Luận văn thạc sĩ Kỹ thuật hóa học: Nghiên cứu phương pháp tổng hợp các dẫn xuất γ-Lactone bằng xúc tác cobalt

ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP HCM TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA

-o0o -

VŨ NGỌC PHƯƠNG LINH

NGHIÊN CỨU PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT γ-LACTONE BẰNG XÚC TÁC COBALT

SYNTHESIS OF γ-LACTONES USING COBALT CATALYSIS

Chuyên ngành: Kỹ Thuật Hóa Học Mã số: 8520301

LUẬN VĂN THẠC SĨ

TP HỒ CHÍ MINH, tháng 03 năm 2021

CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA –ĐHQG -HCM Cán bộ hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Thanh Tùng

GS TS Phan Thanh Sơn Nam

Cán bộ chấm nhận xét 1: TS Trần Phước Nhật Uyên

Cán bộ chấm nhận xét 2: TS Phan Thị Hoàng Anh

Luận văn thạc sĩ được bảo vệ tại Trường Đại học Bách Khoa, ĐHQG Tp HCM ngày 12 tháng 03 năm 2021

Thành phần Hội đồng đánh giá luận văn thạc sĩ gồm:

4 TS Lê Vũ Hà – Ủy viên

Xác nhận của Chủ tịch Hội đồng đánh giá LV và Trưởng Khoa quản lý chuyên ngành sau khi luận văn đã được sửa chữa (nếu có)

CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG TRƯỞNG KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC

NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ Họ tên học viên: VŨ NGỌC PHƯƠNG LINH

III NGÀY GIAO NHIỆM VỤ: 19/08/2019

IV NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: 25/12/2020V CÁN BỘ HƯỚNG DẪN: TS Nguyễn Thanh Tùng

GS TS Phan Thanh Sơn Nam

TP HCM, ngày … tháng… năm

TRƯỞNG KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP HCM

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA

CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự do - Hạnh phúc

i

LỜI CẢM ƠN

Luận văn thạc sĩ chuyên ngành Kỹ thuật Hóa học với đề tài “Nghiên cứu thực hiện phản ứng hình thành liên kết Carbon-Carbon” là kết quả của quá trình cố gắng không ngừng nghỉ của bản thân cùng với sự giúp đỡ tận tình của thầy cô, bạn bè và người thân Qua đây, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất đến những người đã giúp đỡ tôi trong thời gian học tập và thực hiện đề tài

Lời cảm ơn đầu tiên tôi xin dành cho gia đình tôi Gia đình đã luôn động viên, an ủi và là chỗ dựa vững chắc cho tôi trong suốt thời gian qua Dù quyết định của tôi có vội vàng như thế nào thì gia đình luôn bên cạnh ủng hộ và giúp tôi thực hiện Cảm ơn ba mẹ và hai em đã luôn bên cạnh và giúp đỡ tôi có được như ngày hôm nay

Xin gởi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc đến thầy hướng dẫn của mình TS Nguyễn Thanh Tùng và GS TS Phan Thanh Sơn Nam Vì vài lý do không mong muốn mà tôi phải chuyển hướng đi của mình vào những ngày cuối cùng của cuộc chạy đua làm đề cương luận văn thạc sĩ nhưng thầy vẫn chấp nhận hướng dẫn và còn tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận văn Nhờ có thầy mà tôi thêm vững bước trên con đường nghiên cứu luận văn, cảm ơn thầy cho tôi thêm cơ hội để tiếp tục con đường nghiên cứu này sau những vấp ngã tưởng chừng như phải bỏ cuộc Xin cảm ơn thầy từ tận đáy lòng vì những điều chia sẻ, dạy dỗ thầy mang đến vào lúc tôi thấy bế tắc trên con đường thực hiện luận văn

Tôi xin cảm ơn chị Trần Thị Loan và em Phạm Thúy Hằng vì đã luôn đồng hành với tôi trên quãng đường này với câu nói “Đã cùng vào thì phải cùng nhau ra”

Bên cạnh đó tôi cũng xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến các bạn Lê Quang Phúc, Phạm Lý Duy Thuyết và tất cả các bạn/anh học viên, sinh viên tại phòng thí nghiệm Nghiên cứu cấu trúc vật liệu đã quan tâm, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình làm luận văn

Xin kính chúc thầy và mọi người thật nhiều sức khỏe và thành công Xin chân thành cảm ơn!

TP HCM, tháng 01 năm 2021 Tác giả

Vũ Ngọc Phương Linh

ii

TÓM TẮT

Trong nghiên cứu này, một phương pháp mới để tổng hợp γ-lactone từ các nguyên liệu đơn giản, có sẵn là dẫn xuất styrene và dẫn xuất α-bromophenylacetic acid được phát triển Các phản ứng sử dụng xúc tác Co(NO3)2.6H2O với sự hỗ trợ của phối tử (ligand) dipivaloylmethane, được xem là đóng vai trò quan trọng trong việc

cũng góp phần thúc đẩy phản ứng diễn ra hiệu quả Nhiều hợp chất với các nhóm chức đa dạng như ester, nitro, halogen đều có thể được sử dụng làm nguyên liệu cho phản ứng

iii

ABSTRACT

Here in a method for synthesis of γ-lactones from commercially available chemicals namely styrene derivatives and α-bromophenylacetic acids has been

compatible with reaction conditions

iv

LỜI CAM ĐOAN

Tác giả xin cam đoan luận văn này là công trình nghiên cứu của cá nhân tác giả, được thực hiện dưới sự hướng dẫn của TS Nguyễn Thanh Tùng và GS TS Phan Thanh Sơn Nam, tại Phòng thí nghiệm Trọng điểm ĐHQG-HCM Phân tích cấu trúc vật liệu (MANAR), Trường Đại học Bách Khoa, ĐHQG TP.HCM

Số liệu, kết quả nghiên cứu và kết luận trong luận văn này là hoàn toàn trung thực TP Hồ Chí Minh, tháng 01 năm 2021

Tác giả

Vũ Ngọc Phương Linh

1.2.1 Tổng hợp γ-lactone từ phản ứng đóng vòng nội phân tử 2

1.2.2 Tổng hợp vòng γ-lactone từ ghép đôi liên phân tử 9

1.3 Sử dụng xúc tác phức cobalt cho quá trình tạo liên kết C-C mới 17

1.4 Tính cấp thiết và mục tiêu nghiên cứu 22

2.4.1 Quy trình cho các phản ứng khảo sát điều kiện 26

2.4.2 Quy trình cho các thí nghiệm cô lập sản phẩm 27

vi

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 28

3.1 Ảnh hưởng đến phản ứng tổng hợp γ-lactone 28

3.1.1 Ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng 28

3.1.2 Ảnh hưởng của loại muối cobalt 29

3.1.3 Ảnh hưởng của lượng muối cobalt 33

3.1.4 Ảnh hưởng của loại base 34

3.1.5 Ảnh hưởng của loại dung môi 37

3.1.6 Ảnh hưởng của môi trường thực hiện phản ứng 39

3.2 Phân tích sản phẩm 40

3.3 Khảo sát ảnh hưởng của các nhóm chức 42

3.4 Khảo sát khả năng sử dụng α-bromoacetic acid có chứa cacbon tứ cấp 46

3.5 Khảo sát khả năng sử dụng α-bromoacetate có chứa cacbon tứ cấp 48

3.6 Đề xuất cơ chế phản ứng 49

CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN 52

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC 53

TÀI LIỆU THAM KHẢO 59

PHỤ LỤC 63

vii

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Một số hợp chất chứa lactone trong tự nhiên 2

Hình 1.2: Tổng hợp γ-lactone từ phản ứng đóng vòng nội phân tử của γ-hydroxy acid 3

Hình 1.3: Tổng hợp γ-lactone từ phản ứng liên tiếp (domino) oxi hóa-đóng vòng 3

Hình 1.4: Halo-lactone hóa có chọn lọc quang học 4

Hình 1.5: Lactone hóa chọn lọc quang học sử dụng xúc tác phosphine oxide 5

Hình 1.6: Selenelactone hóa sử dụng xúc tác phosphorous triamide 5

Hình 1.7: Lactone hóa các dẫn xuất butenoic-3-acid sử dụng hợp chất iodine có số oxi hóa cao 6

Hình 1.8: Tổng hợp lactone từ phản ứng đóng vòng nội phân tử của dẫn xuất γ-alkenyl carboxylic acid 7

Hình 1.9: Tổng hợp dẫn xuất γ-lactone có nhóm thế chứa dị tố 7

Hình 1.10: Tổng hợp dẫn xuất γ-lactone từ γ-allenyl carboxylic acid 8

Hình 1.11: Tổng hợp dẫn xuất γ-lactone từ γ-alkenyl carboxylic acid sử dụng điều kiện oxy hóa Wacker 8

Hình 1.12: Tổng hợp lactone từ phản ứng ghép đôi giữa 2-iodobenzoic acid và alkyne đầu mạch 9

Hình 1.13: Tổng hợp lactone từ phản ứng ghép đôi giữa methyl 2-iodobenzoate và alkyne giữa mạch 10

Hình 1.14: Phản ứng tổng hợp -lactone sử dụng xúc tác quang Ir(bpy)3 10

Hình 1.15: Phản ứng ghép đôi giữa alkene và -bromo amide sử dụng xúc tác phức nickel 12

Hình 1.16: Phản ứng đánh dấu đồng vị O để kiểm tra cơ chế cho phản ứng ghép đôi giữa alkene và -bromo amide 12

Hình 1.17: Phản ứng ghép đôi giữa dẫn xuất styrene và dẫn xuất -bromo sử dụng xúc tác đồng(I) 13

Hình 1.18: Phản ứng ghép đôi giữa dẫn xuất acrylate và dẫn xuất -bromo amide sử dụng xúc tác đồng(I) 14

viii

Hình 1.19: Phản ứng ghép đôi giữa dẫn xuất acrylate và dẫn xuất -bromo amide sử

dụng xúc tác đồng(I) với sự hỗ trợ của phối tử hai càng phenanthroline 14

Hình 1.20: Phản ứng thiết kế nhằm làm sáng tỏ cơ chế gốc tự do của phản ứng ghép đôi giữa dẫn xuất styrene và dẫn xuất -bromo amide 15

Hình 1.21: Phản ứng ghép đôi giữa dẫn xuất styrene và dẫn xuất -bromo isobutyric acid sử dụng xúc tác phức sắt(0) 16

Hình 1.22: Phản ứng ghép đôi giữa alkene đầu mạch và dẫn xuất alkyl 

-iodocarboxylate sử dụng kim loại đồng(0) 16

Hình 1.23: Phản ứng ghép đôi giữa alkene và iodoacetic acid sử dụng xúc tác quang hóa Ru(bpy)3Cl2 17

Hình 1.24: Phản ứng ghép đôi dạng Heck sử dụng xúc tác phức cobalt 18

Hình 1.25: Phản ứng difluoroalkyl hóa/phản ứng Giese sử dụng xúc tác phức cobalt. 19

Hình 1.26: Ghép đôi của styrene và α-bromo ketone/acetate/acetamide sử dụng xúc tác cobalt(II) 20

Hình 1.27: Aryl/allyl hóa α-bromoamide sử dụng xúc tác cobalt 21

Hình 1.28: Aryl hóa α-bromo-β-lactam sử dụng xúc tác cobalt 22

Hình 3.1: Kết quả 1H NMR của lactone 3aa 41

Hình 3.2: Kết quả 13C NMR của lactone 3aa 42

Hình 3.3: Phản ứng của dẫn xuất α-bromoacetate có chứa cacbon tứ cấp 49

Hình 3.4: Các phản ứng kiểm chứng cơ chế 50

Hình 3.5: Cơ chế phản ứng tạo lactone đề nghị 51

ix

DANH MỤC BẢNG

Bảng 2.1: Hóa chất sử dụng 24

Bảng 3.1: Ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng 28

Bảng 3.2: Ảnh hưởng của loại muối cobalt 29

Bảng 3.3: Ảnh hưởng của loại phối tử (ligand) dạng 1,3-diketone 31

Bảng 3.4: Ảnh hưởng của hàm lượng muối cobalt 33

Bảng 3.5: Ảnh hưởng của các loại base 35

Bảng 3.6: Ảnh hưởng của dung môi 38

Bảng 3.7: Ảnh hưởng của môi trường phản ứng 40

Bảng 3.8: Tổng hợp các dẫn xuất lactone từ dẫn xuất styrene và dẫn xuất bromophenylacetic acid khác nhau 43

α-Bảng 3.9: Tổng hợp các dẫn xuất lactone từ dẫn xuất styrene và α-bromoisobutyric acid. 46

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tổng hợp hữu cơ ngày càng trở nên quan trọng trong công nghiệp hóa chất, dược phẩm, và nông nghiệp Bên cạnh những lợi ích mang lại, tổng hợp hiện đại vẫn còn tồn tại nhiều vấn đề Một trong những tồn tại lớn là tổng hợp hữu cơ hiện nay còn phụ thuộc nhiều vào các chuyển hóa cơ bản, vốn trải qua nhiều bước, sử dụng nhiều hóa chất, đồng thời thải ra môi trường nhiều sản phẩm cần xử lý Các phản ứng ghép đôi cổ điển, vốn là một phần không thể thiếu trong nhiều quá trình tổng hợp, thông thường đòi hỏi việc chuẩn bị các nhóm chức hoạt tính (như dẫn xuất halogenua hoặc phức cơ kim) trước khi thực hiện bước ghép đôi Điều này đặt ra một thách thức cho giới khoa học, trong việc tìm ra các chuyển hóa hữu cơ mới dựa trên cơ sở sử dụng trực tiếp các liên kết carbon-hydrogen (C–H) của hợp chất hữu cơ như là các “nhóm chức” Nếu thành công, hướng nghiên cứu này sẽ trở nên rất hữu ích vì liên kết C–H là loại liên kết chủ yếu trong các hợp chất hữu cơ Trong nghiên cứu này, phản ứng chuyển hóa liên kết C–H của dẫn xuất styrene thành sản phẩm lactone, dựa trên cơ sở tạo thành liên kết C–C mới sẽ được phát triển

2

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Giới thiệu dẫn xuất γ-lactone

Lactone là các ester vòng, tồn tại nhiều trong tự nhiên (chủ yếu ở kích thước vòng lớn hơn 8 cạnh), sở hữu nhiều tính chất sinh và dược học thú vị (Hình 1.1) Nhiều hợp chất được sử dụng làm thuốc trừ sâu, kháng sinh, cũng như một số độc tố tế bào, được tìm thấy có chứa lactone trong phân tử [1] Vì những tính chất và ứng dụng trên, các dẫn xuất lactone và đặc biệt là γ-lactone đã được nghiên cứu nhiều phương pháp khác nhau để tổng hợp Các phương pháp này sẽ được trình bày trong phần tiếp theo

Hình 1.1: Một số hợp chất chứa lactone trong tự nhiên

1.2 Tổng hợp các dẫn xuất γ-lactone

1.2.1 Tổng hợp γ-lactone từ phản ứng đóng vòng nội phân tử

Tổng hợp lactone sử dụng xúc tác enzyme, có thể xem là một quá trình mô phỏng lại tự nhiên, thông thường là phản ứng đóng vòng nội phân tử giữa nhóm –OH và một thioester đã được hoạt hóa

Tổng hợp hữu cơ cũng có thể sử dụng các dẫn xuất γ-hydroxy acid/ester/amide để tạo ra lactone tương ứng Một ví dụ tiêu biểu là nghiên cứu của nhóm tác giả Ramachandran và cộng sự đã công bố phương pháp tổng hợp một số dẫn xuất γ-lactone trong môi trường acid tạo bởi trifluoroacetic acid (Hình 1.2) Điểm đáng lưu ý trong kết quả này là độ tinh khiết quang học của cacbon chứa nhóm –OH không bị thay đổi sau phản ứng [2] Phản ứng đóng vòng lactone có thể xảy ra một cách êm dịu và nhanh chóng

dẫn xuất γ-hydroxy acid được tạo thành Sản phẩm trung gian này được xử lý bằng dung dịch HCl 1M đã nhanh chóng chuyển hóa thành γ-lactone với hiệu suất cao, ngay ở nhiệt độ phòng (Hình 1.3)

Hình 1.3: Tổng hợp γ-lactone từ phản ứng liên tiếp (domino) oxi hóa-đóng vòng

Trong các nghiên cứu cổ điển, việc sử dụng các xúc tác hữu cơ (organocatalyst) thường được đề cập và tập trung nghiên cứu để thúc đẩy phản ứng lactone nội phân tử Điều đáng chú ý là có thể sử dụng các xúc tác có khả năng chọn lọc quang học để thu được các lactone có độ tinh khiết quang học cao Một trong những ví dụ tiêu biểu được công bố bởi nhóm nghiên cứu của tác giả Jacobsen và cộng sự [4] Phản ứng iodolactone hóa chọn lọc quang học của các dẫn xuất acid pentenoic sử dụng

thúc đẩy phản ứng, tạo sản phẩm dạng iodo-lactone (hình 1.4) Xúc tác cần thay đổi đôi chút để có thể ghép đôi các dẫn xuất acid pentenoic với

N-bromosuccinimide (NBS), từ đó mà tạo thành các sản phẩm bromo-lactone [5]

4

Hình 1.4: Halo-lactone hóa có chọn lọc quang học

Các phosphine hoặc các hợp chất cùng họ có thể được sử dụng làm xúc tác acid Lewis để thúc đẩy phản ứng lactone hóa nội phân tử Ví dụ như chọn lọc động học (kinetic resolution) của các dẫn xuất 4-methyl-4-pentenoic acid có thể đạt được sử dụng xúc tác phosphine có tính đối quang [6] Báo cáo của Nishihara và cộng sự chỉ cho thấy 3 ví dụ, với độ chọn lọc quang học trung bình, được trình bày (hình 1.5) Một điều đáng lưu ý là khi sử dụng các dẫn xuất hexenoic acid thì sản phẩm thu được là các lactone bị thế tại Cδ, trong đó hiệu suất và độ chọn lọc đều cao hơn trường hợp đầu tiên

5

Hình 1.5: Lactone hóa chọn lọc quang học sử dụng xúc tác phosphine oxide

Bằng cách phát triển khái niệm “acid Lewis hoạt hóa base Lewis”, nhóm nghiên cứu của tác giả Denmark đã phát triển một phương pháp selenolactone hóa của

các dẫn xuất acid butenoic, sử dụng N-phenylselenylsuccinimide [7] Với việc

sử dụng 10 mol% một base Lewis “mềm” là hexamethylphosphorous triamide

trans lactone với hiệu suất 92% (hình 1.6) Phản ứng có tính chọn lọc hình học, vì acid olefinic chỉ tạo ra đồng phân cis lactone Về mặt cơ chế, phản ứng có thể

(Z)-xảy ra thông qua một bước tạo thành một phức selenium-phosphorous amide, có thể giúp tăng tính ái điện tử của cation phenylselenyl

Hình 1.6: Selenelactone hóa sử dụng xúc tác phosphorous triamide

Các hợp chất có số oxi hóa cao của iodine có thể được sử dụng để tăng tính ái điện tử của cation phenylselenyl trong phản ứng selenolactone hóa Một ví dụ là quá trình tổng hợp các dẫn xuất butenolide từ các acid carboxylic có liên kết C=C tại vị trí β và γ, sử dụng xúc tác ở dạng selenium-halide [8] Trong số các hợp chất có số oxi hóa cao của iodine được khảo sát, PhI(OCOCF3)2 có hoạt tính tốt hơn các

6 với hiệu suất tốt, không phụ thuộc vào nguyên liệu butenoic-3-acid có nhóm thế phenyl hoặc alkyl sử dụng Cơ chế phản ứng xảy ra có thể bao gồm sự tạo thành của phenylselenyl trifluoroacetate trung gian, từ đó phản ứng với acid carboxylic có thể xảy ra để tạo thành β-selenyl lactone Oxi hóa của hợp chất trung gian này bằng PhI(OCOCF3)2 đi kèm với quá trình tách loại sẽ tạo thành sản phẩm và tái sinh tác nhân ái điện tử phenylselenyl (hình 1.7) Trong nghiên cứu này, một số thử nghiệm phản ứng chọn lọc quang học cũng được báo cáo

Hình 1.7: Lactone hóa các dẫn xuất butenoic-3-acid sử dụng hợp chất iodine có số

oxi hóa cao

Có thể tổng hợp γ-lactone từ phản ứng hydrocarboxyl hóa vào các liên kết cacbon-cacbon không no Cơ chế phản ứng được đề nghị thông qua các bước: phối trí giữa liên kết cacbon-cacbon không no, ví dụ như C=C, với ion kim loại, nhờ đó mà tăng tính ái điện tử của liên kết C=C; cộng ái nhân của oxy; trao đổi proton và tách kim loại để bắt đầu một vòng lặp xúc tác mới [1] Dựa theo cơ chế này, tính ái điện tử của ion kim loại càng lớn, hoặc ion kim loại càng nghèo điện tử, phản ứng càng tốt Có thể kể đến một ví dụ của nhóm tác giả He và cộng sự Sử dụng các dẫn xuất γ-alkenyl carboxylic acid, các tác giả đã công bố một phương pháp hiệu quả để tạo ra các γ-lactone, sử dụng xúc tác AgOTf trong dung môi 1,2-dichloroethane [9] Một điều thú vị là khi sử dụng acid có nối đôi đầu mạch được thế ba lần, các tác giả phát hiện ra rằng sản phẩm δ-lactone lại là sản phẩm chính (Hình 1.8)

7

Hình 1.8: Tổng hợp lactone từ phản ứng đóng vòng nội phân tử của dẫn xuất

γ-alkenyl carboxylic acid

Cần lưu ý là trước khi proton hóa tách kim loại, phức kim loại có thể bị oxi hóa nếu sử dụng một chất oxi hóa thích hợp (không oxi hóa liên kết C=C) Năm 2008, nhóm

từ Pd(II) thành Pd(IV), để thúc đẩy cho quá trình khử tách loại tạo ra một liên kết oxygen mới [10] Kết quả là liên kết C=C đã được “cộng” với oxy hai lần (Hình 1.9)

carbon-Hình 1.9: Tổng hợp dẫn xuất γ-lactone có nhóm thế chứa dị tố

Allene có thể xem như là một trường hợp đặc biệt của alkene khi có hai nhóm C=C nằm gần kề và không liên hợp Nhóm tác giả Toste và cộng sự đã công bố một phương pháp cho phép tổng hợp dẫn xuất γ-lactone từ phản ứng đóng vòng nội phân tử của γ-allenyl carboxylic acid [11] Với sự hỗ trợ của xúc tác phức vàng(I) và một phối tử có hoạt tính quang học là một dẫn xuất diphosphine của 1,1’-binaphthalene, sản phẩm thu được ở hiệu suất cao và độ tinh khiết quang học tốt (Hình 1.10)

8

Hình 1.10: Tổng hợp dẫn xuất γ-lactone từ γ-allenyl carboxylic acid

Với phản ứng đóng vòng nội phân tử của γ-alkenyl carboxylic acid hoặc các hợp chất tương tự sử dụng xúc tác palladium(II), cần lưu ý là cơ chế phản ứng có thể thay đổi đôi chút: sau giai đoạn cộng ái nhân của oxy (thuộc nhóm acid) vào nối đôi tạo thành phức alkylpalladium trung gian, giai đoạn tách loại hydro ở vị trí β có thể xảy ra, nếu tại vị trí C-β còn hydro Thông thường tách loại hydro sẽ ưu tiên ở vị trí cacbon bậc hai hơn vị trí cacbon bậc một nếu có nhiều vị trí C-β còn hydro Kết quả của việc tách loại hydro ở vị trí β là sản phẩm sẽ xuất hiện nối đôi C=C dịch chuyển một cacbon so với nguyên liệu Có thể kể đến một ví dụ tiêu biểu do nhóm của tác giả Stoltz và cộng sự công bố năm 2003 [12] Nhóm nghiên cứu đã sử dụng điều kiện gần giống với điều kiện cổ điển của phản ứng oxi hóa Wacker (đối với liên kết C=C) để thu được các dẫn xuất γ-lactone với hiệu suất cao (hình 1.11)

Hình 1.11: Tổng hợp dẫn xuất γ-lactone từ γ-alkenyl carboxylic acid sử dụng điều

kiện oxy hóa Wacker

9

1.2.2 Tổng hợp vòng γ-lactone từ ghép đôi liên phân tử

Ý tưởng ghép đôi phân tử chứa nhóm carboxylic acid và phân tử chứa liên kết cacbon-carbon chưa bão hòa, như C=C, xuất phát từ việc các phản ứng ghép đôi cổ điển như Heck hoặc Sonogashira có thể xảy ra mà không ảnh hưởng đến nhóm -COOH [1] Ngoài ra các xúc tác phức palladium, trong quá trình phản ứng ghép đôi tạo liên kết carbon-carbon mới, cũng có thể giúp làm tăng tính ái điện tử của các liên kết C=C, thuận lợi cho bước cộng hợp tiếp theo Những nghiên cứu đầu tiên tập trung vào việc sử dụng các dẫn xuất 2-iodobenzoic acid cho việc ghép đôi với các alkyne đầu mạch [13, 14] Các dẫn xuất phthalide và isocoumarin được tổng hợp với hiệu suất cao trong điều kiện Sonogashira điển hình, sử dụng xúc tác palladium và đồng xúc tác CuI Việc bổ sung thêm acid Lewis vào hệ phản ứng có thể giúp điều chỉnh sản phẩm chính từ lactone 5 cạnh thành lactone 6 cạnh (Hình 1.12)

Hình 1.12: Tổng hợp lactone từ phản ứng ghép đôi giữa 2-iodobenzoic acid và

alkyne đầu mạch

Các dẫn xuất methyl ester có thể được sử dụng để ghép đôi cho alkyne, khi đó sản phẩm phụ là methyl iodide Năm 1999, Larock và cộng sự đã công bố một phương pháp ghép đôi giữa methyl 2-iodo,-bromo benzoate và các alkyne giữa mạch để tạo thành các dẫn xuất lactone (Hình 1.13) Phản ứng được giả định xảy ra theo cơ chế oxi hóa cộng hợp dẫn xuất aryl iodide vào palladium(0), chèn carbon-carbon nối ba vào liên kết C–Pd, đóng vòng của oxy của nhóm C=O tạo thành ion oxonium, và khử tách loại một nhóm methyl iodide để tạo thành sản phẩm [15]

Hình 1.14: Phản ứng tổng hợp -lactone sử dụng xúc tác quang Ir(bpy)3

11 đóng vòng nội phân tử Những ưu điểm nổi bật của phương pháp này là: phản ứng không

cần gia nhiệt; thành công với nhiều dẫn xuất alkene như styrene,

nhóm thế tại vị trí C- Ngoài ra, dẫn xuất ,’-difluoro của bromo ester cho

sản phẩm với hiệu suất trung bình (60%, chất 3, hình 1.14)

Một năm sau, nhóm nghiên cứu của tác giả Lei, Lan và cộng sự đã công bố một kết quả nghiên cứu mới dựa trên phản ứng ghép đôi giữa alkene và các dẫn xuất

(Hình 1.11) Phản ứng thành công chuyển hóa các dẫn xuất styrene, acrylate amide, hoặc acrylate ester thành sản phẩm tương ứng với hiệu suất cao (từ 65% đến 95%) Một dẫn

hiệu suất đạt được là 82% Một điểm thú vị đối với phản ứng ghép đôi này là

tiền chất iminolactone Điều đó có nghĩa là sản phẩm thu được cần một bước thủy phân trong acid, như trong trường hợp này là HCl hoặc acid acetic Nhóm

quan trọng trong việc hình thành sản phẩm (Hình 1.16) Một số hạn chế cơ bản của nghiên cứu này có thể kể đến như việc tác chất alkene chỉ dừng lại ở việc sử dụng các nối đôi “hoạt hóa”, tức là gần một hệ liên hợp; cần hai bước để thu được sản phẩm; xúc tác nickel kém bền trong không khí; phối tử (cho xúc tác nickel) có khối lượng phân tử lớn và đắt tiền (so với nguyên liệu phản ứng) Tuy nhiên phương pháp này cũng đánh dấu một hướng tiếp cận mới: sử dụng kim loại chuyển tiếp hàng trên cùng cho việc ghép

12

Hình 1.15: Phản ứng ghép đôi giữa alkene và -bromo amide sử dụng xúc tác phức nickel

Hình 1.16: Phản ứng đánh dấu đồng vị O để kiểm tra cơ chế cho phản ứng

Năm 2017, nhóm nghiên cứu của Nishikata và cộng sự đã công bố phản ứng

dẫn xuất styrene (Hình 1.17) [18] Nghiên cứu này thừa hưởng những kết quả ban đầu do nhóm của các tác giả Lei và Lan đã kể trên về cơ chế phản ứng này, đó là sự

alkene và đóng vòng nội phân tử do cộng ái nhân của nitơ Nishikata và cộng sự đã sử

tris(2-pyridylmethyl)amine (TPMA) để thúc đẩy phản ứng ghép đôi này Đây là điểm mới thú vị mà kết quả nghiên cứu này cung cấp, cho thấy các phối tử ba càng phù

ester/amide với các tác nhân ái nhân [19] Một điều đặc biệt nữa trong nghiên cứu này của Nishikata là nhóm tác giả cho thấy ảnh hưởng của amine, đóng vai trò là base, lên

13 iminolactone hóa sẽ xảy ra, tạo sản phẩm dị vòng 5 cạnh; nếu piperidine được sử dụng thì quá trình alkenyl hóa sẽ xảy ra, tạo dẫn xuất mở vòng của amide Đây là điểm ưu việt xét ở gốc độ tổng hợp hữu cơ, vì chỉ cần thay đổi một yếu tố phụ của phản ứng (ở đây là base) mà có thể tạo ra những sản phẩm đa dạng khác nhau Hầu hết các styrene tham gia phản ứng này cho hiệu suất tốt, bất chấp bản chất điện tử của nhóm thế trên vòng benzene

Hình 1.17: Phản ứng ghép đôi giữa dẫn xuất styrene và dẫn xuất -bromo sử dụng xúc tác đồng(I)

Khi dẫn xuất acrylate được sử dụng, nhóm tác giả lại thấy xuất hiện một phân bố sản phẩm khác: nếu sử dụng base là diisopropylamine trong dung môi toluene, quá trình iminolactone hóa sẽ xảy ra, nghĩa là tính ái nhân của oxy vượt trội; tuy nhiên nếu sử dụng base là morpholine trong dung môi DMF, quá trình carboamide hóa sẽ xảy ra, nghĩa là tính ái nhân của nitơ lúc này lại vượt trội (Hình 1.18)

thay thế việc sử dụng một phối tử ba càng phức tạp bằng một phối tử hai càng, đơn giản,

dụng thay vì các base hữu cơ Phản ứng cũng tạo thành các dẫn xuất iminolactone, với hiệu suất cao, trước khi bị thủy phân trong môi trường acid (HCl loãng) để tạo thành sản

sản phẩm với hiệu suất cao

Hình 1.19: Phản ứng ghép đôi giữa dẫn xuất acrylate và dẫn xuất -bromo amide sử dụng xúc tác đồng(I) với sự hỗ trợ của phối tử hai càng phenanthroline

Trong nghiên cứu của mình, Lv và các cộng sự đã thiết kế một phản ứng trong đó

31% một sản phẩm đã được cô lập, có thể là do quá trình tạo thành gốc tự do của tác chất phản ứng alkene (Hình 1.20) Kết quả này có lẽ phần nào ủng hộ những giả thuyết về khả năng tạo thành gốc tự do alkene trong thời gian phản ứng, do Lei, Lan và cộng sự đã đề nghị [17]

15

Hình 1.20: Phản ứng thiết kế nhằm làm sáng tỏ cơ chế gốc tự do của phản ứng

Không chỉ nickel hoặc đồng, sắt cũng là một kim loại đáng chú ý, trong nhóm các kim loại hàng đầu tiên, trong việc tham gia các chuyển hóa mà cơ chế phản ứng có sự hình thành gốc tự do cacbon Gần đây, nhóm nghiên cứu của Iwasaki, Nishihara và cộng

DMF (hình 1.21) [21] Điểm đáng lưu ý là sản phẩm lactone thu được trực tiếp mà không cần thông qua quá trình thủy phân trong acid, do đo rút ngắn được số bước và thời gian tổng hợp Hiệu suất sản phẩm thu được tốt hơn nếu hỗn hợp phản ứng được cho thêm một lượng nước (2 đương lượng) Tuy nhiên không giống với kết quả do nhóm của các tác giả Lei, Lan và cộng sự [14], sản phẩm lactone không có sự có mặt của oxy đánh dấu đồng vị (18O) mặc dù sử dụng H218O Các dẫn xuất của styrene như 1,1-diphenylethylene hay indene đều tạo ra sản phẩm với hiệu

phản ứng, mà nhóm nghiên cứu của Iwasaki, Nishihara và cộng sự đã nhấn mạnh trong kết quả nghiên cứu này: một là các dẫn xuất ester và dẫn xuất amide đều tạo ra sản phẩm tương tự như dẫn xuất acid, nghĩa là quá trình thủy phân ester và amide có thể xảy ra

phẩm tương tự như dẫn xuất -bromo isobutyric acid, nhưng với hiệu suất thấp hơn nhiều

16

Hình 1.21: Phản ứng ghép đôi giữa dẫn xuất styrene và dẫn xuất

Trong các nghiên cứu vừa kể trên, tác nhân phản ứng alkene thông thường ở trạng thái “hoạt hóa”: nối đôi C=C nằm cạnh vòng benzene (dẫn xuất styrene) hoặc cạnh một hệ liên hợp rút điện tử mạnh (acrylate, acrylamide) Các nghiên cứu liên quan đến việc ghép đôi các alkene “không hoạt hóa”, tức là các nối đôi không ở các

triển nhiều Một trong những nghiên cứu đầu tiên có thể kể đến kết quả do nhóm của

-iodo carboxylate và alkene được thúc đẩy bằng kim loại đồng Chuyển hóa được cho rằng thông qua giai đoạn cộng liên kết C–I vào liên kết C=C, sau đó tách loại một phân tử alkyl iodide (Hình 1.22) Điều thú vị là việc tách loại liên phân tử lại ưu thế hơn tách loại nội phân tử, nên trong một số trường hợp nhóm thế ester của alkene vẫn được giữ nguyên sau khi phản ứng

Hình 1.22: Phản ứng ghép đôi giữa alkene đầu mạch và dẫn xuất alkyl

17 Năm 2001, nhóm nghiên cứu của Oshima và cộng sự đã công bố phương pháp tổng hợp -lactone trong nước từ phản ứng cộng hợp theo cơ chế gốc tự do của

dụng chất khơi mào gốc tự do là 4,4’-azobis(4-cyanopentanoic acid) Rất nhiều sản phẩm xuất phát từ alkene chứa các nhóm chức hữu ích như rượu, carboxylic acid, ether được tổng hợp với hiệu suất tốt Việc sử dụng một lượng lớn tác nhân hữu cơ chứa cyanide (50 mol%) có lẽ là nhược điểm lớn nhất của phương pháp này Gần đây nhóm nghiên cứu của Kokotos đã đề nghị một phương pháp mới khắc phục hạn chế này [24]

(bpy = 2,2’-bipyridine) được hỗ trợ bằng nguồn sáng có bước sóng trong vùng

dẫn xuất alkene được tổng hợp với hiệu suất cao

Hình 1.23: Phản ứng ghép đôi giữa alkene và iodoacetic acid sử dụng xúc tác

1.3 Sử dụng xúc tác phức cobalt cho quá trình tạo liên kết C-C mới

Trong nhiều nghiên cứu trước đây, nhiều loại phức cobalt đã được sử dụng để hoạt hóa các tác chất chứa liên kết cacbon-halogen, từ đó thuận lợi cho các phản ứng ghép đôi Một trong những nghiên cứu đầu tiên có thể kể đến báo cáo của nhóm tác giả Yorimitsu, Oshima và cộng sự khi thực hiện phản ứng ghép đôi kiểu Heck giữa dẫn xuất alkyl halide và dẫn xuất styrene [25] Phản ứng diễn ra với sự có mặt của xúc

phối tử cho thấy các phosphine đơn càng cho hiệu suất trung bình tốt, còn các phosphine hai càng có thể cho hiệu suất cao Trong đó, sử dụng phối tử 1,6-bis(diphenylphosphino)hexane (dpph) cho sản phẩm với hiệu suất tốt nhất trong các

18 phối tử đã khảo sát Khi nghiên cứu ảnh hưởng của bậc của các dẫn xuất alkyl halide, một loạt các hợp chất alkyl halide được khảo sát cho thấy khả năng phản ứng tốt của các dẫn xuất bậc 1, bậc 2 và bậc 3 Trong khi đó, khả năng phản ứng tương ứng với họ các halide giảm dần theo quy luật: alkyl bromide ~ alkyl chloride > alkyl iodide Đối với các dẫn xuất styrene, các nhóm chức amide hoặc ester gắn trên nhân thơm có thể làm giảm khả năng tham gia phản ứng Cơ chế phản ứng được đề nghị thông qua con đường dị li liên kết cacbon-halogen, với sự có mặt xúc tác cobalt, theo sau là bước cộng hợp ái điện tử vào alkene Để chứng tỏ điều này, một thí nghiệm sử dụng tác chất có khả năng đóng vòng theo cơ chế gốc tự do được sử dụng, và sản phẩm tạo thành là một dẫn xuất tetrahydrofuran (hình 1.24)

Hình 1.24: Phản ứng ghép đôi dạng Heck sử dụng xúc tác phức cobalt

Trong một số trường hợp, chất khử kim loại như Zn có thể được sử dụng thay chất khử cơ kim như cơ Grignard Một ví dụ tiêu biểu là báo cáo của Li và Ackermann với trường hợp chuỗi phản ứng difluoroalkyl hóa/phản ứng Giese của các dẫn xuất cyclohexadienone có chứa dây alkyne [26] Phản ứng xảy ra với khả năng chọn lọc

1,2-bis(diphenylphosphino)benzene (dppbz) Điều kiện phản ứng đòi hỏi sự có mặt của

ester, nitrile, halogen hoặc thậm chí dị vòng đều là các nguyên liệu cho

19 phản ứng (hình 1.25) Các phản ứng kiểm tra cơ chế cho thấy trong quá trình phản ứng xảy ra có thể tạo ra gốc tự do, do sự thêm vào hệ các chất bắt gốc tự do tốt

BHT (2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol) làm giảm hiệu suất sản phẩm

Hình 1.25: Phản ứng difluoroalkyl hóa/phản ứng Giese sử dụng xúc tác

phức cobalt

Một số chất oxi hóa đơn giản có thể sử dụng cùng với phức cobalt để oxi hóa/ tái sinh xúc tác Wan và cộng sự đã phát triển một phương pháp ghép đôi giữa dẫn xuất styrene và dẫn xuất α-bromoketone hoặc α-bromo acetate/acetamide để tạo thành các dẫn xuất 1,4-dicarbonyl [27] Phản ứng chỉ sử dụng xúc tác đơn giản,

tert-butyl hydroperoxide (TBHP) Trong số các dẫn xuất alkene được khảo sát,

hiệu suất sản phẩm thu được từ trung bình đến tốt, và không phụ thuộc vào bản chất điện tử hoặc không gian của C=C Các nhóm chức hữu ích như amide hay CN đều không bị thay đổi sau phản ứng (hình 1.26) Các dẫn xuất vinyl dị vòng như của pyridine hay thiophene đều tham gia phản ứng tốt với dẫn xuất α-bromoketone

α-bromoamide cũng khả thi, tạo sản phẩm có hiệu suất từ 63-89% (hình 1.27) Cơ chế phản ứng được đề nghị thông qua sự oxi hóa cộng hợp của α-bromoamide với phức cobalt, sau đó khử tách loại để tạo sản phẩm Ngoài ra, sự tạo thành gốc tự do ít có

BHT (2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol) không làm giảm hiệu suất sản phẩm

21

Hình 1.27: Aryl/allyl hóa α-bromoamide sử dụng xúc tác cobalt

β-Lactam là một cấu trúc được tìm thấy nhiều trong các hợp chất có sẵn trong tự nhiên, hợp chất có hoạt tính sinh học, hoặc các vật liệu chức năng Aryl hóa α-bromo-β-lactam có thể xảy ra một cách êm dịu (phản ứng ở 0 ºC) với việc sử dụng

Các tác nhân ghép đôi cơ Grignard có thể sử dụng tùy ý, chứa nhiều nhóm chức hữu ích

phản ứng (dễ dàng trao đổi proton với cơ Grignard), các nhóm bảo vệ trên nguyên tử N

như nhóm alkyl, allyl, p-methoxybenzyl đều cho sản phẩm với hiệu suất cao (hình 1.28)

Đối với nguyên liệu lactam, sử dụng các dây thế chứa nhân thơm hoặc dị vòng đều phù

sản phẩm tương tự như nguyên liệu, và sản phẩm thu được 100% tinh khiết quang học, khả năng tạo thành gốc tự do từ nguyên liệu α-bromo-β-lactam khó có thể xảy ra

Với sự hiểu biết của cộng đồng tổng hợp hữu cơ, việc sử dụng các kim loại chuyển tiếp chu kì 4 ngày càng trở nên phổ biến, do hoạt tính đa dạng, muối/phức kim loại sẵn có, rẻ tiền, bền trong nhiều điều kiện (ẩm, nhiệt độ) Nghiên cứu này hi vọng sẽ tiếp tục đóng góp vào những hiểu biết về việc sử dụng kim loại chuyển tiếp chu kì 4 nói chung và phức cobalt nói riêng cho các chuyển hóa tạo liên kết cacbon-cacbon và cacbon-dị tố mới

23 Nhìn chung, hợp chất vòng γ-lactone là khung hữu cơ quan trọng, xuất hiện trong nhiều hợp chất hữu cơ có hoạt tính cũng như có nhiều ứng dụng Vì lý do trên, nhiều phương pháp đã được đề ra để tổng hợp dẫn xuất ester vòng này Tuy nhiên, các phương pháp trên cũng có những hạn chế riêng Nhiều phương pháp còn sử dụng các xúc tác kim loại chuyển tiếp hàng hai và hàng ba đắt tiền với sự hỗ trợ của các hệ ligand phức tạp Ngoài hướng nghiên cứu vừa được kể đến, đang có một xu hướng mới sử dụng các

tổng hợp loại dị vòng này Tuy nhiên, những hệ xúc tác này vẫn cần sự hỗ trợ của ligand cũng như các chất phụ trợ khác Vì thế cần có thêm những nghiên cứu mới về việc tổng hợp ra các dẫn xuất của vòng γ-lactone Gần đây, Iwasaki, Nishihara và cộng sự đã đề ra phương pháp tổng hợp γ-lactone từ dẫn xuất alkene và α-bromoacetic acid thông qua

phương pháp đã gợi mở nhiều triển vọng cho quá trình tổng hợp γ-lactone, việc sử dụng xúc tác có độ bền kém trong điều kiện tồn trữ (nóng, ẩm) cũng như quy mô sử dụng nguyên liệu còn hạn hẹp (phần lớn các tác chất α-bromoacetic acid sử dụng đều cần có sự hiện diện của cacbon tứ cấp tại vị trí Cα) vẫn là những tồn tại cần khắc phục

1.4.2 Mục tiêu

Từ tình hình trên, mục tiêu của luận văn này sẽ là tiếp tục cải tiến phương pháp

cộng sự [21] Cụ thể hơn, luận văn này sẽ tiến hành khảo sát các điều kiện phản ứng thích hợp để sử dụng xúc tác cobalt đơn giản, rẻ tiền, có sẵn, vì khả năng sử dụng cobalt cho hoạt hóa các liên kết cacbon-halogen là khả thi (tổng quan mục 1.3) Sau khi đã có điều kiện phản ứng, luận văn này sẽ tiếp tục khảo sát việc tổng hợp các dẫn xuất γ-lactone khác nhau dựa trên điều kiện này

24

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 2.1 Hóa chất

Hóa chất sử dụng trong các thí nghiệm được trình bày ở bảng 2.1

2.2 Phương pháp nghiên cứu

- Phương pháp khảo sát điều kiện phản ứng tổng hợp: phương pháp luân phiên

từng biến và sắc ký khí để xác định hiệu suất GC của phản ứng

- Phương pháp cô lập các hợp chất đã tổng hợp được: các phương pháp sắc ký,

bao gồm sắc ký lớp mỏng silica gel, sắc ký cột silica gel

- Phương pháp xác định cấu trúc các hợp chất: phương pháp chung để xác định

cấu trúc hóa học các hợp chất tổng hợp được là phổ cộng hưởng từ hạt nhân

2.3 Thiết bị - dụng cụ

Mẫu lấy từ các hỗn hợp phản ứng tại những thời điểm xác định trong thời gian

sử dụng đầu dò FID, cột SBP-5 (chiều dài 30 m x đường kính trong 0,25 mm x bề dày

ở 160 oC trong 1 phút, gia nhiệt từ 160 oC lên 280 oC với tốc độ 40 oC/phút rồi giữ trong 3 phút Nhiệt độ buồng tiêm mẫu và tại đầu dò được giữ cố định ở

dụng làm nội chuẩn

26 Sản phẩm được phân tích xác định trên máy sắc ký khí Shimadzu GC-MS QP 2010 Ultra: sử dụng cột ZB-5MS (chiều dài 30 m x đường kính trong 0,25 mm x bề dày lớp film 0,25 μm) Chương trình nhiệt dùng để phân tích như sau: giữ nhiệt ở 50

oC trong 2 phút, gia nhiệt từ 50 oC lên đến 280 oC với tốc độ 10 oC/phút rồi giữ trong 5

với phổ chuẩn của thư viện phổ NIST

Sắc ký bản mỏng được mua từ hãng Merck loại Silicagel 60 F245 Các chấm của chất hữu cơ sau khi chạy sắc ký bản mỏng được xác định bằng đèn UV có bước sóng 254 nm và 365 nm Sản phẩm được tinh chế bằng sắc kí cột, sử dụng silicagel của hãng Himedia có kích thước 240-400 mesh

quang phổ Bruker AV 500 với TMS là chất nội chuẩn, độ dịch chuyển hóa học được

HPLC 1200 Series được ghép nối với Bruker micrOTOF-QII Sắc ký bản mỏng (TLC) thu được từ Merck KgaA (silica gel 60 F254)

2.4 Thực nghiệm

2.4.1 Quy trình cho các phản ứng khảo sát điều kiện

Đối với các thí nghiệm thực hiện cho việc khảo sát điều kiện phản ứng, các

thí nghiệm được thiết lập như sau: Hỗn hợp gồm 1,1-diphenylethylene 1a (0.1 mmol, 18 mg), α-bromophenylacetic acid 2a (0.2 mmol, 43 mg), xúc tác cobalt, phối tử

(ligand), base và dung môi (1 mL) được cho vào một ống phản ứng chịu áp (Schlenk tube) có thể tích là 10 mL Ống phản ứng được nạp argon trong vòng 5 phút, sau đó đậy chặt, rồi đặt vào một bể điều nhiệt đã được gia nhiệt và ổn định tại một nhiệt độ cài đặt trước Hỗn hợp được gia nhiệt trong vòng 24 giờ, sau đó được làm nguội đến nhiệt độ phòng Hỗn hợp được thêm tiếp một lượng diphenyl ether (0.2 mmol, 34 mg) sử dụng làm nội chuẩn, sau đó được khuấy đều trong vòng 15 phút ở nhiệt độ phòng Vài giọt mẫu (2-3 giọt) được lấy bằng pipette, sau đó thêm vào ống nghiệm có chứa sẵn ethyl acetate (2 mL) và nước muối bão hòa (3 mL) Pha trên (pha hữu cơ) được chuyển sang một ống nghiệm sạch khác, còn pha dưới tiếp tục được thêm vào

27 ethyl acetate (2 mL) và thực hiện tiếp quá trình trích ly (lặp lại 3 lần) Các pha

ít (bằng sấy) rồi phân tích sắc kí khí

2.4.2 Quy trình cho các thí nghiệm cô lập sản phẩm

Hỗn hợp gồm một dẫn xuất styrene (0.5 mmol), một dẫn xuất α-bromophenylacetic

(Schlenk tube) có thể tích là 25 mL Ống phản ứng được nạp argon trong vòng 5 phút, sau đó đậy chặt, rồi đặt vào một bể điều nhiệt đã được gia nhiệt và ổn định trước tại 140 °C Hỗn hợp được gia nhiệt trong vòng 24 giờ, sau đó được làm nguội đến nhiệt độ phòng Hỗn hợp được pha loãng với ethyl acetate (5 mL) và nước muối bão hòa (10 mL) Hỗn hợp được trích ly, sau đó pha trên (pha hữu cơ) được chuyển sang một ống nghiệm sạch khác Pha dưới (pha nước) được thêm vào một lượng ethyl acetae (5 mL) rồi quá trình trích ly được lặp lại 3 lần nữa Các pha hữu cơ sau đó được gộp

silicagel để giải ly Dung môi giải ly sử dụng là hỗn hợp hexanes/ethyl acetate (thông thường sử dụng tỉ lệ 10:1 về thể tích) để thu được các sản phẩm γ-lactone (kiểm tra sơ bộ bằng GC-MS, sau đó cấu trúc được khẳng định bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân)