TỔNG QUAN
Giới thiệu dẫn xuất γ-lactone
Lactone là các ester vòng, tồn tại nhiều trong tự nhiên (chủ yếu ở kích thước vòng lớn hơn 8 cạnh), sở hữu nhiều tính chất sinh và dược học thú vị (Hình 1.1) Nhiều hợp chất được sử dụng làm thuốc trừ sâu, kháng sinh, cũng như một số độc tố tế bào, được tìm thấy có chứa lactone trong phân tử [1] Vì những tính chất và ứng dụng trên, các dẫn xuất lactone và đặc biệt là γ-lactone đã được nghiên cứu nhiều phương pháp khác nhau để tổng hợp Các phương pháp này sẽ được trình bày trong phần tiếp theo.
Tổng hợp các dẫn xuất γ-lactone
1.2.1 Tổng hợp γ-lactone từ phản ứng đóng vòng nội phân tử
Tổng hợp lactone sử dụng xúc tác enzyme, có thể xem là một quá trình mô phỏng lại tự nhiên, thông thường là phản ứng đóng vòng nội phân tử giữa nhóm –
OH và một thioester đã được hoạt hóa
Tổng hợp hữu cơ cũng có thể sử dụng các dẫn xuất γ-hydroxy acid/ester/amide để tạo ra lactone tương ứng Một ví dụ tiêu biểu là nghiên cứu của nhóm tác giả Ramachandran và cộng sự đã công bố phương pháp tổng hợp một số dẫn xuất γ-lactone trong môi trường acid tạo bởi trifluoroacetic acid (Hình 1.2) Điểm đáng lưu ý trong kết quả này là độ tinh khiết quang học của cacbon chứa nhóm –OH không bị thay đổi sau phản ứng [2] Phản ứng đóng vòng lactone có thể xảy ra một cách êm dịu và nhanh chóng
Hình 1.2: Tổng hợp γ-lactone từ phản ứng đóng vòng nội phân tử của γ-hydroxy acid Trong một nghiên cứu công bố năm 2008, các tác giả Habel và Boland đã trình bày một phương pháp tổng hợp γ-lactone từ dẫn xuất 1-alkenol-4 [3] Bằng việc oxy hóa cắt mạch liên kết C=C dưới sự có mặt của OsO4 và oxone trong dung môi DMF, dẫn xuất γ-hydroxy acid được tạo thành Sản phẩm trung gian này được xử lý bằng dung dịch HCl 1M đã nhanh chóng chuyển hóa thành γ-lactone với hiệu suất cao, ngay ở nhiệt độ phòng (Hình 1.3)
Hình 1.3: Tổng hợp γ-lactone từ phản ứng liên tiếp (domino) oxi hóa-đóng vòng
Trong các nghiên cứu cổ điển, việc sử dụng các xúc tác hữu cơ (organocatalyst) thường được đề cập và tập trung nghiên cứu để thúc đẩy phản ứng lactone nội phân tử Điều đáng chú ý là có thể sử dụng các xúc tác có khả năng chọn lọc quang học để thu được các lactone có độ tinh khiết quang học cao Một trong những ví dụ tiêu biểu được công bố bởi nhóm nghiên cứu của tác giả Jacobsen và cộng sự [4] Phản ứng iodolactone hóa chọn lọc quang học của các dẫn xuất acid pentenoic sử dụng xúc tác thiourea được thiết kế để đạt độ chọn lọc cao Phản ứng cần một lượng I2 nhỏ để thúc đẩy phản ứng, tạo sản phẩm dạng iodo-lactone (hình 1.4) Xúc tác cần thay đổi đôi chút để có thể ghép đôi các dẫn xuất acid pentenoic với
N-bromosuccinimide (NBS), từ đó mà tạo thành các sản phẩm bromo-lactone [5]
Hình 1.4: Halo-lactone hóa có chọn lọc quang học
Các phosphine hoặc các hợp chất cùng họ có thể được sử dụng làm xúc tác acid Lewis để thúc đẩy phản ứng lactone hóa nội phân tử Ví dụ như chọn lọc động học (kinetic resolution) của các dẫn xuất 4-methyl-4-pentenoic acid có thể đạt được sử dụng xúc tác phosphine có tính đối quang [6] Báo cáo của Nishihara và cộng sự chỉ cho thấy 3 ví dụ, với độ chọn lọc quang học trung bình, được trình bày (hình 1.5) Một điều đáng lưu ý là khi sử dụng các dẫn xuất hexenoic acid thì sản phẩm thu được là các lactone bị thế tại Cδ, trong đó hiệu suất và độ chọn lọc đều cao hơn trường hợp đầu tiên
Hình 1.5: Lactone hóa chọn lọc quang học sử dụng xúc tác phosphine oxide
Bằng cách phát triển khái niệm “acid Lewis hoạt hóa base Lewis”, nhóm nghiên cứu của tác giả Denmark đã phát triển một phương pháp selenolactone hóa của các dẫn xuất acid butenoic, sử dụng N-phenylselenylsuccinimide [7] Với việc sử dụng 10 mol% một base Lewis “mềm” là hexamethylphosphorous triamide (Me2N)3P, selenolactone hóa (E)-4-phenyl-3-butenoic acid nhanh chóng tạo thành một trans lactone với hiệu suất 92% (hình 1.6) Phản ứng có tính chọn lọc hình học, vì (Z)- acid olefinic chỉ tạo ra đồng phân cis lactone Về mặt cơ chế, phản ứng có thể xảy ra thông qua một bước tạo thành một phức selenium-phosphorous amide, có thể giúp tăng tính ái điện tử của cation phenylselenyl
Hình 1.6: Selenelactone hóa sử dụng xúc tác phosphorous triamide
Các hợp chất có số oxi hóa cao của iodine có thể được sử dụng để tăng tính ái điện tử của cation phenylselenyl trong phản ứng selenolactone hóa Một ví dụ là quá trình tổng hợp các dẫn xuất butenolide từ các acid carboxylic có liên kết C=C tại vị trí β và γ, sử dụng xúc tác ở dạng selenium-halide [8] Trong số các hợp chất có số oxi hóa cao của iodine được khảo sát, PhI(OCOCF3)2 có hoạt tính tốt hơn các hợp chất thông dụng khác như PhI(OAc)2 hay IBX Các dẫn xuất butenolide thu được
6 với hiệu suất tốt, không phụ thuộc vào nguyên liệu butenoic-3-acid có nhóm thế phenyl hoặc alkyl sử dụng Cơ chế phản ứng xảy ra có thể bao gồm sự tạo thành của phenylselenyl trifluoroacetate trung gian, từ đó phản ứng với acid carboxylic có thể xảy ra để tạo thành β-selenyl lactone Oxi hóa của hợp chất trung gian này bằng PhI(OCOCF3)2 đi kèm với quá trình tách loại sẽ tạo thành sản phẩm và tái sinh tác nhân ái điện tử phenylselenyl (hình 1.7) Trong nghiên cứu này, một số thử nghiệm phản ứng chọn lọc quang học cũng được báo cáo
Hình 1.7: Lactone hóa các dẫn xuất butenoic-3-acid sử dụng hợp chất iodine có số oxi hóa cao
Có thể tổng hợp γ-lactone từ phản ứng hydrocarboxyl hóa vào các liên kết cacbon-cacbon không no Cơ chế phản ứng được đề nghị thông qua các bước: phối trí giữa liên kết cacbon-cacbon không no, ví dụ như C=C, với ion kim loại, nhờ đó mà tăng tính ái điện tử của liên kết C=C; cộng ái nhân của oxy; trao đổi proton và tách kim loại để bắt đầu một vòng lặp xúc tác mới [1] Dựa theo cơ chế này, tính ái điện tử của ion kim loại càng lớn, hoặc ion kim loại càng nghèo điện tử, phản ứng càng tốt Có thể kể đến một ví dụ của nhóm tác giả He và cộng sự Sử dụng các dẫn xuất γ-alkenyl carboxylic acid, các tác giả đã công bố một phương pháp hiệu quả để tạo ra các γ-lactone, sử dụng xúc tác AgOTf trong dung môi 1,2-dichloroethane [9] Một điều thú vị là khi sử dụng acid có nối đôi đầu mạch được thế ba lần, các tác giả phát hiện ra rằng sản phẩm δ-lactone lại là sản phẩm chính (Hình 1.8)
Hình 1.8: Tổng hợp lactone từ phản ứng đóng vòng nội phân tử của dẫn xuất γ-alkenyl carboxylic acid Cần lưu ý là trước khi proton hóa tách kim loại, phức kim loại có thể bị oxi hóa nếu sử dụng một chất oxi hóa thích hợp (không oxi hóa liên kết C=C) Năm 2008, nhóm tác giả Dong và cộng sự đã sử dụng chất oxi hóa PhI(OAc)2 để oxi hóa phức palladium, từ Pd(II) thành Pd(IV), để thúc đẩy cho quá trình khử tách loại tạo ra một liên kết carbon- oxygen mới [10] Kết quả là liên kết C=C đã được “cộng” với oxy hai lần (Hình 1.9)
Hình 1.9: Tổng hợp dẫn xuất γ-lactone có nhóm thế chứa dị tố
Allene có thể xem như là một trường hợp đặc biệt của alkene khi có hai nhóm C=C nằm gần kề và không liên hợp Nhóm tác giả Toste và cộng sự đã công bố một phương pháp cho phép tổng hợp dẫn xuất γ-lactone từ phản ứng đóng vòng nội phân tử của γ-allenyl carboxylic acid [11] Với sự hỗ trợ của xúc tác phức vàng(I) và một phối tử có hoạt tính quang học là một dẫn xuất diphosphine của 1,1’-binaphthalene, sản phẩm thu được ở hiệu suất cao và độ tinh khiết quang học tốt (Hình 1.10)
Hình 1.10: Tổng hợp dẫn xuất γ-lactone từ γ-allenyl carboxylic acid
Với phản ứng đóng vòng nội phân tử của γ-alkenyl carboxylic acid hoặc các hợp chất tương tự sử dụng xúc tác palladium(II), cần lưu ý là cơ chế phản ứng có thể thay đổi đôi chút: sau giai đoạn cộng ái nhân của oxy (thuộc nhóm acid) vào nối đôi tạo thành phức alkylpalladium trung gian, giai đoạn tách loại hydro ở vị trí β có thể xảy ra, nếu tại vị trí C-β còn hydro Thông thường tách loại hydro sẽ ưu tiên ở vị trí cacbon bậc hai hơn vị trí cacbon bậc một nếu có nhiều vị trí C-β còn hydro Kết quả của việc tách loại hydro ở vị trí β là sản phẩm sẽ xuất hiện nối đôi C=C dịch chuyển một cacbon so với nguyên liệu Có thể kể đến một ví dụ tiêu biểu do nhóm của tác giả Stoltz và cộng sự công bố năm 2003 [12] Nhóm nghiên cứu đã sử dụng điều kiện gần giống với điều kiện cổ điển của phản ứng oxi hóa Wacker (đối với liên kết C=C) để thu được các dẫn xuất γ-lactone với hiệu suất cao (hình 1.11)
Hình 1.11: Tổng hợp dẫn xuất γ-lactone từ γ-alkenyl carboxylic acid sử dụng điều kiện oxy hóa Wacker
1.2.2 Tổng hợp vòng γ-lactone từ ghép đôi liên phân tử Ý tưởng ghép đôi phân tử chứa nhóm carboxylic acid và phân tử chứa liên kết cacbon-carbon chưa bão hòa, như C=C, xuất phát từ việc các phản ứng ghép đôi cổ điển như Heck hoặc Sonogashira có thể xảy ra mà không ảnh hưởng đến nhóm -COOH [1] Ngoài ra các xúc tác phức palladium, trong quá trình phản ứng ghép đôi tạo liên kết carbon-carbon mới, cũng có thể giúp làm tăng tính ái điện tử của các liên kết C=C, thuận lợi cho bước cộng hợp tiếp theo Những nghiên cứu đầu tiên tập trung vào việc sử dụng các dẫn xuất 2-iodobenzoic acid cho việc ghép đôi với các alkyne đầu mạch [13, 14] Các dẫn xuất phthalide và isocoumarin được tổng hợp với hiệu suất cao trong điều kiện Sonogashira điển hình, sử dụng xúc tác palladium và đồng xúc tác CuI Việc bổ sung thêm acid Lewis vào hệ phản ứng có thể giúp điều chỉnh sản phẩm chính từ lactone 5 cạnh thành lactone 6 cạnh (Hình 1.12)
Hình 1.12: Tổng hợp lactone từ phản ứng ghép đôi giữa 2-iodobenzoic acid và alkyne đầu mạch Các dẫn xuất methyl ester có thể được sử dụng để ghép đôi cho alkyne, khi đó sản phẩm phụ là methyl iodide Năm 1999, Larock và cộng sự đã công bố một phương pháp ghép đôi giữa methyl 2-iodo,-bromo benzoate và các alkyne giữa mạch để tạo thành các dẫn xuất lactone (Hình 1.13) Phản ứng được giả định xảy ra theo cơ chế oxi hóa cộng hợp dẫn xuất aryl iodide vào palladium(0), chèn carbon-carbon nối ba vào liên kết C–Pd, đóng vòng của oxy của nhóm C=O tạo thành ion oxonium, và khử tách loại một nhóm methyl iodide để tạo thành sản phẩm [15]
Hình 1.13: Tổng hợp lactone từ phản ứng ghép đôi giữa methyl 2-iodobenzoate và alkyne giữa mạch Việc tổng hợp các hợp chất có chứa vòng γ-lactone phổ biến trong tự nhiên ngày càng thu hút được nhiều sự quan tâm trong nghiên cứu khoa học và sản xuất công nghiệp vì có nhiều đặc tính sinh học và ứng dụng trong dược phẩm Trong những năm gần đây, một số quy trình tổng hợp vòng γ-lactone đã được đưa ra
Sử dụng xúc tác phức cobalt cho quá trình tạo liên kết C-C mới
Trong nhiều nghiên cứu trước đây, nhiều loại phức cobalt đã được sử dụng để hoạt hóa các tác chất chứa liên kết cacbon-halogen, từ đó thuận lợi cho các phản ứng ghép đôi Một trong những nghiên cứu đầu tiên có thể kể đến báo cáo của nhóm tác giả Yorimitsu, Oshima và cộng sự khi thực hiện phản ứng ghép đôi kiểu Heck giữa dẫn xuất alkyl halide và dẫn xuất styrene [25] Phản ứng diễn ra với sự có mặt của xúc tác CoCl2 và phối tử (ligand) dạng phosphine Khảo sát ảnh hưởng của phối tử cho thấy các phosphine đơn càng cho hiệu suất trung bình tốt, còn các phosphine hai càng có thể cho hiệu suất cao Trong đó, sử dụng phối tử 1,6-bis(diphenylphosphino)hexane (dpph) cho sản phẩm với hiệu suất tốt nhất trong các
18 phối tử đã khảo sát Khi nghiên cứu ảnh hưởng của bậc của các dẫn xuất alkyl halide, một loạt các hợp chất alkyl halide được khảo sát cho thấy khả năng phản ứng tốt của các dẫn xuất bậc 1, bậc 2 và bậc 3 Trong khi đó, khả năng phản ứng tương ứng với họ các halide giảm dần theo quy luật: alkyl bromide ~ alkyl chloride > alkyl iodide Đối với các dẫn xuất styrene, các nhóm chức amide hoặc ester gắn trên nhân thơm có thể làm giảm khả năng tham gia phản ứng Cơ chế phản ứng được đề nghị thông qua con đường dị li liên kết cacbon-halogen, với sự có mặt xúc tác cobalt, theo sau là bước cộng hợp ái điện tử vào alkene Để chứng tỏ điều này, một thí nghiệm sử dụng tác chất có khả năng đóng vòng theo cơ chế gốc tự do được sử dụng, và sản phẩm tạo thành là một dẫn xuất tetrahydrofuran (hình 1.24)
Hình 1.24: Phản ứng ghép đôi dạng Heck sử dụng xúc tác phức cobalt
Trong một số trường hợp, chất khử kim loại như Zn có thể được sử dụng thay chất khử cơ kim như cơ Grignard Một ví dụ tiêu biểu là báo cáo của Li và Ackermann với trường hợp chuỗi phản ứng difluoroalkyl hóa/phản ứng Giese của các dẫn xuất cyclohexadienone có chứa dây alkyne [26] Phản ứng xảy ra với khả năng chọn lọc quang học tốt, sử dụng xúc tác CoBr2 kết hợp với phối tử phosphine 2 càng 1,2-bis(diphenylphosphino)benzene (dppbz) Điều kiện phản ứng đòi hỏi sự có mặt của nước (10 đương lượng) trong dung môi CH3CN Các dây alkyne mang các nhóm chức ester, nitrile, halogen hoặc thậm chí dị vòng đều là các nguyên liệu cho
19 phản ứng (hình 1.25) Các phản ứng kiểm tra cơ chế cho thấy trong quá trình phản ứng xảy ra có thể tạo ra gốc tự do, do sự thêm vào hệ các chất bắt gốc tự do tốt như TEMPO ((2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yl)oxyl) hoặc BHT (2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol) làm giảm hiệu suất sản phẩm
Hình 1.25: Phản ứng difluoroalkyl hóa/phản ứng Giese sử dụng xúc tác phức cobalt
Một số chất oxi hóa đơn giản có thể sử dụng cùng với phức cobalt để oxi hóa/ tái sinh xúc tác Wan và cộng sự đã phát triển một phương pháp ghép đôi giữa dẫn xuất styrene và dẫn xuất α-bromoketone hoặc α-bromo acetate/acetamide để tạo thành các dẫn xuất 1,4-dicarbonyl [27] Phản ứng chỉ sử dụng xúc tác đơn giản, thương mại Co(acac)2 (acac = acetylacetonate) cùng chất oxi hóa tert-butyl hydroperoxide (TBHP) Trong số các dẫn xuất alkene được khảo sát, hiệu suất sản phẩm thu được từ trung bình đến tốt, và không phụ thuộc vào bản chất điện tử hoặc không gian của C=C Các nhóm chức hữu ích như amide hay CN đều không bị thay đổi sau phản ứng (hình 1.26) Các dẫn xuất vinyl dị vòng như của pyridine hay thiophene đều tham gia phản ứng tốt với dẫn xuất α-bromoketone
Hình 1.26: Ghép đôi của styrene và α-bromo ketone/acetate/acetamide sử dụng xúc tác cobalt(II) Đa dạng hóa/nâng bậc cacbon tại vị trí Cα của các hợp chất chứa nhóm carbonyl là một trong những hướng nghiên cứu thu hút nhiều sự quan tâm của cộng đồng tổng hợp hữu cơ Gần đây, một phương pháp cho phép aryl hóa và allyl hóa Cα của của các α-bromoamide được công bố bởi Guérinot, Cossy và cộng sự [28] Tác nhân ghép đôi được sử dụng là các hợp chất cơ Grignard, trong đó ảnh hưởng của yếu tố không gian quan trọng hơn yếu tố điện tử Đối với các dẫn xuất amide, amide bậc hai khó bị aryl hóa hơn các amide bậc ba Ngoài ra, lactam cũng là các tác chất phù hợp cho phản ứng aryl hóa với cơ Grignard Với điều kiện phản ứng đã phát triển, trong đó sử dụng xúc tác CoCl2 và phối tử (ligand)
4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (Xantphos), allyl hóa các α-bromoamide cũng khả thi, tạo sản phẩm có hiệu suất từ 63-89% (hình 1.27)
Cơ chế phản ứng được đề nghị thông qua sự oxi hóa cộng hợp của α-bromoamide với phức cobalt, sau đó khử tách loại để tạo sản phẩm Ngoài ra, sự tạo thành gốc tự do ít có khả năng xảy ra trong điều kiện phản ứng này, do sự thêm BHT (2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol) không làm giảm hiệu suất sản phẩm
Hình 1.27: Aryl/allyl hóa α-bromoamide sử dụng xúc tác cobalt β-Lactam là một cấu trúc được tìm thấy nhiều trong các hợp chất có sẵn trong tự nhiên, hợp chất có hoạt tính sinh học, hoặc các vật liệu chức năng Aryl hóa α-bromo-β-lactam có thể xảy ra một cách êm dịu (phản ứng ở 0 ºC) với việc sử dụng xúc tác CoCl2 kết hợp với phối tử (ligand) tetramethyl ethylenediamine (TMEDA) [29] Các tác nhân ghép đôi cơ Grignard có thể sử dụng tùy ý, chứa nhiều nhóm chức hữu ích như amine bậc 2, trimethylsilyl, hoặc CF3 Mặc dù lactam chứa N-H tự do không thể phản ứng (dễ dàng trao đổi proton với cơ Grignard), các nhóm bảo vệ trên nguyên tử N như nhóm alkyl, allyl, p-methoxybenzyl đều cho sản phẩm với hiệu suất cao (hình 1.28) Đối với nguyên liệu lactam, sử dụng các dây thế chứa nhân thơm hoặc dị vòng đều phù hợp với điều kiện phản ứng Do cấu hình quang học của sản phẩm tương tự như nguyên liệu, và sản phẩm thu được 100% tinh khiết quang học, khả năng tạo thành gốc tự do từ nguyên liệu α-bromo-β-lactam khó có thể xảy ra
Hình 1.28: Aryl hóa α-bromo-β-lactam sử dụng xúc tác cobalt.
Tính cấp thiết và mục tiêu nghiên cứu
Chuyển hóa các nguyên liệu cơ bản thành các hợp chất phức tạp, trong đó có việc tạo các liên kết cacbon-cacbon mới, đóng vai trò quan trọng trong tổng hợp hữu cơ Một điểm cần lưu ý là trong số nhiều phương pháp đã được biết đến, rất nhiều ví dụ sử dụng các kim loại chuyển tiếp hiếm, đắt tiền, khối lượng phân tử lớn Ngoài ra, nhiều nguyên liệu cần thực hiện thêm các bước “phụ”, đi kèm với chuyển hóa chính, như bảo vệ/loại bỏ bảo vệ nhóm chức, tạo các nhóm chức hoạt tính, v.v Điều này đặt ra nhu cầu cho việc phát triển các phương pháp mới sử dụng cho phép thực hiện chuyển hóa với nhiều lợi ích hơn trước như sử dụng muối/phức kim loại rẻ tiền, dễ kiếm, nguyên liệu đơn giản, có sẵn, dễ dàng chuyển hóa mà không cần các bước chuyển hóa “phụ”
Với sự hiểu biết của cộng đồng tổng hợp hữu cơ, việc sử dụng các kim loại chuyển tiếp chu kì 4 ngày càng trở nên phổ biến, do hoạt tính đa dạng, muối/phức kim loại sẵn có, rẻ tiền, bền trong nhiều điều kiện (ẩm, nhiệt độ) Nghiên cứu này hi vọng sẽ tiếp tục đóng góp vào những hiểu biết về việc sử dụng kim loại chuyển tiếp chu kì 4 nói chung và phức cobalt nói riêng cho các chuyển hóa tạo liên kết cacbon-cacbon và cacbon-dị tố mới
23 Nhìn chung, hợp chất vòng γ-lactone là khung hữu cơ quan trọng, xuất hiện trong nhiều hợp chất hữu cơ có hoạt tính cũng như có nhiều ứng dụng Vì lý do trên, nhiều phương pháp đã được đề ra để tổng hợp dẫn xuất ester vòng này Tuy nhiên, các phương pháp trên cũng có những hạn chế riêng Nhiều phương pháp còn sử dụng các xúc tác kim loại chuyển tiếp hàng hai và hàng ba đắt tiền với sự hỗ trợ của các hệ ligand phức tạp Ngoài hướng nghiên cứu vừa được kể đến, đang có một xu hướng mới sử dụng các kim loại chuyển tiếp hàng một để làm xúc tác cho phản ứng tổng hợp loại dị vòng này Tuy nhiên, những hệ xúc tác này vẫn cần sự hỗ trợ của ligand cũng như các chất phụ trợ khác Vì thế cần có thêm những nghiên cứu mới về việc tổng hợp ra các dẫn xuất của vòng γ-lactone Gần đây, Iwasaki, Nishihara và cộng sự đã đề ra phương pháp tổng hợp γ-lactone từ dẫn xuất alkene và α-bromoacetic acid thông qua phản ứng đóng vòng theo cơ chế gốc tự do, xúc tác bởi phức Fe2(CO)9 [21] Mặc dù phương pháp đã gợi mở nhiều triển vọng cho quá trình tổng hợp γ-lactone, việc sử dụng xúc tác có độ bền kém trong điều kiện tồn trữ (nóng, ẩm) cũng như quy mô sử dụng nguyên liệu còn hạn hẹp (phần lớn các tác chất α-bromoacetic acid sử dụng đều cần có sự hiện diện của cacbon tứ cấp tại vị trí Cα) vẫn là những tồn tại cần khắc phục
Từ tình hình trên, mục tiêu của luận văn này sẽ là tiếp tục cải tiến phương pháp tổng hợp các dẫn xuất -lactone dựa trên nghiên cứu gần đây của Iwasaki, Nishihara và cộng sự [21] Cụ thể hơn, luận văn này sẽ tiến hành khảo sát các điều kiện phản ứng thích hợp để sử dụng xúc tác cobalt đơn giản, rẻ tiền, có sẵn, vì khả năng sử dụng cobalt cho hoạt hóa các liên kết cacbon-halogen là khả thi (tổng quan mục 1.3)
Sau khi đã có điều kiện phản ứng, luận văn này sẽ tiếp tục khảo sát việc tổng hợp các dẫn xuất γ-lactone khác nhau dựa trên điều kiện này
THỰC NGHIỆM
Hóa chất
Hóa chất sử dụng trong các thí nghiệm được trình bày ở bảng 2.1
Bảng 2.1: Hóa chất sử dụng
STT Tên hóa chất Hãng
6 2-Bromo-2-methyl propionic acid Acros
16 α-Bromodiethylacetic acid ethyl ester Energy
20 Hexane (hỗn hợp đồng phân) Chemsol
Tất cả các hóa chất cần thiết cho nghiên cứu này (tức là các phản ứng thực hiện trong luận văn) là các nguyên liệu thương mại, có độ tinh khiết cao, độ bền nhiệt và bền ẩm theo thời gian tốt.
Phương pháp nghiên cứu
- Phương pháp khảo sát điều kiện phản ứng tổng hợp: phương pháp luân phiên từng biến và sắc ký khí để xác định hiệu suất GC của phản ứng
- Phương pháp cô lập các hợp chất đã tổng hợp được: các phương pháp sắc ký, bao gồm sắc ký lớp mỏng silica gel, sắc ký cột silica gel
- Phương pháp xác định cấu trúc các hợp chất: phương pháp chung để xác định cấu trúc hóa học các hợp chất tổng hợp được là phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( 1 H-NMR và 13 C-NMR).
Thiết bị - dụng cụ
Mẫu lấy từ các hỗn hợp phản ứng tại những thời điểm xác định trong thời gian phản ứng và được phân tích trên máy sắc ký Shimadzu GC2010 Plus: khí mang là N2, sử dụng đầu dò FID, cột SBP-5 (chiều dài 30 m x đường kính trong 0,25 mm x bề dày lớp film 0,25 μm ) Chương trình nhiệt sử dụng để phân tích như sau: nhiệt độ được giữ ở 160 o C trong 1 phút, gia nhiệt từ 160 o C lên 280 o C với tốc độ 40 o C/phút rồi giữ trong
3 phút Nhiệt độ buồng tiêm mẫu và tại đầu dò được giữ cố định ở nhiệt độ 280 o C Tốc độ khí mang được giữ cố định ở 40 ml/phút Dipher ether được sử dụng làm nội chuẩn
26 Sản phẩm được phân tích xác định trên máy sắc ký khí Shimadzu GC-MS QP 2010 Ultra: sử dụng cột ZB-5MS (chiều dài 30 m x đường kính trong 0,25 mm x bề dày lớp film 0,25 μm) Chương trình nhiệt dùng để phân tích như sau: giữ nhiệt ở 50 oC trong 2 phút, gia nhiệt từ 50 o C lên đến 280 o C với tốc độ 10 o C/phút rồi giữ trong 5 phút Nhiệt độ buồng tiêm mẫu được giữ cố định ở 280 o C Phổ GC-MS được so sánh với phổ chuẩn của thư viện phổ NIST
Sắc ký bản mỏng được mua từ hãng Merck loại Silicagel 60 F245 Các chấm của chất hữu cơ sau khi chạy sắc ký bản mỏng được xác định bằng đèn UV có bước sóng 254 nm và 365 nm Sản phẩm được tinh chế bằng sắc kí cột, sử dụng silicagel của hãng Himedia có kích thước 240-400 mesh
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR ( 1 H và 13 C) được ghi trên một máy quang phổ Bruker AV 500 với TMS là chất nội chuẩn, độ dịch chuyển hóa học được tính theo ppm và tham chiếu với các mũi dung môi CDCl3 (δ = 7.26 ppm for 1 H-NMR và δ = 77.2 ppm for 13 C-NMR) hoặc DMSO-d 6 (δ = 2.50 ppm for 1 H-NMR và δ = 39.5 ppm for 13 C- NMR) Khối phổ phân giải cao (HR-MS) đo trên máy Agilent HPLC 1200 Series được ghép nối với Bruker micrOTOF-QII Sắc ký bản mỏng (TLC) thu được từ Merck KgaA (silica gel 60 F254).
Thực nghiệm
2.4.1 Quy trình cho các phản ứng khảo sát điều kiện Đối với các thí nghiệm thực hiện cho việc khảo sát điều kiện phản ứng, các thí nghiệm được thiết lập như sau: Hỗn hợp gồm 1,1-diphenylethylene 1a (0.1 mmol,
18 mg), α-bromophenylacetic acid 2a (0.2 mmol, 43 mg), xúc tác cobalt, phối tử (ligand), base và dung môi (1 mL) được cho vào một ống phản ứng chịu áp (Schlenk tube) có thể tích là 10 mL Ống phản ứng được nạp argon trong vòng 5 phút, sau đó đậy chặt, rồi đặt vào một bể điều nhiệt đã được gia nhiệt và ổn định tại một nhiệt độ cài đặt trước Hỗn hợp được gia nhiệt trong vòng 24 giờ, sau đó được làm nguội đến nhiệt độ phòng Hỗn hợp được thêm tiếp một lượng diphenyl ether (0.2 mmol, 34 mg) sử dụng làm nội chuẩn, sau đó được khuấy đều trong vòng 15 phút ở nhiệt độ phòng Vài giọt mẫu (2-3 giọt) được lấy bằng pipette, sau đó thêm vào ống nghiệm có chứa sẵn ethyl acetate (2 mL) và nước muối bão hòa (3 mL) Pha trên (pha hữu cơ) được chuyển sang một ống nghiệm sạch khác, còn pha dưới tiếp tục được thêm vào
27 ethyl acetate (2 mL) và thực hiện tiếp quá trình trích ly (lặp lại 3 lần) Các pha hữu cơ sau đó được gộp chung rồi làm khan bằng Na2SO4, sau đó bay hơi dung môi một ít (bằng sấy) rồi phân tích sắc kí khí
2.4.2 Quy trình cho các thí nghiệm cô lập sản phẩm
Hỗn hợp gồm một dẫn xuất styrene (0.5 mmol), một dẫn xuất α-bromophenylacetic acid (1 mmol), Co(NO3)2.6H2O (0.1 mmol, 18 mg), dipivaloylmethane (L2, 0.25 mmol,
26 mg), K2CO3 (0.5 mmol, 69 mg), DMF
(0.5 mmol, 37 mg), and (CH3)3CCN (5 mL) được cho vào một ống phản ứng chịu áp (Schlenk tube) có thể tích là 25 mL Ống phản ứng được nạp argon trong vòng 5 phút, sau đó đậy chặt, rồi đặt vào một bể điều nhiệt đã được gia nhiệt và ổn định trước tại 140 °C Hỗn hợp được gia nhiệt trong vòng 24 giờ, sau đó được làm nguội đến nhiệt độ phòng Hỗn hợp được pha loãng với ethyl acetate (5 mL) và nước muối bão hòa (10 mL) Hỗn hợp được trích ly, sau đó pha trên (pha hữu cơ) được chuyển sang một ống nghiệm sạch khác Pha dưới (pha nước) được thêm vào một lượng ethyl acetae (5 mL) rồi quá trình trích ly được lặp lại 3 lần nữa Các pha hữu cơ sau đó được gộp chung rồi làm khan bằng Na2SO4, sau đó bay hơi dung môi rồi nạp lên đầu cột sắc kí silicagel để giải ly Dung môi giải ly sử dụng là hỗn hợp hexanes/ethyl acetate (thông thường sử dụng tỉ lệ 10:1 về thể tích) để thu được các sản phẩm γ-lactone (kiểm tra sơ bộ bằng GC-MS, sau đó cấu trúc được khẳng định bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân)
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Ảnh hưởng đến phản ứng tổng hợp γ-lactone
3.1.1 Ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng
Yếu tố đầu tiên có thể ảnh hưởng đến hiệu suất của sản phẩm là nhiệt độ phản ứng Do đó, phản ứng giữa 1,1-diphenylethylene (1a) và α-bromophenylacetic acid (2a) được tiến hành khảo sát ở các nhiệt độ khác nhau Tất cả các phản ứng đều được thực hiện với sự có mặt của một lượng muối cobalt, ở dạng Co(acac)2 (acac là acetylacetonate), với hàm lượng là 20 mol% (tính theo số mol tác chất hết 1a)
Ngoài ra, một lượng base ở dạng K2CO3 (1 đương lượng so với tác chất hết 1a) và dung môi CH3CN (1 mL cho 0.1 mmol tác chất hết 1a) cũng được sử dụng cho các phản ứng khảo sát Kết quả được thể hiện trong bảng 3.1 bên dưới
Bảng 3.1: Ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng
Thí nghiệm Nhiệt độ phản ứng (°C) Hiệu suất sản phẩm 3aa (%)
Kết quả khảo sát cho thấy ảnh hưởng rõ rệt của nhiệt độ phản ứng Khi tiến hành phản ứng ở nhiệt độ 80 ºC hoặc thấp hơn, sản phẩm γ-lactone 3aa chưa được tạo ra (thí nghiệm 1) Điều này phù hợp với kết quả nghiên cứu của nhóm tác giả Nishihara, Iwasaki và cộng sự khi tiến hành ghép đôi styrene và α-bromophenylacetic acid sử dụng xúc tác Fe2(CO)9 [21] Với việc sử dụng Co(acac)2, phản ứng giữa 1,1-diphenylethylene (1a) và α-bromophenylacetic acid (2a) có thể tạo ra sản phẩm lactone mong muốn 3aa với hiệu suất 12% ở nhiệt độ 100 ºC (thí nghiệm 2) Khi
29 tiếp tục tăng nhiệt độ lên đến 120 ºC, sản phẩm lactone thu được với hiệu suất là 37% (thí nghiệm 3) Hiệu suất ở mức chấp nhận được (69%) khi phản ứng giữa 1,1-diphenylethylene (1a) và α-bromophenylacetic acid (2a) được tiến hành ở 140 ºC (thí nghiệm 3) Do nhiệt độ sôi thấp của dung môi (CH3CN), tiếp tục tăng nhiệt độ lên trên 140 ºC gây khó khăn cho việc giữ lượng dung môi còn lại trong chai phản ứng sau 24 giờ phản ứng Do đó, nhiệt độ phản ứng được chọn ở mốc 140 ºC cho các khảo sát tiếp theo
3.1.2 Ảnh hưởng của loại muối cobalt
Trong các phản ứng đóng vòng tạo γ-lactone từ một dẫn xuất styrene và một dẫn xuất α-bromoacetic acid (hoặc đồng đẳng amide) trước đây, sử dụng muối kim loại chuyển tiếp, ở lượng xúc tác, đóng vai trò quan trọng Mặc dù chưa có bằng chứng xác thực (dựa trên việc cô lập và phân tích các hợp chất trung gian bền), các muối kim loại được cho rằng tham gia vào giai đoạn hoạt hóa liên kết cacbon-halogen của dẫn xuất α-bromoacetic acid (hoặc đồng đẳng amide) [21] Dựa trên sự tương tự của khả năng oxi hóa của cặp Co(II)/Co(III) với các cặp Cu(I)/Cu(II) và Ni(I)/Ni(II) [17, 20] việc sử dụng muối cobalt, ở dạng tiền chất là cobalt(II), cho phản ứng giữa 1,1-diphenylethylene (1a) và α-bromophenylacetic acid (2a) được xem là khả thi Kết quả khảo sát ảnh hưởng của loại muối cobalt lên phản ứng này được trình bày như trong bảng 3.2 Cần lưu ý rằng các phản ứng được thực hiện ở 140 ºC trong dung môi CH3CN, sử dụng base K2CO3 với lượng là
1 đương lượng so với tác chất hết 1a
Bảng 3.2: Ảnh hưởng của loại muối cobalt
Thí nghiệm Loại muối cobalt Hiệu suất sản phẩm 3aa (%)
*viết tắt: acac = acetylacetonate, OAc = acetate
Kết quả cho thấy ảnh hưởng của cả thế oxi hóa của muối cobalt và loại anion bao xung quanh nhân cobalt trung tâm Với cùng anion acetylacetonate, muối cobalt(II) cho sản phẩm với hiệu suất tốt (69%), còn muối cobalt(III) lại không tạo ra sản phẩm Hỗn hợp phản ứng sau khi sử dụng muối Co(acac)3 cho thấy 1,1-diphenylethylene 1a được thu hồi, không bị oxi hóa Điều này phù hợp với các kết quả trước đây, sử dụng các muối kim loại có số oxi hóa thấp như Cu(I) hoặc Ni(II) cho phản ứng đóng vòng lactone của styrene với dẫn xuất của α-bromoacetamide [17, 20] Nhận định ban đầu cho thấy muối cobalt có thể đóng vai trò như là một chất oxi hóa trong việc hoạt hóa α-bromophenylacetic acid 2a (có thể tạo thành một phức chất cobalt-bromide có số oxi hóa cao) Do các phức Co(IV) có thể kém bền (sự tồn tại của các phức này chưa được khẳng định rõ với sự có mặt của nhiều phối tử đơn/đa càng), việc sử dụng một tiền chất cobalt(III) có thể không phù hợp cho phản ứng giữa 1,1-diphenylethylene 1a và α-bromophenylacetic acid 2a
Trong số các muối cobalt(II) thương mại, rẻ tiền được sử dụng để khảo sát, thực hiện phản ứng với sự có mặt của xúc tác Co(OAc)2 cho sản phẩm lactone mong muốn 3aa với hiệu suất 57% (thí nghiệm 3) Các muối cobalt(II) halogenua như CoCl2 (thí nghiệm 4) hay CoBr2 (thí nghiệm 5) đều không thành công trong việc thúc đẩy phản ứng đóng vòng của 1,1-diphenylethylene 1a và α-bromophenylacetic acid 2a
Về mặt thực nghiệm, khả năng tan của các muối halogenua này, theo quan sát, là khá kém trong môi trường phản ứng, thậm chí ở nhiệt độ cao Trong khi đó,
31 các muối cobalt(II) có gốc anion hữu cơ có khả năng phân tán tốt hơn trong môi trường phản ứng
Tiền chất Co(NO3)2.6H2O không phù hợp cho việc sử dụng làm xúc tác để tạo ra sản phẩm lactone 3aa từ các nguyên liệu alkene 1a và acid 2a (thí nghiệm 6) Tuy nhiên, phức chất này có thể phản ứng với các hợp chất dạng 1,3-diketone để tạo ra các phức cobalt(II) acetylacetonate đồng đẳng của Co(acac)2 [30] Một điều đáng lưu ý là quá trình tổng hợp phức có thể diễn ra “tức thời” (in situ) từ các tiền chất tương ứng, với sự có mặt của các dung môi đa dạng [30], hoặc được tổng hợp riêng (trước khi sử dụng làm xúc tác cho các phản ứng hữu cơ) Cân nhắc khả năng này, khảo sát ảnh hưởng của các phối tử (ligand) được tiến hành Lượng phối tử sử dụng chiếm 50 mol% so với tác chất hết (alkene 1a) và gấp 2,5 lần hàm lượng muối Co(NO3)2.6H2O (20 mol%, như đã diễn tả ở bảng 3.2) Kết quả được trình bày như bảng 3.3 bên dưới
Bảng 3.3: Ảnh hưởng của loại phối tử (ligand) dạng 1,3-diketone
Thí nghiệm Loại phối tử Hiệu suất sản phẩm 3aa (%)
Khảo sát cho thấy mặc dù các loại 1,3-diketone, khi kết hợp với tiền chất Co(NO3)2.6H2O, đều có thể được cân nhắc sử dụng làm xúc tác cho phản ứng tạo lactone
3aa, ảnh hưởng của chúng lên hiệu suất sản phẩm là khá khác biệt Trong đó kết hợp muối nitrate của cobalt(II) với phối tử acetylacetone (L1, thí nghiệm 1) cho sản phẩm
3aa với hiệu suất 70%, xấp xỉ với việc sử dụng xúc tác thương mại Co(acac)2 được nhắc đến bên trên (thí nghiệm 1, bảng 3.2) Kết quả này cũng cho thấy khả năng sử dụng tiền chất Co(NO3)2.6H2O để kết hợp với các phối tử dạng 1,3-diketone để tạo ra phức acetylacetonate tương ứng Thay thế nhóm methyl bằng nhóm tert-butyl ở cấu trúc phối tử diketone tạo ra ảnh hưởng tốt đến phản ứng
(thí nghiệm 2) Ghép đôi giữa 1,1-diphenylethylene 1a và α-bromophenylacetic acid 2a khi này tạo ra sản phẩm 3aa với hiệu suất 78% Độ cồng kềnh của xúc tác cobalt(II) này có thể giúp phối tử ít bị trao đổi trong quá trình phản ứng, do đó luôn tồn tại gần tâm cobalt hoạt động để làm bền trạng thái oxi hóa cao cobalt(III) nếu có Sử dụng phối tử hexafluoroacetylacetone (L3) để kết hợp với tiền chất Co(NO3)2.6H2O làm giảm hoạt tính xúc tác Khi này, sản phẩm lactone 3aa thu được từ 1a và 2a chỉ đạt hiệu suất là 27% (thí nghiệm 3) Kết quả này có thể giải thích bằng hai lí do: Trước hết, phức cobalt(II) hexafluoroacetylacetonate (được tạo thành từ L3 và muối cobalt nitrate) có khả năng bị oxi hóa kém đi nhiều, do là phức nghèo điện tử Khi đó
33 hoạt tính của phức cobalt(II) hexafluoroacetylacetonate trong việc hoạt hóa liên kết C–
Br của α-bromophenylacetic acid 2a sẽ giảm đi đáng kể Ngoài ra, phối tử nghèo điện tử L3 sẽ khó có khả năng cho điện tử để làm bền trạng thái trung gian cobalt(III) được hình thành trong phản ứng Một phối tử 1,3-diketone được sử dụng là 1-methyl-3-phenyl propan-1,3-dione (L4), khi kết hợp với muối cobalt(II) nitrate, cho sản phẩm lactone 3aa với hiệu suất là 52% (thí nghiệm 4) Hiệu suất giảm so với trường hợp acetylacetone (L1) có thể được giải thích tương tự như trường hợp hexafluoroacetylacetone, liên quan đến tính nghèo điện tử của phối tử (nhóm phenyl trên L4 hút điện tử mạnh hơn nhóm methyl trên L1) Kết quả khảo sát cho thấy phối tử dipivaloylmethane (L2) là phù hợp cho phản ứng tạo lactone 3aa
3.1.3 Ảnh hưởng của lượng muối cobalt
Theo cơ chế được đề xuất (sẽ được trình bày cụ thể hơn ở mục 3.11), phức cobalt đóng vai trò quan trọng trong việc hoạt hóa liên kết C–Br của α-bromophenylacetic acid 2a, và không bị tiêu hao trong quá trình phản ứng Để kiểm chứng điều này, các thí nghiệm khảo sát ảnh hưởng của lượng muối cobalt được thực hiện, và kết quả được trình bày như ở bảng 3.4 bên dưới
Bảng 3.4: Ảnh hưởng của hàm lượng muối cobalt
Hiệu suất sản phẩm 3aa
Phân tích sản phẩm
Để khẳng định cấu trúc sản phẩm lactone 3aa thu được đúng như dự đoán, một số phương pháp phân tích được sử dụng Kết quả phân tích cộng hưởng từ hạt nhân proton ( 1 H NMR) cho 3 tín hiệu trong vùng từ trường cao, lần lượt tại δ 3.77, 3.43 và 2.92 ppm (hình 3.1) Đây là các tín hiệu đôi của đôi (dd) hoặc tín hiệu ba (t), có giá trị hằng số ghép spin liên quan đến nhau; cụ thể là 3.77 (dd, J = 12.8, 8.0 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 12.7, 8.0 Hz, 1H) và 2.92 (t, J = 12.8 Hz, 1H) Điều này góp phần
41 khẳng định 3 hạt nhân proton cho 3 tín hiệu tại khu vực này có tương tác spin với nhau Dựa trên giá trị độ dịch chuyển hóa học và khả năng tương tác spin của các proton, có thể khẳng định rằng đây là các proton của lactone đã được thế tại các vị trí α và γ Các tín hiệu proton trong vùng từ trường thấp, tương ứng với các proton nhân thơm, chồng chập và hình dạng phức tạp nhưng vẫn đảm bảo đúng số proton theo công thức dự đoán (15 proton trong vùng nhân thơm)
Hình 3.1: Kết quả 1 H NMR của lactone 3aa
Phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13 C ( 13 C NMR) cho thấy sự xuất hiện của tín hiệu tại δ 175.9 ppm, tương ứng với cacbon của nhóm ester (hình 3.2) Ở vùng từ trường thấp, 3 tín hiệu cacbon tại các giá trị độ dịch chuyển δ 87.2, 46.4 và 44.6 ppm tương ứng với 3 cacbon lai hóa sp 3 của lactone Trong đó tín hiệu tại δ 87.2 ppm đặc trưng cho cacbon kế cận nguyên tử oxy của ester Do sự tồn tại của cấu trúc vòng khiến từ trường ở hai phía mặt phẳng của vòng là khác nhau, dẫn đến các tín hiệu cacbon trên hai nhân thơm tại vị trí thế γ của lactone khác nhau Tuy nhiên các nhân thơm trong trường hợp của lactone 3aa đều là các vòng không nhóm thế, do đó chỉ cho 4 tín hiệu cacbon/nhân thơm Trong vùng tín hiệu cacbon tương ứng
42 với các cacbon nhân thơm (từ δ 143.6 ppm đến δ 125.3 ppm), có 12 tín hiệu cacbon, phù hợp với số lượng cacbon của công thức dự đoán
Hình 3.2: Kết quả 13 C NMR của lactone 3aa.
Khảo sát ảnh hưởng của các nhóm chức
Với mục đích cho thấy khả năng sử dụng phương pháp đã phát triển trong các tổng hợp hợp chất cụ thể, ảnh hưởng của các nhóm chức khác nhau luôn được cân nhắc trong các nghiên cứu trước đây Với phản ứng tạo lactone từ dẫn xuất styrene và dẫn xuất α-bromophenylacetic acid sử dụng xúc tác cobalt của nghiên cứu này, nhiều nhóm chức khác nhau cũng được khảo sát Kết quả được trình bày như bảng 3.8 bên dưới
Bảng 3.8: Tổng hợp các dẫn xuất lactone từ dẫn xuất styrene và dẫn xuất α- bromophenylacetic acid khác nhau
STT alkene acid sản phẩm hiệu suất a
70% aHiệu suất phân lập bằng sắc kí cột
Phản ứng giữa dẫn xuất alkene và dẫn xuất α-bromophenylacetic acid có thể phù hợp với nhiều nhóm chức đa dạng Kết quả phân lập bằng sắc kí cột cho thấy sản phẩm 3aa của phản ứng giữa 1,1-diphenylethylene (1a) và α-bromophenylacetic acid (2a) có thể thu được với hiệu suất cao (85%) Styrene (1b) không có nhóm thế cũng có thể phản ứng tốt với α-bromophenylacetic acid (2a) để tạo lactone tương ứng (3ba) với hiệu suất 81% Kết quả này cho thấy ảnh hưởng của dẫn xuất alkene 1 hay 2 nhóm thế là không quan trọng đến phản ứng Các nhóm halogen như Br (tạo sản phẩm 3ca) hay Cl (tạo sản phẩm 3da) khi thế trên nhân thơm của styrene cũng là các nguyên liệu phù hợp cho phản ứng ngưng tụ với α-bromophenylacetic acid (2a) Dẫn xuất vinyl phenolate (1e) phản ứng tốt với acid 2a để tạo thành lactone 3ea với hiệu suất 78%, chứng tỏ nhóm ester bền trong điều kiện có mặt base (như K2CO3, DMF) của phản ứng Nhóm thế hút điện tử mạnh là NO2 khi đặt trên nhân thơm của styrene làm giảm khả năng phản ứng của nguyên liệu này với α-bromophenylacetic acid Kết quả là các lactone có chứa nhóm NO2 đều thu được với hiệu suất trung bình (61% với 3fa, 64% với 3ga) Có một điểm đáng lưu ý với các sản phẩm chứa nhóm NO2 là đây là các hợp chất chưa bao giờ được cô lập thành công trong các điều kiện sử dụng các kim loại chuyển tiếp chu kì 4 cho phản ứng tạo lactone/iminolactone trước đây [17, 20, 21, 32] Điều này chứng tỏ điều kiện sử dụng xúc tác cobalt trong nghiên cứu này đủ êm dịu để không khử/tách loại nhóm NO2
Dẫn xuất 2-vinylnaphthalene 1h có khả năng phản ứng tốt với α- bromophenylacetic acid 2a để tạo lactone tương ứng (3ha) với hiệu suất 88%
Sử dụng dị vòng có chứa nhóm thế alkene cũng được thử nghiệm trong nghiên cứu này Một dẫn xuất vinyl thiazole phản ứng với α-bromophenylacetic acid để tạo sản phẩm lactone (3ia) với hiệu suất trung bình (65%) Với trường hợp 4-vinyl pyridine (không được đưa vào bảng 3.7), phản ứng với α-bromophenylacetic
46 acid không tạo ra sản phẩm lactone mong muốn Hỗn hợp sau phản ứng không cho thấy sự hiện diện của nguyên liệu alkene (theo kết quả phân tích GC-MS), có thể là do nhóm vinyl đã bị polymer hóa dưới điều kiện nhiệt độ cao
Một số dẫn xuất của α-bromophenylacetic acid cũng được thử nghiệm trong nghiên cứu này Phản ứng của α-bromo-(2-chlorophenyl)acetic acid (2b) với 2-vinylnapthalene (1h) cho sản phẩm lactone 3hb với hiệu suất 39%, chứng tỏ ảnh hưởng của hiệu ứng không gian đối với hợp chất họ α-bromophenylacetic acid Trong khi đó, α-bromo-(4-chlorophenyl)acetic acid (2c) có thể phản ứng tốt với 1,1-diphenylethylene (1a) để tạo ra sản phẩm lactone 3ac với hiệu suất tốt (70%)
Tất cả các sản phẩm trong bảng 3.7 đều được kiểm tra cấu trúc bằng phương pháp phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( 1 H và 13 C NMR) và phổ khối lượng.
Khảo sát khả năng sử dụng α-bromoacetic acid có chứa cacbon tứ cấp
Trong nhiều báo cáo trước đây, việc sử dụng các dẫn xuất haloacid có nguyên tử cacbon mang nhóm halogen là cacbon tứ cấp thường được tập trung nghiên cứu [21, 32] Thông thường, phản ứng của nhóm nguyên liệu này xảy ra êm dịu, nhờ khả năng đóng vòng nhanh Với phương pháp tạo lactone sử dụng xúc tác cobalt, khả năng phản ứng của dẫn xuất α-bromoacetic acid có chứa cacbon tứ cấp cũng được lưu ý α-Bromoisobutyric acid (4) được chọn làm hợp chất đại diện để ghép đôi với các dẫn xuất styrene Kết quả được trình bày tại bảng 3.9
Bảng 3.9: Tổng hợp các dẫn xuất lactone từ dẫn xuất styrene và α-bromoisobutyric acid
STT alkene sản phẩm hiệu suất a
84% aHiệu suất phân lập bằng sắc kí cột
Khảo sát cho thấy phương pháp đã phát triển, sử dụng xúc tác cobalt(II), phù hợp với khả năng sử dụng dẫn xuất α-bromoacetic acid có chứa cacbon tứ cấp Điều đặc biệt là các phản ứng này có thể tiến hành ở nhiệt độ thấp hơn so với các phản ứng sử dụng α-bromophenylacetic acid (100 °C so với 140 °C) Ngoài ra DMF (1 đương lượng so với tác chất hết alkene) không cần thiết cho phản ứng Các dẫn xuất styrene thông thường như 1,1-diphenylethylene (1a) hay các hợp chất chứa các nhóm chức phổ biến như bromo (1c) hay acetate (1e) đều có thể phản ứng với acid 4 để tạo sản phẩm lactone (5a, 5c, 5e) với hiệu suất tốt Như đã trình bày ở mục 3.7, dẫn xuất vinyl nitrobenzene (1g) vẫn có thể tham gia phản ứng tạo lactone (trong trường hợp này sản phẩm là 5g), dù hiệu suất sản phẩm thu được là trung bình Hợp chất 2-vinylnaphthalene (1h) ngưng tụ tốt với nguyên liệu acid 4 để tạo lactone 5h với hiệu suất 92% Một dẫn xuất của vinyl thiazole là 1i có thể được sử dụng để ghép đôi với α-bromoisobutyric acid (4), với sản phẩm lactone 5i thu được có hiệu suất là 61% Các styrene nhiều điện tử ở nối đôi như 1k, 1l đều là các nguyên liệu phù hợp cho phản ứng tạo lactone với dẫn xuất α-bromoacetic acid có chứa cacbon tứ cấp.
Khảo sát khả năng sử dụng α-bromoacetate có chứa cacbon tứ cấp
Việc mở rộng khảo sát ảnh hưởng của các dẫn xuất α-bromoacetic acid có chứa cacbon tứ cấp với khả năng tạo lactone bị hạn chế do có ít hợp chất dạng này được thương mại, sẵn có Trong khi đó, các dẫn xuất ester, đặc biệt là ethyl ester của α-bromoacetic acid có chứa cacbon tứ cấp, lại phổ biến hơn Trên cơ sở điều kiện phản ứng có sử dụng base và nhiệt độ cao, một giả thuyết là quá trình thủy phân có thể xảy ra trong khoảng thời gian đầu phản ứng tạo acid “tức thời” (in situ) để cung cấp nguyên liệu cho quá trình đóng vòng Ngoài ra, việc sử dụng các dẫn xuất α- bromoacetate có chứa cacbon tứ cấp sẽ giúp kiểm chứng tốc độ bị thủy phân của nhóm ester trong điều kiện phản ứng so với tốc độ hoạt hóa liên kết C–Br
49 Nguyên liệu alkene được lựa chọn là 1,1-diphenylethylene, được xem là hợp chất có khả năng tạo và làm bền gốc tự do tốt [28] Kết quả khảo sát được trình bày như ở hình 3.3
Hình 3.3: Phản ứng của dẫn xuất α-bromoacetate có chứa cacbon tứ cấp
Nghiên cứu cho thấy các nhóm ester của các dẫn xuất α-bromoacetate 6a-6c đều bền với điều kiện phản ứng, mặc dù có mặt của nhiều base như K2CO3 hay DMF Các sản phẩm cộng dạng vinyl acetate 7a, 7b và 7c với hiệu suất từ trung bình đến tốt Sự tạo thành các hợp chất này được khẳng định trên cơ sở sử dụng phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ( 1 H NMR) Trong đó các sản phẩm vinyl acetate đều có các mũi đơn tại vùng tín hiệu đặc trưng của alkene (δ 6.04 ppm với 7a, δ 6.12 ppm với 7b, và δ 6.27 ppm với 7c).
Đề xuất cơ chế phản ứng
Trong nghiên cứu của Nishihara, Iwasaki và cộng sự, phản ứng giữa dẫn xuất styrene và α-bromoacetic acid, sử dụng xúc tác Fe2(CO)9, được đề nghị xảy ra theo cơ chế gốc tự do [21] Sự hoạt hóa liên kết C–Br của dẫn xuất acid sẽ tạo thành gốc tự do ái điện tử, nhanh chóng cộng vào C=C của styrene Với phản ứng tạo lactone từ dẫn xuất styrene và dẫn xuất α-bromophenylacetic acid sử dụng xúc tác cobalt trong nghiên cứu này, cơ chế được đề xuất cũng xảy ra theo con đường tạo gốc tự do từ dẫn xuất acid Để khẳng định điều này, một số thí nghiệm kiểm chứng được thiết lập Kết quả được trình bày như trong hình 3.4
Hình 3.4: Các phản ứng kiểm chứng cơ chế
Các hỗn hợp sau phản ứng đều được phân tích GC-MS để kiểm tra sản phẩm Ở điều kiện phản ứng tiêu chuẩn, nếu chỉ có mặt của tác chất α-bromophenylacetic acid
2a, một hợp chất anhydride 8 được tạo thành trong hỗn hợp ở dạng vết
(thí nghiệm 1) Sự tạo thành 8 có thể được giải thích là do sự đứt gãy của liên kết C–Br của 2a để tạo thành các gốc tự do 9 Sự kết hợp các gốc tự do này, theo sau bằng một quá trình tách nước nội phân tử, sẽ tạo thành anhydride 8 Ngoài ra, phần lớn các gốc tự do này có thể kết hợp mà không đi kèm quá trình tách nước, để tạo ra các diacid (không thể hóa hơi với sắc kí khí nên không nhận thấy được bằng GC-MS) Nếu chỉ gia nhiệt acid 2a với sự có mặt của K2CO3 và DMF trong dung môi (CH3)3CCN, anhydride 8 không được phát hiện trong hỗn hợp (thí nghiệm 2) Điều này chứng tỏ sự quan trọng của phức cobalt(II) trong quá trình hoạt hóa liên kết C–Br của 2a Sự tạo thành phức cobalt dạng acetylacetonate cũng được chứng tỏ quan trọng trong việc hoạt hóa liên kết C–Br tạo gốc tự do cacbon bậc ba, khi phản ứng của 2a ở điều kiện không phối tử (ligand) chỉ tạo thành một lượng rất nhỏ anhydride 8 (thí nghiệm 3) Cuối cùng, phản ứng tạo lactone 3aa từ các nguyên liệu ban đầu 1,1-diphenylethylene 1a và α-bromophenylacetic acid 2a không xảy ra nếu trong dung hỗn hợp có tồn tại một chất bắt gốc tự do tốt như TEMPO
BHT (2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol) (thí nghiệm 4) Trên cơ sở kết quả của các thí nghiệm kiểm chứng đã thực hiện, cơ chế có thể xảy ra của phản ứng được đề nghị như trong hình 3.5
Hình 3.5: Cơ chế phản ứng tạo lactone đề nghị
Một trong những giai đoạn quan trọng của phản ứng là giai đoạn tách loại nhóm
Br của α-bromophenylacetic acid 2a tạo thành gốc tự do 9 dưới sự hỗ trợ của phức cobalt(II) Quá trình cộng hợp của gốc tự do này vào 1,1-diphenylethylene 1a để tạo thành một gốc tự do mới 10, là gốc tự do bậc 3, bền hơn 9 Quá trình chuyển halogen từ phức dạng cobalt(III)-bromide (tạo thành khi 2a chuyển thành 9) sẽ chuyển hóa gốc tự do 10 thành phân tử γ-bromo acid 11 Tách loại Br của 11 sẽ tạo thành cacbocation bậc 3 12, từ đó mà quá trình đóng vòng nội phân tử diễn ra nhanh (đi kèm tách HBr, dưới dạng muối do phản ứng với base) để tạo thành lactone 3aa