts alkylation giữa N-methylindole và a,b-unsaturated aldehydes (hình 1.45a) Phản ứng cho hiệu suất 85% với mức độ chọn lọc bất đối xứng lên tới 96% trong vòng 48h, cung cấp phương pháp hữu ích để tổng hợp các dẫn xuất chiral indole [57] Năm 2014, Liang tiếp tục nghiên cứu khả năng xúc tác của imidazolethione trong quá trình a-oxyamination bất đối của aldehydes (Sơ đồ 1.45b) Phản ứng oxi hóa one-pot trong 3h đi từ 3-phenylpropanal kết hợp với 20 mol% xúc tác imidazolethione và các phụ gia khác cho hiệu suất sản phẩm 90% và mức độ chọn lọc bất đối xứng 80% [58]

Hình 1.45 Nghiên cứu của Liang trong sử dụng imidazolethione làm xúc tác quá trình

alkyl hóa Friedel–Crafts từ (a) indoles and α,β-unsaturated aldehyde, (b) aldehyde

1.2.2 Tổng hợp imidazolethione

Các tiềm năng lớn trong công nghiệp hóa học, dược học đã thu hút việc nghiên cứu tổng hợp imidazolethione và các dẫn xuất của nó Năm 1964, Asinger và các đồng nghiệp báo cáo phương pháp tổng hợp imidazole-4-thione từ benzoyl cyanide, hydrogen sulfide, amoniac và keton với hiệu trung bình (hình 1.46a) Có thể thấy rằng hiệu suất phản ứng giảm đáng kể khi sử dụng aliphatic cyanide thay vì benzoyl xianua Họ cũng nghiên cứu quá trình tạo vòng của hai phân tử 1-acetylcyclohexan với sự có mặt của lưu huỳnh và amoniac, nhưng imidazole-4-thione chỉ có thể thu được như một sản phẩm phụ với hiệu suất 20% (Sơ đồ 1.46b) Ngoài ra, có thể tiếp cận imidazole-4-thiones bằng cách thay thế N-substituted imidazole-4-ones thành N-substituted imidazole-4-thiones với P2O5 [59]

Hình 1.46 Các thí nghiệm của Asinger thu được imidazole 4-thiones

Năm 2005, bằng cách thay đổi quy trình phản ứng, nhóm nghiên cứu của Bae đã thành công tổng hợp 1,3-imidazoline-2-thione [60] Phản ứng trải qua hai giai đoạn: phản ứng giữa amine và γ-chloroacetoacetanilides và phản ứng sothiocyanates kết hợp với hợp chất trung gian dihydrofurans Phản ứng thu được 1,3-imidazoline-2-thione với độ tinh khiết cao (> 91% ) (hình 1.47)

Hình 1.47 Nghiên cứu của Bae nhằm tổng hợp 1,3-imidazoline-2-thione

Năm 2014, Belyaeva và các cộng sự đã thực hiện phản ứng 3 thành phần imidazoles, cyanophenylacetylene và lưu huỳnh để tổng hợp 3-(Z)-cyanophenylethenyl-2-imidazolethione Phản ứng thực hiện ở nhiệt độ phòng mà không cần dung môi, cho hiệu suất lên đến 97% [60] Các nhóm thế như methyl, n-butyl, i-butyl được chứng minh là phù hợp với phản ứng Tuy nhiên, các nguyên liệu ban đầu không có sẵn phần nào hạn chế việc áp dụng phản ứng này (hình 1.48)

Hình 1.48 Tổng hợp 3-(Z)-cyanophenylethenyl-2-imidazolethione ở nhiệt độ phòng,

không cần dung môi

Cùng năm 2014, sự hình thành 1,3dihydro1 alkyl (aryl) 3 (hexafluoroisopropyl) 2H-imidazole-2-thiones khi cho 2,2,4,4-tetrakis- (trifluoromethyl) -1,3-dithietan (1) tương tác với 1-alkyl/aryl-imidazol được thực hiện bởi A.Petrov (hình 1.49) Phản ứng được thực hiện trong dung môi phân cực như DMF hoặc DMSO với hiệu suất từ 11%–88% Phản ứng one-pot với quy trình đơn giản có ứng dụng để tổng hợp các hợp chất N-alkyl, N-aryl imidazolyl thiones [61]

-Hình 1.49 Phản ứng one-pot tổng hợp

1,3-dihydro-1-alkyl(aryl)-3-(hexafluoro-iso-propyl)-2H-imidazole-2-thiones

Gần đây, Cecilia Ciccolini và các cộng sự đã phát triển phản ứng đa thành phần nhằm tổng hợp các dẫn xuất 1-amino-1H-imidazole-2(3H)-thione [62] Quy trình azidation dựa theo phản ứng song song kiểu Staudinger/aza-Wittig với CS2 trong điều kiện êm dịu và đơn giản (hình 1.50) Các nhóm thế phù hợp với phương pháp và cho hiệu suất từ 53%-85% Phương pháp còn được mở rộng để tổng hợp các dẫn xuất 2H-imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazine

Hình 1.50 Phản ứng đa thành phần tổng hợp 1-amino-1H-imidazole-2(3H)-thione

Năm 2018, phản ứng one-pot gồm 3 thành phần nhằm tổng hợp [1,3] oxazine N-fused imidazole-2-thiones đã được công bố bởi Chen [63] Phản ứng đi từ amine alcohols, glyoxal monohydrates và KSCN trải qua các bước hình thành imine / đóng vòng nội phân tử /[3 + 2] cycloaddition (hình 1.51) Điểm nổi bật của quá trình là xây dựng một lần ba liên kết C- N và một liên kết C- O cũng như hai vòng mới trong điều kiện êm dịu với thời gian phản ứng rất ngắn (<10 phút) Các nhóm thế phù hợp với điều kiện phản ứng với suất lên đến 97 % Hiệu suất không bị giảm đi khi thực hiện với lượng lớn 5 mmol (2-aminophenyl)-methanol và 1.2 đương lượng 1-(4- bromophenyl)-2,2-dihydroxyethan-1-one

Hình 1.51 Tổng hợp [1,3]oxazine N-fused imidazole-2-thiones từ ba thành phần trong

môi trường không có xúc tác

Năm 2020, Cengiz và các cộng sự đã thành công tổng hợp imidazole-2-thione [64] Phản ứng gồm hai bước đi từ amine và CS2 trong nước, sau đó cho tác dung với benzoin/anisoin trong môi trường acetic acid (hình 1.52) Các nhóm thế ortho-methoxy, ortho-methyl, and ortho-isopropyl được thử nghiệm phù hợp với điều kiện phản ứng Phản ứng cho hiệu suất từ 31%-91% và làm tiền đề để tổng hợp muối imidazoluim