TỔNG QUAN
Giới thiệu
Lưu huỳnh là một nguyên tố hóa học, được biểu thị bằng ký hiệu chữ S và số hiệu nguyên tử là 16 Đây là nguyên tố tiêu biểu thứ mười theo khối lượng trong vũ trụ và là nguyên tố phổ biến xếp thứ năm trên Trái đất Lưu huỳnh thường được tìm thấy trong tự nhiên dưới dạng khoáng chất sunfua và sunfat, đôi khi được tìm thấy ở các vùng lân cận núi lửa hoặc suối nước nóng Từ khi được phát hiện trong tự nhiên, lưu huỳnh đã được con người sử dụng trong các nền văn minh cổ đại Vào thế kỷ XVI trước Công nguyên, người
Ai Cập đã biết đến lưu huỳnh nguyên tố và sử dụng lưu huỳnh như một chất khử trùng Lưu huỳnh đã được ứng dụng rộng rãi trong ngành công nghiệp hóa chất, một phần lớn có vai trò đáng kể trong các quy trình sản xuất tân tiến, ví dụ như sản xuất axit sulfuric đậm đặc, lưu hóa cao su hay điều chế thuốc súng đen [1] Chính xác hơn, lưu huỳnh nguyên tố gần đây đã được sử dụng trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ dựa trên các đặc tính và khả năng phản ứng được nghiên cứu gần đây [1]
Lưu huỳnh nguyên tố phân bố khắp các dãy núi giáp Thái Bình Dương, Iceland và khu vực Địa Trung Hải, đặc biệt là ở Thổ Nhĩ Kỳ, Ý, trước đây là ở Sicily và Tây Ban Nha [2] Trong công nghiệp, lưu huỳnh lắng đọng dưới lòng đất có thể được chiết xuất bằng phương pháp Frasch, đây là phương pháp thu hồi lưu huỳnh nguyên tố duy nhất được thương mại hóa cho đến cuối thế kỷ 20 Các nguồn lưu huỳnh nguyên tố như vậy được cho là có nguồn gốc từ hóa thạch, được hình thành do hoạt động của vi khuẩn cổ (Archaebacteria) trên các mỏ sunfate Lưu huỳnh cũng có thể có nguồn gốc từ quặng sunfat như Anhydrite (sunfat canxi), Melanterite (sắt II sunfat ngậm nước), Epsomite (magie sunfat ngậm nước) hay trong quặng sulfide (sunfua) có chứa Chalcopyrite (đồng sunfua), Sphalerite (kẽm sunfat) và Galena (chì sunfua) được sử dụng trong công nghiệp luyện kim [3] Do hydro sunfua được giải phóng ở một số giai đoạn trong quá trình chế biến thô, lưu huỳnh thường được coi là tác nhân có hại trong dầu thô Dầu thô chua (chứa một tỷ lệ cao hydro sulfua) thường gây tốn kém chi phí cho việc xử lý các sản phẩm của nhà máy lọc dầu, do đó được coi là yếu tố bất lợi Tuy nhiên, 98% lưu huỳnh nguyên tố được thương mại hóa trên thị trường
3 thế giới ngày nay được sản xuất bởi các quy trình tinh chế, dẫn đến nhu cầu thị trường áp đảo [4]
Cấu trúc hình vương miện quen thuộc của cyclo-S8 là dạng phân tử đa nguyên tử phổ biến nhất của lưu huỳnh cũng như dạng được biết đến rộng rãi nhất, có tiềm năng trong lĩnh vực nghiên cứu vô cùng đáng kể Về tính chất vật lý, nguyên tố lưu huỳnh không phân cực, hòa tan tốt trong các dung môi hữu cơ khác nhau thay vì tan trong nước, điển hình là carbon disulfide CS2 Khi hòa tan trong các dung môi phân cực như methanol hoặc acetonitrile ngay cả ở nhiệt độ phòng, S8 được chuyển hóa một phần thành S6 và S7 và đạt trạng thái cân bằng trong đó khoảng 1% lưu huỳnh tồn tại dưới dạng các vòng nhỏ hơn [5] Khi lưu huỳnh phản ứng với oxi sẽ tạo thành sulfur dioxide, đồng thời phản ứng cho ngọn lửa màu xanh lam Ngoài ra, khi đun nóng lưu huỳnh nguyên tố, một liên kết S-S đồng nhất bị phá vỡ, kết quả là lưu huỳnh ở trạng thái rắn tan chảy thành chất lỏng màu vàng di động, hiện tượng này xảy ra ở khoảng 120 °C Đó là loại chất lỏng ở dạng phân tử S8 chứa hơn 95% lượng lưu huỳnh [6] Do đó, các phản ứng hóa học xảy ra từ hơn 120 °C đến 160 °C trên cơ sở các phân tử S8 Ngoài ra, lưu huỳnh là chất rắn dạng bột màu vàng nhạt ở điều kiện nhiệt độ phòng, là vật liệu ổn định, không hút ẩm và không nóng chảy nên rất dễ xử lý [7] Do đó, có rất nhiều nghiên cứu tận dụng nguồn lưu huỳnh nguyên tố cho hóa học tổng hợp
Nhiều nghiên cứu đã được tiến hành để phát triển cac chiến lược tổng hợp mới hơn cho các hợp chất dị vòng với nhu cầu giải quyết các vấn đề sức khỏe cộng đồng [8] Vì các bệnh truyền nhiễm khác nhau hiện nay rất khó điều trị bằng thuốc kháng sinh thông thường, và các bác sĩ cần phải dựa vào các loại thuốc đặc trị như vancomycin [9] Một trong những căn bệnh nguy hiểm nhất thế giới và là thách thức thường xuyên với sự tiến bộ của y học là ung thư - nguyên nhân gây tử vong đứng thứ hai ở cả các nước đang phát triển và phát triển Hóa trị được sử dụng chủ yếu trong điều trị ung thư, nhưng việc thiếu các hóa chất có sẵn cho điều trị ung thư nhấn mạnh vào nhu cầu tăng cường hóa học tổng hợp [10] Ung thư đại trực tràng ở người (CRC) là bệnh ác tính được chẩn đoán đứng thứ ba về tiên lượng xấu Thuốc điều trị cần đáp ứng được các tiêu chí hiệu quả cao, ít tác động tiêu cực hơn và cho tỷ lệ sống sót cao hơn [11] Trong những năm gần đây, các dẫn xuất của benzoxazole
4 và quinazolinone là những đối tượng nghiên cứu được chú ý do phổ hoạt động dược lý rộng cũng như khả năng mở rộng nghiên cứu trên các hoạt tính sinh học với hiệu quả cao.
Lưu huỳnh nguyên tố trong hóa học hữu cơ
Lưu huỳnh nguyên tố là một thành phần rất tốt và linh hoạt trong tổng hợp hữu cơ bởi tính chất phức tạp của các hoạt động phản ứng, có thể thúc đẩy phản ứng dưới vai trò chất oxy hóa, chất khử hoặc chất xúc tác Mặc dù thực tế cho thấy lưu huỳnh nguyên tố tương đối ổn định trong các điều kiện thường, khi có mặt của các yếu tố hoạt hóa như nhiệt hoặc Lewis base (amines, ammonia or phosphines), lưu huỳnh có thể mang đặc trưng như một thuốc thử nucleoelectrophilic thông qua quá trình mở vòng cyclo-octasulfur (Sơ đồ 1.1) [12]
Sơ đồ 1.1 Cơ chế mở vòng cyclo-octasulfur cung cấp nucleophilic của Lewis base [12]
1.2.1 Lưu huỳnh dưới vai trò chất oxy hóa
Một trong những đặc điểm quan trọng nhất của lưu huỳnh trong hóa học hữu cơ là khả năng tồn tại ở nhiều trạng thái oxy hóa khác nhau Nó có thể đóng vai trò như một chất oxy hóa để oxy hóa một cách chọn lọc hợp chất nucleophin Nu 1 thành chất trung gian ái điện tử El 1
Chất có độ phản ứng cao này có thể bị tấn công bởi hợp chất nucleophilic ban đầu thừa
Nu 1 hoặc bởi một thành phần nucleophilic khác Nu 2 bền với lưu huỳnh oxy hóa, tạo ra sản phẩm cộng cuối cùng Nu 1 -El 1 hoặc Nu 2 -El 1 (Sơ đồ 1.2) [13]
Sơ đồ 1.2 Sự hình thành sản phẩm cộng Nu 1 -EI 1 hoặc Nu 2 -EI 1 từ các hợp chất nucleophilic với sự có mặt của lưu huỳnh nguyên tố [13]
Ví dụ, lưu huỳnh nguyên tố đã sớm được sử dụng từ năm 2001 như một chất oxy hóa
5 hiệu quả trong phản ứng của anthrone với các nitrogen nucleophiles như các dẫn xuất aniline và hydrazine nhằm thu được 10-iminoanthraquinones và anthraquinones với hiệu suất vừa phải (Sơ đồ 1.3) [14]
Sơ đồ 1.3 Tổng hợp 10-iminoanthraquinones và anthraquinones từ anthrone và nitrogen nucleophiles [14]
Hơn nữa, lưu huỳnh nguyên tố cũng được sử dụng hiệu quả như một chất oxy hóa để điều chế imidazo[1,5-a]pyridines từ benzaldehydes và aryl-2- pyridylmethylamines trong dung môi DMSO (Sơ đồ 1.4) [15]
Sơ đồ 1.4 Tổng hợp imidazo[1,5-a]pyridines với lưu huỳnh nguyên tố là chất oxy hóa [15]
Năm 2012, đã có một nhóm nghiên cứu phát triển một hướng tiếp cận đơn giản đối với benzazoles từ alkylamines và o-hydroxy/amino/mercaptan anilines bằng cách sử dụng lưu huỳnh nguyên tố làm chất ôxy hóa chính Trong báo cáo, các benzazoles gắn nhóm thế ở vị trí 2 (2-substituted benzazoles) được tạo thành dễ dàng khi hỗn hợp anilines o-subtituted được thế bởi các nhóm dễ thay đổi (acyclizable group) (NH2, NHR, SH, OH), các amin béo và lưu huỳnh nguyên tố được đun nóng (Sơ đồ 1.5) [16]
Sơ đồ 1.5 Tổng hợp 2-substituted benzazoles với lưu huỳnh là chất oxy hóa [16]
Các sản phẩm tương tự cũng thu được theo như báo cáo của Singh vào năm 2014, trong đó phenylacetic acid được sử dụng thay vì alkylamines, với sự hiện diện của K2CO3 với vai trò base và DMSO làm dung môi (Sơ đồ 1.6) [17] Kết quả đã thu được nhiều loại sản phẩm với hiệu suất khác nhau
Sơ đồ 1.6 Tổng hợp 2-substituted benzazoles với lưu huỳnh làm chất oxy hóa, có sự hiện diện của K2CO3 và DMSO [17]
Năm 2016, một cách khác để tổng hợp benzazoles đã được Han và các cộng sự phát triển Không giống như các tiền lệ, phản ứng này đã tận dụng arylmethyl chlorides làm
7 carbon synthon và sử dụng pyridine làm bazơ (Sơ đồ 1.7) [18] Đáng chú ý, khi phối trộn o-aminothiophenol với lưu huỳnh nguyên tố cho thấy H2S có thể thu được ngay cả ở nhiệt độ phòng
Sơ đồ 1.7 Sự hình thành benzazoles thông qua 2-aminothiophenols và benzyl chlorides với sự có mặt của pyridine [18]
1.2.2 Lưu huỳnh dưới vai trò chất khử
Khi có NaHCO3 với DMF làm dung môi, lưu huỳnh có thể được sử dụng để khử nitroarenes một cách chọn lọc thành các anilines liên quan, thường yêu cầu nhiệt độ cao (130 o C) (Sơ đồ 1.8) [19] Hơn nữa, trong những điều kiện này, các họ liên quan như nitrile, clorrines và ester không bị ảnh hưởng Cơ chế của quá trình khử được đề xuất là tiến hành thông qua anion gốc nitroaromatic bằng cơ chế dịch chuyển điện tử đơn
R 3-Cl 2-Ph 3-CN 3-CF 3 3-CO 2 Et
Sơ đồ 1.8 Ứng dụng lưu huỳnh để khử nitroarenes thành anilines tương ứng [19]
Vào năm 2015, Adib đã công bố 2,4-diarylpyrroles có thể dễ dàng được tạo ra ngay tức thời từ 4-nitro-1,3-diarylbutan-1-one, ammonium acetate và lưu huỳnh trong dung môi morpholine trong thời gian ngắn (30 phút) Sản phẩm thu được đạt hiệu suất rất cao (Sơ đồ 1.9) [20]
Sơ đồ 1.9 Tổng hợp 2,4-diarylpyrroles với lưu huỳnh nguyên tố làm chất khử trong điều kiện có mặt morpholine [20]
Romeo đã cải thiện việc khử các hợp chất dị vòng heteroarenes có gắn nhóm nitro thành các anilines tương ứng trên cơ sở công trình của Gallagher [19] và công trình của Benaglia [21] Do đó, một bazơ mạnh là NaOH đã được sử dụng để tạo điều kiện cho quá trình oxy hóa lưu huỳnh nguyên tố thành các dạng có trạng thái oxy hóa cao hơn (Sơ đồ 1.10) [22]
Sơ đồ 1.10 Quá trình khử nitroarenes thành anilines tương ứng sử dụng lưu huỳnh nguyên tố ở 80 °C [22]
1.2.3 Lưu huỳnh dưới vai trò xúc tác
1.2.3.1 Lưu huỳnh nguyên tố làm xúc tác cho quá trình ngưng tụ không oxy hóa khử
Vào năm 2016, nhóm nghiên cứu của Bansal đã báo cáo một phản ứng ghép đôi mới của các hợp chất nitriles thơm và β- aminoalcohols qua trung gian lưu huỳnh nguyên tố với một lượng cân bằng để đạt được các dihydrooxazoles tương ứng (Sơ đồ 1.11) [23] Đây là một ví dụ hiếm hoi cho sự ngưng tụ nitriles qua trung gian lưu huỳnh
Sơ đồ 1.11 Tổng hợp dihydrooxazole từ các hợp chất nitriles thơm và β-aminoalcohols với xúc tác lưu huỳnh [23]
Lưu huỳnh nguyên tố (20 mol % là cyclo-octasulfur) được dùng để tạo điều kiện cho sự ngưng tụ của các hợp chất o-substituted anilines bởi một nhóm có thể liên kết mạch vòng như NH2, OH, SH với α- bromo-α,α-difluoro acetamides/acetates Các phản ứng tạo ra benzazole-2-yl carboxamides hoặc carboxylates tương ứng với hiệu suất từ trung bình đến cao (Sơ đồ 1.12) [24]
Sơ đồ 1.12 Tổng hợp benzazole-2-yl carboxamides hay carboxylates từ o- substituted anilines và α-bromo-α,α-difluoro acetamides/acetates [24]
1.2.3.2 Lưu huỳnh nguyên tố đóng vai trò xúc tác cho các phản ứng ngưng tụ oxi hóa khử
Một phản ứng benzen hóa giữa 2-substituted anilines và dibenzyl disulfide với DMSO làm chất oxy hóa ở lượng cân bằng với lưu huỳnh làm chất xúc tác và N-methylpiperidine làm chất xúc tiến lưu huỳnh đã được tìm ra vào năm 2019 (Sơ đồ 1.13) [25] Bởi vì các hợp chất benzazoles nhắm đích không chứa lưu huỳnh có nguồn gốc từ dibenzyl disulfide ban đầu, các nguyên tử lưu huỳnh này được đẩy sang môi trường phản ứng và đóng vai trò hoạt động như một chất xúc tác Đáng chú ý, các phản ứng có thể được mở rộng quy mô, do đó tính thực tiễn được cải thiện
Sơ đồ 1.13 Tổng hợp benzoxazole và benzimidazole từ 2-substituted anilines và dibenzyl disulfide với lưu huỳnh làm xúc tác [25]
2-Nitrophenol còn được khảo sát sự ngưng tụ đóng vòng với henylacetic acids, benzyl chlorides và benzaldehydes để tạo ra 2-phenylbenzoxazoles (Sơ đồ 1.14) [26, 27, 28] Trong tất cả các trường hợp, mặc dù lưu huỳnh được dùng đến 3 đương lượng, nhưng phản ứng đều phải tiến hành thông qua quá trình khử 6e của nhóm nitro của 2-nitrophenol và quá trình oxy hóa đồng thời phenylacetic acids (6e-), benzyl chlorides (4e-) và benzaldehydes (2e-)
Sơ đồ 1.14 Sự ngưng tụ đóng vòng của 2-nitrophenol với phenylacetic acids, benzyl chlorides và benzaldehydes để tạo ra 2-phenylbenzoxazoles [26, 27, 28]
1.2.3.3 Xúc tác Sắt-Lưu huỳnh trong các phản ứng ngưng tụ oxy hóa khử
Tổng quan về khung benzoxazole và các dẫn xuất 2-benzylbenzoxazole
Benzoxazole là một hợp chất hữu cơ, bao gồm benzene hợp nhất với một vòng oxazole (Sơ đồ 1.18) [38] Oxazole là 1,3 azole có chứa nguyên tử oxy và một nguyên tử N loại pyridine ở vị trí 3 trong vòng năm cạnh [39] Đây là một phân tử phẳng với các tập hợp các electron π liên hợp trong các hệ vòng Cặp electron duy nhất trên nitrogen đồng phẳng với dị vòng và do đó không tham gia vào quá trình phân chia, đại diện cho tính base yếu
Sơ đồ 1.18 Khung benzoxazole và 2-benzylbenzoxazole [40, 41, 42, 43]
Trong số nhiều loại hợp chất dị vòng, các dẫn xuất benzoxazole chiếm vai trò quan trọng Chỉ một sự khác biệt nhỏ của dạng nhóm thế mang trên vòng benzoxazole có thể dẫn đến sự khác biệt đáng kể trong hoạt động dược lý của chất Lý do này dẫn đến sự đa dạng về hoạt tính sinh học của các hợp chất benzoxazole trong tự nhiên Cấu trúc khung của chúng rất giống với các nucleic bases cũng như isostes của nucleotide mạch vòng tự nhiên như adenine và guanine Do đó, chúng sẽ tương tác với các chất tạo màng sinh học
14 trong cơ thể sống và thể hiện các hoạt tính sinh học đa dạng như kháng khuẩn, chống viêm, giảm đau, kháng nấm, chống co giật, kháng u, chống ung thư, hoạt động thần kinh trung ương (CNS activities), hoạt tính chống tăng đường huyết, kháng lao, kháng HIV [44], tẩy giun sán và các hoạt tính tiềm năng khác Ví dụ, 5-fluoro2-(2-methoxyphenyl) benzoxazole trong điều trị ung thư vú ở người [45], chroloxazole trong điều trị thư giãn cơ bắp [46], boxazomycin B trong việc ức chế sự phát triển của vi khuẩn [47], 2-mercapto benzoxazole và 5-carbomethoxybenzoxazole làm thuốc chống co giật [48, 49], dẫn xuất 5- phenylacetamidosubstituted-2-phenylbenzoxazole làm chất ức chế DNA topoisomerase [50], fluorinated 2-arylbenzoxazole β-alkoxyamine làm chất ức chế protein chuyển hóa cholestrol ester [51] và 6-amino-5- (benzoxazole-2- yl)-4-aryl-3-cyanopyridine-2-(1H)- tiones với hoạt tính diệt cỏ [52] Ngoài những đặc điểm này, polybenzoxazoles ngày càng xuất hiện nhiều trong các ngành công nghiệp polymer dưới vai trò là polymer đa dị vòng chịu nhiệt tốt nhất [53]
Hình 1.1 Các hợp chất benzoxazoles có hoạt tính sinh học [45, 48, 51]
1.3.2 Hoạt tính dược lý và sinh học của họ 2-benzylbenzoxazole
Các dẫn xuất của benzoxazole đã được báo cáo là một trong những thành phần đáng chú ý của các hợp chất dị vòng, thường kèm theo các hoạt tính sinh học phong phú [54, 55, 56,
57, 58, 59] Đối với các dẫn xuất 2-benzoxazole, các nghiên cứu cho rằng vị trí C thứ 2 là mang tính quyết định hoạt tính sinh học [60, 61], trong khi vị trí C thứ 5 quy định cường độ hoạt tính [60] Trong các nghiên cứu trước đây, một số hoạt tính dược lý của 2- benzylbenzoxazole đã được nghiên cứu, trong đó có thể kể đến hoạt tính kháng viêm, kháng
15 virus, chống co giật, kháng histaminic và hoạt tính kháng nấm [60]
Các kết quả nghiên cứu cũng chỉ ra rằng dẫn xuất 2-benzylbenzoxazole có hoạt tính hạ đường huyết tốt Cường độ hoạt tính này được quy định bởi sự giảm hoặc tăng chiều dài, hoặc sự thay thế các gốc cyclo alkyl hoặc phenyl, độ phân nhánh, liên kết đôi hoặc liên kết ba đều tạo ra các hợp chất kém hoạt tính hoặc chất bất hoạt [62] Phát hiện này đã dẫn đến việc tổng hợp một loạt các chất tương tự của các dẫn xuất 2-benzylbenzoxazole
C – Kháng virus D – Chống co giật
Hình 1.2 Một số hợp chất 2-benzylbenzoxazole có hoạt tính sinh học [62]
1.3.3 Tổng quan về các phương pháp tổng hợp benzoxazole
Do các hoạt tính sinh học đa dạng, nhiều chiến lược tổng hợp đã được phát triển để tiếp cận các gốc benzoxazoles cũng như tạo ra nhiều loại nhóm thế khác nhau tại vị trí 2 Con đường tổng hợp benzoxazoles bao gồm cả các phương pháp sử dụng lưu huỳnh và không sử dụng lưu huỳnh
1.3.3.1 Các phương pháp tổng hợp benzoxazole không sử dụng lưu huỳnh
1.3.2.1.1 Tổng hợp benzoxazole thông qua ngưng tụ o-Aminophenol với Aldehyde hoặc diketone Đây là hướng tổng hợp dùng để tạo ra các dẫn xuất 2-arylbenzoxazole thông qua phản ứng ngưng tụ giữa o-aminophenol với các dẫn xuất của aldehyde Điều kiện xúc tác của
16 hướng phản ứng này rất phức tạp, thường sử dụng các xúc tác oxy hóa như poly-[4 diacetoxyiodo]-styrene (PDAIS) trong dung môi dichloromethane [63] hoặc dùng oxy không khí trong dung môi toluene [64] Điểm khởi đầu của phản ứng là giai đoạn ngưng tụ giữa o-aminophenol với aldehyde để tạo thành imine và đóng vòng Tiếp theo đó, quá trình oxy hóa diễn ra dưới các xúc tác để hoàn thiện sản phẩm benzoxazole Phản ứng này cho hiệu suất tổng hợp benzoxazole vào khoảng 86% đến 97% (Sơ đồ 1.19)
Sơ đồ 1.19 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và aldehyde
Một ví dụ khác là phản ứng đóng vòng tổng hợp benzoxazole giữa o-aminophenol với β-diketone bằng cách sử dụng kết hợp xúc tác giữa acid Bronsted và CuI (Sơ đồ 1.20) [65]
Trình tự diễn ra phản ứng này khởi đầu từ sự ngưng tụ trong môi trường acid, tiếp đến là sự diễn ra quá trình cộng nucleophile nội phân tử dưới xúc tác CuI và đóng vòng, và kết thúc là sự cắt đứt liên kết C-C cho ra sản phẩm là hợp chất benzoxazole (Sơ đồ 1.21)
Sơ đồ 1.20 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và β-diketone
Sơ đồ 1.21 Cơ chế tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và diketone
1.3.2.1.2 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diaryl acetylene
Các dẫn xuất benzoxazole từ phản ứng của o-aminophenol với diaryl acetylenes với 5 mol% PdCl2 làm chất xúc tác đã được nhóm nghiên cứu của Pan thực hiện vào năm 2014, với hiệu suất phản ứng đạt từ 69-93% (Sơ đồ 1.22) [66]
Sơ đồ 1.22 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và diaryl acetylene
1.3.2.1.3 Tổng hợp benzoxazole từ trung gian aryne Đây là phản ứng tổng hợp các hợp chất 2-arylbenzoxazole bằng phản ứng đóng vòng 2- halobenzamide thông qua trung gian aryne Một số phản ứng đại diện cho kiểu phản ứng này được liệt kê trong sơ đồ 1.23
Loại phản ứng này đòi hỏi việc sử dụng các loại xúc tác phức tạp như xúc tác cobalt hay 1,1'-binaphthyl-2 2'-diamine (BINAM) Các kết quả nghiên cứu trước đây ghi nhận hiệu suất phản ứng từ 20 đến 97% tùy từng phản ứng cụ thể
STT Điều kiện phản ứng Sản phẩm TLTK
%), Cs2CO3 (2 eq.), CH3CN,
Sơ đồ 1.23 Tổng hợp benzoxazole từ trung gian aryne
1.3.2.1.4 Tổng hợp benzoxazole từ các base Schiff
Các base Schiff được dùng để tổng hợp benzoxazole với sự có mặt của các xúc tác oxy hóa như PCC [69], Pd(OAc)2 [70] Nhờ vào sự tương tác giữa nhóm imine và nhóm thế phenol, benzoxazole sẽ được tạo ra nhờ quá trình đóng vòng và tái tạo xúc tác (Sơ đồ 1.24)
Sơ đồ 1.24 Tổng hợp benzoxazole từ base Schiff
1.3.2.1.5 Tổng hợp benzoxazole từ các hợp chất haloanilide
Tổng quan về khung 2-Phenyl-4(3H)-quinazolinone
1.4.1 Quinazolinone và khung 2-Phenyl-4(3 H )-quinazolinone
Trong tổng hợp hữu cơ hiện đại, các dẫn xuất quinazolinones là đối tượng nghiên cứu được các nhà khoa học chú ý nhiều nhờ các hoạt tính sinh học đa dạng cũng như tiềm năng ứng dụng trong lĩnh vực dược phẩm
Về phân loại, quinazolinones được phân loại thành năm loại, dựa trên các vị trí thế trên vòng [85] 5 phân nhóm chính của quinazolinone bao gồm: 2-substituted-4(3H)- quinazolinones, 3-substituted-4(3H)-quinazolinones, 4-substituted-quinazolines, 2,3- disubstituted-4(3H)-quinazolinones, và 2,4-disubstituted-4(3H)-quinazolinones Nếu phân loại dựa vào vị trí của nhóm keto hoặc oxo, các hợp chất này có thể được phân loại thành ba loại Trong số ba cấu trúc quinazolinones (Hình 1.3) gồm: 2(1H)-quinazolinones, 4(3H)- quinazolinones và 2,4(1H, 3H)-quinazolinedione, 4(3H)-quinazolinones là phổ biến nhất, có thể được dùng làm chất trung gian hoặc là sản phẩm tự nhiên trong nhiều con đường sinh tổng hợp đã được đề xuất
Hình 1.3 Quinazoline và một số cấu trúc quinazolinones
1.4.2 Hoạt tính dược lý và sinh học của quinazolinone
Các hợp chất quinazolinone có hoạt tính sinh học và dược lí đa dạng, với phạm vi ứng dụng rộng trong hầu hết các sản phẩm hữu cơ công nghiệp, đặc biệt là các sản phẩm ngành dược Các hoạt tính sinh học nổi bật của quinazolinone có thể kể đến là chống sốt rét, kháng khuẩn, chống viêm, chống co giật, hạ huyết áp, chống tiểu đường, chống ung bướu, ức chế
25 men cholinesterase, ức chế men khử dihydrofolate và các đặc tính ức chế kinase [86] Hình 1.4 liệt kê một số hợp chất quinazolinone với hoạt tính sinh học nổi bật đã được nghiên cứu
A – Kháng khuẩn B – Kháng khuẩn, kháng nấm
C – Kháng khuẩn, kháng ung bướu D – Kháng khuẩn
Hình 1.4 Một số hợp chất quinazolinones với hoạt tính sinh học đa dạng [87]
1.4.3 Tổng quan về phương pháp tổng hợp quinazolinones
Các alcohols thường được xếp vào nhóm hóa chất xanh, dễ tìm kiếm, có tính ổn định và không độc hại [88], nên thường được sử dụng để tạo phản ứng thế với aldehyde, hoặc với dẫn xuất acid trong phản ứng đóng vòng ortho-amino arylamides để tổng hợp các sản phẩm quinazolinones Các nghiên cứu thực hiện qua con đường dehydro hóa oxy hóa với xúc tác kim loại chuyển tiếp [89] [90] hoặc con đường oxy hóa hiếu khí [91] (Sơ đồ 1.39), đã cho những kết quả khả quan và thu hút sự chú ý của các nhà khoa học Mặc dù nhiều phương pháp đã được đề xuất và làm rõ, nhưng hầu hết các phương pháp hiện có đều bị ảnh hưởng bởi việc sử dụng kim loại chuyển tiếp, vật liệu tiền chức năng và/hoặc các quy trình gián tiếp Do đó, việc phát triển các phương pháp tổng hợp quinazolinones thực tế và thuận tiện hơn vẫn mang tính cấp thiết
Sơ đồ 1.39 Tổng quát về phương pháp tổng hợp quinazolinones
Trong một báo cáo đáng chú ý, Xu, Cao và các đồng nghiệp đã phát triển một chiến lược mới để tổng hợp quinazolinones, được gọi là quá trình đóng vòng hiếu khí của ortho-amino benzonitriles và alcohols, có sử dụng xúc tác CsOH (Sơ đồ 1.40) [92] Các ưu điểm của phương pháp này bao gồm: nâng cao hiệu suất phản ứng (tránh phản ứng phụ thủy phân của o-aminoarylamides), tính kinh tế nguyên tử cao và không có tạp chất kim loại chuyển tiếp trong sản phẩm Thành tựu nghiên cứu này mở ra nhiều hứa hẹn đối với việc tổng hợp 2-phenyl-4(3H)-quinazolinone Với “hiệu ứng cesium”, CsOH có khả năng hòa tan trong nước để trở thành base thích hợp, đóng vai trò quan trọng trong tất cả các bước của cơ chế phản ứng Thêm vào đó, với một loạt các chất nền tương thích, phương pháp này có thể có các ứng dụng tiềm năng trong các nghiên cứu dược phẩm
Sơ đồ 1.40 Tổng hợp quinazolinones từ 2-aminobenzonitriles [92]
Việc tổng hợp quinazolinones thông qua quy trình single–pot nhiều bước (multi-step single–pot) đã được coi là một cách tiếp cận hiệu quả và thân thiện với môi trường, vì không cần thiết phải cô lập các sản phẩm trung gian, qua đó giảm thiểu chất thải độc hại
27 và góp phần đơn giản hóa các quy trình tổng hợp Đối với việc phát triển các phương thức đã biết, việc phát hiện ra vật liệu khung cơ kim (MOFs) như một chất xúc tác mới để tổng hợp quinazolinones được coi là một bước đột phá trong hóa học Gần đây cũng đã có những nghiên cứu về ứng dụng VNU-21 (thu được từ FeCl3, 4,4′-ethynylenedibenzoic acid, và 1,3,5-benzenetricarboxylic acid) làm chất xúc tác dị thể cho quá trình tổng hợp one-pot của 2-phenylquinazolin-4(3H)-one (Sơ đồ 1.41) [93] Các phản ứng của arylacetic acids và 2- aminobenzamides có thể chọn lọc các dị vòng mong muốn với hiệu suất tốt
Sơ đồ 1.41 Tổng hợp 2-phenylquinazolin-4(3H)-one với xúc tác dị thể
Mục tiêu
Các nghiên cứu trên thế giới đã cho thấy lưu huỳnh nguyên tố có khả năng phản ứng cao trong nhiều phản ứng hữu cơ ở vai trò là chất xây dựng, chất oxy hóa, chất khử và chất xúc tác So với các vật liệu khung cơ kim có chứa kim loại chuyển tiếp, lưu huỳnh nguyên tố có lợi ích là ít độc hại, giá thành rẻ, ổn định trong điều kiện bình thường và thân thiện với môi trường Do đó, sử dụng lưu huỳnh nguyên tố như một giải pháp thay thế bền vững cho các kim loại chuyển tiếp đã trở thành một lĩnh vực nghiên cứu được quan tâm nhiều trong các chiến lược tổng hợp hữu cơ, trong đó có tổng hợp các hợp chất dị vòng Bên cạnh đó, lưu huỳnh nguyên tố là sản phẩm phụ của quá trình tinh chế dầu mỏ, do đó, nhu cầu tiêu thụ cũng rất lớn
Trên cơ sở các báo cáo nghiên cứu trước đó, luận văn này nhằm mục đích tổng hợp bộ khung chất 2-benzylbenzoxazole và 2-aryl-4(3H)-quinazolinones từ các hóa chất có sẵn trên thị trường thông qua phản ứng đa thành phần Đối với khung chất 2-benzylbenzoxazole, đã có các nghiên cứu trước đây sử dụng benzoxazole làm tác chất để tổng hợp 2-benzylbenzoxazole [94] [95] Tuy nhiên,
28 benzoxazole là một hóa chất khó tìm, giá thành cao, do đó các nỗ lực nhằm tìm ra các tác chất khác cho quá trình tổng hợp 2-benzylbenzoxazole là cần thiết So với benzoxazole thương phẩm, 2-nitrophenol là hóa chất dễ tìm kiếm hơn với giá thành hợp lý hơn Do đó, nghiên cứu này sử dụng nguyên liệu đầu được chọn cho quy trình là styrene và 2- nitrophenol làm tác chất tổng hợp dị nguyên tử, sử dụng lưu huỳnh làm chất xúc tiến phản ứng Cụ thể, phản ứng của 2-nitrophenol và styrene với sự có mặt của lưu huỳnh nguyên tố đã được nghiên cứu ban đầu có xét đến ảnh hưởng của các điều kiện phản ứng bao gồm loại base, chất phụ gia, nhiệt độ phản ứng, tỷ lệ mol tác chất và thời gian phản ứng (Sơ đồ 1.42)
Sơ đồ 1.42 Tổng hợp 2-benzylbenzoxazole từ 2-nitrophenol và styrene với chất xúc tiến là lưu huỳnh Đối với khung chất 2-aryl-4(3H)-quinazolinones, mặc dù nhiều phương pháp tổng hợp quinazolinones đã được biết đến, nhưng đa số thường đòi hỏi phải sử dụng các vật liệu đắt tiền hoặc độc hại, quy trình tổng hợp nhiều bước, khó kiểm soát các tác chất và phạm vi áp dụng hẹp Do đó, nghiên cứu này nhằm phát triển một phương pháp tổng hợp mới để tổng hợp 2-aryl-4(3H)-quinazolinones từ benzylamine hydrochloride và 2-nitrobenzonitrile, với hệ xúc tiến lưu huỳnh/sắt Các yếu tố khảo sát điều kiện phản ứng trong nghiên cứu bao gồm môi trường phản ứng, loại base, chất phụ gia, nhiệt độ phản ứng, tỷ lệ mol tác chất và thời gian phản ứng (Sơ đồ 1.43)
Sơ đồ 1.43 Tổng hợp 2-aryl-4(3H)-quinazolinones từ benzylamine hydrochloride và
2-nitrobenzonitrile với hệ xúc tiến lưu huỳnh/sắt
THỰC NGHIỆM
Hóa chất và dụng cụ
Các hóa chất cần thiết cho các nghiên cứu là hóa chất thương mai không qua tinh chế thêm, danh mục hóa chất sử dụng được liệt kê trong Bảng 2.1 dưới đây
Bảng 2.1 Danh mục hóa chất sử dụng
STT Hóa chất Công thức Nhà cung cấp
2 Lưu huỳnh nguyên tố S8 Xilong
10 Sodium sulfate anhydrous Na2SO4 Xilong
12 Hexanes (hỗn hợp đồng phân) C6H14 Chemsol
16 Iron (III) chloride FeCl3 Acros
25 Cesium carbonate Cs2CO3 Merck
28 Ammonium chloride NH4Cl Xilong
29 Ammonium acetate NH4OAc Merck
30 Ammonium carbonate (NH4)2CO3 Xilong
31 Iron(III) sulfate Fe2(SO4)3 Xilong
32 Iron(III) nitrate nonahydrate Fe(NO3)3*9H2O Xilong
33 Iron(III) acetylacetonate Fe(acac)3 Xilong
34 Iron(II,III) oxide Fe3O4 Merck
35 Iron(III) oxide Fe2O3 Xilong
53 Dimethyl sulfoxide (DMSO) C2H6OS Sigma
57 Dichloromethane (DCM) CH2Cl2 Chemsol
Phân tích sắc ký khí (GC) được thực hiện trên thiết bị Shimadzu GC 2010-Plus được trang bị đầu dò ion hóa ngọn lửa (FID) và cột SPB-5 (chiều dài = 30 m, đường kính trong
= 0,25 mm và độ dày màng = 0,25 μm) Chương trình nhiệt để phân tích GC như được mô tả: mẫu được giữ ở 100 °C trong 1 phút sau đó được gia nhiệt từ 100 °C đến 280 °C ở mức
40 °C/phút và cuối cùng được giữ ở 280 °C trong 4,5 phút Nhiệt độ đầu vào và đầu dò liên tục được đặt ở 280 ° C Diphenyl ether được sử dụng làm chất nội chuẩn
Khối phổ được đo trên thiết bị Shimadzu GC-MS-QP2010Ultra với cột ZB-5MS (chiều dài = 30 m, đường kính trong = 0,25 mm và độ dày màng = 0,25 μm) Chương trình nhiệt để phân tích GC như được mô tả: mẫu được giữ ở 50 °C trong 2 phút sau đó được gia nhiệt từ 50 đến 280 °C với mức 10 °C/phút và cuối cùng được giữ ở 280 °C trong 10 phút Nhiệt độ đầu vào liên tục được đặt ở 280 °C Phổ được so sánh với phổ từ thư viện NIST Bảng mỏng dùng cho phân tích sắc ký lớp mỏng phân tích (TLC) được mua từ Merck KGaA (silica gel 60 F254) Hình ảnh sắc ký được kiểm chứng bằng đèn UV (254 nm hoặc 365 nm) Sắc ký cột được thực hiện bằng silica gel (230 - 400 mesh) Phổ 1 H NMR và 13 C NMR (tương ứng là 500 và 125 MHz) được ghi lại trong dung môi CDCl3 hoặcDMSO-d 6, sử
33 dụng peak dung môi dư làm đối chiếu trên máy quang phổ Bruker Avance 500 MHz.
Tổng hợp 2-benzylbenzoxazole
Trong một thí nghiệm cụ thể, 2-nitrophenol (0,5 mmol), styrene (2 mmol), DABCO (1,5 mmol) và lưu huỳnh nguyên tố (1,5 mmol, khối lượng phân tử của lưu huỳnh là 32 g/mol) được thêm vào một lọ phản ứng chịu áp với một thanh khuấy từ trong môi trường không khí Lọ (4 mL) được đặt trên bếp phản ứng đã gia nhiệt trước (100 °C) và khuấy trong 16 giờ
Sơ đồ 2.1 Điều kiện cụ thể trong một thí nghiệm tổng hợp 2-benzylbenzoxazole
Khi phân tích hiệu suất phản ứng với GC, hỗn hợp phản ứng được làm nguội xuống nhiệt độ phòng và diphenyl ether (0,5 mmol) được thêm vào làm nội chuẩn Sau đó, các phần của sản phẩm được chiết bằng hỗn hợp ethyl acetate và nước (v/v 3:1, tổng cộng 6 mL) Sau đó, pha hữu cơ được gạn và làm khan trên Na2SO4 khan trước khi được lọc và phân tích bằng GC Hiệu suất được tính toán dựa trên đường chuẩn với dữ liệu được trình bày trong Phụ lục A1
2.2.2 Tính toán hiệu suất GC Đường chuẩn (Phụ lục A1) được thiết lập bằng cách sử dụng 5 mẫu GC chứa sản phẩm, 2- benzoylbenzoxazole và DPE làm nội chuẩn, với tỷ lệ sản phẩm/nội chuẩn tương ứng là 1:1; 0,75:1; 0,50:1; 0,25:1; 0,05:1
Từ đường chuẩn, hiệu suất GC (GC yield (%)) của 2-benzoylbenzoxazole có thể được tính theo công thức (1):
Hiệu suất GC (%)= n Pr n Pr ' ×100%=(0,9669×S Pr
Trong đó: n Pr (mol): Số mol 2-benzylbenzoxazole như sản phẩm mong muốn, được tính toán thông qua khối lượng của sản phẩm sau phân lập n’ Pr (mol): Số mol 2- benzylbenzoxazole, được tính bằng khối lượng của tác chất thiếu, khi hiệu suất = 100% n IS (mol): số mol của DPE làm nội chuẩn, được tính toán thông qua khối lượng nội chuẩn được thêm vào mẫu
S Pr : Diện tích peak của 2-benzylbenzoxazole hiển thị trên GC
S IS : Diện tích peak của DPE hiển thị trên GC
2.2.3 Phân lập 2-benzylbenzoxazole Để tính được hiệu suất phân lập, phản ứng được thiết lập như các điều kiện trên Hỗn hợp thô được pha loãng bằng ethyl acetate (5 mL) và pha hữu cơ được rửa bằng dung dịch NaCl bão hòa (5 mL) Sau đó, các pha nước kết hợp được chiết bằng ethyl acetate và các lớp hữu cơ kết hợp, sau đó được làm khan bằng Na2SO4 khan, được lọc và cô đặc dưới điều kiện giảm áp Cặn thu được được tinh chế bằng sắc ký cột, sử dụng silica gel làm pha tĩnh và hỗn hợp Hex/Tol = 5:1 làm chất rửa giải Mỗi phân đoạn thu được khoảng 2 mL, và sản phẩm được kiểm chứng sơ bộ bằng TLC Sau đó, phân tích sắc ký khí (GC) được sử dụng để kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm Các phân đoạn sau đó được làm bay hơi để loại bỏ dung môi Phần cặn được tiếp tục làm khô trong chân không ở nhiệt độ phòng để thu được sản phẩm màu da cam dạng dầu sệt Cấu trúc sản phẩm sau đó đã được kiểm tra bởi kỹ thuật GC-MS, 1 H NMR và 13 C NMR
Hiệu suất phân lập của sản phẩm được tính theo công thức (2):
Hiệu suất phân lập (%)= m sp m sp ' ×100% (2)
Trong đó: m sp (mg): Khối lượng sản phẩm thực tế m’ sp (mg): Khối lượng sản phẩm lý thuyết
Tổng hợp các dẫn xuất của 2-benzylbenzoxazole
Để tổng hợp các dẫn xuất của 2-benzylbenzoxazole, các nhóm thế được sử dụng với điều kiện tổng hợp như sau: 2-Nitrophenol (0,5 mmol, 69,5 mg), dẫn xuất styrene (1,5 mmol, 177,2 mg), lưu huỳnh nguyên tố (1,0 mmol, 32,0 mg), DABCO (1,5 mmol, 168,0 mg) được thêm vào một lọ phản ứng chịu áp với một thanh khuấy từ trong môi trường không khí Lọ (4 mL) được đặt trên bếp phản ứng đã gia nhiệt trước (100 °C) và khuấy trong 16 giờ
Sơ đồ 2.2 Tổng hợp các dẫn xuất của 2-benzylbenzoxazole
Khi phân tích hiệu suất phản ứng với GC, hỗn hợp phản ứng được làm nguội xuống nhiệt độ phòng và diphenyl ether (0,5 mmol) được thêm vào làm nội chuẩn Sau đó, các phần của sản phẩm được chiết bằng hỗn hợp ethyl acetate và nước (v/v 3:1, tổng cộng 6 mL) Sau đó, pha hữu cơ được gạn và làm khan trên Na2SO4 khan trước khi được lọc và phân tích bằng GC Để phân lập chất, hỗn hợp thô được pha loãng bằng ethyl acetate (5 mL) và pha hữu cơ được rửa bằng dung dịch NaCl bão hòa (5 mL) Sau đó, các pha nước kết hợp được chiết bằng ethyl acetate và các lớp hữu cơ kết hợp và được làm khan bằng
Na2SO4 khan, được lọc và cô đặc dưới điều kiện giảm áp suất Cặn thu được được tinh chế bằng sắc ký cột Mỗi phân đoạn thu được khoảng 2 mL, và sản phẩm được kiểm tra sơ bộ bằng TLC Sau đó, phân tích sắc ký khí (GC) được sử dụng để kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm Các phân đoạn sau đó được làm bay hơi để loại bỏ dung môi Phần cặn được tiếp tục làm khô trong chân không ở nhiệt độ phòng để thu được sản phẩm là chất rắn màu da cam Cấu trúc sản phẩm sau đó được xác định bởi GC-MS, 1 H NMR và 13 C NMR
Tổng hợp 2-phenyl-4(3H)-quinazolinone
Trong một thí nghiệm cụ thể, hỗn hợp benzylamine hydrochloride (13,4 mg, 0,1 mmol), 2-nitrobenzonitrile (44,4 mg, 0,3 mmol), DABCO (11,2 mg, 0,1 mmol), lưu huỳnh nguyên tố (6,4 mg, 0,1 mmol), FeCl3 ( 8,1 mg, 0,05 mmol), urea (6,0 mg, 0,1 mmol) và DMF (0,2 ml) làm dung môi được thêm vào lọ thủy tinh chịu áp 4 mL, có thành dày và đã được làm khô (Sơ đồ 2.4) Hỗn hợp thu được sau đó được khuấy với cá từ để phản ứng ở 140 °C trong 16 giờ
Sơ đồ 2.3 Điều kiện của một thí nghiệm tổng hợp 2-phenyl-4(3H)-quinazolinone
Kết thúc phản ứng, hỗn hợp phản ứng được làm nguội đến nhiệt độ phòng và thêm vào diphenyl ether (17 mg, 0,1 mmol) làm chất nội chuẩn, sau đó pha loãng bằng ethyl acetate (2 mL) Hiệu suất phản ứng được kiểm tra bằng cách lấy các phần của hỗn hợp hữu cơ thu được và rửa bằng dung dịch NaCl bão hòa (1mL) Các hợp chất hữu cơ được chiết bằng ethyl acetate (2 mL), làm khan bằng Na2SO4, lọc và phân tích bằng GC-MS, 1 H NMR và
13C NMR Hiệu suất của phản ứng được tính theo đường chuẩn trong Phụ lục A2
2.4.2 Tính toán hiệu suất GC Đường chuẩn được thiết lập bằng cách sử dụng 5 mẫu GC chứa sản phẩm 2-phenyl- 4(3H)-quinazolinone và DPE làm nội chuẩn, với tỷ lệ sản phẩm/nội chuẩn tương ứng được trình bày trong Phụ lục A2
Từ đường chuẩn, hiệu suất GC (GC yield (%)) của 2-phenyl-4(3H)-quinazolinone có thể được tính theo công thức (3):
Hiệu suất GC (%)= n Pr n Pr ' ×100%= (1,1452×S Pr
Trong đó: n Pr (mol): Số mol sản phẩm thu được, được tính toán thông qua khối lượng của sản phẩm sau phân lập n’ Pr (mol): Số mol sản phẩm được tính theo tác chất thiếu, khi hiệu suất = 100% n IS (mol): Mole của DPE làm nội chuẩn, được tính toán thông qua khối lượng nội chuẩn được thêm vào mẫu
S Pr : Diện tích peak của 2-phenyl-4(3H)-quinazolinone hiển thị trên GC
S IS : Diện tích peak của DPE hiển thị trên GC
2.4.3 Phân lập 2-phenyl-4(3 H )-quinazolinone Điều kiện phản ứng nêu trên được dùng để phân lập sản phẩm Hỗn hợp thô được pha loãng bằng ethyl acetate (10 mL) Pha hữu cơ được rửa bằng dung dịch NaCl bão hòa 3 lần (3 x 3 mL) Các pha hữu cơ kết hợp được chiết bằng ethyl acetate (3 x 3 mL) Các lớp hữu cơ kết hợp sau đó được làm khan bằng Na2SO4 khan, được lọc và được cô đặc dưới áp suất thấp Phần cặn thu được được tinh chế bằng cách kết tinh, sử dụng 2 mL acetone để rửa sạch tạp chất và 2 mL cồn ethanol tuyệt đối nóng để kết tinh sản phẩm Nếu sản phẩm không tinh khiết (được kiểm tra bằng GC), hexane lạnh (1 mL) được sử dụng để rửa sạch các tạp chất còn lại Làm bay hơi phần dư để loại bỏ dung môi thu được 16,7 mg (75% hiệu suất phân lập) 2-phenyl-4 (3H)-quinazolinone ở dạng chất rắn màu vàng nhạt Cấu trúc sản phẩm đã được kiểm tra bằng GC-MS, 1 H NMR và 13 C NMR.
Tổng hợp các dẫn xuất của 2-phenyl-4(3H)-quinazolinone
Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất của 2-phenyl-4(3H)-quinazolinone sử dụng chai phản ứng 8 mL với thanh khuấy từ Các nguyên liệu sử dụng bao gồm các nhóm thế của 2- nitrobenzonitrile (0,3 mmol), benzylamine hydrochloride (0,1 mmol, 14,4 mg), DABCO (11,2 mg, 0,1 mmol), lưu huỳnh nguyên tố (6,4 mg, 0,1 mmol), FeCl3 (8,1 mg, 0,05 mmol), urea (6,0 mg, 0,1 mmol) và dung môi DMF (0,2 mL) trong môi trường không khí Chai phản ứng được đặt trên bếp đã gia nhiệt ở 140 °C và khuấy từ trong 16 giờ Hỗn hợp được làm nguội đến nhiệt độ phòng và thêm nước (3 mL) vào Phần hữu cơ sau đó được chiết trong ethyl acetate (3 x 5 mL) Dịch chiết hữu cơ được làm khan bằng Na2SO4 khan, được
38 lọc và cô đặc trong điều kiện áp suất giảm Phần cặn thu về được tinh chế bằng cách kết tinh, sử dụng 2 mL acetone để rửa sạch tạp chất và 2 mL cồn ethanol tuyệt đối nóng để kết tinh sản phẩm Nếu sản phẩm không tinh khiết (sau khi kiểm tra bằng GC), hexane lạnh (1 mL) được thêm vào nhằm rửa sạch các tạp chất còn lại để thu được sản phẩm dạng rắn, màu vàng nhạt
Sơ đồ 2.4 Tổng hợp các dẫn xuất của 2-phenyl-4(3H)-quinazolinone
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Ảnh hưởng của từng yếu tố đến hiệu suất phản ứng tổng hợp 2-benzylbenzoxazole
Phản ứng tổng hợp 2-benzylbenzoxazole được tiến hành với 2 tác chất được chọn cho quy trình tổng hợp là 2-nitrophenol và styrene Các yếu tố khảo sát và điều kiện phản ứng ban đầu được trình bày trong Sơ đồ 3.1 Từ điều kiện ban đầu, các thí nghiệm khảo sát ảnh hưởng của từng yếu tố đến hiệu suất tổng hợp sản phẩm chính được tiến hành với các kết quả cụ thể được trình bày dưới đây
Sơ đồ 3.1 Điều kiện ban đầu của phản ứng tổng hợp 2-benzylbenzoxazole
3.1.1 Ảnh hưởng loại base sử dụng Để xem xét các yếu tố hoạt hóa cho phản ứng, 7 loại base được chọn để khảo sát với kết quả được trình bày trong Hình 3.1, với chiều từ trái sang phải của các kết quả là chiều tăng dần của các giá trị pKa Điều kiện ban đầu của phản ứng được thiết lập như sau: các mẫu phản ứng đều được thực hiện với tác chất giới hạn là 2-nitrophenol, được cố định với lượng 0,5 mmol, tác chất còn lại là styrene với 2 đương đượng, lưu huỳnh nguyên tố và loại base tương ứng đều được thêm vào ở mức 2 đương lượng Chai phản ứng được khuấy từ ở 100
℃ trong 16 giờ trong môi trường không khí và không có dung môi Điều kiện phản ứng tổng quát được trình bày trong Sơ đồ 3.2
Sơ đồ 3.2 Điều kiện tổng quát của các phản ứng khảo sát ảnh hưởng lượng base
Hình 3.1 Ảnh hưởng của các loại base đến hiệu suất phản ứng
Kết quả khảo sát cho thấy, các base được chọn thử nghiệm cho hiệu suất phản ứng từ 7 đến 55% Đáng chú ý là phản ứng sử dụng DABCO làm base có hiệu suất phản ứng đạt giá trị cao nhất với 55% sản phẩm thu được, trong khi đó, N-methylmorpholine chỉ cho kết quả hiệu suất ở mức thấp là 7% Các kết quả thu được này trái ngược với báo cáo của Guntreddi vào năm 2016 [83] với đối tượng nghiên cứu cũng là 2-benzylbenzoxazole Trong nghiên cứu của Guntreddi, 2-aminophenol và cinnamic acid được chọn làm tác nhân phản ứng, và kết quả khảo sát các loại base cho thấy hiệu suất phản ứng khi sử dụng N- methylmorpholine cao đáng kể so với sử dụng DABCO Theo đó, N-methylmorpholine có thể nâng hiệu suất phản ứng trong nghiên cứu lên 50%, trong khi hiệu suất khi sử dụng DABCO thấp hơn 2 lần so với mức này
N,N'-Dimethylpiperazine, 4-DMAP và DBU cho hiệu suất tổng hợp lần lượt là 37%,
43% và 10% Đây là các base ít được sử dụng trong quá trình tổng hợp benzoxazole, và các kết quả nghiên cứu trước đây cũng đã cho thấy hiệu quả kém của các loại base trên trong quá trình tổng hợp Bên cạnh đó, nghiên cứu Guntreddi cũng đã sử dụng 4-DMAP trong quá trình khảo sát, nhưng kết quả thu được là không cao với hiệu suất là 27% [83] Đối với DIPEA, hiệu suất sau khảo sát là 8%, cho thấy kết quả thấp so với các công bố khoa học trước đây Đối chiếu với kết quả công bố vào năm 2021 của Nguyễn Lê Anh và các cộng sự, DIPEA được dùng làm chất hỗ trợ phản cho phản ứng tổng hợp 2- benzoylbenzoxazoles và 2-quinolylbenzoxazoles với sự có mặt của hệ Fe/S Kết quả cho thấy hiệu suất cao nhất đạt được là 72% khi kết hợp sử dụng DIPEA và pyridine trong quy trình phản ứng với tỉ lệ DIPEA : pyridine = 1:1 [96] Với N-methylpiperidine, kết quả từ quá trình khảo sát cho thấy hiệu suất phản ứng khi sử dụng base này thấp hơn 6% so với
DABCO, dù đây là một base khá phổ biến và được sử dụng trong nhiều phản ứng tổng hợp các dẫn xuất benzoxazole [97, 98, 79] Dựa trên kết quả được sắp xếp theo chiều tăng dần của pKa của các loại base khảo sát trong hình 3.1, có thể thấy hiệu suất phản ứng tăng giảm không theo quy luật, trong đó cả 2 trường hợp sử dụng base rất mạnh hoặc rất yếu đều cho hiệu suất thấp với các kết quả thu được không vượt quá 10% Như vậy độ chuyển hóa của phản ứng hầu như không phụ thuộc vào tính base
Trên thực tế, DABCO đã được báo cáo về tính phổ biến trong các phản ứng tổng hợp sử dụng lưu huỳnh [99, 100] Trong một báo cáo về phản ứng điều chế các hợp chất có cấu trúc benzoxazole công bố trên tạp chí Thieme Synthesis vào năm 2020 [101], nhiều loại base khác nhau đã được chọn cho khảo sát với kết luật rằng hiệu suất phản ứng cao nhất được cho bởi phản ứng có mặt DABCO Về mặt hình thái, đây là hóa chất tồn dạng rắn ở nhiệt độ thường, tính phổ biến thương mại cao, dễ tìm và giá thành lại không quá đắt Vì vậy DABCO được dùng làm base với vai trò chất trợ phù hợp trong phản ứng tổng hợp 2- benzylbenzoxazole từ 2-nitrophenol và lưu huỳnh Từ đó các thí nghiệm khảo sát tiếp theo được thực hiện với base là DABCO, cùng lượng đã sử dụng trong thí nghiệm trên
3.1.2 Ảnh hưởng của lượng DABCO sử dụng
Nghiên cứu về mối liên hệ giữa lượng DABCO trong phản ứng và hiệu suất sau phản ứng tiếp tục được thực hiện, với dãy phản ứng được thiết lập với lượng DABCO tăng dần từ 0 đến 5 đương lượng với điều kiện tổng quát được trình bày trong Sơ đồ 3.3
Sơ đồ 3.3 Điều kiện tổng quát của các phản ứng khảo sát ảnh hưởng lượng DABCO
Trong mỗi phản ứng khảo sát, các thông số khác được cố định như sau: tỉ lệ mol giữa 2- nitrophenol : styrene = 1:2, thêm 2 đương lượng lưu huỳnh nguyên tố, phản ứng được khuấy từ ở 100 ℃ trong vòng 16 giờ dưới môi trường không khí và không sử dụng dung môi Kết quả hiệu suất GC được trình bày trong Hình 3.2
Hình 3.2 Ảnh hưởng của lượng DABCO đến hiệu suất phản ứng
Kết quả thể hiện vai trò của DABCO trong phản ứng Cụ thể, khi không sử dụng DABCO, không có sản phẩm 2-benzylbenzoxazole được tạo thành trong hỗn hợp sau phản ứng Khi có mặt 0,5 đương lượng DABCO tương ứng, có sự hiện diện của sản phẩm với hiệu suất 41% Từ đó có thể thấy sự có mặt của DABCO là rất cần thiết trong phản ứng tổng hợp 2-benzylbenzoxazole từ o-nitrophenol và lưu huỳnh Theo đó, hiệu suất phản ứng tiếp tục tăng khi DABCO được thêm vào với mức lớn hơn và đạt 62% ở lượng dùng là 3 đương lượng Quá trình gia tăng hiệu suất phản ứng chậm lại khi lượng base sử dụng lớn hơn 3 đương lượng, với độ chuyển hóa đạt 63% và giữ nguyên ở hai điểm phản ứng 4 và
5 đương lượng Từ kết quả khảo sát, giá trị 3 đương lượng được chọn để tiếp tục các thí nghiệm khảo sát về sau Lý do lựa chọn liên quan đến trạng thái rắn của DABCO Với chất dạng rắn, việc sử dụng với lượng lớn trong một mẫu phản ứng tiềm ẩn những hạn chế, gây cản trở quá trình khuấy từ của phản ứng Bên cạnh đó, việc sử dụng càng ít lượng DABCO có thể mang lại lợi ích về mặt kinh tế Nhưng khi đối chiếu với các nghiên cứu trước đây khi DABCO được dùng với vai trò hoạt hóa mở vòng S8 trong các phương pháp tổng hợp khung benzoxazole [82, 102, 28], lượng base sử dụng trong thí nghiệm này cao hơn Các nghiên cứu khác [103, 104] cũng đã đề cập đến lượng base sử dụng trong trường hợp lưu huỳnh có tham gia vào quá trình cấu trúc sản phẩm Trong các trường hợp đó, lượng base sử dụng trong phản ứng sẽ lớn so với lượng tác chất thiếu, do các hợp chất này có vai trò thiết yếu trong quá trình tạo anion polysulfide cho phản ứng cộng hợp ái nhân [17] Do vậy, có khả năng về sự tồn tại của các hợp chất trung gian chứa lưu huỳnh trong cơ chế của phản ứng đang được nghiên cứu
3.1.3 Ảnh hưởng của lượng lưu huỳnh
Khảo sát ảnh hưởng của lượng lưu huỳnh được tiến hành để xác định vai trò của lưu huỳnh trong phản ứng và tìm ra lượng lưu huỳnh thích hợp cho hiệu suất phản ứng cao Các thí nghiệm được lập với lượng lưu huỳnh được sử dụng theo đương lượng lần lượt là: 0; 0,5; 1; 1,5; 2,0; 2,5; 3,0; 3,5; 4,0 Điều kiện tổng quát của các phản ứng khảo sát được trình bày trong Sơ đồ 3.4
Sơ đồ 3.4 Điều kiện tổng quát của các phản ứng khảo sát ảnh hưởng lượng lưu huỳnh
Từ kết quả khảo sát lượng DABCO trước đó, DABCO được dùng cố định với mức 3 đương lượng, các thông số còn lại được giữ ở điều kiện như đã đề cập trong mục 3.1.2 Kết quả thí nghiệm khảo sát được trình bày trong Hình 3.3 sau đây
Hình 3.3 Ảnh hưởng của lượng lưu huỳnh đến hiệu suất phản ứng
Từ các kết quả thu được trong dãy thí nghiệm kể trên, có thể thấy phản ứng trong điều kiện không có lưu huỳnh sẽ không cho sản phẩm chính là 2-benzylbenzoxazole Khi lưu huỳnh được thêm vào với lượng 0,5 đương lượng cũng chỉ thu được một lượng nhỏ sản phẩm chính trong hỗn hợp sản phẩm với hiệu suất GC là 10% Tuy nhiên, khi lượng lưu huỳnh sử dụng được tăng lên trong các điểm thí nghiệm tiếp đó, hiệu suất tạo sản phẩm chính cũng tăng theo với giá trị cực đại đạt 61% tại 2 đương lượng lưu huỳnh Sau thí
45 nghiệm này, dù tiếp tục sử dụng lượng lưu huỳnh tăng dần, hiệu suất phản ứng cũng không còn tuân theo quy luật biến thiên trước đó mà bắt đầu giảm dần với tốc độ chậm So với điểm cực đại tại 2 đương lượng, điểm kết thúc khảo sát là 4 đương lượng cho kết quả hiệu suất sản phẩm chính là 54%, thấp hơn 7% so với điểm cực đại
Từ kết quả khảo sát, giá trị 2 đương lượng được chọn để thực hiện các thí nghiệm khảo sát thông số về sau cho phản ứng So sánh với các kết quả nghiên cứu trước đây, lượng lưu huỳnh sử dụng cho việc xúc tiến hình thành sản phẩm trong các phản ứng tổng hợp thường phụ thuộc vào từng quá trình chuyển hóa, trong đó có những kết quả công bố cho thấy cần sử dụng lưu huỳnh với đương lượng lớn [105, 84, 106, 107] Ở một số nghiên cứu về tổng hợp benzoxazole với 2-nitrophenol mà trong đó bao gồm các quá trình chuyển hóa oxy hóa – khử với hệ xúc tác sắt – lưu huỳnh, đã có trường hợp ghi nhận hiệu suất sản phẩm tối đa khi lượng lưu huỳnh nguyên tố được sử dụng nằm trong khoảng từ 1 đến 2 đương lượng [96, 79] Mặt khác, cũng có nghiên cứu đã chỉ rõ rằng 3 đương lượng lưu huỳnh được dùng làm chất xúc tiến và là tác nhân khử bổ sung cho quy trình tổng hợp không kim loại với các tác chất 2-nitrophenol và benzaldehyde [28] Bên cạnh đó, lưu huỳnh nguyên tố cũng là phụ phẩm từ quá trình lọc – hóa dầu, được đánh giá là nguồn hóa chất thô với sản lượng cao, giá thành thấp Theo đó kết hợp với việc đối chiếu các kết quả nghiên cứu đi trước, việc sử dụng lưu huỳnh nguyên tố ở mức 2 đương lượng là phù hợp trong nghiên cứu
3.1.4 Ảnh hưởng của tỉ lệ tác chất
Tổng hợp về các dẫn xuất của 2-benzylbenzoxazole
Căn cứ vào điều kiện phản ứng trên và các điều kiện thực tế tại phòng thí nghiệm, các dẫn xuất của 2-benzylbenzoxazole được tổng hợp, với dữ liệu phân tích cấu trúc được trình bày trong Phụ lục B Tóm lược về sản phẩm 2-benzylbenzoxazole và các dẫn xuất được trình bày trong Bảng 3.1 Tất cả các sản phẩm dưới đây đều được tổng hợp theo phương pháp đã đề cập trong Chương 2
Bảng 3.1 Sản phẩm chính 3aa và các dẫn xuất của sản phẩm chính
STT Tác chất 1 Tác chất 2 Sản phẩm Hiệu suất phân lập
1a 2g 3ag Điều kiện phản ứng của các phản ứng tổng hợp dẫn xuất: 2-nitrophenol 1a (0,5 mmol), các loại nhóm thế para styrene (1,5 mmol), lưu huỳnh nguyên tố (1,0 mmol), DABCO (1,5 mmol), phản ứng thực hiện ở 100 ºC dưới môi trường không khí trong thời gian 16 giờ Dựa trên kết quả thí nghiệm, 2-nitrophenol cho phản ứng với styrene để tạo sản phẩm chính với hiệu suất phân lập đạt 60% (Mục 1 Bảng 3.1) Phạm vi ứng dụng phản ứng được mở rộng với các dẫn xuất của styrene 2 sản phẩm được phân lập từ các dẫn xuất 4- methylstyrene và 4-chlorostyrene đều cho hiệu suất phân lập với các giá trị lần lượt là 60%, và 57% (Mục 2, 3, Bảng 3.1)
Cơ chế đề xuất
Cơ chế phản ứng được đề xuất trình bày như Hình 3.10 Trong đó, 2-nitrophenol 1a có thể bị khử để tạo thành 2-aminophenol 4, sau đó tạo thành trạng thái trung gian 5 với lưu huỳnh nguyên tố Phản ứng cộng của 5 vào styrene 2a, theo sau bằng một quá trình oxi hóa được hỗ trợ bằng lưu huỳnh nguyên tố sẽ tạo thành trạng thái trung gian 6 Đóng vòng nội phân tử theo cơ chế cộng hợp ái điện tử, đi kèm với quá trình oxi hóa sẽ tạo thành sản phẩm mong muốn 3aa
Hình 3.10 Cơ chế đề xuất của phản ứng tổng hợp 2-benzylbenxozazole
Quá trình tạo trạng trái trung gian 5 và cơ chế đề xuất được tham khảo từ chế đề nghị cho phản ứng tổng hợp Benzoxazole/Benzothiazole của Jun Zhang và các cộng sự vào năm 2021, được trình bày trong Hình 3.11 [112]
Hình 3.11 Quá trình tạo trạng thái trung gian 5 trong cơ chế đề xuất [112]
Ảnh hưởng của từng yếu tố đến hiệu suất phản ứng tổng hợp 2-phenyl-4(3H)- quinazolinone
Phản ứng tổng hợp 2-phenyl-4(3H)-quinazolinone được thực hiện với các tác chất benzylamine hydrochloride và 2-nitrobenzonitrile, sử dụng lưu huỳnh và FeCl3 làm chất xúc tiến Các yếu tố được chọn để khảo sát ảnh hưởng lên hiệu suất phản ứng được thể hiện trong Sơ đồ 3.12
Sơ đồ 3.12 Các yếu tố được khảo sát trong phản ứng tổng hợp 2-phenyl-4(3H)-quinazolinone
3.4.1 Ảnh hưởng của loại base sử dụng Để tiến hành các thí nghiệm khảo sát ảnh hưởng của loại base sử dụng lên hiệu suất phản ứng, 9 loại base đã được chọn cho khảo sát bao gồm: NaOAc; K3PO4; N- methylmorpholine; N,N’-Dimethylpiperazine; DABCO; 4-Dimethyl aminopyridine;
Cs2CO3; DIPEA; và N-methylpiperidine Điều kiện tổng quát của phản ứng được mô tả trong Sơ đồ 3.13
Sơ đồ 3.13 Điều kiện tổng quát của các phản ứng khảo sát loại base
Kết quả được thể hiện trong Hình 3.12 Các loại base được xếp thứ tự từ trái sang phải theo chiều tăng dần của giá trị pKa Như các kết quả nghiên cứu trước đây đã đề cập, một base có thể tạo ra các phức chất với sản phẩm oxy hóa của S (H2S) trong quá trình trung hòa để tái tạo Fe 3+ Do đó, việc khảo sát ảnh hưởng của các loại base là cần thiết Các điều kiện phản ứng khác được chọn cho các mẫu phản ứng bao gồm: benzylamine hydrochloride (0,1 mmol), 2-nitrobenzonitrile (2 đương lượng), base (1 đương lượng),
FeCl3 (0,4 đương lượng), urea (1,4 đương lượng) và lưu huỳnh nguyên tố (2 đương lượng), cùng với 0,2 mL DMF Phản ứng được thực hiện ở 140 °C trong thời gian 20 giờ với môi trường không khí
Kết quả cho thấy dựa vào các base hữu cơ đã được thử nghiệm, phản ứng cho hiệu suất phụ thuộc vào tính base Các base có giá trị pKa nằm trong khoảng từ 8,5 đến 10,5 như DABCO, 4-dimethyl aminopyridine và Cs2CO3 là thích hợp cho phản ứng chuyển hóa này, với hiệu suất sản phẩm chính được tạo ra tương ứng là 69%, 50% và 49% Bên cạnh đó, mặc dù NaOAc có pKa thấp, base này vẫn cho hiệu suất sản phẩm chính khả quan ở mức 54% Mặc khác, K3PO4 không tương thích với phản ứng thể hiện ở việc hiệu suất phản ứng chỉ đạt mức 40% , trong khi N-methylmorpholine, một amine bậc ba, cũng chỉ cho cùng mức hiệu suất chuyển hóa với K3PO4 Bên cạnh đó, các loại base có pKa quá cao như DIPEA, N-methylpiperidine thể hiện xu hướng cho hiệu suất phản ứng thấp, với các giá trị lần lượt là 26% và 46% Dựa vào kết quả tổng thể với mức hiệu suất sản phẩm chính cao nhất (69%), DABCO là loại base được lựa chọn cho các nghiên cứu tiếp theo
Hình 3.12 Ảnh hưởng của loại base sử dụng đến hiệu suất phản ứng
3.4.2 Ảnh hưởng của nguồn nitrogen
Sau khi tìm được loại base thích hợp cho phản ứng, khảo sát ảnh hưởng của nguồn nitrogen lên hiệu suất phản ứng tiếp tục được thực hiện nhằm mục đích thu được sản phẩm mong muốn với hiệu suất khả quan nhất có thể Các nguồn nitrogen được chọn cho khảo sát bao gồm: Thiourea; NH4Cl; NH4OAc; (NH4)2CO3; và urea, với phản ứng tổng quát được trình bày trong Sơ đồ 3.14
Sơ đồ 3.14 Điều kiện tổng quát của các phản ứng khảo sát nguồn nitrogen
Trong nghiên cứu, nguồn nitrogen đóng vai trò là chất khử trong phản ứng oxy hóa khử
Cụ thể trong các thí nghiệm này, nguồn nitrogen khử nhóm NO2 của 2-nitrobenzonitrile thành các hợp chất ở trạng thái oxy hóa thấp hơn như nitrosobenzene hoặc aniline Bên cạnh đó, mặc dù tác nhân ổn định chứa cấu trúc R-Sn-S-H chưa được báo cáo, nhưng các amine được cho là đóng vai trò hoạt hóa lưu huỳnh nguyên tố, do đó tạo ra một tác nhân chứa lưu huỳnh nucleophile, với quá trình thường đòi hỏi nhiệt độ cao [113, 114] Các mẫu phản ứng được thực hiện với điều kiện sau: benzylamine hydrochloride (0,1 mmol), 2- nitrobenzonitrile (2 đương lượng), DABCO (1 đương lượng), FeCl3 (0,4 đương lượng), nguồn nitrogen (1,4 đương lượng) và lưu huỳnh nguyên tố (2 đương lượng), cùng với 0,2 mL DMF Phản ứng được gia nhiệt lên 140 °C trong thời gian phản ứng là 20 giờ với môi trường không khí Các kết quả thí nghiệm được thể hiện trong Hình 3.13
Hình 3.13 Ảnh hưởng của nguồn nitrogen đến hiệu suất phản ứng
Từ kết quả khảo sát, có thể thấy rằng sự hiện diện của ammonium ion và acetate ion là cần thiết cho phản ứng NH4Cl và NH4OAc có thể là những tác nhân tương thích trong phản ứng này vì hiệu suất của sản phẩm chính thu được lần lượt là 54% và 51% Nhưng đáng chú ý nhất, urea thể hiện khả năng là nguồn nitrogen thích hợp nhất cho phản ứng, với hiệu suất tạo sản phẩm quinazolinone lên đến 69% Trái lại, khi sử dụng thiourea, một isostere của urea, hiệu suất sản phẩm quinazolinone thấp đáng kể, với kết quả đạt được chỉ ở mức 22%, trong khi với (NH4)2CO3, độ chuyển hóa của phản ứng cũng không cao so với khi sử dụng các tác nhân ammonium ion khác Từ đó, nguồn nitrogen được chọn để thực hiện các khảo sát tiếp theo cho phản ứng là urea
3.4.3 Ảnh hưởng của nguồn sắt
Sau khi chọn được nguồn nitrogen thích hợp, một số loại hợp chất chứa sắt khác nhau được chọn để khảo sát ảnh hưởng của nguồn sắt lên quá trình tổng hợp 2-phenyl-4(3H)- quinazolinone, với điều kiện tổng quát theo Sơ đồ 3.15 và kết quả theo Hình 3.14
Sơ đồ 3.15 Điều kiện tổng quát của các phản ứng khảo sát nguồn sắt
Trong nghiên cứu này, hệ oxy hóa khử Fe-S được coi là một trong những chất xúc tác tiềm năng nhất liên quan đến sự dịch chuyển điện tử trong các tâm phản ứng của hệ thống xúc tác oxy hóa khử [115] Như đã đề cập trong các báo cáo trước, FeS có thể có khả năng tương thích cao trong cả hai quá trình oxy hóa và khử [116, 117] Do đó, ảnh hưởng của nguồn sắt đã được đưa vào khảo sát với các điều kiện phản ứng khác bao gồm: benzylamine hydrochloride (0,1 mmol), 2-nitrobenzonitrile (2 đương lượng), DABCO (1 đương lượng), nguồn sắt (0,4 đương lượng), urea (1,4 đương lượng) và lưu huỳnh nguyên tố (2 đương lượng), cùng với 0,2 mL DMF Phản ứng được thực hiện ở 140 °C trong 20 giờ với môi trường không khí
Như có thể thấy từ kết quả, Fe (acac)3 không thích hợp cho phản ứng khi cho hiệu suất sản phẩm chỉ mức ở mức thấp là 23% Đáng chú ý hơn, các hợp chất sắt (III) vô cơ như FeCl3, Fe2(SO4)3, cho khả năng tạo thành quinazolinone với hiệu suất cao, trong khi Fe(NO3)3.9H2O không thể hiện khả năng cải thiện hiệu suất sản phẩm chính cao như các loại nguồn sắt trên Đối với các oxides nhu Fe2O3 và Fe3O4, sản phẩm thu được có hiệu suất từ vừa phải đến thấp nếu so với các nguồn sắt từ muối sắt vô cơ Nhìn chung từ các dữ liệu thu thập được, FeCl3 có khả năng cho hiệu suất sản phẩm chính cao nhất ở mức 69% và được chọn là nguồn sắt cho các nghiên cứu tiếp theo
Hình 3.14 Ảnh hưởng của nguồn sắt đến hiệu suất phản ứng 3.4.4 Ảnh hưởng của nhiệt độ
Tiếp tục quá trình khảo sát, nhiệt độ của phản ứng là yếu tố tiếp theo được nghiên cứu do ảnh hưởng trực tiếp đến các đặc tính nhiệt động của phản ứng Để xác định nhiệt độ thích hợp cho phản ứng, một loạt phản ứng được tiến hành ở các mốc nhiệt độ thay đổi từ
60 °C đến 150 °C trong 20 giờ với môi trường không khí, tổng quát về các phản ứng khảo sát được mô tả trong Sơ đồ 3.16
Sơ đồ 3.16 Điều kiện tổng quát của các phản ứng khảo sát nhiệt độ
Các điều kiện cho các mẫu phản ứng bao gồm: benzylamine hydrochloride (0,1 mmol), 2-nitrobenzonitril (2 đương lượng), DABCO (1 đương lượng), FeCl3 (0,4 đương lượng), urea (1,4 đương lượng) và lưu huỳnh nguyên tố (2 đương lượng), thêm 0,2 mL DMF làm dung môi Kết quả thí nghiệm được thể hiện trong Hình 3.15
Từ dữ liệu sàng lọc, có thể thấy rằng nhiệt độ của thí nghiệm trên 100 °C là điều kiện cần thiết để thu được sản phẩm mong muốn với hiệu suất khả quan Trong khoảng nhiệt độ từ 60 đến 140 °C, khi nhiệt độ tăng lên, độ chuyển hóa của phản ứng cũng được cải thiện đáng kể, với hiệu suất sản phẩm chính đạt 69% tại 140 °C Với nhiệt độ cao hơn 140 °C, sự thay đổi hiệu suất phản ứng không còn rõ rệt như trước đó với mức hiệu suất là 70% ở 150 °C Có thể thấy rằng hiệu suất sản phẩm chính là không chênh lệch nhiều dù các mẫu phản ứng được thực hiện ở 150 °C hay 140 °C Do đó, 140 °C được xem là nhiệt độ thích hợp cho quá trình đóng vòng, với hiệu suất 69%, và được chọn là giá trị nhiệt độ để thực hiện các nghiên cứu tiếp theo
Hình 3.15 Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng
3.4.5 Ảnh hưởng của lượng DABCO
Tiếp tục nghiên cứu về ảnh hưởng của base lên hiệu suất phản ứng, khảo sát lượng DABCO thích hợp cho phản ứng tổng hợp quinazolinone được thực hiện với các điều kiện như sau: benzylamine hydrochloride (0,1 mmol), 2-nitrobenzonitrile (2 đương lượng), DABCO, FeCl3 (0,4 đương lượng), urea (1,4 đương lượng) và lưu huỳnh nguyên tố (2 đương lượng) trong 0,2 mL DMF, phản ứng được thực hiện ở 140 °C trong 20 giờ với môi trường không khí Tổng quát về điều kiện khảo sát được trình bày trong Sơ đồ 3.17 và kết quả thí nghiệm được thể hiện trong Hình 3.16
Sơ đồ 3.17 Điều kiện tổng quát của các phản ứng khảo sát lượng DABCO
Tổng hợp về các dẫn xuất của 2-phenyl-4(3H)-quinazolinone
Dựa trên điều kiện chuẩn của phản ứng và điều kiện thực tế tại phòng thí nghiệm, các dẫn xuất của 2-phenyl-4(3H)-quinazolinone được tổng hợp, với dữ liệu phân tích cấu trúc được trình bày trong Phụ lục C Tóm lược về sản phẩm 2-phenyl-4(3H)-quinazolinone và các dẫn xuất được trình bày trong Bảng 3.2 Tất cả các sản phẩm dưới đây đều được tổng hợp theo phương pháp đã đề cập trong Chương 2
Bảng 3.2 Sản phẩm chính 3bb và các dẫn xuất của sản phẩm chính
STT Tác chất 1 Tác chất 2 Sản phẩm Hiệu suất phân lập
84 Điều kiện phản ứng: benzylamine hydrochloride (0,1 mmol), các loại nhóm thế 2- nitrobenzonitrile (0,3 mmol), lưu huỳnh nguyên tố (S8) (0,2 mmol), DABCO (0,1 mmol), FeCl3 (0,05 mmol), urea (0,1 mmol) trong 0,2 mL dung môi DMF, phản ứng thực hiện ở
140 ºC dưới môi trường không khí trong thời gian 16 giờ
Dựa trên kết quả thí nghiệm, benzylamine hydrochloride thuận lợi phản ứng với 2- nitrobenzonitrile cho sản phẩm chính với hiệu suất phân lập đạt 75% (Mục 1 Bảng 3.2) Phạm vi ứng dụng phản ứng được mở rộng với các dẫn xuất của 2-nitrobenzonitrile 3 sản phẩm được phân lập từ các dẫn xuất 4-methyl-2-nitrobenzonitrile, 4-methoxy-2- nitrobenzonitrile và 2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzonitrile đều cho hiệu suất phân lập khá cao với các giá trị lần lượt là 83%, 76%, và 72% (Mục 2, 3, 4 Bảng 3.2) Do đặc tính giàu electron của nhóm methyl, 4-methyl-2-nitrobenzonitrile có xu hướng dễ phản ứng cho sản phẩm quinazolinone với hiệu suất cao hơn (Mục 2 Bảng 3.2) So sánh với kết quả nghiên cứu trước đây từ tác giả Yongke Hu và các cộng sự [120], phản ứng cho sản phẩm 7- methyl-2-phenylquinazolin-4(3H)-one với hiệu suất cao hơn
Cơ chế đề xuất
Cơ chế phản ứng đã được đề xuất và chỉ ra trong Hình 3.25 Đầu tiên, urea và DMF có thể góp phần vào quá trình khử NO2 trong (2-nitrobenzonitrile) (2b) thành NH2 trong 2- aminobenzonitrile (2b’) Tiếp đó, H2O được hấp thụ bởi FeCl3 có thể tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình thủy phân nitrile để tạo ra amide (5) về phần benzylamine hydrochloride, có thể đã xảy ra quá trình đồng ghép cặp (homo-coupled) với sự có mặt S và Fe(III) để tạo ra dạng chất 4 Trong khi đó DABCO là base có vai trò trung hòa sản phẩm phụ là H2S sinh ra từ quá trình khử lưu huỳnh nguyên tố
Hình 3.25 Cơ chế đề xuất của phản ứng tổng hợp 2-phenyl-4(3H)-quinazolinone
Trong cơ chế đề xuất trên, quá trình oxy hóa benzylamine hydrochloride 1a thành dạng chất 4 được tham khảo từ nghiên cứu của Martine Largeron và các cộng sự [121] Ngoài ra, quá trình thủy phân nitrile tạo amide được tham khảo từ cơ chế đề nghị của Yongke Hu cùng các cộng sự cho phản ứng tổng hợp quinazolinone từ 2-aminobenzonitrile và benzyl alcohol với xúc tác kim loại chuyển tiếp [122], và từ nghiên cứu của Khang X Nguyen cùng các đồng sự [123], được đề cập trong Hình 3.26
Hình 3.26 Cơ chế đề nghị của phản ứng tổng hợp quinazolinone từ 2- aminobenzonitrile và benzyl alcohol [122]