Luận văn thạc sĩ Kỹ thuật hóa học: Ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp dẫn xuất dị vòng thơm 5,6 cạnh

ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HCM TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA

-o0o -



CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA – ĐHQG-HCM

Cán bộ hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Thanh Tùng

GS TS Phan Thanh Sơn Nam

2 TS Trần Phước Nhật Uyên – Ủy viên phản biện 1

3 TS Đặng Bảo Trung – Ủy viên phản biện 2

4 PGS.TS Trần Hoàng Phương – Ủy viên

5 TS Nguyễn Đăng Khoa – Thư ký

Xác nhận của Chủ tịch Hội đồng đánh giá LV và Trưởng Khoa quản lý chuyên ngành sau khi luận văn đã được sửa chữa (nếu có)

CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG TRƯỞNG KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC

NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ

Họ tên học viên: TRƯƠNG NGUYỄN NHÃ TRÚC

- Tổng hợp dẫn xuất của 2-benzylbenzoxazole

- Tổng hợp Phenyl-4(3H)-quinazolinone từ benzylamine hydrochloride và

2-nitrobenzonitrile

- Khảo sát ảnh hưởng của điều kiện phản ứng

- Tổng hợp các dẫn xuất của 2-Phenyl-4(3H)-quinazolinone

II NGÀY GIAO NHIỆM VỤ: 22/02/2021

III NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: 06/06/2022

IV CÁN BỘ HƯỚNG DẪN: TS Nguyễn Thanh Tùng, GS TS Phan Thanh Sơn Nam

TP HCM, ngày … tháng… năm 2022

CÁN BỘ HƯỚNG DẪN CHỦ NHIỆM BỘ MÔN ĐÀO TẠO

TRƯỞNG KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP HCM

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA

CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự do - Hạnh phúc

LỜI CẢM ƠN

Luận văn thạc sĩ chuyên ngành Kỹ thuật Hóa học với đề tài “Ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp dẫn xuất dị vòng thơm 5, 6 cạnh” là kết quả của quá trình cố gắng không ngừng nghỉ của bản thân và sự giúp đỡ tận tình của thầy cô, bạn bè và người thân Qua đây, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất đến những người đã giúp đỡ tôi trong thời gian học tập và thực hiện đề tài

Lời cảm ơn đầu tiên tôi xin dành cho Thầy hướng dẫn GS TS Phan Thanh Sơn Nam, người đã định hướng cho đề tài của tôi và tạo điều kiện để tôi được làm việc tại phòng thí nghiệm Nghiên cứu Cấu trúc Vật liệu

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất đến Thầy hướng dẫn của mình - TS Nguyễn Thanh Tùng Thầy đã tận tình nhận hướng dẫn luận văn cho tôi trong suốt quá trình định hướng đề tài từ những ngày đầu thực hiện đề cương luận văn Tôi may mắn khi gặp được Thầy cũng như được Thầy dìu dắt trên con đường nghiên cứu của mình, cảm ơn Thầy đã đến và cho tôi những cơ hội, để tôi biết cuộc sống luôn cho mình một lựa chọn sau những khoảng thời gian khó khăn

Trong khoảng thời gian thực hiện luận văn thạc sĩ, tôi không tránh khỏi sự bỡ ngỡ và mới mẻ, nhưng nhờ có sự giúp đỡ nhiệt tình của các anh/bạn cán bộ phòng thí nghiệm và người cộng sự sinh viên của tôi, bạn Khánh Trương, tôi đã học hỏi được và dần làm quen với công việc trong quá trình được thực hành tại phòng thí nghiệm Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến các bạn vì đã tận tình giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn của mình

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến anh Thành Nhân, anh Minh Cường và các bạn Hoàng Tuấn, Minh Khoa, Hoàng Anh, Quỳnh Vân, Vy Thanh, Đài Trang, Thanh Bình, Khánh Linh, Thanh Nhật, Trúc Phương, Ngọc Khánh, Biện Pháp, Nhật Nguyên, và tất cả các bạn/anh chị học viên, sinh viên tại phòng thí nghiệm Nghiên cứu cấu trúc vật liệu đã giúp đỡ tôi trong suốt quá trình làm luận văn

Cuối cùng, tôi xin được cảm ơn gia đình đã luôn bên cạnh tạo mọi điều kiện thuận lợi và là nguồn động lực để tôi hoàn thành luận văn này

Xin kính chúc Thầy, các anh chị và các bạn thật nhiều sức khỏe và thành công Xin chân thành cảm ơn!

TP HCM, tháng 7 năm 2022 Tác giả

Trương Nguyễn Nhã Trúc

2-Với 2-Phenyl-4(3H)-quinazolinone, nắm bắt được sự hạn chế trong trong số lượng phương pháp tổng hợp các hợp chất 2-phenyl-4(3H)-quinazolinones, nghiên cứu này đã đề xuất một phương pháp mới để tổng hợp chất có bộ khung 2-phenyl-4(3H)-quinazolinones

từ benzylamine hydrochloride, 2-nitrobenzonitrile và lưu huỳnh nguyên tố với sự hiện diện của DABCO, FeCl3, urea, phản ứng có dùng thêm dung môi DMF Phương pháp này sẽ nhắm đến việc sử dụng các tác chất dễ tìm kiếm, benzylamine hydrochloride, 2-nitrobenzonitrile và lưu huỳnh; các tác chất dễ bảo quản, bền và được sử dụng rộng rãi trong nghiên cứu

ABSTRACT

This thesis studied the application of elemental sulfur in the synthesis of aromatic heterocyclic derivatives, with the object of synthesis being aromatic heterocycles,

including 2-benzylbenzoxazole and 2-Phenyl-4(3H)-quinazolinone

For the first time, a new method was developed for the synthesis process of benzylbenzoxazole through the reaction between 2-nitrophenol and styrene The study investigated various factors to determine the standard conditions Accordingly, the reaction could be easily carried out in the presence of elemental sulfur and 1,4-diazabicyclo[2.2.2] octane (DABCO) This approach is simpler and more efficient than the previous ones due to many benefits which could be listed Firstly, this reaction used 2-nitrophenol as a reactant, which are readily available, instead of expensive benzoxazoles and 2-aminophenols Secondly, low-cost, stable, low-toxic and odorless sulfur agent could replace the commonly used metal-based agent system Besides, mild reaction conditions without transition metals were provided And last but not least, the new reaction was carried out without using solvents and could be considered as environmentally friendly

2-Moreover, a new path for 2-Phenyl-4(3H)-quinazolinone synthesis was also developed

through this study, by capturing the limitation in the number of methods for synthesizing

2-phenyl-4(3H)-quinazolinones With benzylamine hydrochloride and 2-nitrobenzonitrile

as two main reactants, the synthesis process was promoted by elemental sulfur with the addition of DABCO, FeCl3, urea and DMF This method targeted the use of readily available agents, which could be easy to preserve, durable and widely used in research

LỜI CAM ĐOAN

Tác giả xin cam đoan luận văn này là công trình nghiên cứu của cá nhân tác giả, được thực hiện dưới sự hướng dẫn của TS Nguyễn Thanh Tùng và GS TS Phan Thanh Sơn Nam, tại Phòng thí nghiệm Trọng điểm ĐHQG-HCM Phân tích Cấu trúc Vật liệu (MANAR), Trường Đại học Bách Khoa, ĐHQG TP HCM

Số liệu, kết quả nghiên cứu, và kết luận trong luận văn này là hoàn toàn trung thực TP Hồ Chí Minh, tháng 08 năm 2022

Tác giả

Trương Nguyễn Nhã Trúc

1.2 Lưu huỳnh nguyên tố trong hóa học hữu cơ 4

1.2.1 Lưu huỳnh dưới vai trò chất oxy hóa 4

1.2.2 Lưu huỳnh dưới vai trò chất khử 7

1.2.3 Lưu huỳnh dưới vai trò xúc tác 9

1.3 Tổng quan về khung benzoxazole và các dẫn xuất 2-benzylbenzoxazole 13

1.3.1 Benzoxazole và 2-benzylbenzoxazole 13

1.3.2 Hoạt tính dược lý và sinh học của họ 2-benzylbenzoxazole 14

1.4.1 Quinazolinone và khung 2-Phenyl-4(3H)-quinazolinone 24

1.4.2 Hoạt tính dược lý và sinh học của quinazolinone 24

1.4.3 Tổng quan về phương pháp tổng hợp quinazolinones 25

2.5 Tổng hợp các dẫn xuất của 2-phenyl-4(3H)-quinazolinone 37

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 39

3.1 Ảnh hưởng của từng yếu tố đến hiệu suất phản ứng tổng hợp 2-benzylbenzoxazole 39

3.1.1 Ảnh hưởng loại base sử dụng 39

3.1.4 Ảnh hưởng của tỉ lệ tác chất 45

3.1.5 Ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng 47

3.1.6 Ảnh hưởng của môi trường phản ứng 49

3.1.7 Ảnh hưởng của dung môi 51

3.1.8 Ảnh hưởng của hệ xúc tiến – Tác nhân lưu huỳnh 53

3.1.9 Ảnh hưởng của thời gian phản ứng 55

3.1.10 Điều kiện chuẩn 57

3.2 Tổng hợp về các dẫn xuất của 2-benzylbenzoxazole 57

3.3 Cơ chế đề xuất 59

3.4 Ảnh hưởng của từng yếu tố đến hiệu suất phản ứng tổng hợp quinazolinone 60

2-phenyl-4(3H)-3.4.1 Ảnh hưởng của loại base sử dụng 60

3.4.2 Ảnh hưởng của nguồn nitrogen 62

3.4.3 Ảnh hưởng của nguồn sắt 64

3.4.4 Ảnh hưởng của nhiệt độ 66

3.4.5 Ảnh hưởng của lượng DABCO 68

3.4.6 Ảnh hưởng của lượng lưu huỳnh 70

3.4.7 Ảnh hưởng của lượng urea 71

3.4.8 Ảnh hưởng của tỉ lệ tác chất 73

3.4.9 Ảnh hưởng của lượng FeCl3 74

3.4.10 Ảnh hưởng của dung môi 76

3.4.11 Ảnh hưởng của lượng DMF 77

3.4.12 Ảnh hưởng của thời gian phản ứng 78

3.4.14 Điều kiện chuẩn 81

3.5 Tổng hợp về các dẫn xuất của 2-phenyl-4(3H)-quinazolinone 83

3.6 Cơ chế đề xuất 85

CHƯƠNG 4 KẾT LUẬN 87

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC 88

TÀI LIỆU THAM KHẢO 93

PHỤ LỤC 106

1,3-Bis(diphenylphosphino)propane

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1 Cơ chế mở vòng cyclo-octasulfur cung cấp nucleophilic của Lewis base 4

Sơ đồ 1.2 Sự hình thành sản phẩm cộng Nu1-EI1 hoặc Nu2-EI1 từ các hợp chất nucleophilic với sự có mặt của lưu huỳnh nguyên tố 4

Sơ đồ 1.3 Tổng hợp 10-iminoanthraquinones và anthraquinones 5

Sơ đồ 1.4 Tổng hợp imidazo[1,5-a]pyridines với lưu huỳnh nguyên tố là chất oxy hóa 5

Sơ đồ 1.5 Tổng hợp 2-substituted benzazoles với lưu huỳnh là chất oxy hóa 6

Sơ đồ 1.6 Tổng hợp 2-substituted benzazoles với lưu huỳnh làm chất oxy hóa, có sự hiện diện của K2CO3 và DMSO 6

Sơ đồ 1.7 Sự hình thành benzazoles thông qua 2-aminothiophenols và benzyl chlorides 7

Sơ đồ 1.8 Ứng dụng lưu huỳnh để khử nitroarenes thành anilines tương ứng 7

Sơ đồ 1.9 Tổng hợp 2,4-diarylpyrroles với lưu huỳnh nguyên tố làm chất khử 8

Sơ đồ 1.10 Quá trình khử nitroarenes thành anilines tương ứng 8

Sơ đồ 1.11 Tổng hợp dihydrooxazole từ các hợp chất nitriles thơm và β-aminoalcohols 9

Sơ đồ 1.12 Tổng hợp benzazole-2-yl carboxamides hay carboxylates từ o- substituted anilines và α-bromo-α,α-difluoro acetamides/acetates 9

Sơ đồ 1.13 Tổng hợp benzoxazole và benzimidazole từ 2-substituted anilines và dibenzyl disulfide với lưu huỳnh làm xúc tác 10

Sơ đồ 1.14 Sự ngưng tụ đóng vòng của 2-nitrophenol với phenylacetic acids, benzyl chlorides và benzaldehydes để tạo ra 2-phenylbenzoxazoles 11

Sơ đồ 1.15 Tổng hợp benzimidazole, benzoxazole với hệ Fe-S 12

Sơ đồ 1.16 Tổng hợp benzimidazole từ o-nitroaniline và phenylacetic acid 12

Sơ đồ 1.17 Tổng hợp 2-arylbenzoxazole từ o-nitrophenol và benzyl cyanide 13

Sơ đồ 1.18 Khung benzoxazole và 2-benzylbenzoxazole 13

Sơ đồ 1.19 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và aldehyde 16

Sơ đồ 1.20 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và β-diketone 16

Sơ đồ 1.21 Cơ chế tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và diketone 17

Sơ đồ 1.22 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và diaryl acetylene 17

Sơ đồ 1.23 Tổng hợp benzoxazole từ trung gian aryne 18

Sơ đồ 1.24 Tổng hợp benzoxazole từ base Schiff 18

Sơ đồ 1.25 Tổng hợp benzoxazole từ 2-bromoaniline với acyl chloride 19

Sơ đồ 1.26 Sản phẩm trung gian trong phản ứng 19

Sơ đồ 1.27 Tổng hợp benzoxazole từ 1,2-dihaloarene và amine 19

Sơ đồ 1.28 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và carboxylic acid 20

Sơ đồ 1.29 Tổng hợp các dẫn xuất benzoxazole từ o-aminophenol và ortho ester 21

Sơ đồ 1.30 Tổng hợp benzoxazole bằng phản ứng đa thành phần với xúc tác PdCl 21

Sơ đồ 1.35 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và ketone 23

Sơ đồ 1.36 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và cinnamic acid 23

Sơ đồ 1.37 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và 23

Sơ đồ 1.38 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và 24

Sơ đồ 1.39 Tổng quát về phương pháp tổng hợp quinazolinones 26

Sơ đồ 1.40 Tổng hợp quinazolinones từ 2-aminobenzonitriles 26

Sơ đồ 1.41 Tổng hợp 2-phenylquinazolin-4(3H)-one với xúc tác dị thể 27

Sơ đồ 1.42 Tổng hợp 2-benzylbenzoxazole từ 2-nitrophenol và styrene 28

Sơ đồ 1.43 Tổng hợp aryl-4(3H)-quinazolinones từ benzylamine hydrochloride và nitrobenzonitrile với hệ xúc tiến lưu huỳnh/sắt 28

2-Sơ đồ 2.1 Điều kiện cụ thể trong một thí nghiệm tổng hợp 2-benzylbenzoxazole 33

Sơ đồ 2.2 Tổng hợp các dẫn xuất của 2-benzylbenzoxazole 35

Sơ đồ 2.4 Điều kiện của một thí nghiệm tổng hợp 2-phenyl-4(3H)-quinazolinone 36

Sơ đồ 2.5 Tổng hợp các dẫn xuất của 2-phenyl-4(3H)-quinazolinone 38

Sơ đồ 3.1 Điều kiện ban đầu của phản ứng tổng hợp 2-benzylbenzoxazole 39

Sơ đồ 3.2 Điều kiện tổng quát của các phản ứng khảo sát ảnh hưởng lượng base 39

Sơ đồ 3.3 Điều kiện tổng quát của các phản ứng khảo sát ảnh hưởng lượng DABCO 42

Sơ đồ 3.4 Điều kiện tổng quát của các phản ứng khảo sát ảnh hưởng lượng lưu huỳnh 44

Sơ đồ 3.5 Điều kiện tổng quát của các phản ứng khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ tác chất 45

Sơ đồ 3.6 Điều kiện tổng quát của các phản ứng khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ 48

Sơ đồ 3.7 Điều kiện tổng quát của các phản ứng khảo sát ảnh hưởng môi trường 49

Sơ đồ 3.8 Điều kiện tổng quát của các phản ứng khảo sát ảnh hưởng dung môi 51

Sơ đồ 3.9 Điều kiện tổng quát của các phản ứng khảo sát ảnh hưởng hệ xúc tiến 53

Sơ đồ 3.10 Điều kiện tổng quát của các phản ứng khảo sát thời gian 55

Sơ đồ 3.11 Điều kiện chuẩn của phản ứng tổng hợp 2-benzylbenzoxazole 57

Sơ đồ 3.12 Các yếu tố được khảo sát trong phản ứng tổng hợp 2-phenyl-4(3H)-quinazolinone 60

Sơ đồ 3.13 Điều kiện tổng quát của các phản ứng khảo sát loại base 61

Sơ đồ 3.14 Điều kiện tổng quát của các phản ứng khảo sát nguồn nitrogen 63

Sơ đồ 3.15 Điều kiện tổng quát của các phản ứng khảo sát nguồn sắt 65

Sơ đồ 3.16 Điều kiện tổng quát của các phản ứng khảo sát nhiệt độ 67

Sơ đồ 3.17 Điều kiện tổng quát của các phản ứng khảo sát lượng DABCO 69

Sơ đồ 3.18 Điều kiện tổng quát của các phản ứng khảo sát lượng lưu huỳnh 70

Sơ đồ 3.18 Điều kiện tổng quát của các phản ứng khảo sát lượng lưu huỳnh 72

Sơ đồ 3.20 Điều kiện tổng quát của các phản ứng khảo sát tỉ lệ tác chất 73

Sơ đồ 3.21 Điều kiện tổng quát của các phản ứng khảo sát lượng FeCl3 75

Sơ đồ 3.22 Điều kiện tổng quát của các phản ứng khảo sát dung môi 76

Sơ đồ 3.23 Điều kiện tổng quát của các phản ứng khảo sát lượng DMF 77

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Các hợp chất benzoxazoles có hoạt tính sinh học 14

Hình 1.2 Một số hợp chất 2-benzylbenzoxazole có hoạt tính sinh học 15

Hình 1.3 Quinazoline và một số cấu trúc quinazolinones 24

Hình 1.4 Một số hợp chất quinazolinones với hoạt tính sinh học đa dạng 25

Hình 3.1 Ảnh hưởng của các loại base đến hiệu suất phản ứng 40

Hình 3.2 Ảnh hưởng của lượng DABCO đến hiệu suất phản ứng 42

Hình 3.3 Ảnh hưởng của lượng lưu huỳnh đến hiệu suất phản ứng 44

Hình 3.4 Ảnh hưởng của tỉ lệ tác chất đến hiệu suất phản ứng 46

Hình 3.5 Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng 48

Hình 3.6 Ảnh hưởng của môi trường đến hiệu suất phản ứng 50

Hình 3.7 Ảnh hưởng của dung môi đến hiệu suất phản ứng 52

Hình 3.8 Ảnh hưởng của hệ xúc tiến đến hiệu suất phản ứng 54

Hình 3.9 Ảnh hưởng của thời gian phản ứng đến hiệu suất phản ứng 56

Hình 3.10 Cơ chế đề xuất của phản ứng tổng hợp 2-benzylbenxozazole 59

Hình 3.11 Quá trình tạo trạng thái trung gian 5 trong cơ chế đề xuất 60

Hình 3.12 Ảnh hưởng của loại base sử dụng đến hiệu suất phản ứng 62

Hình 3.13 Ảnh hưởng của nguồn nitrogen đến hiệu suất phản ứng 64

Hình 3.14 Ảnh hưởng của nguồn sắt đến hiệu suất phản ứng 66

Hình 3.15 Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng 68

Hình 3.16 Ảnh hưởng của lượng DABCO đến hiệu suất phản ứng 69

Hình 3.17 Ảnh hưởng của lượng lưu huỳnh đến hiệu suất phản ứng 71

Hình 3.18 Ảnh hưởng của lượng urea đến hiệu suất phản ứng 72

Hình 3.19 Ảnh hưởng của tỉ lệ tác chất đến hiệu suất phản ứng 74

Hình 3.20 Ảnh hưởng của lượng FeCl3 đến hiệu suất phản ứng 75

Hình 3.21 Ảnh hưởng của dung môi đến hiệu suất phản ứng 77

Hình 3.22 Ảnh hưởng của dung môi đến hiệu suất phản ứng 78

Hình 3.23 Ảnh hưởng của thời gian phản ứng đến hiệu suất phản ứng 79

Hình 3.24 Ảnh hưởng của môi trường phản ứng đến hiệu suất phản ứng 81

Hình 3.25 Cơ chế đề xuất của phản ứng tổng hợp 2-phenyl-4(3H)-quinazolinone 85

Hình 3.26 Cơ chế đề nghị của phản ứng tổng hợp quinazolinone từ 2-aminobenzonitrile và benzyl alcohol 86

DANH MỤC BẢNG

Bảng 2.1 Danh mục hóa chất sử dụng 29 Bảng 3.1 Sản phẩm chính 3aa và các dẫn xuất của sản phẩm chính 58Bảng 3.2 Sản phẩm chính 3bb và các dẫn xuất của sản phẩm chính 83

ĐẶT VẤN ĐỀ

Lưu huỳnh nguyên tố đã được chứng minh có khả năng phản ứng cao trong nhiều phản ứng hữu cơ ở vai trò là chất xây dựng, chất oxy hóa, chất khử và chất xúc tác Lợi thế của lưu huỳnh có thể kể đến là mức độc hại, giá thành rẻ, ổn định trong điều kiện bình thường và thân thiện với môi trường Tử đó, ứng dụng lưu huỳnh trong các quy trình tổng hợp các hợp chất dị vòng thơm được xem là một trong các giải pháp thay thế bền vững cho các phương pháp tổng hợp cũ

2-benzylbenzoxazole và 2-Phenyl-4(3H)-quinazolinone đều là những hợp chất dị vòng

có tiềm năng ứng dụng lớn nhờ hoạt tính sinh học và phạm vi ứng dụng đa dang Tuy nhiên, các phương pháp tổng hợp đã được công bố của các hợp chất này vẫn tiềm ẩn những hạn chế nhất định do các vấn đề về giá thành hóa chất tổng hợp và sự khó khăn trong tìm kiếm tác chất phù hợp Các hạn chế này dẫn đến sự cần thiết trong tìm kiếm các phương pháp tổng hợp mới đơn giản, đáp ứng được các tiêu chí về kinh tế và môi trường cũng nhu phù hợp với điều kiện nghiên cứu hiện đại

Vì vậy, luận văn này được thực hiện với đề tài “Ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố trong

tổng hợp dẫn xuất dị vòng thơm 5,6 cạnh”, cụ thể là tổng hợp các hợp chất

2-benzylbenzoxazole và 2-Phenyl-4(3H)-quinazolinone bằng cách sử dụng các tác chất thích

hợp, với sự có mặt của lưu huỳnh nguyên tố trong quy trình tổng hợp

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Giới thiệu

Lưu huỳnh là một nguyên tố hóa học, được biểu thị bằng ký hiệu chữ S và số hiệu nguyên tử là 16 Đây là nguyên tố tiêu biểu thứ mười theo khối lượng trong vũ trụ và là nguyên tố phổ biến xếp thứ năm trên Trái đất Lưu huỳnh thường được tìm thấy trong tự nhiên dưới dạng khoáng chất sunfua và sunfat, đôi khi được tìm thấy ở các vùng lân cận núi lửa hoặc suối nước nóng Từ khi được phát hiện trong tự nhiên, lưu huỳnh đã được con người sử dụng trong các nền văn minh cổ đại Vào thế kỷ XVI trước Công nguyên, người Ai Cập đã biết đến lưu huỳnh nguyên tố và sử dụng lưu huỳnh như một chất khử trùng Lưu huỳnh đã được ứng dụng rộng rãi trong ngành công nghiệp hóa chất, một phần lớn có vai trò đáng kể trong các quy trình sản xuất tân tiến, ví dụ như sản xuất axit sulfuric đậm đặc, lưu hóa cao su hay điều chế thuốc súng đen [1] Chính xác hơn, lưu huỳnh nguyên tố gần đây đã được sử dụng trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ dựa trên các đặc tính và khả năng phản ứng được nghiên cứu gần đây [1].

Lưu huỳnh nguyên tố phân bố khắp các dãy núi giáp Thái Bình Dương, Iceland và khu vực Địa Trung Hải, đặc biệt là ở Thổ Nhĩ Kỳ, Ý, trước đây là ở Sicily và Tây Ban Nha [2] Trong công nghiệp, lưu huỳnh lắng đọng dưới lòng đất có thể được chiết xuất bằng phương pháp Frasch, đây là phương pháp thu hồi lưu huỳnh nguyên tố duy nhất được thương mại hóa cho đến cuối thế kỷ 20 Các nguồn lưu huỳnh nguyên tố như vậy được cho là có nguồn gốc từ hóa thạch, được hình thành do hoạt động của vi khuẩn cổ (Archaebacteria) trên các mỏ sunfate Lưu huỳnh cũng có thể có nguồn gốc từ quặng sunfat như Anhydrite (sunfat canxi), Melanterite (sắt II sunfat ngậm nước), Epsomite (magie sunfat ngậm nước) hay trong quặng sulfide (sunfua) có chứa Chalcopyrite (đồng sunfua), Sphalerite (kẽm sunfat) và Galena (chì sunfua) được sử dụng trong công nghiệp luyện kim [3] Do hydro sunfua được giải phóng ở một số giai đoạn trong quá trình chế biến thô, lưu huỳnh thường được coi là tác nhân có hại trong dầu thô Dầu thô chua (chứa một tỷ lệ cao hydro sulfua) thường gây tốn kém chi phí cho việc xử lý các sản phẩm của nhà máy lọc dầu, do đó được coi là yếu tố bất lợi Tuy nhiên, 98% lưu huỳnh nguyên tố được thương mại hóa trên thị trường

thế giới ngày nay được sản xuất bởi các quy trình tinh chế, dẫn đến nhu cầu thị trường áp đảo [4].

Cấu trúc hình vương miện quen thuộc của cyclo-S8 là dạng phân tử đa nguyên tử phổ biến nhất của lưu huỳnh cũng như dạng được biết đến rộng rãi nhất, có tiềm năng trong lĩnh vực nghiên cứu vô cùng đáng kể Về tính chất vật lý, nguyên tố lưu huỳnh không phân cực, hòa tan tốt trong các dung môi hữu cơ khác nhau thay vì tan trong nước, điển hình là carbon disulfide CS2 Khi hòa tan trong các dung môi phân cực như methanol hoặc acetonitrile ngay cả ở nhiệt độ phòng, S8 được chuyển hóa một phần thành S6 và S7 và đạt trạng thái cân bằng trong đó khoảng 1% lưu huỳnh tồn tại dưới dạng các vòng nhỏ hơn [5] Khi lưu huỳnh phản ứng với oxi sẽ tạo thành sulfur dioxide, đồng thời phản ứng cho ngọn lửa màu xanh lam Ngoài ra, khi đun nóng lưu huỳnh nguyên tố, một liên kết S-S đồng nhất bị phá vỡ, kết quả là lưu huỳnh ở trạng thái rắn tan chảy thành chất lỏng màu vàng di động, hiện tượng này xảy ra ở khoảng 120 °C Đó là loại chất lỏng ở dạng phân tử S8 chứa hơn 95% lượng lưu huỳnh [6] Do đó, các phản ứng hóa học xảy ra từ hơn 120 °C đến 160 °C trên cơ sở các phân tử S8 Ngoài ra, lưu huỳnh là chất rắn dạng bột màu vàng nhạt ở điều kiện nhiệt độ phòng, là vật liệu ổn định, không hút ẩm và không nóng chảy nên rất dễ xử lý [7] Do đó, có rất nhiều nghiên cứu tận dụng nguồn lưu huỳnh nguyên tố cho hóa học tổng hợp

Nhiều nghiên cứu đã được tiến hành để phát triển cac chiến lược tổng hợp mới hơn cho các hợp chất dị vòng với nhu cầu giải quyết các vấn đề sức khỏe cộng đồng [8] Vì các bệnh truyền nhiễm khác nhau hiện nay rất khó điều trị bằng thuốc kháng sinh thông thường, và các bác sĩ cần phải dựa vào các loại thuốc đặc trị như vancomycin [9] Một trong những căn bệnh nguy hiểm nhất thế giới và là thách thức thường xuyên với sự tiến bộ của y học là ung thư - nguyên nhân gây tử vong đứng thứ hai ở cả các nước đang phát triển và phát triển Hóa trị được sử dụng chủ yếu trong điều trị ung thư, nhưng việc thiếu các hóa chất có sẵn cho điều trị ung thư nhấn mạnh vào nhu cầu tăng cường hóa học tổng hợp [10] Ung thư đại trực tràng ở người (CRC) là bệnh ác tính được chẩn đoán đứng thứ ba về tiên lượng xấu Thuốc điều trị cần đáp ứng được các tiêu chí hiệu quả cao, ít tác động tiêu cực hơn và

và quinazolinone là những đối tượng nghiên cứu được chú ý do phổ hoạt động dược lý rộng cũng như khả năng mở rộng nghiên cứu trên các hoạt tính sinh học với hiệu quả cao

1.2 Lưu huỳnh nguyên tố trong hóa học hữu cơ

Lưu huỳnh nguyên tố là một thành phần rất tốt và linh hoạt trong tổng hợp hữu cơ bởi tính chất phức tạp của các hoạt động phản ứng, có thể thúc đẩy phản ứng dưới vai trò chất oxy hóa, chất khử hoặc chất xúc tác Mặc dù thực tế cho thấy lưu huỳnh nguyên tố tương đối ổn định trong các điều kiện thường, khi có mặt của các yếu tố hoạt hóa như nhiệt hoặc Lewis base (amines, ammonia or phosphines), lưu huỳnh có thể mang đặc trưng như một thuốc thử nucleoelectrophilic thông qua quá trình mở vòng cyclo-octasulfur (Sơ đồ 1.1) [12]

Sơ đồ 1.1 Cơ chế mở vòng cyclo-octasulfur cung cấp nucleophilic của Lewis base [12] 1.2.1 Lưu huỳnh dưới vai trò chất oxy hóa

Một trong những đặc điểm quan trọng nhất của lưu huỳnh trong hóa học hữu cơ là khả năng tồn tại ở nhiều trạng thái oxy hóa khác nhau Nó có thể đóng vai trò như một chất oxy hóa để oxy hóa một cách chọn lọc hợp chất nucleophin Nu1 thành chất trung gian ái điện tử El1

Chất có độ phản ứng cao này có thể bị tấn công bởi hợp chất nucleophilic ban đầu thừa Nu1 hoặc bởi một thành phần nucleophilic khác Nu2 bền với lưu huỳnh oxy hóa, tạo ra sản phẩm cộng cuối cùng Nu1-El1 hoặc Nu2-El1 (Sơ đồ 1.2) [13]

Sơ đồ 1.2 Sự hình thành sản phẩm cộng Nu1-EI1 hoặc Nu2-EI1 từ các hợp chất nucleophilic với sự có mặt của lưu huỳnh nguyên tố [13]

Ví dụ, lưu huỳnh nguyên tố đã sớm được sử dụng từ năm 2001 như một chất oxy hóa

hiệu quả trong phản ứng của anthrone với các nitrogen nucleophiles như các dẫn xuất aniline và hydrazine nhằm thu được 10-iminoanthraquinones và anthraquinones với hiệu suất vừa phải (Sơ đồ 1.3) [14]

Sơ đồ 1.3 Tổng hợp 10-iminoanthraquinones và anthraquinones

từ anthrone và nitrogen nucleophiles [14]

Hơn nữa, lưu huỳnh nguyên tố cũng được sử dụng hiệu quả như một chất oxy hóa để điều chế imidazo[1,5-a]pyridines từ benzaldehydes và aryl-2- pyridylmethylamines trong dung môi DMSO (Sơ đồ 1.4) [15]

Sơ đồ 1.4 Tổng hợp imidazo[1,5-a]pyridines với lưu huỳnh nguyên tố là chất oxy hóa [15]

Năm 2012, đã có một nhóm nghiên cứu phát triển một hướng tiếp cận đơn giản đối với benzazoles từ alkylamines và o-hydroxy/amino/mercaptan anilines bằng cách sử dụng lưu huỳnh nguyên tố làm chất ôxy hóa chính Trong báo cáo, các benzazoles gắn nhóm thế ở vị trí 2 (2-substituted benzazoles) được tạo thành dễ dàng khi hỗn hợp anilines o-subtituted được thế bởi các nhóm dễ thay đổi (acyclizable group) (NH2, NHR, SH, OH), các amin

Sơ đồ 1.5 Tổng hợp 2-substituted benzazoles với lưu huỳnh là chất oxy hóa [16]

Các sản phẩm tương tự cũng thu được theo như báo cáo của Singh vào năm 2014, trong đó phenylacetic acid được sử dụng thay vì alkylamines, với sự hiện diện của K2CO3 với vai trò base và DMSO làm dung môi (Sơ đồ 1.6) [17] Kết quả đã thu được nhiều loại sản phẩm với hiệu suất khác nhau

Sơ đồ 1.6 Tổng hợp 2-substituted benzazoles với lưu huỳnh làm chất oxy hóa, có sự hiện

diện của K2CO3 và DMSO [17]

Năm 2016, một cách khác để tổng hợp benzazoles đã được Han và các cộng sự phát triển Không giống như các tiền lệ, phản ứng này đã tận dụng arylmethyl chlorides làm

carbon synthon và sử dụng pyridine làm bazơ (Sơ đồ 1.7) [18] Đáng chú ý, khi phối trộn o-aminothiophenol với lưu huỳnh nguyên tố cho thấy H2S có thể thu được ngay cả ở nhiệt độ phòng

Sơ đồ 1.7 Sự hình thành benzazoles thông qua 2-aminothiophenols và benzyl chlorides

với sự có mặt của pyridine [18]

1.2.2 Lưu huỳnh dưới vai trò chất khử

Khi có NaHCO3 với DMF làm dung môi, lưu huỳnh có thể được sử dụng để khử nitroarenes một cách chọn lọc thành các anilines liên quan, thường yêu cầu nhiệt độ cao (130 oC) (Sơ đồ 1.8) [19] Hơn nữa, trong những điều kiện này, các họ liên quan như nitrile, clorrines và ester không bị ảnh hưởng Cơ chế của quá trình khử được đề xuất là tiến hành thông qua anion gốc nitroaromatic bằng cơ chế dịch chuyển điện tử đơn

Thời gian phản ứng (phút)

Sơ đồ 1.8 Ứng dụng lưu huỳnh để khử nitroarenes thành anilines tương ứng [19]

Vào năm 2015, Adib đã công bố 2,4-diarylpyrroles có thể dễ dàng được tạo ra ngay tức thời từ 4-nitro-1,3-diarylbutan-1-one, ammonium acetate và lưu huỳnh trong dung môi morpholine trong thời gian ngắn (30 phút) Sản phẩm thu được đạt hiệu suất rất cao (Sơ đồ 1.9) [20]

Sơ đồ 1.9 Tổng hợp 2,4-diarylpyrroles với lưu huỳnh nguyên tố làm chất khử

trong điều kiện có mặt morpholine [20]

Romeo đã cải thiện việc khử các hợp chất dị vòng heteroarenes có gắn nhóm nitro thành các anilines tương ứng trên cơ sở công trình của Gallagher [19] và công trình của Benaglia [21] Do đó, một bazơ mạnh là NaOH đã được sử dụng để tạo điều kiện cho quá trình oxy hóa lưu huỳnh nguyên tố thành các dạng có trạng thái oxy hóa cao hơn (Sơ đồ 1.10) [22]

Công trình của Gallager

Công trình của Benaglia

Công trình của Romeo

Sơ đồ 1.10 Quá trình khử nitroarenes thành anilines tương ứng

sử dụng lưu huỳnh nguyên tố ở 80 °C [22]

1.2.3 Lưu huỳnh dưới vai trò xúc tác

1.2.3.1 Lưu huỳnh nguyên tố làm xúc tác cho quá trình ngưng tụ không oxy hóa khử

Vào năm 2016, nhóm nghiên cứu của Bansal đã báo cáo một phản ứng ghép đôi mới của các hợp chất nitriles thơm và β- aminoalcohols qua trung gian lưu huỳnh nguyên tố với một lượng cân bằng để đạt được các dihydrooxazoles tương ứng (Sơ đồ 1.11) [23] Đây là một ví dụ hiếm hoi cho sự ngưng tụ nitriles qua trung gian lưu huỳnh

Sơ đồ 1.11 Tổng hợp dihydrooxazole từ các hợp chất nitriles thơm và β-aminoalcohols

với xúc tác lưu huỳnh [23]

Lưu huỳnh nguyên tố (20 mol % là cyclo-octasulfur) được dùng để tạo điều kiện cho sự

ngưng tụ của các hợp chất o-substituted anilines bởi một nhóm có thể liên kết mạch vòng

như NH2, OH, SH với α- bromo-α,α-difluoro acetamides/acetates Các phản ứng tạo ra

benzazole-2-yl carboxamides hoặc carboxylates tương ứng với hiệu suất từ trung bình đến cao (Sơ đồ 1.12) [24]

Sơ đồ 1.12 Tổng hợp benzazole-2-yl carboxamides hay carboxylates từ o- substituted

1.2.3.2 Lưu huỳnh nguyên tố đóng vai trò xúc tác cho các phản ứng ngưng tụ oxi hóa khử

Một phản ứng benzen hóa giữa 2-substituted anilines và dibenzyl disulfide với DMSO làm chất oxy hóa ở lượng cân bằng với lưu huỳnh làm chất xúc tác và N-methylpiperidine làm chất xúc tiến lưu huỳnh đã được tìm ra vào năm 2019 (Sơ đồ 1.13) [25] Bởi vì các hợp chất benzazoles nhắm đích không chứa lưu huỳnh có nguồn gốc từ dibenzyl disulfide ban đầu, các nguyên tử lưu huỳnh này được đẩy sang môi trường phản ứng và đóng vai trò hoạt động như một chất xúc tác

Đáng chú ý, các phản ứng có thể được mở rộng quy mô, do đó tính thực tiễn được cải thiện

Sơ đồ 1.13 Tổng hợp benzoxazole và benzimidazole từ 2-substituted anilines và

dibenzyl disulfide với lưu huỳnh làm xúc tác [25]

2-Nitrophenol còn được khảo sát sự ngưng tụ đóng vòng với henylacetic acids, benzyl chlorides và benzaldehydes để tạo ra 2-phenylbenzoxazoles (Sơ đồ 1.14) [26, 27, 28] Trong tất cả các trường hợp, mặc dù lưu huỳnh được dùng đến 3 đương lượng, nhưng phản ứng đều phải tiến hành thông qua quá trình khử 6e của nhóm nitro của 2-nitrophenol và quá trình oxy hóa đồng thời phenylacetic acids (6e-), benzyl chlorides (4e-) và benzaldehydes (2e-)

STT Điều kiện TLTK

1 N-methylpiperidine (2 eq.), 110 °C, 18 giờ [26]

Sơ đồ 1.14 Sự ngưng tụ đóng vòng của 2-nitrophenol với phenylacetic acids, benzyl

chlorides và benzaldehydes để tạo ra 2-phenylbenzoxazoles [26, 27, 28]

1.2.3.3 Xúc tác Sắt-Lưu huỳnh trong các phản ứng ngưng tụ oxy hóa khử

Tổ hợp sắt/lưu huỳnh Fe-S tồn tại ở điểm phản ứng của nhiều enzymes do xúc tác cho quá trình chuyển hóa oxy hóa khử trong proteins, cũng như trong quá trình điều hòa hoạt động của enzyme [29] Đã có dự đoán rằng sự hình thành hệ Fe-S có thể xảy ra ngay lập tức khi có đủ lượng sắt và lưu huỳnh đã khử và hòa tan Phạm vi của các tiền chất sắt có thể đi từ muối sắt đơn giản như FeCl3 đến phức sắt [30, 31, 32] Mặc dù phần lớn các nguồn lưu huỳnh là thiols, thiophenol và sulfide, lưu huỳnh nguyên tố cũng được xem là nguyên liệu tiềm năng để điều chế một số hệ sắt-lưu huỳnh nhân tạo [33, 34]

Nhóm nghiên cứu của tiến sĩ Nguyễn Thanh Bình đã bắt đầu ứng dụng tác nhân mạnh này trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ để điều chế o‑hetarylbenzimidazoles và –benzoxazoles Hỗn hợp o-nitroaniline và p-picoline với sự hỗ trợ của hệ xúc tác Fe/S - được lấy từ bột sắt và lưu huỳnh nguyên tố (10% mol/10% mol), được sử dụng để tổng hợp benzimidazole (Sơ đồ 1.15) [35] Phản ứng này có thể được ứng dụng cho một loạt các o-methyl- và cả p-methyl-hetarenes, ví dụ, o- và p-picolines, quinaldine, lepidine, và o-methyl-benzimidazole

Sơ đồ 1.15 Tổng hợp benzimidazole, benzoxazole với hệ Fe-S [35]

Bên cạnh đó, một phản ứng mô hình giữa o-nitroaniline và phenylacetic acid sử dụng hệ Fe/S làm xúc tác cũng được nhóm của tiến sĩ Bình nghiên cứu vào năm 2014 (Sơ đồ 1.16) [36] Một loạt các chất nền đã được áp dụng cho quá trình ngưng tụ oxy hóa khử carboxyl này bao gồm NH benzimidazoles, các chất họ N-methyl, tất cả đều tạo ra 2-arylbenzimidazoles tương ứng với hiệu suất cao

Sơ đồ 1.16 Tổng hợp benzimidazole từ o-nitroaniline và phenylacetic acid

sử dụng hệ Fe-S làm xúc tác [36]

Thêm vào đó, Benzyl cyanides cũng được cho là một nguồn benzylidyne hiệu quả (Sơ đồ 1.17) [37] Trong trường hợp này, nhóm cyano đóng vai trò là nhóm được tách (leaving group) và có thể bị giữ lại dưới dạng thiocyanide ion không độc khi lượng lưu huỳnh được sử dụng quá nhiều

Sơ đồ 1.17 Tổng hợp 2-arylbenzoxazole từ o-nitrophenol và benzyl cyanide

Sơ đồ 1.18 Khung benzoxazole và 2-benzylbenzoxazole [40, 41, 42, 43]

Trong số nhiều loại hợp chất dị vòng, các dẫn xuất benzoxazole chiếm vai trò quan trọng Chỉ một sự khác biệt nhỏ của dạng nhóm thế mang trên vòng benzoxazole có thể dẫn đến sự khác biệt đáng kể trong hoạt động dược lý của chất Lý do này dẫn đến sự đa dạng về hoạt tính sinh học của các hợp chất benzoxazole trong tự nhiên Cấu trúc khung của chúng rất giống với các nucleic bases cũng như isostes của nucleotide mạch vòng tự

trong cơ thể sống và thể hiện các hoạt tính sinh học đa dạng như kháng khuẩn, chống viêm, giảm đau, kháng nấm, chống co giật, kháng u, chống ung thư, hoạt động thần kinh trung ương (CNS activities), hoạt tính chống tăng đường huyết, kháng lao, kháng HIV [44], tẩy giun sán và các hoạt tính tiềm năng khác Ví dụ, 5-fluoro2-(2-methoxyphenyl) benzoxazole trong điều trị ung thư vú ở người [45], chroloxazole trong điều trị thư giãn cơ bắp [46], boxazomycin B trong việc ức chế sự phát triển của vi khuẩn [47], 2-mercapto benzoxazole và 5-carbomethoxybenzoxazole làm thuốc chống co giật [48, 49], dẫn xuất 5-phenylacetamidosubstituted-2-phenylbenzoxazole làm chất ức chế DNA topoisomerase [50], fluorinated 2-arylbenzoxazole β-alkoxyamine làm chất ức chế protein chuyển hóa

cholestrol ester [51] và 6-amino-5- (benzoxazole-2-

yl)-4-aryl-3-cyanopyridine-2-(1H)-tiones với hoạt tính diệt cỏ [52] Ngoài những đặc điểm này, polybenzoxazoles ngày càng xuất hiện nhiều trong các ngành công nghiệp polymer dưới vai trò là polymer đa dị vòng chịu nhiệt tốt nhất [53]

Hình 1.1 Các hợp chất benzoxazoles có hoạt tính sinh học [45, 48, 51]1.3.2 Hoạt tính dược lý và sinh học của họ 2-benzylbenzoxazole

Các dẫn xuất của benzoxazole đã được báo cáo là một trong những thành phần đáng chú ý của các hợp chất dị vòng, thường kèm theo các hoạt tính sinh học phong phú [54, 55, 56, 57, 58, 59] Đối với các dẫn xuất 2-benzoxazole, các nghiên cứu cho rằng vị trí C thứ 2 là mang tính quyết định hoạt tính sinh học [60, 61], trong khi vị trí C thứ 5 quy định cường độ hoạt tính [60] Trong các nghiên cứu trước đây, một số hoạt tính dược lý của 2-benzylbenzoxazole đã được nghiên cứu, trong đó có thể kể đến hoạt tính kháng viêm, kháng

virus, chống co giật, kháng histaminic và hoạt tính kháng nấm [60]

Các kết quả nghiên cứu cũng chỉ ra rằng dẫn xuất 2-benzylbenzoxazole có hoạt tính hạ đường huyết tốt Cường độ hoạt tính này được quy định bởi sự giảm hoặc tăng chiều dài, hoặc sự thay thế các gốc cyclo alkyl hoặc phenyl, độ phân nhánh, liên kết đôi hoặc liên kết ba đều tạo ra các hợp chất kém hoạt tính hoặc chất bất hoạt [62] Phát hiện này đã dẫn đến việc tổng hợp một loạt các chất tương tự của các dẫn xuất 2-benzylbenzoxazole

1.3.3.1 Các phương pháp tổng hợp benzoxazole không sử dụng lưu huỳnh

1.3.2.1.1 Tổng hợp benzoxazole thông qua ngưng tụ o-Aminophenol với Aldehyde hoặc diketone

Đây là hướng tổng hợp dùng để tạo ra các dẫn xuất 2-arylbenzoxazole thông qua phản

hướng phản ứng này rất phức tạp, thường sử dụng các xúc tác oxy hóa như poly-[4 diacetoxyiodo]-styrene (PDAIS) trong dung môi dichloromethane [63] hoặc dùng oxy không khí trong dung môi toluene [64] Điểm khởi đầu của phản ứng là giai đoạn ngưng tụ giữa o-aminophenol với aldehyde để tạo thành imine và đóng vòng Tiếp theo đó, quá trình oxy hóa diễn ra dưới các xúc tác để hoàn thiện sản phẩm benzoxazole Phản ứng này cho hiệu suất tổng hợp benzoxazole vào khoảng 86% đến 97% (Sơ đồ 1.19)

Sơ đồ 1.19 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và aldehyde

Một ví dụ khác là phản ứng đóng vòng tổng hợp benzoxazole giữa o-aminophenol với

β-diketone bằng cách sử dụng kết hợp xúc tác giữa acid Bronsted và CuI (Sơ đồ 1.20) [65]

Trình tự diễn ra phản ứng này khởi đầu từ sự ngưng tụ trong môi trường acid, tiếp đến là sự diễn ra quá trình cộng nucleophile nội phân tử dưới xúc tác CuI và đóng vòng, và kết thúc là sự cắt đứt liên kết C-C cho ra sản phẩm là hợp chất benzoxazole (Sơ đồ 1.21)

Sơ đồ 1.20 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và β-diketone

Sơ đồ 1.21 Cơ chế tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và diketone

1.3.2.1.2 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diaryl acetylene

Các dẫn xuất benzoxazole từ phản ứng của o-aminophenol với diaryl acetylenes với 5

mol% PdCl2 làm chất xúc tác đã được nhóm nghiên cứu của Pan thực hiện vào năm 2014, với hiệu suất phản ứng đạt từ 69-93% (Sơ đồ 1.22) [66]

Sơ đồ 1.22 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và diaryl acetylene

1.3.2.1.3 Tổng hợp benzoxazole từ trung gian aryne

Đây là phản ứng tổng hợp các hợp chất arylbenzoxazole bằng phản ứng đóng vòng halobenzamide thông qua trung gian aryne Một số phản ứng đại diện cho kiểu phản ứng này được liệt kê trong sơ đồ 1.23

2-Loại phản ứng này đòi hỏi việc sử dụng các loại xúc tác phức tạp như xúc tác cobalt hay 1,1'-binaphthyl-2 2'-diamine (BINAM) Các kết quả nghiên cứu trước đây ghi nhận hiệu suất phản ứng từ 20 đến 97% tùy từng phản ứng cụ thể

STT Điều kiện phản ứng Sản phẩm TLTK

1

CuI (5 mol %), BINAM (10 mol %), Cs2CO3 (2 eq.), CH3CN, 82 oC

[67]

2

Co(acac)2.2H2O (10 mol %), 1,10-phena ( 20 mol %), K2CO3, 100 oC, toluene

[68]

Sơ đồ 1.23 Tổng hợp benzoxazole từ trung gian aryne

1.3.2.1.4 Tổng hợp benzoxazole từ các base Schiff

Các base Schiff được dùng để tổng hợp benzoxazole với sự có mặt của các xúc tác oxy hóa như PCC [69], Pd(OAc)2 [70] Nhờ vào sự tương tác giữa nhóm imine và nhóm thế phenol, benzoxazole sẽ được tạo ra nhờ quá trình đóng vòng và tái tạo xúc tác (Sơ đồ 1.24)

Sơ đồ 1.24 Tổng hợp benzoxazole từ base Schiff

1.3.2.1.5 Tổng hợp benzoxazole từ các hợp chất haloanilide

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng phản ứng giữa 2-bromoaniline và acyl chloride có thể cho sản phẩm là các dẫn xuất benzoxazole khi có mặt xúc tác CuI và Cs2CO3 và 1,10-phenanthroline cùng với sự hỗ trợ của vi sóng (MW) (Sơ đồ 1.25) [71]

Sơ đồ 1.25 Tổng hợp benzoxazole từ 2-bromoaniline với acyl chloride

Phản ứng tạo sản phẩm trung gian amide (Sơ đồ 1.26) bằng phản ứng N-acyl hóa, tiếp theo là giai đoạn ghép đôi chéo (cross-coupling) C-O nội phân tử để tổng hợp các hợp chất benzoxazole dưới xúc tác CuI

Sơ đồ 1.26 Sản phẩm trung gian trong phản ứng

tổng hợp benzoxazole từ 2-bromoaniline với acyl chloride

Phản ứng tổng hợp benzoxazole diễn ra tương tự khi đi từ 1,2-dihaloarene và amine dưới xúc tác CuI và sự có mặt của DMEDA, K3PO4 trong toluene (Sơ đồ 1.27) [71]

Sơ đồ 1.27 Tổng hợp benzoxazole từ 1,2-dihaloarene và amine

1.3.2.1.6 Tổng hợp benzoxazole từ o-Aminophenol và carboxylic acid hoặc ester

Phản ứng ngưng tụ đóng vòng tổng hợp benzoxazole từ carboxylic acid hoặc ester thường được gia nhiệt và sử dụng các xúc tác như polyphosphoric acid (PPA) [72], polyphosphorate ester (PPE) [73], Animal Bone Meal (ABM )/không khí [74] hay sử dụng tác nhân Lawesson dưới điều kiện vi sóng [75] Một số phản ứng minh họa cho hướng tổng hợp này được trình bày trong Sơ đồ 1.28

Sơ đồ 1.28 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và carboxylic acid

Các phản ứng nêu trên đòi hỏi phải thực hiện ở nhiệt độ cao 250 oC, 190 oC (mục 1, 4) hoặc trong điều kiện xúc tác phức tạp (mục 2, 3, 4) Hiệu suất đạt được của các phản ứng giao động từ 44-77 % (mục 1, 2), 86-99% (mục 3), 55-90% (mục 4)

Phản ứng giữa o-aminophenol với các dẫn xuất ortho ester xảy ra ở nhiệt độ phòng với

xúc tác ZrOCl2.8H2O cho hiệu suất cao từ 85-95% Tuy nhiên, phản ứng bị hạn chế bởi các tác chất tham gia phản ứng Do đó benzoxazole được tổng hợp theo phương pháp này cũng

hạn chế về mặt cấu trúc (Sơ đồ 1.29) [76]

Sơ đồ 1.29 Tổng hợp các dẫn xuất benzoxazole từ o-aminophenol và ortho ester

1.3.2.1.7 Phản ứng đa thành phần tổng hợp các dẫn xuất benzoxazole

Phản ứng tổng hợp dẫn xuất benzoxazole sử dụng 3 thành phần aryl halide, isocyanide

và o-aminophenol dưới xúc tác palladium được Lang và các cộng sự thực hiện vào năm

2011 (Sơ đồ 1.30) với hiệu suất đạt được khoảng 92-99% [77]

Sơ đồ 1.30 Tổng hợp benzoxazole bằng phản ứng đa thành phần với xúc tác PdCl2

Một nghiên cứu khác thực hiện bởi nhóm nghiên cứu của Majumdar vào năm 2014 đã đưa ra phương pháp mới nhằm tổng hợp các dẫn xuất của benzoxazole (Sơ đồ 1.31) Nghiên

cứu tập trung vào phản ứng giữa ketone, isocyanide và o-aminophenol để tạo chất trung

gian benzoxazine thông qua phản ứng giữa nhóm hydroxyl của o-aminophenol trên ion nitrilium [78] Phản ứng cho hiệu suất từ 28-100%

Sơ đồ 1.31 Tổng hợp benzoxazole bằng phản ứng đa thành phần với xúc tác HOTf

1.3.3.2 Các phương pháp tổng hợp benzoxazole sử dụng lưu huỳnh

1.3.2.1.1 Tổng hợp benzoxazole từ o-nitrophenol

Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng lưu huỳnh nguyên tố với sự có mặt của lượng xúc tác FeCl2.4H2O sẽ cho hiệu quả cao trong việc thúc đẩy phản ứng oxy hóa khử ngưng

tụ giữa o-nitrophenol với arylacetonitrile trong phản ứng tổng hợp benzoxazole Lưu huỳnh

nguyên tố đóng vai trò như chất khử cyanide (Sơ đồ 1.32) [79]

Sơ đồ 1.32 Tổng hợp benzoxazole từ o-nitrophenol và arylacetonitrile

Năm 2021, TS Nguyễn Lê Anh và các cộng sự đã đã báo cáo một phương pháp tổng hợp benzoxazole mới sử dụng hệ xúc tác oxy hóa khử đi từ FeCl3.6H2O, lưu huỳnh, với

tác chất ban đầu là o-nitrophenol và aldehyde (Sơ đồ 1.33) Phản ứng sử dụng một hệ xúc

tác phù hợp, hiệu quả, sẵn có và thân thiện với môi trường cho các phản ứng oxi hóa khử ngưng tụ chỉ với một bước ở 100 oC [80]

Sơ đồ 1.33 Tổng hợp benzoxazole từ o-nitrophenol và aldehyde

1.3.2.1.2 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol

Nghiên cứu của TS Nguyễn Thanh Bình và các cộng sự vào năm 2012 đã tiến hành tổng hợp các hợp chất benzoxazole có sử dụng lưu huỳnh Phản ứng tiến hành trong điều kiện không dung môi và các xúc tác kim loại khác (Sơ đồ 1.34) [81]

Sơ đồ 1.34 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và amine

Nghiên cứu này và các nghiên cứu kế nhiệm cũng đã cho thấy vai trò của methylpiperidine nếu được sử dụng thêm trong phản ứng Khi có sự hiện diện của N-

N-methylpiperidine, phản ứng xảy ra dễ dàng hơn (Sơ đồ 1.36) [82]

Sơ đồ 1.35 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và ketone

Năm 2016, Krishna Nand Singh và cộng sự đã tổng hợp thành công dẫn xuất

benzoxazole đi từ o-aminophenol và cinnamic acid Phản ứng tiến hành ở 130 oC, có sử dụng xúc tác lưu huỳnh (Sơ đồ 1.36) [83]

Sơ đồ 1.36 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và cinnamic acid

Năm 2017, nhóm nghiên cứu của TS Nguyễn Thanh Bình đã phát triển thêm một

phương pháp mới dùng trong tổng hợp các dẫn xuất benzoxazole từ o-aminophenol và

ketone (Sơ đồ 1.37) [82] Phản ứng diễn ra với cả các methyl ketone, bao gồm acetophenone, acetylhetarene và methyl alkyl ketone, cho hiệu suất cao

Sơ đồ 1.37 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và

methyl ketone/alkyl methyl ketone

Ngoài ra, việc sử dụng lưu huỳnh làm chất xúc tiến phản ứng cũng được Li và các cộng

sự áp dụng thành công vào năm 2019 để tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và

2-bromo-3,3,3-trifluoropropene, với hiệu suất thu được trong khoảng từ 38 đến 83% (Sơ đồ 1.38) [84]

Sơ đồ 1.38 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và

1.4 Tổng quan về khung 2-Phenyl-4(3H)-quinazolinone

1.4.1 Quinazolinone và khung 2-Phenyl-4(3H)-quinazolinone

Trong tổng hợp hữu cơ hiện đại, các dẫn xuất quinazolinones là đối tượng nghiên cứu được các nhà khoa học chú ý nhiều nhờ các hoạt tính sinh học đa dạng cũng như tiềm năng ứng dụng trong lĩnh vực dược phẩm

Về phân loại, quinazolinones được phân loại thành năm loại, dựa trên các vị trí thế trên

vòng [85] 5 phân nhóm chính của quinazolinone bao gồm: quinazolinones, 3-substituted-4(3H)-quinazolinones, 4-substituted-quinazolines, 2,3-disubstituted-4(3H)-quinazolinones, và 2,4-disubstituted-4(3H)-quinazolinones Nếu phân

2-substituted-4(3H)-loại dựa vào vị trí của nhóm keto hoặc oxo, các hợp chất này có thể được phân 2-substituted-4(3H)-loại thành

ba loại Trong số ba cấu trúc quinazolinones (Hình 1.3) gồm: 2(1H)-quinazolinones, quinazolinones và 2,4(1H, 3H)-quinazolinedione, 4(3H)-quinazolinones là phổ biến nhất,

4(3H)-có thể được dùng làm chất trung gian hoặc là sản phẩm tự nhiên trong nhiều con đường sinh tổng hợp đã được đề xuất

Hình 1.3 Quinazoline và một số cấu trúc quinazolinones 1.4.2 Hoạt tính dược lý và sinh học của quinazolinone

Các hợp chất quinazolinone có hoạt tính sinh học và dược lí đa dạng, với phạm vi ứng dụng rộng trong hầu hết các sản phẩm hữu cơ công nghiệp, đặc biệt là các sản phẩm ngành dược Các hoạt tính sinh học nổi bật của quinazolinone có thể kể đến là chống sốt rét, kháng khuẩn, chống viêm, chống co giật, hạ huyết áp, chống tiểu đường, chống ung bướu, ức chế