Luận văn thạc sĩ Kỹ thuật hóa học: Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất 2-phenyl benzimidazole

iii TÓM TẮT LUẬN VĂN Trong nghiên cứu này, hai phương pháp tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole theo định hướng hóa học xanh được phát triển dựa trên phản ứng ghép đôi giữa nitroa

TỔNG QUAN

Các phương pháp tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole

Với những ứng dụng đa dạng trong nhiều lĩnh vực mà các dẫn xuất 2- phenylbenzimidazole mang lại, nhiều phương pháp được phát triển để tổng hợp các dẫn xuất trên Dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole đầu tiên được tổng hợp bởi Ladenburg vào năm 1877, bằng phương pháp ngưng tụ o-phenylenediamine dihydrochloride với benzaldehyde [2], thu được sản phẩm thế tại vị trí số 1 và số 2 (Hình 1.3) Hai năm sau, Ladenburg và Rugheimer đã tổng hợp thành công hỗn hợp dẫn xuất một lần thế 2-phenyl-5(hay 6)-methylbezimidazole bằng phương pháp đun sôi hồi lưu 3,4-diaminotoluene với acetophenone [2] Các phương pháp truyền thống này tuy đạt hiệu suất ổn định, nhưng lại gặp phải những hạn chế lớn như tác chất cần sử dụng đắt tiền, điều kiện phản ứng khắc nghiệt Những hạn chế này đi ngược lại với ý nghĩa về “hóa học xanh”, đồng thời làm giảm khả năng ứng dụng của những phương pháp kể trên vào trong công nghiệp Do đó, nhiều cách tiếp cận benzimidazole đã được nghiên cứu nhằm khắc phục các nhược điểm trên Việc sử dụng các loại xúc tác kim loại chuyển tiếp, sử dụng thiết bị siêu âm cùng với vi sóng đã được nghiên cứu rộng rãi nhằm nâng cao hiệu suất phản ứng [14]

Hình 1.3 Các phương pháp cổ điển tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole

1.2.1 Tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole từ 1,2-phenylenediamine

1,2-Phenylenediamine được xem là nguyên liệu chính được sử dụng phổ biến nhất cho quá trình tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole khác nhau Nhiều

5 phương pháp tổng hợp từ đơn giản đến phức tạp được xây dựng dựa vào tác chất trên, trong điều kiện sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp hay không kim loại Các xúc tác kim loại đồng thể được sử dụng phổ biến trong tổng hợp hữu cơ nhờ hiệu quả xúc tác cao của chúng Cụ thể, Liu và các cộng sự đã công bố phương pháp tổng hợp benzimidazole từ o-phenylenediamine và benzylamine, sử dụng CuI làm xúc tác cho quá trình chuyển hóa [15] Xúc tác CuI khi có mặt không khí đóng vai trò quan trọng trong quá trình imine hóa tạo sản phẩm trung gian và quá trình thủy phân tạo thành aldehyde Phương pháp này cho độ chuyển hóa lên đến 87% mà không cần sử dụng thêm bất kì chất hỗ trợ nào khác Các dẫn xuất benzylamine mang nhóm thế đẩy điện tử cho hiệu suất tốt hơn so với các hợp chất mang nhóm thế hút điện tử Một số amine thơm dị vòng cũng cho sản phẩm với hiệu suất tương đối cao ở 120 o C (Hình 1.4) Phương pháp này có thể được mở rộng để tổng hợp các dẫn xuất benzothiazole, benzoxazole, hay quinoxaline từ các tác chất tương ứng

Hình 1.4 Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole với sự có mặt của xúc tác

Ngoài các xúc tác đồng thể, các xúc tác dạng dị thể cũng được nghiên cứu phổ biến trong các phản ứng tổng hợp benzimidazole Năm 2019, Bharathi và các cộng sự đã sử dụng xúc tác phức nickel(II) cố định trên chất mang rắn MCM-41 cho phản ứng tổng hợp benzimidazole từ 1,2-phenylenediamine và aldehyde [16] Xúc tác tâm nickel này được tổng hợp bằng phản ứng ngưng tụ của 3-aminopropyltrimethoxy silane, glutaraldehyde và 2-aminopyridine, theo sau là quá trình tạo liên kết với

Ni(OAc)2 và cố định trên MCM-41 (Hình 1.5) Xúc tác trên cho hiệu quả tương đối cao trong phản ứng tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole, với hiệu suất lên đến 87% Các dẫn xuất benzaldehyde mang nhóm thế hút điện tử cho khả năng phản ứng tốt hơn nhờ hiệu ứng liên hợp âm (-C) của chúng (Hình 1.6) Với những ưu điểm như sử dụng dung môi xanh (glycerol), thời gian phản ứng ngắn (4 giờ), hiệu suất hình thành sản phẩm cao và xúc tác có thể được thu hồi và tái sử dụng 4 lần mà không giảm hoạt tính, phương pháp này đã chứng tỏ được hiệu quả trong tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole

Hình 1.5 Quy trình tổng hợp xúc tác phức nickel cố định trên MCM-41 [16]

Hình 1.6 Xúc tác Ni(II) cố định trên MCM-41 trong phản ứng tổng hợp benzimidazole [16]

Ngoài chất mang silica, chất mang alumina cũng là một lựa chọn của các nhà khoa học để cố định các tâm xúc tác kim loại chuyển tiếp cho quá trình tổng hợp benzimidazole Năm 2017, Reddy và các cộng sự đã công bố nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất 2-arylbenzimidazole từ o-phenylenediamine và aryl alcohol sử dụng

Co3O4 nanoparticles cố định trên alumina/silica (Co3O4@Al2O3/SiO2) trong điều kiện không dung môi (Hình 1.7) [17]

Sản phẩm Hiệu suất Sản phẩm Hiệu suất

89% a 82% b a: Phản ứng với benzyl alcohol, 6 giờ, 120 o C b: Phản ứng với benzylamine, 2 giờ, 100 o C

Hình 1.7 Phản ứng ghép đôi tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole với sự xúc tác của Co3O4@Al2O3/SiO2 [17]

Khả năng xúc tác của Co3O4 được gia tăng đáng kể nhờ vào kích thước siêu nhỏ của các Co3O4 nanoparticles (đường kính 2-3.5 nm) Xúc tác cobalt Co3O4@Al2O3/SiO2 dễ dàng được tổng hợp theo phương pháp thấm ướt mao quản, có độ bền lớn ở nhiệt độ cao, đồng thời có thể tái sử dụng lên đến 6 lần mà không bị giảm hoạt tính Các dẫn xuất của benzyl alcohol, bao gồm benzyl alcohol mang nhóm thế đẩy điện tử hoặc hút điện tử, đều cho hiệu suất cao Benzyl alcohol mang nhóm thế ở vị trí ortho cho hiệu suất phản ứng thấp hơn so với các đồng phân ở vị trí meta, para do ảnh hưởng của hiệu ứng không gian của các nhóm thế gây nên Ngoài ra, nhiểu dẫn xuất khác nhau của 2-arylbenzimidazole cũng đã được tổng hợp với hiệu suất cao (lên đến 97%) bằng cách thay thế benzyl alcohol bằng benzylamine Với những ưu điểm trên, phương pháp này đã phát triển thêm một bước tiến mới trong việc sử dụng các xúc tác dị thể trong tổng hợp các dẫn xuất 2-arylbenzimidazole

Bên cạnh các xúc tác kim loại chuyển tiếp thông dụng, các phương pháp tổng hợp trong điều kiện không kim loại đã được nghiên cứu rộng rãi để khảo sát hiệu quả của chúng Các hợp chất hóa trị cao của iodine (hypervalent iodine) thường được sử dụng như một tác nhân ái điện tử hoặc chất oxy hóa chọn lọc trong tổng hợp hữu cơ Nhiều nghiên cứu sử dụng tác chất trên để hoạt hóa liên kết C-H, chuyển vị, oxy hóa chọn lọc nhóm chức để hình thành các liên kết carbon - carbon, carbon- dị tố hay dị tố - dị tố Tuy nhiên, việc sử dụng các hợp chất trên theo hệ số tỷ lượng sẽ dẫn đến sự tạo thành của nhiều hợp chất hữu cơ chứa iodine không mong muốn khác, vốn tương đối khó thu hồi và tái sử dụng do khả năng bay hơi lớn và tan tốt trong các dung môi hữu cơ Để khắc phục các nhược điểm đó, Zhu và các cộng sự đã công bố phương pháp tổng hợp các dẫn xuất 2-arylbenzimidazole từ 1,2-phenylenediamine và benzaldehyde dùng hydro peroxide (H2O2) làm chất oxy hóa dưới sự hiện diện của tetrabutylammonium iodide (Bu4NI) [18]

Hình 1.8 Phương pháp điều chế các dẫn xuất 2-arylbenzimidazole sử dụng xúc tác

H2O2/Bu4NI từ 4-methyl-1,2-phenylenediamine và benzaldehyde [18]

Trong chuyển hóa trên, H2O2 có vai trò quan trọng trong quá trình hình thành chất oxy hóa trung gian iodine(I) và iodine(III) từ Bu4NI cho quá trình oxy hóa tách loại hydro của tác chất trung gian benzimidazoline Các benzylic aldehyde, allylic aldehyde hay các aldehyde chứa dị vòng, các aldehyde mạch thẳng đều cho hiệu suất tổng hợp cao (lên đến 96%) Phương pháp trên còn được mở rộng để tổng hợp nhiều dẫn xuất benzoxazole, benzothiazole và imidazole từ các tác chất tương ứng, nhưng chỉ có benzoxazole được tạo thành với hiệu suất cao (Hình 1.8) Điều này được giải thích là do sự thiếu hụt đám mây điện tử của ethylenediamine và khả năng hoạt động của nhóm –SH trong 2-aminothiophenol Phản ứng được thực hiện dễ dàng với hiệu

9 quả nguyên tử cao; H2O2 là chất oxy hóa thân thiện với môi trường, được sử dụng trong điều kiện êm dịu (dung môi ethanol, phản ứng thực hiện ở nhiệt độ phòng) mà không cần đến sự hỗ trợ của xúc tác acid hay bất kì kim loại chuyển tiếp nào chính là những ưu điểm vượt trội của phương pháp tổng hợp này

Một nghiên cứu khác kết hợp iodine phân tử với dimethyl sulfoxide (DMSO) làm chất oxy hóa cho phản ứng phân cắt liên kết C(CO) – C(alkyl) của acetophenone để tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole đã được Ravi và các cộng sự đề xuất vào năm

2017 [19] Phương pháp này dựa trên phản ứng ngưng tụ của acetophenone và o- phenylenediamine, theo sau là sự tách loại formaldehyde để tạo thành dẫn xuất benzimidazole tương ứng Trong quy trình này, một lượng Na2SO4 được sử dụng nhằm tách nước ra khỏi hệ phản ứng, giúp quá trình phản ứng diễn ra thuận lợi hơn Nhiều dẫn xuất của acetophenone và o-phenylenediamine tương thích với chuyển hóa này, tạo thành sản phẩm với hiệu suất cao (Hình 1.9) Điểm đáng lưu ý của chuyển hóa này là các dẫn xuất acetophenone/propiophenone khác nhau mang những nhóm thế hoạt động (nhóm amino, hydroxyl, nitrile hay ester) đều có thể tham gia phản ứng này, tạo thành sản phẩm với hiệu suất tương đối ổn định

Hình 1.9 Phản ứng ngưng tụ của acetophenone (a) hoặc propiophenone (b) với o- phenylenediamine tạo thành các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole [19]

Tert-butyl nitrile (TBN) được sử dụng rộng rãi trong các chuyển hóa hữu cơ Không chỉ đơn thuần là tác nhân diazo hóa hay nitrate hóa, TBN còn được sử dụng với vai trò là chất oxy hóa, khơi mào gốc tự do Gần đây, TBN là chất xúc tác cho phản ứng ngưng tụ hình thành các dẫn xuất của benzimidazole từ o-phenylenediamine và

10 aldehyde [20] Phản ứng được thực hiện trong môi trường khí oxy, ở nhiệt độ phòng trong 2 giờ

Hình 1.10 Xúc tác TBN trong phản ứng ghép đôi hình thành 2- phenylbenzimidazole từ aldehyde [20]

TBN hỗ trợ cho quá trình đóng vòng sản phẩm imine để tạo thành chất trung gian N- nitroso, chất trung gian này được oxy không khí oxy hóa tạo thành sản phẩm và nitrous acid (HNO2) Phương pháp này tạo ra được nhiều dẫn xuất benzimidazole từ các dẫn xuất của aldehyde và 1,2-phenylenediamine với hiệu suất cao, đặc biệt là đối với các aldehyde mang các nhóm thế nitro hay naphthalene, vốn rất khó tổng hợp được bằng các phương pháp trước đây (Hình 1.10) Các aldehyde mạch thẳng tham gia chuyển hóa trên và tạo ra các dẫn xuất benzimidazole hai lần thế tại vị trí 1 và 2 với hiệu suất đạt 86% (Hình 1.11) Tác giả Azeez và các cộng sự đã giải thích vấn đề này nhờ khả năng hoạt động cao của các alkyl aldehyde Phương pháp này đã chứng minh được những ưu điểm vượt trội của TBN trong các phản ứng hữu cơ

Hình 1.11 Hiệu quả của phương pháp tổng hợp các dẫn xuất 1,2- dialkylbenzimidazole sử dụng tert-butyl nitrile làm chất xúc tác [20]

1.2.2 Tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole từ 2-nitroaniline

Ortho-phenylenediamine tuy được nghiên cứu nhiều trong trong hợp các dẫn xuất 2- phenylbenzimidazole, tuy nhiên nhược điểm chính của tác chất này chính là giá thành cao Vì vậy, việc tập trung tìm kiếm các tác chất khác thay thế o-phenylenediamine trở thành một mục tiêu quan trọng 2-nitroaniline được xem xét như là một giải pháp thay thế hữu hiệu cho tác chất trên Nhờ vào ưu điểm giá thành rẻ, có sẵn mà càng có nhiều nghiên cứu tập trung vào việc sử dụng 2-nitroaniline trong tổng hợp benzimidazole

1.2.2.1 Phương pháp sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp đồng thể

Sắt và các hợp chất của sắt luôn là lĩnh vực thu hút nhiều nghiên cứu bởi sự đa dạng, độc tính thấp và giá thành rẻ hơn nhiều so với các kim loại khác Khả năng xúc tác của sắt trong các phản ứng hydrosilane hóa, đồng phân hóa đóng vòng hay các ghép đôi được thể hiện thông qua sự đa dạng về hóa trị trong các hợp chất [21] Sự kết hợp của FeCl3.6H2O và Na2S.nH2O ở 140 o C xúc tác cho phản ứng hình thành benzimidazole được ghi nhận bởi tác giả Nguyen vào năm 2015 [22] 4-methyl-2- nitroaniline cùng với benzyl alcohol được sử dụng làm nguyên liệu chính trong quy trình tổng hợp này Sodium sulfide vừa đóng vai trò như là tiền chất cho sự hình thành hệ chất oxy hóa khử Fe/S, vừa đóng vai trò như là một chất khử bổ sung cho phản ứng Hiệu quả của Na2S.nH2O đã được thể hiện rõ khi không có sự hỗ trợ của muối sắt, hiệu suất phản ứng đạt 52% Nhiều dẫn xuất khác nhau của benzyl alcohol và 2- nitroaniline tương thích với chuyển hóa này, tạo ra được nhiều sản phẩm với hiệu suất cao (Hình 1.12) Đặc biệt, quinoxaline có thể được điều chế bằng phương pháp trên khi thay thế benzyl alcohol bằng gem-diol, tuy nhiên, phản ứng trên đòi hỏi phải gia nhiệt phản ứng lên đến 170-180 o C Tuy có nhiều ưu điểm hơn so với các phương pháp trước đây, hướng tiếp cận này vẫn còn nhiều nhược điểm như quá trình tinh chế sản phẩm khỏi hỗn hợp sau phản ứng khó khăn và hiệu suất nguyên tử thấp do phải sử dụng một lượng dư alcohol cho phản ứng

Hình 1.12 Phản ứng oxi hóa khử ngưng tụ tạo benzimidazole với sự hỗ trợ của

Cơ sở lựa chọn đề tài

Qua phần tổng quan ở trên, có thể thấy rằng, việc phát triển các phương pháp mới để tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole luôn thu hút nhiều sự quan tâm của các nhà khoa học Ngày nay, các phương pháp sử dụng ortho-nitroaniline cùng với alcohol được biết đến là những nguyên liệu bền, có sẵn, dần được dùng thay thế ortho- phenylenediamine và các dẫn xuất carboxylic acid trong các phản ứng đóng vòng tổng hợp benzimidazole Dù có nhiều nghiên cứu thực hiện tổng hợp các dẫn xuất của 2-phenylbenzimidazole từ hai tác chất kể trên bằng nhiều phương pháp khác nhau (sử dụng các xúc tác kim loại chuyển tiếp đồng thể, dị thể hay không sử dụng xúc tác kim loại), các phương pháp trên còn tồn tại nhiều điểm hạn chế cần phải khắc phục Phần lớn các phương pháp được báo cáo gần đây đều sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp (Pd, Ir, Au, Fe, Co, Ni) Tuy nhiên, các xúc tác kim loại chuyển tiếp trên thường kèm theo các chất trợ, chất oxy hóa, dẫn đến tạo ra nhiều sản phẩm phụ sau phản ứng, làm cho quy trình phân lập sản phẩm trở nên phức tạp hơn Hơn thế nữa, việc sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp trong các phản ứng hóa học có thể gây nhiễm bẩn vết kim loại trong sản phẩm, dẫn đến làm giảm khả năng áp dụng trong lĩnh vực dược

24 phẩm Một số quy trình yêu cầu điều kiện phản ứng khắc nghiệt hay quy trình phản ứng phải trải qua nhiều bước phức tạp để tạo thành sản phẩm

Trong nhiều công bố gần đây, nghiên cứu về lưu huỳnh nguyên tố đang trở thành một đề tài thu hút nhiều sự chú ý nhờ tính đa chức năng của nó Với trữ lượng dồi dào, độ bền cao ở điều kiện thường, không hút ẩm, không độc hại, dễ thao tác, lưu huỳnh đang dần thay thế vị trí của nhiều tác chất trong tổng hợp hữu cơ Nguyên tố này có thể đóng vai trò xúc tác, chất khử, chất oxi hóa hoặc là tác chất cấu trúc nên sản phẩm mong muốn Đặc biệt, các nghiên cứu của McLaughlin và Deng đã chỉ ra rằng lưu huỳnh có khả năng chuyển hóa trực tiếp các alcohol và nitroarene thành các aldehyde và aniline tương ứng (Hình 1.25-a) [35, 36] Các công bố trên đã đặt nền tảng cho việc tổng hợp trực tiếp các dị vòng chứa nitrogen từ nitroarene Một ví dụ gần đây là nghiên cứu của Dang được trình bày ở trên, khi sử dụng 4-methyl-2-nitroanline thay thế cho 4-methyl-1,2-phenylenediamine trong phản ứng ghép đôi với benzaldehyde với sự có mặt của lưu huỳnh/DABCO (Hình 1.25-b) [29] Dựa trên cơ sở đó, nhóm nghiên cứu của chúng tôi gần đây đã phát triển các phương pháp tổng hợp quinazoline và quinazolinone lần lượt từ arylacetic acid và tetrahydroisoquinoline với sự hỗ trợ của lưu huỳnh/DABCO và đạt được hiệu quả cao [37, 38]

Trên một khía cạnh khác, những thập kỉ gần đây đã chứng kiến sự phát triển vượt bậc của các phương pháp tổng hợp trên nguyên tắc trao đổi hydrogen giữa hai tác chất (hydrogen-transfer strategy – HT) Phương pháp này thường liên quan đến việc hình thành các hydride kim loại chuyển tiếp hoạt động bằng cách “mượn” các nguyên tử hydro linh động trên alcohol, từ đó khử nhóm nitro để tạo thành amine, theo sau là các phản ứng ghép đôi, đóng vòng hình thành liên kết carbon-dị tố hay dị vòng Gần đây, các base của kim loại kiềm (hydroxide và alkoxide) được nhiều nhà nghiên cứu dùng để oxi hóa alcohol thành aldehyde trong tổng hợp nhiều dị vòng hữu cơ [39] Một số nghiên cứu gần đây áp dụng chuyển hóa trên để khử các nitroarene thành aniline dựa trên phương pháp trao đổi hydrogen, tạo thành các sản phẩm dị vòng mong muốn [40, 41] (Hình 1.25-c) Đây sẽ là những cơ sở quan trọng để phát triển các phương pháp mới tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole

Mục tiêu đề tài

Hình 1.25 Những nghiên cứu đi trước (a-c) đặt tiền đề cho việc phát triển phương pháp mới tổng hợp 6-methyl-2-phenyl-1H-benzimidazole và trong luận văn này (d)

Dựa trên tiền đề những nghiên cứu đã trình bày, trong luận văn này, các phương pháp mới tổng hợp 6-methyl-2-phenyl-1H-benzimidazole và các dẫn xuất từ các tác chất bền và rẻ hơn (4-methyl-2-nitroaniline và benzyl alcohol), cùng với điều kiện phản ứng không có xúc tác kim loại chuyển tiếp hay dung môi hữu cơ nào khác sẽ được đề xuất và nghiên cứu (Hình 1.25-d) Cụ thể, phản ứng sẽ được thực hiện với sự hỗ trợ của hệ lưu huỳnh/DABCO hoặc một base mạnh Khảo sát ảnh hưởng của các điều kiện phản ứng lên hiệu suất tạo thành sản phẩm chính cũng như các dẫn xuất khác nhau của tác chất và nghiên cứu đề xuất cơ chế phản ứng phù hợp sẽ là những mục tiêu chính trong luận văn này

THỰC NGHIỆM

Nội dung nghiên cứu

- Tổng hợp trực tiếp 6-methyl-2-phenyl-1H-benzimidazole từ 4-methyl-2- nitroaniline và benzyl alcohol trong điều kiện không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp

- Phân lập và xác định cấu trúc sản phẩm tạo thành

- Khảo sát các điều kiện ảnh hưởng đến hiệu suất hình thành sản phẩm 6-methyl-2- phenyl-1H-benzimidazole

- Mở rộng phản ứng với các dẫn xuất ortho-nitroaniline và benzyl alcohol khác nhau

- Thực hiện một số thí nghiệm để khảo sát và đề xuất cơ chế phản ứng.

Hóa chất và thiết bị phân tích

- Tổng hợp trực tiếp 6-methyl-2-phenyl-1H-benzimidazole từ 4-methyl-2- nitroaniline và benzyl alcohol trong điều kiện không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp

- Phân lập và xác định cấu trúc sản phẩm tạo thành

- Khảo sát các điều kiện ảnh hưởng đến hiệu suất hình thành sản phẩm 6-methyl-2- phenyl-1H-benzimidazole

- Mở rộng phản ứng với các dẫn xuất ortho-nitroaniline và benzyl alcohol khác nhau

- Thực hiện một số thí nghiệm để khảo sát và đề xuất cơ chế phản ứng

- Sản phẩm được phân lập và tinh chế bằng phương pháp sắc ký cột với dung môi thích hợp, sử dụng silica gel làm pha tĩnh

- Cấu trúc sản phẩm được xác định bằng phương pháp sắc ký khí kết hợp khối phổ (GC-MS) và phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)

- Khảo sát các điều kiện ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng bao gồm nhiệt độ, tỉ lệ tác chất, thời gian phản ứng, các loại dung môi, các loại base

- Hiệu suất phản ứng được xác định bằng phương pháp phân tích sắc ký khí (GC) sử dụng đường chuẩn với diphenyl ether làm chất nội chuẩn

2.3 Hóa chất và thiết bị phân tích

Tất cả các nguyên liệu và hóa chất cần thiết cho nghiên cứu này được nhập thương mại từ Acros, Aldrich, Merck, Xilong, Energy Chemical và Chemsol và được sử dụng

27 trực tiếp mà không cần thực hiện thêm quy trình tinh chế nào Các base họ tert- butoxide (t-BuO-) được lưu trữ trong bình hút ẩm Các hóa chất được sử dụng trong các thí nghiệm được trình bày ở Bảng 2.1

Bảng 2.1 Danh sách hóa chất được sử dụng

Tên hóa chất Công thức phân tử Nhà cung cấp

4-Chloro-2-nitroaniline, 99% C6H5N2O2Cl Acros 4-Methoxy-2-nitroaniline, 99% C7H8N2O3 Acros 4-Fluoro-2-nitroaniline, 99% C6H5N2O2F Acros

4-Amino-3-nitrobenzotriflouride, 98% C7H5N2O2F3 Energy Chemical 4-Amino-3-nitrobenzonitrile, 98% C7H5N3O2 Energy Chemical 2-Methyl-6-nitroaniline, 99% C7H8N2O2 Acros 2-Methylbenzyl alcohol, 98% C8H10O Sigma-Aldrich 3-Methylbenzyl alcohol, 98% C8H10O Sigma-Aldrich 4-Methylbenzyl alcohol, 98% C8H10O Energy Chemical 2-Chlorobenzyl alcohol, 99% C7H7OCl Energy Chemical 3-Chlorobenzyl alcohol, 98% C7H7OCl Energy Chemical

(3-Trifluoromethyl)phenyl)methanol, 98% C8H7OF3 Energy Chemical

Sodium sulfide nonahydrate, 98% Na2S.9H2O Xilong Chemical Sodium thiosulfate, 98% Na2S2O3.H2O Xilong Chemical

Sodium bisulfite, 95% NaHSO3 Xilong Chemical

Sodium tert-butoxide (t-BuONa), 98% C4H9ONa Energy Chemical Potassium tert-butoxide (t-BuOK), 98% C4H9OK Acros Lithium tert-butoxide (t-BuOLi), 97% C4H9OLi Sigma-Aldrich

Sodium hydroxide, 99% NaOH Xilong Chemical

Potassium hydroxide, 85% KOH Xilong Chemical

Sodium carbonate, 99.5% Na2CO3 Xilong Chemical

Potassium carbonate, 99% K2CO3 Xilong Chemical

Cesium carbonate, 98% Cs2CO3 AK Scientific

Silica gel (200-400 mesh) SiO2 Himedia

Mẫu phân tích sắc ký khí (GC) được thực hiện trên thiết bị phân tích sắc ký khí Shimadzu GC 2010-Plus có trang bị đầu dò ion hóa ngọn lửa (FID) và cột SPB-5 (chiều dài 30 m, đường kớnh trong 0.25 mm, độ dày lớp phim 0.25 àm) Nhiệt độ buồng tiêm mẫu và đầu dò được giữ cố định ở 280 o C Chương trình nhiệt phân tích mẫu được thiết lập như sau: Mẫu được giữ ở 100 o C trong 1 phút, sau đó gia nhiệt đến 280 o C với tốc độ 40 o C/phút và giữ ở 280 o C trong vòng 9.5 phút

Mẫu phân tích sắc ký khí ghép khối phổ (GC-MS) được thực hiện trên thiết bị Shimadzu GC-MS-QP2010Ultra với cột ZB-5MS (chiều dài 30 m, đường kính trong 0.25 mm, độ dày lớp phim 0.25 àm) Nhiệt độ buồng tiờm mẫu được giữ cố định ở

280 o C Mẫu sau khi tiêm được giữ ở 50 o C trong 2 phút, sau đó gia nhiệt từ 50 o C đến 280 o C với tốc độ 10 o C/phút và giữ ở 280 o C trong vòng 5 phút Khối phổ thu được sau đó được so sánh với dữ liệu phổ lưu trữ tại thư viện NIST

Phương pháp phân tích cộng hưởng từ hạt nhân ( 1 H NMR và 13 C NMR) được thực hiện trên thiết bị Bruker AV 500, sử dụng tetramethylsilane (TMS) hoặc các mũi tín hiệu của dung môi (CDCl3hoặc DMSO-d 6 ) làm chất chuẩn

2.4 Thiết lập đường chuẩn xác định hiệu suất phản ứng

Tỉ lệ giữa diện tích peak của sản phẩm (P) với diện tích peak của nội chuẩn (diphenyl ether – IS) được tính theo công thức sau:

Trong đó, 𝑆 𝑃 và 𝑆 𝐼𝑆 lần lượt đại diện cho diện tích peak của sản phẩm 6-methyl-2- phenyl-1H-benzimidazole và diphenyl ether hiển thị trên sắc ký đồ Giá trị cụ thể của đường chuẩn được trình bày trong Hình 2.1dưới đây:

Hình 2.1 Đường chuẩn sản phẩm 3ba với diphenyl ether

Hiệu suất GC được tính theo công thức dưới đây:

𝑛 𝑃 (mol): số mol sản phẩm thu được

𝑛 𝑃 𝑜 (mol): số mol sản phẩm tính toán dựa trên lý thuyết

𝑛 𝐼𝑆 (mol): số mol diphenyl ether trong mẫu

𝑆 𝑃 : diện tích peak của sản phẩm 6-methyl-2-phenyl-1H-benzimidazole trên sắc kýđồ

𝑆 𝐼𝑆 : diện tích của chất nội chuẩn diphenyl ether trên sắc ký đồ

2.5 Quy trình thực hiện phản ứng

2.5.1 Tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole với sự hỗ trợ của lưu huỳnh nguyên tố

Hỗn hợp 4-methyl-2-nitroaniline (0.5 mmol, 76.0 mg), benzyl alcohol (5.0 đương lượng, 2.5 mmol, 270.0 mg), lưu huỳnh (3.0 đương lượng, 1.5 mmol, 48.0 mg) và DABCO (1.0 đương lượng, 0.5 mmol, 56.0 mg) được cho vào chai phản ứng có nắp vặn dung tích 8 mL Hỗn hợp phản ứng này được sục khí argon và được đậy nắp chặt để đảm bảo môi trường trơ cho phản ứng, sau đó được đặt vào một bếp gia nhiệt ở

140 o C Phản ứng được thực hiện trong vòng 24 giờ trong điều kiện khuấy trộn mạnh (Hình 2.2)

Hình 2.2 Tổng hợp 6-methyl-2-phenyl-1H-benzimidazole từ 4-methyl-2- nitroaniline và benzyl alcohol với sự hỗ trợ của lưu huỳnh

Sau khi kết thúc phản ứng, chai phản ứng được làm nguội về nhiệt độ phòng, nội chuẩn diphenyl ether (0.5 mmol 85.0 mg) được thêm vào hỗn hợp sau phản ứng Hỗn hợp thô được pha loãng bằng 1.5 mL ethyl acetate Một lượng nhỏ hỗn hợp trên được sử dụng cho quá trình trích ly lỏng-lỏng với ethyl acetate và nước muối bão hòa Pha hữu cơ thu được làm khan bằng Na2SO4 khan và lọc trước khi được đưa vào thiết bị phân tích sắc ký khí Hiệu suất của sản phẩm mong muốn 6-methyl-2-phenyl-1H- benzimidazole được xác định bằng sắc ký đồ, sử dụng diphenyl ether làm nội chuẩn Công thức tính hiệu suất GC được trình bày cụ thể ở Phụ lục A Đối với thí nghiệm dùng cho phân lập sản phẩm, phản ứng được thực hiện với tỉ lệ tác chất tương tự như trên ở 140 o C trong vòng 24 giờ Hỗn hợp thu được sau phản

32 ứng được làm nguội về nhiệt độ phòng và được trích ly bằng ethyl acetate (3 lần) Pha hữu cơ sau khi gộp chung được làm khan bằng Na2SO4 khan và được cô quay để loại bỏ dung môi Hỗn hợp thô sau khi cô quay được nạp silica gel và được tinh chế bằng sắc ký cột, sử dụng silica gel làm pha tĩnh với hệ dung môi giải ly thích hợp Quá trình giải ly được theo dõi bằng sắc ký bản mỏng để tìm ra phân đoạn chứa sản phẩm Các phân đoạn chứa sản phẩm được gom chung lại và cô quay chân không để thu được sản phẩm tinh khiết Sản phẩm thu được sẽ được xác định bằng phương pháp GC-MS, phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1 H-NMR và 13 C-NMR

2.5.2 Tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole với sự hỗ trợ của sodium tert -butoxide

Một thí nghiệm mẫu dùng để khảo sát điều kiện phản ứng được mô tả như sau: hỗn hợp gồm 4-methyl-2-nitroaniline (0.5 mmol, 76.0 mg), benzyl alcohol (5.0 đương lượng, 2.5 mmol, 270.0 mg) và t-BuONa (1.0 đương lượng, 48.0 mg) được cho vào một chai phản ứng dung tích 8 mL Hỗn hợp trên được sục khí argon, sau đó được khuấy ở 140 o C trong vòng 8 giờ ( Hình 2.3 ) Sau đó, hỗn hợp trên được làm nguội về nhiệt độ phòng và được thêm tiếp một lượng nội chuẩn diphenyl ether (0.5 mmol, 85.0 mg), 1.5 mL ethyl acetate và được khuấy đều ở nhiệt độ phòng Một lượng mẫu được lấy ra bằng pipette và thêm vào ống nghiệm chứa sẵn ethyl acetate và nước muối bão hòa để trích ly lỏng-lỏng Pha hữu cơ được làm khan bằng Na2SO4 khan, lọc và được phân tích sắc ký khí

Hình 2.3 Tổng hợp 6-methyl-2-phenyl-1H-benzimidazole từ 4-methyl-2- nitroaniline và benzyl alcohol với sự hỗ trợ của t-BuONa Đối với thí nghiệm mẫu dùng để phân lập sản phẩm, phản ứng được thực hiện với tỉ lệ tác chất tương tự như trên ở 140 o C trong vòng 8 giờ Sau khi kết thúc phản ứng, hỗn hợp trên được làm nguội về nhiệt độ phòng và được trích ly bằng ethyl acetate

(3 lần) Pha hữu cơ sau khi gộp chung được làm khan bằng Na2SO4 khan và được cô quay để loại bỏ dung môi Hỗn hợp thô sau khi cô quay được nạp silica gel và được tinh chế bằng sắc ký cột, sử dụng silica gel làm pha tĩnh với hệ dung môi giải ly thích hợp Quá trình giải ly được theo dõi bằng sắc ký bản mỏng để tìm ra phân đoạn chứa sản phẩm Các phân đoạn chứa sản phẩm được gom chung lại và cô quay chân không để thu được sản phẩm tinh khiết Sản phẩm thu được sẽ được xác định bằng phương pháp GC-MS, phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1 H-NMR và 13 C-NMR.

Quy trình thực hiện phản ứng

𝑆 𝑃 : diện tích peak của sản phẩm 6-methyl-2-phenyl-1H-benzimidazole trên sắc kýđồ

𝑆 𝐼𝑆 : diện tích của chất nội chuẩn diphenyl ether trên sắc ký đồ

2.5 Quy trình thực hiện phản ứng

2.5.1 Tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole với sự hỗ trợ của lưu huỳnh nguyên tố

Hỗn hợp 4-methyl-2-nitroaniline (0.5 mmol, 76.0 mg), benzyl alcohol (5.0 đương lượng, 2.5 mmol, 270.0 mg), lưu huỳnh (3.0 đương lượng, 1.5 mmol, 48.0 mg) và DABCO (1.0 đương lượng, 0.5 mmol, 56.0 mg) được cho vào chai phản ứng có nắp vặn dung tích 8 mL Hỗn hợp phản ứng này được sục khí argon và được đậy nắp chặt để đảm bảo môi trường trơ cho phản ứng, sau đó được đặt vào một bếp gia nhiệt ở

140 o C Phản ứng được thực hiện trong vòng 24 giờ trong điều kiện khuấy trộn mạnh (Hình 2.2)

Hình 2.2 Tổng hợp 6-methyl-2-phenyl-1H-benzimidazole từ 4-methyl-2- nitroaniline và benzyl alcohol với sự hỗ trợ của lưu huỳnh

Sau khi kết thúc phản ứng, chai phản ứng được làm nguội về nhiệt độ phòng, nội chuẩn diphenyl ether (0.5 mmol 85.0 mg) được thêm vào hỗn hợp sau phản ứng Hỗn hợp thô được pha loãng bằng 1.5 mL ethyl acetate Một lượng nhỏ hỗn hợp trên được sử dụng cho quá trình trích ly lỏng-lỏng với ethyl acetate và nước muối bão hòa Pha hữu cơ thu được làm khan bằng Na2SO4 khan và lọc trước khi được đưa vào thiết bị phân tích sắc ký khí Hiệu suất của sản phẩm mong muốn 6-methyl-2-phenyl-1H- benzimidazole được xác định bằng sắc ký đồ, sử dụng diphenyl ether làm nội chuẩn Công thức tính hiệu suất GC được trình bày cụ thể ở Phụ lục A Đối với thí nghiệm dùng cho phân lập sản phẩm, phản ứng được thực hiện với tỉ lệ tác chất tương tự như trên ở 140 o C trong vòng 24 giờ Hỗn hợp thu được sau phản

32 ứng được làm nguội về nhiệt độ phòng và được trích ly bằng ethyl acetate (3 lần) Pha hữu cơ sau khi gộp chung được làm khan bằng Na2SO4 khan và được cô quay để loại bỏ dung môi Hỗn hợp thô sau khi cô quay được nạp silica gel và được tinh chế bằng sắc ký cột, sử dụng silica gel làm pha tĩnh với hệ dung môi giải ly thích hợp Quá trình giải ly được theo dõi bằng sắc ký bản mỏng để tìm ra phân đoạn chứa sản phẩm Các phân đoạn chứa sản phẩm được gom chung lại và cô quay chân không để thu được sản phẩm tinh khiết Sản phẩm thu được sẽ được xác định bằng phương pháp GC-MS, phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1 H-NMR và 13 C-NMR

2.5.2 Tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole với sự hỗ trợ của sodium tert -butoxide

Một thí nghiệm mẫu dùng để khảo sát điều kiện phản ứng được mô tả như sau: hỗn hợp gồm 4-methyl-2-nitroaniline (0.5 mmol, 76.0 mg), benzyl alcohol (5.0 đương lượng, 2.5 mmol, 270.0 mg) và t-BuONa (1.0 đương lượng, 48.0 mg) được cho vào một chai phản ứng dung tích 8 mL Hỗn hợp trên được sục khí argon, sau đó được khuấy ở 140 o C trong vòng 8 giờ ( Hình 2.3 ) Sau đó, hỗn hợp trên được làm nguội về nhiệt độ phòng và được thêm tiếp một lượng nội chuẩn diphenyl ether (0.5 mmol, 85.0 mg), 1.5 mL ethyl acetate và được khuấy đều ở nhiệt độ phòng Một lượng mẫu được lấy ra bằng pipette và thêm vào ống nghiệm chứa sẵn ethyl acetate và nước muối bão hòa để trích ly lỏng-lỏng Pha hữu cơ được làm khan bằng Na2SO4 khan, lọc và được phân tích sắc ký khí

Hình 2.3 Tổng hợp 6-methyl-2-phenyl-1H-benzimidazole từ 4-methyl-2- nitroaniline và benzyl alcohol với sự hỗ trợ của t-BuONa Đối với thí nghiệm mẫu dùng để phân lập sản phẩm, phản ứng được thực hiện với tỉ lệ tác chất tương tự như trên ở 140 o C trong vòng 8 giờ Sau khi kết thúc phản ứng, hỗn hợp trên được làm nguội về nhiệt độ phòng và được trích ly bằng ethyl acetate

(3 lần) Pha hữu cơ sau khi gộp chung được làm khan bằng Na2SO4 khan và được cô quay để loại bỏ dung môi Hỗn hợp thô sau khi cô quay được nạp silica gel và được tinh chế bằng sắc ký cột, sử dụng silica gel làm pha tĩnh với hệ dung môi giải ly thích hợp Quá trình giải ly được theo dõi bằng sắc ký bản mỏng để tìm ra phân đoạn chứa sản phẩm Các phân đoạn chứa sản phẩm được gom chung lại và cô quay chân không để thu được sản phẩm tinh khiết Sản phẩm thu được sẽ được xác định bằng phương pháp GC-MS, phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1 H-NMR và 13 C-NMR

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

Tổng hợp khung chất 2-phenylbenzimidazole với sự hỗ trợ của lưu huỳnh nguyên tố

3.1.1 Ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng

Nhiệt độ là một trong những yếu tố quan trọng, có ảnh hưởng trực tiếp đến tốc độ của phản ứng, và là yếu tố cần được khảo sát Khi nhiệt độ phản ứng càng cao, sự chuyển động và tương tác giữa các tác chất phản ứng càng lớn và linh hoạt, từ đó làm tăng hiệu suất phản ứng Khảo sát nhiệt độ phản ứng nên được thực hiện nhằm lựa chọn nhiệt độ phản ứng thích hợp, giúp giảm chi phí năng lượng và tránh các tác động không mong muốn lên tác chất và sản phẩm Nhiệt độ khảo sát cho quá trình tổng

35 hợp 6-methyl-2-phenyl-1H-benzimidazole trong khoảng từ 60 o C đến 140 o C Khoảng nhiệt độ trên phù hợp với các nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole trước đây Cụ thể, nghiên cứu của Yu và các cộng sự thực hiện tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole từ ortho-nitroaniline và benzaldehyde với sự hỗ trợ của xúc tác AgPd/WO2.72 ở 80 o C [43] Khi sử dụng oxygen làm chất oxy hóa, nghiên cứu của Lin và các cộng sự chỉ cần 100 o C cho sự ghép đôi giữa o- phenylenediamine và benzaldehyde [44] Trong khi đó, 140 o C là nhiệt độ cần thiết cho phản ứng oxy hóa khử ghép đôi giữa o-nitroaniline và benzyl alcohol với sự tham gia của Na2S.nH2O và FeCl3.6H2O [22] Dựa trên cơ sở đó, các thí nghiệm khảo sát sự thay đổi hiệu suất phản ứng theo nhiệt độ được thực hiện với tỉ lệ hai tác chất 4- methyl-2-nitroaniline và benzyl alcohol là 1:4, cùng với 3.0 đương lượng lưu huỳnh nguyên tố và 1.0 đương lượng DABCO Các thí nghiệm đã được thực hiện trong vòng

24 giờ trong khoảng nhiệt độ từ 60 đến 140 o C

Bảng 3.1 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng

Nhiệt độ phản ứng ( o C) Hiệu suất GC (%)

Kết quả thu được đã cho thấy nhiệt độ có ảnh hưởng quan trọng đến hiệu suất hình thành sản phẩm Cụ thể ở Bảng 3.1 cho thấy, không có sự tạo thành sản phẩm ở nhiệt độ dưới 120 o C Khi thực hiện phản ứng ở 120 o C, hiệu suất hình thành sản phẩm 6- methyl-2-phenyl-1H-benzimidazole đạt 19% Giá trị hiệu suất này tăng lên đến 54% khi nhiệt độ phản ứng đạt 140 o C Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của tác giả Nguyen và các cộng sự, khi sử dụng lưu huỳnh cho phản ứng ghép đôi giữa o- nitroaniline và 2 hoặc 4-picoline [45] Sự gia tăng hiệu suất theo nhiệt độ có thể liên quan đến nhiệt độ nóng chảy của lưu huỳnh Nhiệt độ nóng chảy của lưu huỳnh được ghi nhận khoảng 120 o C [46] Ở trạng thái nóng chảy, lưu huỳnh sẽ linh động hơn và dễ tương tác với các phân tử khác, dẫn đến sự cải thiện về tốc độ phản ứng Mặc dù

36 hiệu suất tạo thành sản phẩm được mong đợi có thể tăng hơn nữa nếu nhiệt độ phản ứng trên 140 o C, việc thực hiện thí nghiệm ở điều kiện này không đảm bảo an toàn

Do đó, các nghiên cứu tiếp theo sẽ được thực hiện ở 140 o C

3.1.2 Ảnh hưởng của các loại base

Lưu huỳnh tương đối trơ ở điều kiện bình thường, do đó các phương pháp hoạt hóa lưu huỳnh trong các phản ứng hữu cơ được nghiên cứu rộng rãi Hoạt tính của lưu huỳnh phụ thuộc nhiều vào các tác nhân bên ngoài Acid, base, các phức kim loại, các tác nhân tạo gốc tự do, và ánh sáng đều có khả năng hoạt hóa lưu huỳnh [47] Các nghiên cứu gần đây cho thấy, sự có mặt của base ở nhiệt độ cao là phương pháp hiệu quả để kích hoạt khả năng phản ứng của lưu huỳnh Do đó, các thí nghiệm khảo sát ảnh hưởng của base đã được thực hiện nhằm khảo sát sự ảnh hưởng của các loại base khác nhau lên hiệu suất phản ứng Thực nghiệm tiến hành với hai tác chất 4-methyl- 2-nitroaniline (0.5 mmol) và benzyl alcohol (2.0 mmol), cùng với sự có mặt của lưu huỳnh (1.5 mmol) ở 140 o C trong môi trường khí quyển argon và khuấy mạnh trong vòng 24 giờ Nhiều loại amine khác nhau đã được sử dụng như base cho phản ứng này (Hình 3.2) Kết quả khảo sát được thể hiện ở Hình 3.3

Hình 3.2 Cấu trúc của một số base được khảo sát

Hình 3.3 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của các loại base đến hiệu suất phản ứng

Dựa trên Hình 3.3, thí nghiệm với DABCO, DBU và N-methyl piperidine (NMPPR) đều cho kết quả tốt DABCO cho hiệu suất tạo thành sản phẩm vượt trội hơn so với hai base còn lại, với hiệu suất đạt 54% so với 48% của DBU và 46% của N-methyl piperidine Sự chênh lệch này có thể do DABCO là amine vòng no bậc ba với cấu trúc có hai nguyên tử nitrogen Cấu trúc không gian của DABCO ít cản trở không gian xung quanh hai nguyên tử nitrogen hơn so với DBU và N-methylpiperidine, vì thế cặp eletron tự do trên nguyên tử nitrogen này có thể dễ dàng tham gia vào quá trình hoạt hóa lưu huỳnh, từ đó hỗ trợ cho phản ứng

Nhiều nghiên cứu trước đây cũng đã chỉ ra rằng lưu huỳnh và DABCO có thể kết hợp hiệu quả với nhau trong nhiều phương pháp tổng hợp khác nhau Cụ thể, Dang và các cộng sự kết hợp lưu huỳnh/DABCO trong tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole và benzoxazole bằng phản ứng ngưng tụ của o-nitroaniline/nitrophenol với benzaldehyde [29] Trong nghiên cứu của Nguyen và các cộng sự, DABCO thể hiện

DABCO DBU NMPPR NMPRZ DIPEA NMM 3-

38 hiệu quả vượt trội hơn hẳn so với N-methyl morpholine, 3-picoline hay N-methyl pyrrolidone trong quá trình polymer hóa phenylacetonitrile [48]

N-methyl piperazine (NMPRZ), DIPEA và N-methyl morpholine (NMM) được sử dụng nhằm hoạt hóa lưu huỳnh nguyên tố trong nhiều công bố trước đây, tuy nhiên các base này không thích hợp cho quá trình tổng hợp trên Do cấu trúc không gian của ba loại base trên cồng kềnh, chiếm giữ phần lớn không gian xung quanh nguyên tử nitrogen, điều này khiến cho quá trình tham gia vào phản ứng của các base này trở nên khó khăn hơn, dẫn đến hiệu suất tổng hợp sản phẩm chỉ đạt 32-35% 3-picoline với cấu trúc vòng pyridine thể hiện hoạt tính hỗ trợ phản ứng kém, hiệu suất chỉ đạt 6% Với kết quả thu được là 54%, DABCO được lựa chọn làm base thích hợp cho quá trình

3.1.3 Ảnh hưởng của lượng base

Sau khi lựa chọn DABCO làm base thích hợp cho phản ứng, lượng DABCO là yếu tố tiếp theo được khảo sát Trong các phương pháp kết hợp lưu huỳnh và DABCO trước đây, lượng DABCO sử dụng cho phản ứng đóng vai trò quan trọng trong sự hình thành sản phẩm mong muốn DABCO có thể được sử dụng như một chất xúc tác trong nghiên cứu của Nguyen và các cộng sự trong phản ứng ngưng tụ arylacetonitrile, chalcone và lưu huỳnh [49], hoặc được sử dụng ở mức 1-2 đương lượng trong nghiên cứu của Dang [29] và Wang [50] Do đó, thông số này cần được khảo sát để có thể đạt được lượng chất sử dụng tối ưu Điều kiện khảo sát lượng DABCO cần thiết cho phản ứng tương tự như các khảo sát trước, với hai tác chất 4- methyl-2-nitroaniline và benzyl alcohol với tỉ lệ 1:4, 3 đương lượng lưu huỳnh nguyên tố DABCO được sử dụng với nhiều lượng khác nhau trong các thí nghiệm khảo sát này (0, 0.5, 1.0, 1.5 và 2.0 đương lượng) Các phản ứng đều được thực hiện ở 140 o C trong môi trường argon và khuấy mạnh trong vòng 24 giờ Kết quả khảo sát được trình bày ở Hình 3.4

Hình 3.4 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của lương base đến hiệu suất phản ứng

Theo Hình 3.4, không có sự tạo thành của sản phẩm mong muốn khi không sử dụng DABCO Điều này chứng tỏ DABCO là tác nhân không thể thiếu trong phương pháp tổng hợp này, có vai trò quan trọng trong việc hoạt hóa lưu huỳnh nguyên tố, tạo thành polysulfide anion cho phản ứng Độ chuyển hóa sản phẩm tăng lên 26% khi thêm vào hệ phản ứng 0.5 đương lượng DABCO, trong khi đó khi tăng lượng DABCO được sử dụng lên 1 đương lượng, hiệu suất phản ứng tăng mạnh lên đến 54% Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của Dang và các cộng sự khi 1 đương lượng DABCO là thích hợp cho phản ứng tạo benzimidazole [29] Tuy nhiên, khi tăng tiếp lượng DABCO lên 1.5 hoặc 2 đương lượng, hiệu suất phản ứng giảm mạnh, đạt lần lượt 41% và 34% Việc sử dụng lượng dư DABCO có thể gây ra sự cản trở đến quá trình khuấy trộn và tiếp xúc giữa các chất trong quá trình phản ứng Đồng thời, lượng dư DABCO gây khó khăn cho giai đoạn xử lý sau phản ứng và phân lập sản phẩm [29] Qua các thí nghiệm trên, lượng DABCO cần thiết cho phản ứng hình thành khung 2-phenylbenzimidazole trên là 1 đương lượng

Hàm lượng DABCO (đương lượng)

3.1.4 Ảnh hưởng của tỉ lệ tác chất

Theo các nguyên tắc của hóa học xanh, việc sử dụng dư tác chất có thể tạo thành nhiều sản phẩm phụ không mong muốn, dẫn đến việc phân lập sản phẩm trở nên khó khăn hơn và tạo ra nhiều chất thải Trong phản ứng này, benzyl alcohol vừa đóng vai trò tác chất phản ứng, vừa đóng vai trò dung môi giúp phản ứng xảy ra tốt hơn Vì thế, tỉ lệ các tác chất cần được khảo sát nhằm hạn chế sự lãng phí nguyên liệu và đơn giản hóa quá trình tinh chế sản phẩm Nhìn chung, lượng benzyl alcohol được sử dụng trong các phương pháp trước đây tương đối đa dạng, chẳng hạn Nguyen và các cộng sự chỉ sử dụng 1.2 đương lượng benzyl alcohol trong phản ứng tổng hợp benzimidazole với hệ xúc tác sắt-sulfide [22] Trong khi đó, 2.5 đương lượng benzyl alcohol đã được sử dụng trong nghiên cứu của Li và các cộng sự để đạt hiệu suất lên đến 88% cho quá trình tổng hợp 2-phenylbenzimidazole [27] Các thí nghiệm khảo sát tỉ lệ benzyl alcohol được thực hiện với 0.5 mmol 4-methyl-2-nitroaniline, lưu huỳnh nguyên tố (3 đương lượng) và DABCO (1 đương lượng) ở 140 o C và khuấy mạnh 24 giờ trong môi trường argon Lượng benzyl alcohol sử dụng được khảo sát từ 1.0 đương lượng đến 10.0 đương lượng Kết quả hiệu suất phản ứng được thể hiện trong Hình 3.5

Hình 3.5 Ảnh hưởng của lượng benzyl alcohol đến hiệu suất phản ứng

Tỉ lệ 4-methyl-2-nitroaniline: benzyl alcohol (mmol:mmol)

Kết quả từ Hình 3.5 cho thấy, phản ứng đạt hiệu suất 23% khi sử dụng 1 đương lượng benzyl alcohol Hiệu suất phản ứng tăng nhẹ lên 25% khi lượng benzyl alcohol tăng lên 2 đương lượng Hiệu suất tạo thành sản phẩm thấp như trên được giải thích do lượng benzyl alcohol ít, gây ảnh hưởng đến khả năng khuấy trộn, đồng thời ảnh hưởng tới khả năng tương tác của các tác chất Bên cạnh đó, việc sử dụng dư benzyl alcohol giúp đảm bảo cân bằng quá trình cho-nhận electron cho quá trình hình thành sản phẩm [22] Điều này được thấy rõ khi tăng dần lượng benzyl alcohol lên 3 đương lượng, hiệu suất phản ứng được cải thiện rõ rệt, đạt 46% Phản ứng dùng 5 đương lượng benzyl alcohol cho thấy quá trình tương tác của các tác chất tốt hơn, giúp hiệu suất hình thành sản phẩm đạt 60% Việc sử dụng benzyl alcohol với lượng dư để làm tăng hiệu suất phản ứng cũng được ghi nhận trong một số nghiên cứu trước đây, khi Wu và các cộng sự sử dụng 2.5 đương lượng benzyl alcohol để tổng hợp 2- arylbenzoxazole [51] Tuy nhiên, khi sử dụng 10 đương lượng benzyl alcohol, hiệu suất phản ứng thu được chỉ đạt 54% Từ kết quả này, tỉ lệ mol 1:5 được lựa chọn để khảo sát các yếu tố tiếp theo

3.1.5 Ảnh hưởng của lượng lưu huỳnh

Bên cạnh base và lượng benzyl alcohol được sử dụng, hàm lượng lưu huỳnh cũng ảnh hưởng lớn đến hiệu suất phản ứng Lưu huỳnh có thể đóng vai trò chính cho việc khơi mào phản ứng bằng cách kết hợp với một base để tạo thành hợp chất trung gian có hoạt tính cao Bên cạnh đó, lưu huỳnh còn đóng vai trò như một chất oxy hóa hình thành nên sản phẩm [29] Các nghiên cứu trước đây đã chứng minh việc sử dụng lượng lưu huỳnh khác nhau sẽ tạo nên hiệu quả hình thành sản phẩm khác nhau [42]

Do đó, để nghiên cứu sự tác động của lượng lưu huỳnh lên phản ứng, các thí nghiệm về lượng lưu huỳnh cần cho phản ứng được thực hiện với sự tham gia của 4-methyl- 2-nitroaniline và benzyl alcohol với tỉ lệ 1:5, DABCO (1.0 đương lượng) ở 140 o C trong vòng 24 giờ Lượng lưu huỳnh được sử dụng trong các thí nghiệm trên thay đổi từ 0 đương lượng đến 4.0 đương lượng Sự thay đổi hiệu suất được thể hiện trong Hình 3.6

Hình 3.6 Ảnh hưởng của lượng lưu huỳnh đến hiệu suất phản ứng

Phân tích kết quả thu được trên Hình 3.6 cho thấy, sản phẩm không tạo thành khi không có sự hiện diện của lưu huỳnh trong hỗn hợp phản ứng, điều này giống với các nghiên cứu trước đây Hiệu suất phản ứng nhìn chung được cải thiện từ 29% lên 60% khi nâng lượng lưu huỳnh sử dụng từ 1 đương lượng lên 3 đương lượng Kết quả trên phù hợp với nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole từ 1,2- phenylenediamine và benzylamine của Nguyen và các cộng sự [52] Tuy nhiên, khi tăng lượng lưu huỳnh lên 4 đương lượng, hiệu suất phản ứng giảm còn 52%

Tổng hợp khung chất 2-phenylbenzimidazole với sự hỗ trợ của t-BuONa

Ở phần 3.1, quy trình mới để tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole từ o- nitroaniline và benzyl alcohol với sự hỗ trợ của lưu huỳnh nguyên tố và DABCO được trình bày, với hiệu suất phản ứng đạt 29-74% So sánh với các quy trình trước đây, hiệu suất của phản ứng trên không cao hơn nhiều, đồng thời quy trình tinh chế cũng khá phức tạp Một số nghiên cứu gần đây cho thấy các base mạnh (NaOH, KOH, t-BuONa…) có khả năng hỗ trợ cho các phản ứng oxi hóa khử trong điều kiện thích hợp để tạo thành sản phẩm tương ứng Cụ thể, NaOH được sử dụng trực tiếp trong quy trình tổng hợp các dẫn xuất của quinoxaline của Wang và các cộng sự thông qua phản ứng oxy hóa khử ngưng tụ giữa o-nitroaniline với diol hoặc α-hydroxy ketone [40, 41] Bên cạnh đó, nghiên cứu của Liang cho thấy lithium tert-butoxide cho hiệu quả hỗ trợ vượt trội trong quá trình α-alkyl hóa ketone với 2-aminobenzyl alcohol khi sử dụng lượng dư ketone, tạo thành quinoline tương ứng [55] Dựa trên cơ sở đó, phương pháp sử dụng t-BuONa cho quá trình tổng hợp một giai đoạn các dẫn xuất 2- phenylbenzimidazole từ o-nitroaniline và benzyl alcohol được đề xuất Dựa trên quy trình sử dụng lưu huỳnh nguyên tố và DABCO ở phần trước, điều kiện phản ứng ban

55 đầu được khảo sát ở 140 o C, 24 giờ trong điều kiện không dung môi Một loạt các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng được khảo sát bao gồm: nhiệt độ, tỉ lệ tác chất, các loại base, hàm lượng base cần sử dụng, dung môi và thời gian phản ứng (Hình 3.12)

Hình 3.12 Nghiên cứu tổng hợp 6-methyl-2-phenyl-1H-benzimidazole sử dụng t-

3.2.1 Ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng

Như đã trình bày ở phần trên, nhiệt độ có ảnh hưởng tới hiệu suất phản ứng cũng như là khả năng hỗ trợ phản ứng của base Trong một số nghiên cứu trước đây, khoảng nhiệt độ thích hợp trong các quy trình sử dụng base làm chất hỗ trợ tương đối rộng và phụ thuộc vào loại base Chẳng hạn, CsOH xúc tác cho phản ứng oxi hóa alcohol trong phản ứng ngưng tụ đóng vòng giữa benzyl alcohol và 2-aminoarylnitrile ở 80 oC trong điều kiện không kim loại chuyển tiếp [56] t-BuONa đã được Shi và các cộng sự sử dụng làm xúc tác ở 140 o C cho phản ứng đóng vòng ngưng tụ giữa o- phenylenediamine và benzyl alcohol [57] Gần đây, 140 o C là nhiệt độ cần thiết cho phản ứng trao đổi hydro giữa o-nitroaniline và benzyl alcohol hình thành benzimidazole khi Das và các cộng sự đã kết hợp Co(acac)2 với t-BuONa [25] Do đó, các thí nghiệm khảo sát hiệu quả hỗ trợ của base t-BuONa cho phản ứng trên ở các nhiệt độ khác nhau được thực hiện Cụ thể, các phản ứng ghép đôi giữa 4-methyl-2-nitroaniline và benzyl alcohol được thực hiện với tỉ lệ hai tác chất là 1:5, với sự có mặt của 1 đương lượng t-BuONa trong vòng 24 giờ, ở nhiều nhiệt độ khác nhau Kết quả khảo sát nhiệt độ được thể hiện trên Hình 3.13

Hình 3.13 Ảnh hưởng của thời gian tới hiệu suất phản ứng

Kết quả khảo sát cho thấy, sản phẩm không được tạo thành khi thực hiện phản ứng ở nhiệt độ phòng Khi tăng dần nhiệt độ phản ứng, năng lượng các tác chất nhận được càng lớn, hiệu quả tương tác giữa các phần tử càng tăng Điều này thể hiện rõ khi thực hiện phản ứng ở 80 và 100 o C, hiệu suất phản ứng đạt lần lượt 18% và 39% Hiệu suất tạo thành sản phẩm tăng mạnh khi thực hiện các phản ứng ở trên 100 o C, cụ thể, 70% sản phẩm được tạo thành khi nhiệt độ phản ứng đạt 120 o C 77% là giá trị hiệu suất cao nhất ghi nhận được khi thiết lập phản ứng ở 140 o C Sự gia tăng nhanh về hiệu suất phản ứng ở khoảng nhiệt độ trên cũng được ghi nhận khi Shi và các cộng sự sử dụng t-BuONa làm chất xúc tác để tổng hợp benzimidazole từ alcohol và o-diaminobenzene [57] Trong nghiên cứu trên, phản ứng chỉ đạt hiệu suất 43% ở

100 o C nhưng giá trị này tăng đến 81% khi ở 140 o C 140 o C cũng là giá trị nhiệt độ thích hợp trong phản ứng ghép đôi sử dụng lưu huỳnh-DABCO ở trên, hay trong các phản ứng giữa các tác chất tương tự trong nghiên cứu của Das và Malakar [25, 32] Dựa vào các công bố trước đây và kết quả thu được, phản ứng tổng hợp benzimidazole sử dụng t-BuONa được tiến hành ở 140 o C

3.2.2 Ảnh hưởng của các loại base

Sau khi điều kiện nhiệt độ thích hợp được xác định, base là yếu tố tiếp theo được lựa chọn để khảo sát sự ảnh hưởng lên hiệu suất phản ứng Theo các nghiên cứu trước đây, các base mạnh có khả năng xúc tác hiệu quả cho quá trình oxi hóa alcohol thành các aldehyde hay ketone tương ứng [39, 57] Vì vậy, khảo sát sự khác biệt của các loại base khác nhau đối với chuyển hóa này trở thành vấn đề cần phải nghiên cứu Một số base được lựa chọn để nghiên cứu chuyển hóa trên gồm các hydroxide, tert- butoxide, các muối carbonate của kim loại kiềm, cùng với đó là một số base hữu cơ điển hình (N,N-dimethylpiperazine, DBU và DABCO) Tất cả các thí nghiệm với các loại base trên được thực hiện trong cùng tỉ lệ mol 1:5 của 4-methyl-2-nitroaniline và benzyl alcohol ở 140 o C trong vòng 24 giờ

Hình 3.14 Ảnh hưởng của các loại base đến hiệu suất phản ứng Ảnh hưởng của các loại base khác nhau được thể hiện rõ qua sự chênh lệch hiệu suất trên Hình 3.14 Các base tert-butoxide của kim loại kiềm cho kết quả tốt, trong đó phản ứng sử dụng t-BuONa cho hiệu suất 77%, cao hơn so với t-BuOLi và t-BuOK (44% và 74%) Kết quả này phù hợp với các nghiên cứu trước đây, khi t-BuONa cho hiệu suất tốt hơn so với cáctert-butoxide khác Cụ thể, nhóm tác giả Das và cộng sự

58 cho thấy chỉ 52% sản phẩm được tạo thành khi sử dụng t-BuOK, trong khi đó kết quả đạt 73% khi thay bằng t-BuONa [25] Tương tự như chuyển hóa tạo quinoxaline từ hydroxide kim loại, NaOH cho sản phẩm benzimidazole với hiệu suất 74% [40, 41], tuy nhiên KOH lại cho thấy một sự giảm đáng kể về hiệu suất (59%) Các muối carbonate của kim loại kiềm nhìn chung không hiệu quả với chuyển hóa trên, ngoại trừ Cs2CO3 giúp phản ứng xảy ra thuận lợi hơn, cho sản phẩm với hiệu suất là 41%

Sự khác biệt về hiệu suất trên được giải thích do hiệu ứng cesium (cesium effect) của các hợp chất của cesium, giúp cho khả năng hoạt động của cesium carbonate tốt hơn so với các muối carbonate còn lại [58, 59] Các khảo sát thực hiện trên các base hữu cơ khác như N,N-dimethylpiperazine, DBU và DABCO cũng được thực hiện, tuy nhiên không có sự tạo thành của sản phẩm mong muốn

Dựa vào các kết quả thu được, có thể nhận xét rằng sự lựa chọn các loại base cũng như sự khác biệt về cấu trúc của các base khác nhau có ảnh hưởng lớn đến sự hình thành sản phẩm Cùng với đó, dựa trên sự tiện lợi trong quá trình thao tác (khả năng hút ẩm của NaOH mạnh hơn so với t-BuONa và t-BuOK), t-BuONa được lựa chọn làm loại base cho các khảo sát sau

3.2.3 Ảnh hưởng của hàm lượng t-BuONa

Trong nhiều nghiên cứu trước đây, các tert-butoxide vừa tham gia hỗ trợ cho quá trình oxi hóa alcohol, vừa hỗ trợ quá trình dehydro hóa để tạo thành sản phẩm mong muốn [25, 39] Do đó, ảnh hưởng của lượng t-BuONa sử dụng cho phản ứng trên cũng được xem xét Các thí nghiệm được tiến hành với sự có mặt của 0.5 mmol 4- methyl-2-nitroaniline và 5 đương lượng benzyl alcohol ở 140 o C trong vòng 24 giờ Lượng t-BuONa sử dụng cho mỗi thí nghiệm được thay đổi trong khoảng 0 đến 1.5 đương lượng Kết quả khảo sát được trình bày trên Hình 3.15

Hình 3.15 Ảnh hưởng của lượng t-BuONa được sử dụng đến hiệu suất phản ứng

Kết quả trên Hình 3.15 cho thấy, sản phẩm mong muốn không được tạo thành khi không có mặt của base Điều này thể hiện được vai trò của t-BuONa trong quá trình chuyển hóa trên Tăng dần lượng base từ 0.25 đến 1 đương lượng, hiệu suất của phản ứng tăng từ 23% lên 77% Thử nghiệm với lượng base trên 1 đương lượng cho thấy sự sụt giảm hiệu suất phản ứng xuống 74% khi sử dụng 1.5 đương lượng Sự thay đổi về hiệu suất trên có thể được giải thích do sự cản trở tiếp xúc của các tác chất khi lượng base quá nhiều Thực tế đã cho thấy, việc sử dụng 1 đương lượng t-BuONa là thích hợp cho quá trình chuyển hóa tương tự giữa o-nitroaniline và benzyl alcohol của Das và các cộng sự [25] Do đó, lượng t-BuONa cần sử dụng cho các khảo sát tiếp theo được cố định ở 1 đương lượng

3.2.4 Ảnh hưởng của tỉ lệ tác chất

Các nghiên cứu trước đây cho thấy, lượng dư benzyl alcohol giúp đảm bảo cân bằng oxi hóa khử của phản ứng, giúp phản ứng đạt hiệu suất cao hơn [22, 40] Tuy nhiên, việc sử dụng nhiều benzyl alcohol sẽ dẫn đến sự hình thành của các sản phẩm phụ tương ứng (benzaldehyde và các dẫn xuất của carboxylic acid), gây khó khăn cho việc phân lập sản phẩm Do đó, ảnh hưởng của lượng benzyl alcohol được tập trung

60 khảo sát với các những lượng benzyl alcohol 2a khác nhau (1, 2, 5, 10 đương lượng) Phản ứng được thực hiện với lượng tác chất 1b cố định (0.5 mmol), kèm với sự tham gia của t-BuONa (1.0 đương lượng) trong 24 giờ ở 140 o C Kết quả khảo sát được thể hiện trên Hình 3.16

Hình 3.16 Ảnh hưởng của tỉ lệ tác chất đến hiệu suất phản ứng

Từ Hình 3.16 ta có thể thấy, việc sử dụng 1 đương lượng benzyl alcohol không đem lại hiệu quả cho phản ứng khi chỉ thu được 39% sản phẩm Giá trị trên tăng nhanh lên khoảng 75% khi tăng lượng benzyl alcohol lên 2 và 5 đương lượng Kết quả này tương tự với phương pháp sử dụng lưu huỳnh ở trên, khi sử dụng 5 đương lượng benzyl alcohol cho phản ứng tổng hợp các các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole từ cùng hai tác chất trên Sự cải thiện về hiệu suất khi sử dụng nhiều hơn một đương lượng benzyl alcohol được giải thích dựa trên cân bằng oxi hóa-khử của phản ứng Để tạo thành sản phẩm tương ứng, mỗi phân tử benzyl alcohol phải cho 4 electron, trong khi đó quá trình khử nhóm nitro trên o-nitroaniline thành nhóm amine tương ứng cần nhận 6 electron Ngoài ra, cần chú ý rằng, dưới điều kiện không sử dụng thêm một dung môi khác, benzyl alcohol cũng đóng vai trò như dung môi hòa tan các cấu tử khác ở nhiệt độ cao thành một hỗn hợp đồng thể, tạo điều kiện cho phản ứng