Luận văn thạc sĩ Kỹ thuật hóa học: Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất 2-phenyl benzimidazole

ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP HCM

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA

LÊ XUÂN HUY

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT 2-PHENYL BENZIMIDAZOLE

Công trình được hoàn thành tại: Trường Đại học Bách Khoa – ĐHQG-HCM

Cán bộ hướng dẫn khoa học: GS.TS Phan Thanh Sơn Nam TS Lê Vũ Hà

Cán bộ chấm nhận xét 1: TS Hồ Phương

Cán bộ chấm nhận xét 2: TS Nguyễn Đăng Khoa

Luận văn thạc sĩ được bảo vệ tại Trường Đại học Bách Khoa – ĐHQG-HCM ngày 23 tháng 07 năm 2022

Thành phần Hội đồng đánh giá luận văn thạc sĩ gồm: 1 Chủ tịch: PGS TS Mai Huỳnh Cang

2 Phản biện 1: TS Hồ Phương

3 Phản biện 2: TS Nguyễn Đăng Khoa 4 Ủy viên: TS Lê Vũ Hà

5 Ủy viên, thư ký: TS Nguyễn Trần Vũ

Xác nhận của Chủ tịch Hội đồng đánh giá luận văn và Trưởng Khoa quản lý chuyên

ngành sau khi luận văn đã được sửa chữa (nếu có)

i

ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HCM

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA

CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự do - Hạnh phúc

NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ

Họ tên học viên: Lê Xuân Huy MSHV: 2070646 Ngày, tháng, năm sinh: 18/12/1998 Nơi sinh: Ninh Thuận Chuyên ngành: Kỹ thuật Hóa học Mã số: 8520301

I TÊN ĐỀ TÀI:

Bằng tiếng Việt: Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất 2-phenyl benzimidazole Bằng tiếng Anh: Synthesis of 2-phenyl benzimidazole derivatives

NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG:

- Tổng hợp trực tiếp các dẫn xuất 2-aryl benzimidazole từ o-nitroaniline và alcohol trong

điều kiện không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp

- Khảo sát các thông số ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng tổng hợp

6-methyl-2-phenyl-1H-benzimidazole từ 4-methyl-2-nitroaniline và benzyl alcohol theo hai phương pháp (sử dụng lưu huỳnh và sử dụng t-BuONa)

- Thực hiện một số thí nghiệm để khảo sát và đề xuất cơ chế phản ứng

II NGÀY GIAO NHIỆM VỤ: 06/09/2021

III NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: 22/05/2022

IV CÁN BỘ HƯỚNG DẪN: GS.TS Phan Thanh Sơn Nam và TS Lê Vũ Hà

Nội dung và yêu cầu LVTN đã được thông qua bộ môn

GS.TS Phan Thanh Sơn Nam TS Lê Vũ Hà TS Nguyễn Thanh Tùng

TRƯỞNG KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC

ii

LỜI CẢM ƠN

Luận văn này đánh dấu một trong những cột mốc quan trọng trong sự nghiệp của tôi, thể hiện những nỗ lực không ngừng nghỉ trong suốt thời gian học tập để đạt được tấm bằng Thạc sĩ Khoa học tại ngôi trường này Bên cạnh những nỗ lực đó, tôi còn nhận được nhiều sự hướng dẫn, giúp đỡ và hỗ trợ từ người hướng dẫn, bạn bè, đồng nghiệp và các bạn sinh viên trong suốt chặng đường của mình Vì vậy, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến những người đã có đóng góp và giúp đỡ tôi trong suốt khoảng thời gian qua Lời đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn đến Trường Đại học Bách Khoa – ĐHQG TP.HCM và Phòng thí nghiệm trọng điểm Nghiên cứu Cấu trúc Vật liệu đã tạo điều kiện cơ sở vật chất và thời gian cho nghiên cứu này

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến GS TS Phan Thanh Sơn Nam, TS Lê Vũ Hà, TS Nguyễn Thanh Tùng và TS Nguyễn Đăng Khoa – những người thầy đã tận tình chỉ dạy, hướng dẫn, động viên tôi trong suốt quá trình hoàn thành luận văn Mặc dù đôi khi còn có sự bất đồng quan điểm, song các thầy luôn sẵn sàng lắng nghe và tôn trọng ý kiến của tôi Đặc biệt, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS Lê Vũ Hà và TS Nguyễn Thanh Tùng đã luôn đồng hành cũng quan tâm, chia sẻ và định hướng tôi trên con đường nghiên cứu sau này Những kiến thức, chia sẻ từ các thầy là món quà vô giá mà tôi có được trong suốt sự nghiệp học thuật của mình

Bên cạnh đó, tôi cũng xin cảm ơn các bạn sinh viên ở lab 209B2 và PTN Manar đã cùng làm việc, hỗ trợ và chia sẻ với tôi những niềm vui, nỗi buồn trong suốt thời gian gian làm thí nghiệm Luận văn này sẽ không thể hoàn thành nếu thiếu đi sự giúp đỡ từ những người bạn của tôi: Kim Nở và Chí Cường Dù quá trình hoàn thành luận văn bị ảnh hưởng nặng nề bởi dịch bệnh COVID-19 nhưng đó sẽ là những kỉ niệm không thể nào quên của tôi

Cuối cùng nhưng không kém phần quan trọng, tôi muốn gửi lời cảm ơn đến gia đình, những người thân luôn yêu thương, động viên và hỗ trợ tôi những lúc khó khăn Đó là động lực to lớn nhất để thúc đẩy tôi theo đuổi sự nghiệp nghiên cứu của mình

Lê Xuân Huy

iii

TÓM TẮT LUẬN VĂN

Trong nghiên cứu này, hai phương pháp tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole

theo định hướng hóa học xanh được phát triển dựa trên phản ứng ghép đôi giữa nitroaniline và benzyl alcohol với sự có mặt của lưu huỳnh/DABCO hoặc sodium tert-butoxide (t-BuONa) Cả hai phương pháp đều được thực hiện trong môi trường argon,

ortho-không sử dụng dung môi hay xúc tác kim loại chuyển tiếp, tạo thành sản phẩm mong muốn với hiệu suất trung bình đến cao Trong phương pháp đầu tiên, lưu huỳnh/DABCO

đóng vai trò quan trọng trong cả sự oxi hóa benzyl alcohol và sự khử ortho-nitroaniline,

theo sau là quá trình oxi hóa ngưng tụ tạo thành 2-phenylbenzimidazole Hiệu suất hình

thành sản phẩm 6-methyl-2-phenyl-1H-benzimidazole đạt 60% khi thực hiện phản ứng

ghép đôi giữa 4-methyl-2-nitroaniline và benzyl alcohol ở 140 oC trong vòng 24 giờ với sự có mặt của 3 đương lượng lưu huỳnh và 1.0 đương lượng DABCO

Bên cạnh đó, một phương pháp khác tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole từ các tác chất kể trên, sử dụng các base mạnh làm chất hỗ trợ được nghiên cứu Dựa trên các kết quả khảo sát cơ chế phản ứng, phản ứng trao đổi hydro giữa alcohol và nitroarene được đề xuất dựa trên phản ứng oxi hóa khử Meerwein-Ponndorf-Varley-Oppenauer trong môi trường kiềm So với phương pháp liên quan đến lưu huỳnh được đề cập ban

đầu, hướng tiếp cận tổng hợp này cho phép 6-methyl-2-phenyl-1H-benzimidazole được tạo thành với hiệu suất tốt hơn, đạt 81% khi sử dụng một đương lượng t-BuONa ở 140

oC trong vòng 8 giờ 19 dẫn xuất khác nhau của benzimidazole được tổng hợp thành công dựa trên phương pháp trên, với hiệu suất phân lập đạt từ 7% đến 86% Cấu trúc của các sản phẩm thu được đã được xác định bằng phương pháp phân tích sắc ký khí kết hợp khối phổ (GC-MS) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H NMR và 13C NMR) Với những ưu điểm nổi bật như sử dụng tác chất rẻ tiền và bền hơn, không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp, dung môi hay chất oxi hóa nào, quy trình đơn giản, hiệu quả với nhiều dẫn xuất khác nhau, hai phương pháp mới được giới thiệu trong luận văn rất có tiềm năng cho những nghiên cứu tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học chứa khung 2-arylbenzimidazole dưới điều kiện xanh hơn

iv

ABSTRACT

In this work, two novel approaches towards green synthesis of 2-phenylbenzimidazoles

have been developed via the annulation between ortho-nitroanilines and benzyl alcohols in either the presence of elemental sulfur/DABCO or sodium tert-butoxide (t-BuONa)

It was found that both methods were carried out under argon atmosphere without any further solvents and transition-metal catalysts to give moderate-to-high yields of target products In the first protocol, elemental sulfur played a dual role in oxidation of benzyl

alcohols and reduction of ortho-nitroanilines, followed by oxidative condensation into

2-phenylbenzimidazole Under transition metal- and solvent-free reaction conditions, a

maximal yield of 60% of 6-methyl-2-phenyl-1H-benzimidazole was obtained at 140 oC from 4-methyl-2-nitroaniline and benzyl alcohol in the presence of 3.0 equivalents of sulfur and 1.0 equivalent of DABCO for 24 hours

On the other hand, alternatively, a strong base-mediated redox coupling of two mentioned reactants to form corresponding benzimidazoles was investigated Based on

the control experiments, the hydrogen transfer between alcohols and nitroarenes via the

Meerwein-Ponndorf-Varley-Oppenauer strategy under basic conditions was proposed

Compared to the sulfur-involving reaction, this manner allowed

6-methyl-2-phenyl-1H-benzimidazole to be produced in a better yield of 81% at the same temperature within only 8 hours using an equivalent of t-BuONa 19 benzimidazole derivatives were

successfully synthesized based on this approach, with the isolated yield ranging from 7% to 86% The structure of obtained compounds were confirmed by nuclear magnetic resonance spectroscopy (1H NMR and 13C NMR) Based on overwhelming advantages including the utilization of cheaper and more stable reactants without any further external oxidants under transition metal and solvent-free reaction conditions, as well as, simple procedure and good functional group tolerance, two developed methods have been considered as potential approaches to biologically active molecules bearing 2-arylbenzimidazole skeleton under greener reaction conditions

v

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan luận văn này là công trình nghiên cứu của cá nhân tác giả, được thực hiện dưới sự hướng dẫn của GS.TS Phan Thanh Sơn Nam và TS Lê Vũ Hà, tại Phòng thí nghiệm Trọng điểm ĐHQG-HCM Nghiên cứu cấu trúc vật liệu (MANAR), Trường Đại học Bách Khoa, ĐHQG-HCM Số liệu và kết quả nghiên cứu trong luận văn này là hoàn toàn trung thực và chưa được công bố ở các luận văn cùng cấp Nếu không đúng như đã nêu trên, tôi xin hoàn toàn chịu trách nghiệm về đề tài của mình

Lê Xuân Huy

vi

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN……… ii

TÓM TẮT LUẬN VĂN iii

LỜI CAM ĐOAN v

1.1.Giới thiệu về benzimidazole 2

1.1.1.Cấu trúc của benzimidazole 2

1.1.2.Ứng dụng của các dẫn xuất chứa 2-phenylbenzimidazole 3

1.2.Các phương pháp tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole 4

1.2.1.Tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole từ 1,2-phenylenediamine 4

1.2.2.Tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole từ 2-nitroaniline 11

1.2.3.Tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole từ các tác chất khác 21

1.3.Cơ sở lựa chọn đề tài 23

1.4.Mục tiêu đề tài 25

CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM 26

2.1.Nội dung nghiên cứu 26

2.2.Phương pháp nghiên cứu 26

2.3.Hóa chất và thiết bị phân tích 26

vii

2.5.2.Tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole với sự hỗ trợ của sodium

tert-butoxide……… 32

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 34

3.1.Tổng hợp khung chất 2-phenylbenzimidazole với sự hỗ trợ của lưu huỳnh nguyên tố……… 34

3.1.1.Ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng 34

3.1.2.Ảnh hưởng của các loại base 36

3.1.3.Ảnh hưởng của lượng base 38

3.1.4.Ảnh hưởng của tỉ lệ tác chất 40

3.1.5.Ảnh hưởng của lượng lưu huỳnh 41

3.1.6.Ảnh hưởng của thời gian phản ứng 43

3.1.7.Ảnh hưởng của các nhóm thế 44

3.1.8.Khảo sát và đề xuất cơ chế phản ứng 51

3.2.Tổng hợp khung chất 2-phenylbenzimidazole với sự hỗ trợ của t-BuONa 54

3.2.1.Ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng 55

3.2.2.Ảnh hưởng của các loại base 57

3.2.3.Ảnh hưởng của hàm lượng t-BuONa 58

3.2.4.Ảnh hưởng của tỉ lệ tác chất 59

3.2.5.Ảnh hưởng của thời gian phản ứng 61

3.2.6.Ảnh hưởng của dung môi 62

3.2.7.Ảnh hưởng của các nhóm thế 64

3.2.8.Khảo sát và đề xuất cơ chế phản ứng 70

CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN 74

DANH MỤC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC 75

TÀI LIỆU THAM KHẢO 82

Phụ lục – Phổ NMR của các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole 88

LÝ LỊCH TRÍCH NGANG 128

MOFs Metal organic framework (Vật liệu khung cơ kim)

ZIFs Zeolitic imidazolate framework (Vật liệu có cấu trúc zeolite trên cơ sở imidazolate)

Dppf 1,1’-Bis(diphenylphosphino)ferrocene Bu4NI Tetrabutylammonium iodide

DABCO 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane HT Hydrogen transfer (Trao đổi hydro) HFIP 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol GC Gas chromatography (Sắc ký khí) MS Mass spectrometry (Khối phổ)

NMR Nuclear magnetic resonance spectrometry (Phổ NMR) MPV-O Meerwein-Ponndorf-Varley-Oppenauer

ix DBU 1.8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene

Hình 1.7 Phản ứng ghép đôi tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole với sự xúc

tác của Co3O4@Al2O3/SiO2 [17] 7

Hình 1.8 Phương pháp điều chế các dẫn xuất 2-arylbenzimidazole sử dụng xúc tác

H2O2/Bu4NI từ 4-methyl-1,2-phenylenediamine và benzaldehyde [18] 8

Hình 1.9 Phản ứng ngưng tụ của acetophenone (a) hoặc propiophenone (b) với

o-phenylenediamine tạo thành các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole [19] 9

Hình 1.10 Xúc tác TBN trong phản ứng ghép đôi hình thành 2-phenylbenzimidazole

xi

Hình 1.14 Xúc tác phức Fe(0) trong phương pháp tổng hợp benzimidazole từ

2-nitroaniline và aryl alcohol [24] 14

Hình 1.15 Co(acac)2 xúc tác cho phản ứng hình thành benzimidazole [25] 15

Hình 1.16 Cơ chế phản ứng trao đổi hydro giữa benzyl alcohol và

4-methyl-2-nitroaniline và benzyl alcohol được đề xuất khi có mặt xúc tác cobalt(II) 15

Hình 1.17 Phản ứng ghép đôi giữa benzylamine và o-nitroaniline khi có mặt xúc tác

Hình 1.23 Một số ví dụ về phương pháp tổng hợp benzimidazole bằng phản ứng ngưng

tụ Ullmann [33] 22

Hình 1.24 Ortho-iodoaniline trong phản ứng ghép đôi với benzonitrile nhờ base

potassium tert-butoxide [34] 23

Hình 1.25 Những nghiên cứu đi trước (a-c) đặt tiền đề cho việc phát triển phương pháp

mới tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole và trong luận văn này (d) 25

Hình 2.1 Đường chuẩn sản phẩm 3ba với diphenyl ether 30Hình 2.2 Tổng hợp 6-methyl-2-phenyl-1H-benzimidazole từ 4-methyl-2-nitroaniline

và benzyl alcohol với sự hỗ trợ của lưu huỳnh 31

xii

Hình 2.3 Tổng hợp 6-methyl-2-phenyl-1H-benzimidazole từ 4-methyl-2-nitroaniline

và benzyl alcohol với sự hỗ trợ của t-BuONa 32

Hình 3.1 Điều kiện khảo sát sự hình thành 6-methyl-2-phenyl-1H-benzimidazole từ methyl-2-nitroaniline và benzyl alcohol 34

4-Hình 3.2 Cấu trúc của một số base được khảo sát 36

Hình 3.3 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của các loại base đến hiệu suất phản ứng 37

Hình 3.4 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của lương base đến hiệu suất phản ứng 39

Hình 3.5 Ảnh hưởng của lượng benzyl alcohol đến hiệu suất phản ứng 40

Hình 3.7 Ảnh hưởng của lượng lưu huỳnh đến hiệu suất phản ứng 42

Hình 3.8 Khảo sát ảnh hưởng của thời gian đến hiệu suất phản ứng 43

Hình 3.9 Thí nghiệm khảo sát ảnh hưởng của các nhóm thế trên o-nitroaniline 45

Hình 3.10 Thử nghiệm khảo sát sự tạo thành gốc tự do trong quy trình phản ứng 52

Hình 3.11 Các thí nghiệm khảo sát cơ chế phản ứng 53

Hình 3.12 Các bước phản ứng được đề xuất cho sự tạo thành dẫn xuất phenylbenzimidazole từ 2-nitroaniline và benzyl alcohol dưới sự hỗ trợ của lưu huỳnh nguyên tố và DABCO 54

2-Hình 3.13 Nghiên cứu tổng hợp 6-methyl-2-phenyl-1H-benzimidazole sử dụng BuONa 55

t-Hình 3.14 Ảnh hưởng của thời gian tới hiệu suất phản ứng 56

Hình 3.15 Ảnh hưởng của các loại base đến hiệu suất phản ứng 57

Hình 3.16 Ảnh hưởng của lượng t-BuONa được sử dụng đến hiệu suất phản ứng 59

Hình 3.17 Ảnh hưởng của tỉ lệ tác chất đến hiệu suất phản ứng 60

Hình 3.18 Ảnh hưởng của thời gian phản ứng đến hiệu suất phản ứng 61

xiii

Hình 3.19 Ảnh hưởng của dung môi đến hiệu suất phản ứng 63

Hình 3.20 Thí nghiệm khảo sát sự hình thành của benzimidazole 71

Hình 3.21 Ảnh hưởng của chất bắt gốc tự do đến hiệu suất phản ứng 72

Hình 3.22 Cơ chế đề xuất hình thành sản phẩm 3ba theo kiểu phản ứng MPV-O 73

Hình B.25 Phổ 1H NMR của 2-(3-chlorophenyl)-6-methyl-1H-benzo[d]imidazole 113Hình B.26 Phổ 13C NMR của 2-(3-chlorophenyl)-6-methyl-1H-benzo[d]imidazole. 113

Hình B.27 Phổ 1H NMR của 2-(3-chlorophenyl)-6-methyl-1H-benzo[d]imidazole 115Hình B.28 Phổ 13C NMR của 2-(3-chlorophenyl)-6-methyl-1H-benzo[d]imidazole. 115

Hình B.29 Phổ 1H NMR của 2-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-1H-benzo[d]imidazole. 117

Hình B.30 Phổ 13C NMR của 2-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-1H-benzo[d]imidazole. 117

Hình B.31 Phổ 1H NMR của benzo[d]imidazole 119

6-methyl-2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-Hình B.32 Phổ 13C NMR của benzo[d]imidazole 119

6-methyl-2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-Hình B.33 Phổ 1H NMR của 2-(furan-2-yl)-6-methyl-1H-benzo[d]imidazole 121

Hình B.34 Phổ 13C NMR của 2-(furan-2-yl)-6-methyl-1H-benzo[d]imidazole 121

Hình B.35 Phổ 1H NMR của 6-methyl-2-(thiophen-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole 123

xvi

DANH MỤC BẢNG

Bảng 2.1 Danh sách hóa chất được sử dụng 27Bảng 3.1 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng 35Bảng 3.2 Tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole từ benzyl alcohol và các dẫn

xuất o-nitroaniline khác nhau 46

Bảng 3.3 Ảnh hưởng của các dẫn xuất benzyl alcohol đến hiệu suất phản ứng 48Bảng 3.4 Phản ứng ghép đôi của 4-methyl-2-nitroaniline và các arylmethanol đa vòng

và dị vòng 50

Bảng 3.5 Sự thay đổi về hiệu suất của các dẫn xuất o-nitroaniline 65Bảng 3.6 Ảnh hưởng của các nhóm thế trên benzyl alcohol đến hiệu suất phản ứng 68

1

LỜI MỞ ĐẦU

Các phản ứng ghép đôi chéo (cross-coupling reaction) đóng một vai trò quan trọng trong việc xây dựng các khung chất hữu cơ phức tạp Kể từ những công bố đầu tiên vào đầu thế kỷ 20, hướng nghiên cứu này đã và đang được quan tâm và phát triển lớn mạnh, đạt được nhiều thành tựu to lớn với hàng ngàn công bố, tạp chí và sách được xuất bản Các phản ứng ghép đôi đã cho phép tổng hợp nhiều hợp chất hóa học quan trọng một cách đơn giản, ít tốn kém và hữu hiệu về mặt nguyên tử hơn Ban đầu, phần lớn các nghiên cứu về phản ứng ghép đôi chéo tập trung vào xây dựng trực tiếp liên kết carbon-carbon và carbon-dị tố Sau đó, các nhà hóa học đã mở rộng phạm vi nghiên cứu hướng đến quá trình ghép đôi và đóng vòng để tạo các hợp chất đa vòng, dị vòng được ứng dụng phổ biến trong nhiều lĩnh vực khác nhau

Trong các khung chất được nghiên cứu, các hợp chất chứa khung benzimidazole được quan tâm đặc biệt nhờ vào tầm quan trọng của chúng trong công nghiệp hóa học, dược phẩm và vật liệu Để tổng hợp được khung benzimidazole, các hướng tiếp cận sử dụng cácphản ứng ghép đôi giữa các hợp chất mang nhóm amino (2-nitroaniline,

o-phenylenediamine và 2-iodoaniline) với aldehydes, ketones, acid carboxylic và các

dẫn xuất của chúng đã được đề xuất và mở rộng Tuy nhiên, các nghiên cứu này vẫn còn có những hạn chế cần phải khắc phục như sử dụng các xúc tác kim loại chuyển tiếp, kèm theo là các ligand để làm bền và các chất oxy hóa phụ trợ; điều kiện phản ứng khắc nghiệt và quy trình phân lập sản phẩm phức tạp Điều này gây cản trở cho việc ứng dụng thực tế các phương pháp trên vào ngành công nghiệp Do đó, trong luận văn này, các phương pháp mới để tổng hợp các dẫn xuất của benzimidazole

thông qua phản ứng ghép đôi giữa các tác chất ortho-nitroaniline và benzyl alcohol

trong điều kiện không sử dụng dung môi và xúc tác kim loại chuyển tiếp sẽ được giới thiệu và khảo sát, cung cấp thêm những hiểu biết về đặc điểm và tiềm năng của những phương pháp này

khung chất quan trọng và phổ biến trong các hợp chất hữu cơ (Hình 1.1-a) Nhiều

cấu trúc chứa imidazole hiện diện trong các hợp chất tự nhiên và các hợp chất có hoạt tính sinh học Trong số những hợp chất đó, benzimidazole là cấu trúc được biết đến nhiều nhất nhờ ứng dụng rộng rãi ở nhiều lĩnh vực khác nhau

Hình 1.1 Cấu trúc của imidazole (a) và benzimidazole (b)

Về mặt cấu trúc, benzimidazole là hợp chất dị vòng thơm được cấu tạo gồm hai thành

phần, vòng imidazole liên kết với vòng benzene tại vị trí số 4 và 5 (Hình 1.1-b)

Tương tự như imidazole, benzimidazole có hai nguyên tử nitrogen, trong đó nguyên tử nitrogen liên kết với hydro có cặp electron tham gia vào hệ thơm Nguyên tử nitrogen còn lại có cặp electron chưa liên kết ở trong một orbital lai hóa sp2 nằm vuông góc với các orbital p của vòng thơm Nhờ có cấu trúc đặc biệt như vậy nên benzimidazole có những tính chất hóa học vô cùng đặc biệt, điển hình như phản ứng thế ái điện tử, phản ứng thế ái nhân, phản ứng Mannich, các phản ứng liên quan đến liên kết N-H (alkyl hóa, acyl hóa…) [2]

3

1.1.2 Ứng dụng của các dẫn xuất chứa 2-phenylbenzimidazole

Hình 1.2 Một số hợp chất chứa khung 2-phenylbenzimidazole được ứng dụng

trong lĩnh vực y học

Benzimidazole và các dẫn xuất được ứng dụng rộng rãi trong đời sống, đặc biệt là trong lĩnh vực y học nhờ những hoạt tính sinh học đặc biệt Các hợp chất chứa khung benzimidazole hiện diện trong nhiều hoạt chất được sử dụng rộng rãi để kháng vi rút [3], kháng nấm [4], chống ung thư [5], điều trị HIV [6], bệnh máu trắng [7], làm thuốc chống lo âu [8] Đặc biệt, trong những năm gần đây, nhiều dược chất có chứa khung 2-phenylbenzimidazole đã thu hút được sự quan tâm của các nhà nghiên cứu và tạo

ra được nhiều kết quả đáng chú ý (Hình 1.2) Chẳng hạn,

5-nitro-2-(4-methoxyphenyl)-1H-benzimidazole đã được chứng minh có khả năng ức chế sự phát

triển của tế bào ung thư trên cơ thể người [9] Một ví dụ khác là hợp chất benzimidazole mã số Hoechst 33342 đã được sử dụng làm chất kháng virus và chống sự phát triển khối u, đồng thời được sử dụng làm thuốc nhuộm DNA trong nghiên cứu y học [10] Bên cạnh đó, các dẫn xuất chứa 2-phenylbenzimidazole khác cũng được sử dụng rộng rãi làm chất màu trong công nghiệp, chất làm sáng quang học cho bề mặt [11], chất chống thấm [12], hay chế tạo polymer trong cơ nhân tạo [13]

bis-4

1.2 Các phương pháp tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole

Với những ứng dụng đa dạng trong nhiều lĩnh vực mà các dẫn xuất phenylbenzimidazole mang lại, nhiều phương pháp được phát triển để tổng hợp các dẫn xuất trên Dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole đầu tiên được tổng hợp bởi

2-Ladenburg vào năm 1877, bằng phương pháp ngưng tụ o-phenylenediamine

dihydrochloride với benzaldehyde [2], thu được sản phẩm thế tại vị trí số 1 và số 2

(Hình 1.3) Hai năm sau, Ladenburg và Rugheimer đã tổng hợp thành công hỗn hợp

dẫn xuất một lần thế 2-phenyl-5(hay 6)-methylbezimidazole bằng phương pháp đun sôi hồi lưu 3,4-diaminotoluene với acetophenone [2] Các phương pháp truyền thống này tuy đạt hiệu suất ổn định, nhưng lại gặp phải những hạn chế lớn như tác chất cần sử dụng đắt tiền, điều kiện phản ứng khắc nghiệt Những hạn chế này đi ngược lại với ý nghĩa về “hóa học xanh”, đồng thời làm giảm khả năng ứng dụng của những phương pháp kể trên vào trong công nghiệp Do đó, nhiều cách tiếp cận benzimidazole đã được nghiên cứu nhằm khắc phục các nhược điểm trên Việc sử dụng các loại xúc tác kim loại chuyển tiếp, sử dụng thiết bị siêu âm cùng với vi sóng đã được nghiên cứu rộng rãi nhằm nâng cao hiệu suất phản ứng [14]

Hình 1.3 Các phương pháp cổ điển tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole

[2]

1.2.1 Tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole từ 1,2-phenylenediamine

1,2-Phenylenediamine được xem là nguyên liệu chính được sử dụng phổ biến nhất cho quá trình tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole khác nhau Nhiều

5 phương pháp tổng hợp từ đơn giản đến phức tạp được xây dựng dựa vào tác chất trên, trong điều kiện sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp hay không kim loại Các xúc tác kim loại đồng thể được sử dụng phổ biến trong tổng hợp hữu cơ nhờ hiệu quả xúc tác cao của chúng Cụ thể, Liu và các cộng sự đã công bố phương pháp tổng hợp

benzimidazole từ o-phenylenediamine và benzylamine, sử dụng CuI làm xúc tác cho

quá trình chuyển hóa [15] Xúc tác CuI khi có mặt không khí đóng vai trò quan trọng trong quá trình imine hóa tạo sản phẩm trung gian và quá trình thủy phân tạo thành aldehyde Phương pháp này cho độ chuyển hóa lên đến 87% mà không cần sử dụng thêm bất kì chất hỗ trợ nào khác Các dẫn xuất benzylamine mang nhóm thế đẩy điện tử cho hiệu suất tốt hơn so với các hợp chất mang nhóm thế hút điện tử Một số amine thơm dị vòng cũng cho sản phẩm với hiệu suất tương đối cao ở 120 oC (Hình 1.4)

Phương pháp này có thể được mở rộng để tổng hợp các dẫn xuất benzothiazole, benzoxazole, hay quinoxaline từ các tác chất tương ứng

Hình 1.4 Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole với sự có mặt của xúc tác

CuI trong không khí [15]

Ngoài các xúc tác đồng thể, các xúc tác dạng dị thể cũng được nghiên cứu phổ biến trong các phản ứng tổng hợp benzimidazole Năm 2019, Bharathi và các cộng sự đã sử dụng xúc tác phức nickel(II) cố định trên chất mang rắn MCM-41 cho phản ứng tổng hợp benzimidazole từ 1,2-phenylenediamine và aldehyde [16] Xúc tác tâm nickel này được tổng hợp bằng phản ứng ngưng tụ của 3-aminopropyltrimethoxy silane, glutaraldehyde và 2-aminopyridine, theo sau là quá trình tạo liên kết với

6 Ni(OAc)2 và cố định trên MCM-41 (Hình 1.5) Xúc tác trên cho hiệu quả tương đối

cao trong phản ứng tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole, với hiệu suất lên đến 87% Các dẫn xuất benzaldehyde mang nhóm thế hút điện tử cho khả năng phản

ứng tốt hơn nhờ hiệu ứng liên hợp âm (-C) của chúng (Hình 1.6) Với những ưu điểm

như sử dụng dung môi xanh (glycerol), thời gian phản ứng ngắn (4 giờ), hiệu suất hình thành sản phẩm cao và xúc tác có thể được thu hồi và tái sử dụng 4 lần mà không giảm hoạt tính, phương pháp này đã chứng tỏ được hiệu quả trong tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole

Hình 1.5 Quy trình tổng hợp xúc tác phức nickel cố định trên MCM-41 [16]

Hình 1.6 Xúc tác Ni(II) cố định trên MCM-41 trong phản ứng tổng hợp

benzimidazole [16]

Ngoài chất mang silica, chất mang alumina cũng là một lựa chọn của các nhà khoa học để cố định các tâm xúc tác kim loại chuyển tiếp cho quá trình tổng hợp benzimidazole Năm 2017, Reddy và các cộng sự đã công bố nghiên cứu tổng hợp

các dẫn xuất 2-arylbenzimidazole từ o-phenylenediamine và aryl alcohol sử dụng

Co3O4 nanoparticles cố định trên alumina/silica (Co3O4@Al2O3/SiO2) trong điều kiện

không dung môi (Hình 1.7) [17]

a: Phản ứng với benzyl alcohol, 6 giờ, 120 oC

b: Phản ứng với benzylamine, 2 giờ, 100 oC

Hình 1.7 Phản ứng ghép đôi tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole với sự

xúc tác của Co3O4@Al2O3/SiO2 [17]

Khả năng xúc tác của Co3O4 được gia tăng đáng kể nhờ vào kích thước siêu nhỏ của các Co3O4 nanoparticles (đường kính 2-3.5 nm) Xúc tác cobalt Co3O4@Al2O3/SiO2

dễ dàng được tổng hợp theo phương pháp thấm ướt mao quản, có độ bền lớn ở nhiệt độ cao, đồng thời có thể tái sử dụng lên đến 6 lần mà không bị giảm hoạt tính Các dẫn xuất của benzyl alcohol, bao gồm benzyl alcohol mang nhóm thế đẩy điện tử

hoặc hút điện tử, đều cho hiệu suất cao Benzyl alcohol mang nhóm thế ở vị trí ortho cho hiệu suất phản ứng thấp hơn so với các đồng phân ở vị trí meta, para do ảnh

hưởng của hiệu ứng không gian của các nhóm thế gây nên Ngoài ra, nhiểu dẫn xuất khác nhau của 2-arylbenzimidazole cũng đã được tổng hợp với hiệu suất cao (lên đến 97%) bằng cách thay thế benzyl alcohol bằng benzylamine Với những ưu điểm trên, phương pháp này đã phát triển thêm một bước tiến mới trong việc sử dụng các xúc tác dị thể trong tổng hợp các dẫn xuất 2-arylbenzimidazole

8 Bên cạnh các xúc tác kim loại chuyển tiếp thông dụng, các phương pháp tổng hợp trong điều kiện không kim loại đã được nghiên cứu rộng rãi để khảo sát hiệu quả của chúng Các hợp chất hóa trị cao của iodine (hypervalent iodine) thường được sử dụng như một tác nhân ái điện tử hoặc chất oxy hóa chọn lọc trong tổng hợp hữu cơ Nhiều nghiên cứu sử dụng tác chất trên để hoạt hóa liên kết C-H, chuyển vị, oxy hóa chọn lọc nhóm chức để hình thành các liên kết carbon - carbon, carbon- dị tố hay dị tố - dị tố Tuy nhiên, việc sử dụng các hợp chất trên theo hệ số tỷ lượng sẽ dẫn đến sự tạo thành của nhiều hợp chất hữu cơ chứa iodine không mong muốn khác, vốn tương đối khó thu hồi và tái sử dụng do khả năng bay hơi lớn và tan tốt trong các dung môi hữu cơ Để khắc phục các nhược điểm đó, Zhu và các cộng sự đã công bố phương pháp tổng hợp các dẫn xuất 2-arylbenzimidazole từ 1,2-phenylenediamine và benzaldehyde dùng hydro peroxide (H2O2) làm chất oxy hóa dưới sự hiện diện của tetrabutylammonium iodide (Bu4NI) [18]

Hình 1.8 Phương pháp điều chế các dẫn xuất 2-arylbenzimidazole sử dụng xúc tác

H2O2/Bu4NI từ 4-methyl-1,2-phenylenediamine và benzaldehyde [18]

Trong chuyển hóa trên, H2O2 có vai trò quan trọng trong quá trình hình thành chất oxy hóa trung gian iodine(I) và iodine(III) từ Bu4NI cho quá trình oxy hóa tách loại hydro của tác chất trung gian benzimidazoline Các benzylic aldehyde, allylic aldehyde hay các aldehyde chứa dị vòng, các aldehyde mạch thẳng đều cho hiệu suất tổng hợp cao (lên đến 96%) Phương pháp trên còn được mở rộng để tổng hợp nhiều dẫn xuất benzoxazole, benzothiazole và imidazole từ các tác chất tương ứng, nhưng

chỉ có benzoxazole được tạo thành với hiệu suất cao (Hình 1.8) Điều này được giải

thích là do sự thiếu hụt đám mây điện tử của ethylenediamine và khả năng hoạt động của nhóm –SH trong 2-aminothiophenol Phản ứng được thực hiện dễ dàng với hiệu

9 quả nguyên tử cao; H2O2 là chất oxy hóa thân thiện với môi trường, được sử dụng trong điều kiện êm dịu (dung môi ethanol, phản ứng thực hiện ở nhiệt độ phòng) mà không cần đến sự hỗ trợ của xúc tác acid hay bất kì kim loại chuyển tiếp nào chính là những ưu điểm vượt trội của phương pháp tổng hợp này

Một nghiên cứu khác kết hợp iodine phân tử với dimethyl sulfoxide (DMSO) làm chất oxy hóa cho phản ứng phân cắt liên kết C(CO) – C(alkyl) của acetophenone để tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole đã được Ravi và các cộng sự đề xuất vào năm

2017 [19] Phương pháp này dựa trên phản ứng ngưng tụ của acetophenone và

o-phenylenediamine, theo sau là sự tách loại formaldehyde để tạo thành dẫn xuất benzimidazole tương ứng Trong quy trình này, một lượng Na2SO4 được sử dụng nhằm tách nước ra khỏi hệ phản ứng, giúp quá trình phản ứng diễn ra thuận lợi hơn

Nhiều dẫn xuất của acetophenone và o-phenylenediamine tương thích với chuyển hóa

này, tạo thành sản phẩm với hiệu suất cao (Hình 1.9) Điểm đáng lưu ý của chuyển

hóa này là các dẫn xuất acetophenone/propiophenone khác nhau mang những nhóm thế hoạt động (nhóm amino, hydroxyl, nitrile hay ester) đều có thể tham gia phản ứng này, tạo thành sản phẩm với hiệu suất tương đối ổn định

Hình 1.9 Phản ứng ngưng tụ của acetophenone (a) hoặc propiophenone (b) với

o-phenylenediamine tạo thành các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole [19]

Tert-butyl nitrile (TBN) được sử dụng rộng rãi trong các chuyển hóa hữu cơ Không

chỉ đơn thuần là tác nhân diazo hóa hay nitrate hóa, TBN còn được sử dụng với vai trò là chất oxy hóa, khơi mào gốc tự do Gần đây, TBN là chất xúc tác cho phản ứng

ngưng tụ hình thành các dẫn xuất của benzimidazole từ o-phenylenediamine và

10 aldehyde [20] Phản ứng được thực hiện trong môi trường khí oxy, ở nhiệt độ phòng trong 2 giờ

Hình 1.10 Xúc tác TBN trong phản ứng ghép đôi hình thành

2-phenylbenzimidazole từ aldehyde [20]

TBN hỗ trợ cho quá trình đóng vòng sản phẩm imine để tạo thành chất trung gian

N-nitroso, chất trung gian này được oxy không khí oxy hóa tạo thành sản phẩm và nitrous acid (HNO2) Phương pháp này tạo ra được nhiều dẫn xuất benzimidazole từ các dẫn xuất của aldehyde và 1,2-phenylenediamine với hiệu suất cao, đặc biệt là đối với các aldehyde mang các nhóm thế nitro hay naphthalene, vốn rất khó tổng hợp

được bằng các phương pháp trước đây (Hình 1.10) Các aldehyde mạch thẳng tham

gia chuyển hóa trên và tạo ra các dẫn xuất benzimidazole hai lần thế tại vị trí 1 và 2

với hiệu suất đạt 86% (Hình 1.11) Tác giả Azeez và các cộng sự đã giải thích vấn

đề này nhờ khả năng hoạt động cao của các alkyl aldehyde Phương pháp này đã chứng minh được những ưu điểm vượt trội của TBN trong các phản ứng hữu cơ

Hình 1.11 Hiệu quả của phương pháp tổng hợp các dẫn xuất

1,2-dialkylbenzimidazole sử dụng tert-butyl nitrile làm chất xúc tác [20]

11

1.2.2 Tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole từ 2-nitroaniline

Ortho-phenylenediamine tuy được nghiên cứu nhiều trong trong hợp các dẫn xuất

2-phenylbenzimidazole, tuy nhiên nhược điểm chính của tác chất này chính là giá thành

cao Vì vậy, việc tập trung tìm kiếm các tác chất khác thay thế o-phenylenediamine

trở thành một mục tiêu quan trọng 2-nitroaniline được xem xét như là một giải pháp thay thế hữu hiệu cho tác chất trên Nhờ vào ưu điểm giá thành rẻ, có sẵn mà càng có nhiều nghiên cứu tập trung vào việc sử dụng 2-nitroaniline trong tổng hợp benzimidazole

1.2.2.1 Phương pháp sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp đồng thể

Sắt và các hợp chất của sắt luôn là lĩnh vực thu hút nhiều nghiên cứu bởi sự đa dạng, độc tính thấp và giá thành rẻ hơn nhiều so với các kim loại khác Khả năng xúc tác của sắt trong các phản ứng hydrosilane hóa, đồng phân hóa đóng vòng hay các ghép đôi được thể hiện thông qua sự đa dạng về hóa trị trong các hợp chất [21] Sự kết hợp của FeCl3.6H2O và Na2S.nH2O ở 140 oC xúc tác cho phản ứng hình thành benzimidazole được ghi nhận bởi tác giả Nguyen vào năm 2015 [22] 4-methyl-2-nitroaniline cùng với benzyl alcohol được sử dụng làm nguyên liệu chính trong quy trình tổng hợp này Sodium sulfide vừa đóng vai trò như là tiền chất cho sự hình thành hệ chất oxy hóa khử Fe/S, vừa đóng vai trò như là một chất khử bổ sung cho phản ứng Hiệu quả của Na2S.nH2O đã được thể hiện rõ khi không có sự hỗ trợ của muối sắt, hiệu suất phản ứng đạt 52% Nhiều dẫn xuất khác nhau của benzyl alcohol và 2-nitroaniline tương thích với chuyển hóa này, tạo ra được nhiều sản phẩm với hiệu

suất cao (Hình 1.12) Đặc biệt, quinoxaline có thể được điều chế bằng phương pháp

trên khi thay thế benzyl alcohol bằng gem-diol, tuy nhiên, phản ứng trên đòi hỏi phải gia nhiệt phản ứng lên đến 170-180 oC Tuy có nhiều ưu điểm hơn so với các phương pháp trước đây, hướng tiếp cận này vẫn còn nhiều nhược điểm như quá trình tinh chế sản phẩm khỏi hỗn hợp sau phản ứng khó khăn và hiệu suất nguyên tử thấp do phải sử dụng một lượng dư alcohol cho phản ứng

12

Hình 1.12 Phản ứng oxi hóa khử ngưng tụ tạo benzimidazole với sự hỗ trợ của

FeCl3/ Na2S [22]

Năm 2013, Nguyen và các cộng sự đã đề xuất phương pháp tổng hợp các dẫn xuất

2-arylbenzimidazole từ o-nitroaniline và benzylamine với sự có mặt của FeCl3.6H2O trong điều kiện không dung môi [23] Cơ chế phản ứng gồm bốn bước: oxy hóa benzylamine và khử hóa nitroaniline bằng xúc tác kim loại chuyển tiếp, theo sau là quá trình ngưng tụ và oxy hóa chuyền thành hợp chất thơm tương ứng Không chỉ FeCl3.6H2O cho hiệu suất phản ứng cao (lên đến 95%), CoBr2 cũng có khả năng xúc

tác tốt cho phản ứng này Nhiều dẫn xuất khác nhau của benzylamine và o-nitroaniline

đều tương thích với chuyển hóa này Tuy nhiên, hiệu ứng không gian trên benzylamine có ảnh hưởng lớn đến quá trình ngưng tụ để hình thành sản phẩm Đồng thời, ảnh hưởng của hiệu ứng đẩy điện tử trên benzylamine có thể làm giảm khả năng bị khử hóa của nhóm nitro Khi tăng nhiệt độ, phản ứng còn có thể được áp dụng với

các dẫn xuất N-alkyl o-nitroaniline, tạo thành sản phẩm tương ứng với hiệu suất cao

(Hình 1.13) Việc sử dụng tác chất đơn giản để tổng hợp trực tiếp các dẫn xuất khác

nhau chính là ưu điểm lớn nhất của phương pháp tổng hợp này

sử dụng 1.5 đương lượng sodium tert-butoxide cùng với chlorobenzene làm dung môi

ở 150 oC cho hiệu suất phản ứng lên đến 85% Phương pháp này cho thấy khả năng chọn lọc sản phẩm cao, không có các dẫn xuất khác của benzimidazole tạo ra Các dẫn xuất của benzyl alcohol mang nhóm thế đẩy điện tử tương thích với phương pháp

này hơn các dẫn xuất khác (Hình 1.14) Xúc tác Fe(0) có vai trò quan trọng trong quá

trình trao đổi hydro và oxy hóa hợp chất trung gian để tạo thành sản phẩm Mặc dù phương pháp này có thể tổng hợp nhiều dẫn xuất benzazole khác nhau mà không cần

14 sử dụng đến các chất oxy hóa-khử khác, thời gian phản ứng kéo dài và nhiệt độ phản ứng cao chính là hai nhược điểm lớn của phương pháp trên

Hình 1.14 Xúc tác phức Fe(0) trong phương pháp tổng hợp benzimidazole từ

2-nitroaniline và aryl alcohol [24]

Cobalt là một trong những nguyên tố phổ biến trên Trái Đất và đóng vai trò thiết yếu trong nhiều chuyển hóa quan trọng, điền hình như hoạt hóa liên kết C-H trong các phản ứng ghép đôi, hay các phản ứng cộng đóng vòng [21] Năm 2019, Das và các cộng sự đã công bố nghiên cứu sử dụng Co(acac)2 xúc tác cho phản ứng trao đổi

hydro giữa o-nitroaniline và alcohol [25] Phản ứng xảy ra thuận lợi với nhờ sự hỗ trợ deproton hóa alcohol của t-BuONa và khả năng tạo phức chất trung gian M-H của

cobalt(II) Nhiều dẫn xuất alcohol, từ alcohol thơm đến các alcohol dị vòng, alcohol

no dễ dàng tham gia phản ứng với o-nitroaniline cho hiệu suất phản ứng cao Hiệu

ứng không gian của các nhóm thế trên benzyl alcohol gây ảnh hưởng đến hiệu suất tạo thành sản phẩm, dù rằng ảnh hưởng này không lớn Một điểm đáng chú ý của phản ứng này chính là các nhóm thế đẩy điện tử mạnh trên phân tử 2-nitroaniline sẽ

làm giảm đáng kể hiệu suất phản ứng (Hình 1.15) Các phản ứng kiểm tra cơ chế

phản ứng cho thấy sự hiện diện của 1,2-phenylenediamine, aldehyde cùng với sản phẩm imine hóa trung gian trong hỗn hợp phản ứng Điều này đã chứng minh được

phản ứng xảy ra theo cơ chế trao đổi hydro giữa các o-nitroaniline và alcohol (Hình

1.16) Đây chính là công bố đầu tiên sử dụng các xúc tác kim loại giá thành thấp và

không cần sự hỗ trợ của ligand cho quá trình trao đổi hydro, đồng thời, mở đường cho việc phát triển nhiều phương pháp sử dụng các kim loại phổ biến khác để làm xúc tác cho chuyển hóa trên

15

Hình 1.15 Co(acac)2 xúc tác cho phản ứng hình thành benzimidazole [25]

Hình 1.16 Cơ chế phản ứng trao đổi hydro giữa benzyl alcohol và

4-methyl-2-nitroaniline và benzyl alcohol được đề xuất khi có mặt xúc tác cobalt(II)

16

1.2.2.2 Phương pháp sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp ở điều kiện dị thể

Các phản ứng sử dụng xúc tác đồng thể tuy có những ưu điểm vượt trội về khả năng truyền khối và độ lặp lại cao, nhưng chúng cũng có nhiều nhược điểm như khó ứng dụng trong quy mô sản xuất lớn, khó phân tách, thu hồi và tái sử dụng Những nhược điểm này có thể được khắc phục dễ dàng bằng cách sử dụng các xúc tác dị thể Vật liệu khung cơ kim (MOFs) được biết đến là một trong những nhóm vật liệu có cấu trúc lỗ xốp, được cấu thành bởi các ion kim loại liên kết với các phối tử (ligand) hữu cơ Dựa vào sự đa dạng về các ion, ligand và tỉ lệ khác nhau giữa các kim loại, vô số MOFs được tạo ra với sự đa dạng về số phối trí, cấu trúc không gian và có khả năng xúc tác cho nhiều phản ứng khác nhau Vật liệu có cấu trúc zeolite trên cơ sở imidazolate (ZIFs) là một trong số các nhóm vật liệu nằm trong họ MOFs Năm 2017, Phan và các cộng sự đã tổng hợp thành công và sử dụng xúc tác Co-ZIF-67 cho phản ứng oxy hóa khử đóng vòng giữa 2-nitroaniline và benzylamine [26] Trong dung môi dimethyl sulfoxide (DMSO), Co-ZIF-67 thể hiện hoạt tính xúc tác vượt trội hơn hẳn so với nhiều MOFs hay các xúc tác đồng thể khác Các thí nghiệm đã chứng minh được xúc tác rắn trên cố định trên ZIF không bị rửa trôi sau quá trình phản ứng và có thể thu hồi và tái sử dụng xúc tác nhiều lần với hiệu suất lên đến 90% Nhiều dẫn xuất

của benzylamine và 2-nitroaniline cho hiệu suất tốt khi tham gia phản ứng trên (Hình 1.17)

Hình 1.17 Phản ứng ghép đôi giữa benzylamine và o-nitroaniline khi có mặt xúc

tác Co-ZIF-67 [26]

17 Trên cơ sở nghiên cứu về cơ chế trao đổi hydro được trình bày ở trên, nhóm nghiên cứu của Huang đã sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp là sắt dppf (1,1’-Bis(diphenylphosphino)ferrocene) để tổng hợp benzimidazole từ 2-nitroaniline và benzyl alcohol trong dung môi toluene [27] Nhiều loại muối sắt được khảo sát ở những điều kiện khác nhau nhằm tìm ra điều kiện thích hợp cho phản ứng Cuối cùng, phản ứng sử dụng 0.05 đương lượng dppf ở 150 oC trong dung môi toluene cho hiệu suất phản ứng tốt nhất đạt 74% Dppf được sử dụng làm xúc tác cho quá trình trao đổi hydro giữa hai tác chất Các nhóm thế đẩy điện tử cho hiệu suất phản ứng cao,

trong khi đó hiệu suất của các nhóm thế hút điện tử lại tương đối thấp (Hình 1.18)

Vấn đề này đã được khắc phục trong nghiên cứu của Wang và các cộng sự, khi thay thế dppf bằng Pd(dppf)Cl2 [28] Sự kết hợp của hoạt tính xúc tác của cả hai kim loại Fe và Pd giúp cải thiện hoạt tính của xúc tác, từ đó tăng hiệu quả phản ứng Đặc biệt, ngay cả đối với các alcohol mang các nhóm thế hút electron như fluoro, chloro, hiệu

suất phản ứng được tăng lên đáng kể (Hình 1.19)

Hình 1.18 Phản ứng hình thành các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole sử dụng dppf

làm chất xúc tác [27]

18

Hình 1.19 Hiệu quả của phức Pd(dppf)Cl2 khi thay thế dppf trong phản ứng ghép đôi tạo các dẫn xuất benzimidazole [28]

1.2.2.3 Tổng hợp benzimidazole không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp

Việc sử dụng các xúc tác kim loại chuyển tiếp, tuy có thể cho hiệu suất tổng hợp cao nhưng cũng có những nhược điểm lớn giá thành cao, điều kiện thực hiện phản ứng khắc nghiệt và tạo ra nhiều chất thải sau phản ứng gây ảnh hưởng đến môi trường Vì vậy, việc phát triển các phương pháp tổng hợp không sử dụng các xúc tác kim loại chuyển tiếp trở thành một lĩnh vực thu hút nhiều nhà nghiên cứu Trong những năm gần đây, các nghiên cứu ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố vào tổng hợp nhiều hợp chất hữu cơ quan trọng ngày càng phát triển Lưu huỳnh vừa có thể được sử dụng làm chất khử, chất oxy hóa, vừa có thể đóng vai trò là chất xúc tác, hoặc trực tiếp cấu trúc nên các hợp chất hữu cơ Năm 2019, Dang và các cộng sự đã đề xuất phương pháp sử

dụng lưu huỳnh nguyên tố và DABCO xúc tác cho phản ứng khử ghép đôi giữa

o-nitroaniline với benzaldehyde [29] Nhiệt độ thích hợp cho phản ứng không dung môi này là 130 oC, với cùng đương lượng benzaldehyde và o-nitroaniline Các dẫn xuất

benzimidazole được tạo thành với hiệu suất cao (65-85%) Một điểm đáng chú ý là các nhóm thế đẩy điện tử trên benzaldehyde sẽ làm giảm hiệu suất tạo thành sản phẩm

do ảnh hưởng của hiệu ứng cảm ứng dương của chúng (Hình 1.20) Cơ chế của phản ứng ghép đôi giữa 4-methyl-2-nitroaniline và benzyl alcohol được để xuất ở Hình 1.21 Phương pháp này đã khắc phục được những nhược điểm trước đây của các phản

ứng sử dụng lưu huỳnh khi chỉ cần sử dụng một đương lượng benzaldehyde, đồng

19 thời, nguồn nguyên liệu có sẵn với giá thành thấp chính là những ưu điểm khác để ứng dụng phương pháp này vào sản xuất công nghiệp

Hình 1.20 Sự kết hợp của S8/DABCO trong phương pháp tổng hợp benzimidazole từ benzaldehyde [29]

Hình 1.21 Cơ chế của phương pháp với sự hỗ trợ của lưu huỳnh/ DABCO [29]

20

Sự kết hợp giữa potassium tert-butoxide (t-BuOK) và hydrosilane thường được áp

dụng trong các phản ứng phân cắt liên kết C-O, C-S, silane hóa liên kết C-H và khử hóa các hợp chất thơm [30, 31] Gần đây, sự kết hợp giữa hai chất trên còn thể hiện

hiệu quả vượt trội trong phản ứng oxi hóa khử đóng vòng giữa các dẫn xuất

o-nitrobenzene với benzylamine hoặc benzyl alcohol [32] HFIP hexafluoroisopropanol) giúp làm tăng hiệu suất phản ứng nhờ khả năng hỗ trợ cho sự tương tác hình thành liên kết hydro Phản ứng được thực hiện ở 140 oC trong môi trường argon để hạn chế sự ảnh hưởng của oxy trong quá trình trao đổi hydro giữa triethylsilane (Et3SiH) và nhóm nitro Sự trao đổi hydro được thực hiện thông qua

(1,1,1,3,3,3-quá trình σ-bond metathesis, hình thành dẫn xuất o-phenylenediamine và được chứng

minh thông qua thực nghiệm và phương pháp tính toán Các nhóm thế hút điện tử giúp nâng cao khả năng phản ứng của tác chất, tạo sản phẩm với hiệu suất cao hơn dẫn xuất mang nhóm đẩy điện tử 28 dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole khác nhau đã

được điều chế thành công theo phương pháp trên, đạt hiệu suất 51-80% (Hình 1.22)

Phương pháp này thể hiện nhiều ưu điểm nổi bật hơn các phương pháp trước đây, khi có thể loại bỏ được các xúc tác kim loại chuyển tiếp ra khỏi phản ứng, cũng như giảm số phản ứng trung gian và lượng sản phẩm phụ trong quá trình hình thành sản phẩm

Hình 1.22 Phương pháp tổng hợp dẫn xuất benzimidazole sử dụng t-BuOK/ Et3SiH [32]

21

1.2.3 Tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole từ các tác chất khác

Ngoài hai tác chất chính thu hút được nhiều chú ý trong nghiên cứu là phenylenediamine và 2-nitroaniline, một số hợp chất khác có khả năng đóng vòng cũng được thử nghiệm để khảo sát khả năng tạo thành sản phẩm Gần đây, Li và các cộng sự đã dựa vào khả năng xúc tác cho phản ứng Ullmann của các phức đồng để công bố phương pháp mới tổng hợp các dẫn xuất thế tại vị trí số 2 của benzimidazole

1,2-từ o-halobenzanilide và ammonia [33] Hợp chất cơ kim của đồng được tạo ra ngay

trong phản ứng nhờ khả năng tạo liên kết của Cu(OTf)2 với ligand

1-[2-(N-(3-diphenylphosphinoprogyl)) aminoethyl]pyrrolidine] (DPPAP) thông qua ba tâm phối trí Phức Cu(OTf)2-DPPAP đóng vai trò quan trọng trong phản ứng Ullmann nội phân tử của imine trung gian để hình thành nên sản phẩm Các dẫn xuất 2-bromobenzanilide và 2-iodobenzanilide dễ dàng tham gia phản ứng, tạo ra các dẫn xuất tương ứng với hiệu suất cao (62-91%) Nhờ hiệu ứng điện tử của các nhóm thế đẩy electron mà các sản phẩm tương ứng được tạo thành với hiệu suất cao vượt trội

Các nhóm thế nằm ở vị trí para và meta cho hiệu suất cao hơn so với các nhóm thế ở

vị trí ortho do ảnh hưởng của hiệu ứng không gian (Hình 1.23) Một điểm đáng lưu

ý là quá trình ngưng tụ Ullmann chỉ xảy ra chọn lọc với nguyên tử halogen của

o-halobenzaniline, không xảy ra với các vị trí chứa halogen trên nhóm benzoyl Phương pháp tổng hợp này có nhiều ưu điểm vượt trội hơn so với những phương pháp trước đây khi sử dụng nhiệt độ thấp hơn (100 oC) cùng với các tác nhân, dung môi thân thiện với môi trường (ammonia, nước), tạo thành sản phẩm với độ chọn lọc nhóm chức cao

22

Hình 1.23 Một số ví dụ về phương pháp tổng hợp benzimidazole bằng phản ứng

ngưng tụ Ullmann [33]

Bên cạnh o-halobenzanilide, o-iodoaniline cũng thường được sử dụng nhiều trong

tổng hợp các hợp chất đa vòng Năm 2013, Xiang và các cộng sự đã công bố phương

pháp tổng hợp benzimidazole mới sử dụng potassium tert-butoxide làm base hỗ trợ

cho phản ứng đóng vòng giữa iodoaniline và benzonitrile [34] Các dẫn xuất của iodoaniline mang nhóm thế đẩy điện tử như 4-methyl-2-iodoaniline cho hiệu suất cao lên đến 91%, trong khi đó các dẫn xuất chứa nhóm thế halogen cũng có thể tạo thành các dẫn xuất tương ứng với hiệu suất thấp hơn mà không có sản phẩm phụ nào khác Kết quả tương tự cũng thu được khi khảo sát các dẫn xuất khác nhau của benzonitrile Tuy nhiên, do ảnh hưởng của hiệu ứng không gian, hiệu suất tổng hợp của 6-methyl-

2-2-(o-tolyl)-1H-benzimidazole từ 2-methyl benzonitrile chỉ đạt 35%, thấp hơn nhiều

so với các dẫn xuất khác (Hình 1.24) Phương pháp này còn được ứng dụng để tổng

hợp γ-aminobutyric acid A receptor (GABAA), với hiệu suất đạt được lên đến 66%