TỔNG QUAN
Khung chất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline
1.1.1 Tổng quan về khung pyrrolo[1,2 -α ]quinoxaline
Các hợp chất dị vòng nitơ trong nhiều thập kỉ trở lại đây nhận được sự quan tâm đặc biệt của cộng đồng nghiên cứu hóa học hữu cơ [1] Một trong số các hợp chất dị vòng dựa trên nitơ là quinoxaline, còn được gọi là benzopyrazine Khung chất quinoxaline gắn với dị vòng thơm năm cạnh được xem như các cấu trúc quinoxaline tổng hợp mới đầy tiềm năng và có thể mở rộng trong một loạt các lĩnh vực khác nhau Trong số đó, pyrrolo[1,2-α]quinoxaline được biết là một trong những dẫn xuất với cấu trúc xuất phát từ dị vòng pyrrole gắn trực tiếp trên khung quinoxaline thông qua các vị trí N-1 và C-2 của cả hai vòng [2]
Do các hoạt tính hóa học cao và hiệu quả vượt trội trong ứng dụng khoa học vật liệu, dược lý và sinh học, một số lượng lớn các nghiên cứu đã tập trung vào việc tổng hợp quinoxaline và các dẫn xuất của nó [3] Các dẫn xuất quinoxaline-1,4-di-
N-oxide mang lại tiềm năng đầy hứa hẹn trong các loại thuốc chống ung thư [4]
Liên quan đến tác dụng chống ung thư của quinoxaline, các dẫn xuất của nó, cụ thể là AG1385 và AG1295, được báo cáo là chất ức chế chọn lọc của nhiều loại enzyme như tyrosine kinase 3 (FLT3), Janus kinase (JAK-2), cMet kinase [5] Bên cạnh hoạt tính sinh học, quinoxaline và các dẫn xuất của nó chứng minh tiềm năng của chúng trong các ứng dụng quang điện tử trong việc phát triển các polyme dựa trên quinoxaline cho chất nhận bán dẫn [6]
Pyrrole là một vòng năm cạnh thơm có thể xuất hiện như một chất liên kết giữa các gốc Vì chúng có tiềm năng rộng lớn trong các ứng dụng dược học nên khung chất pyrrole dị vòng đã thu hút sự chú ý rất lớn từ các nhà nghiên cứu [7] Mặt khác, đối với cấu trúc pyrrolo[1,2-α]quinoxaline, vị trí C4 được xem là một trong những vị trí quan trọng bậc nhất khi các nhóm thế gắn tại vị trí này cho thấy một loạt các hoạt tính sinh học và dược học nổi bật, điển hình là các dẫn xuất 4-phenyl pyrrolo[1,2- α]quinoxaline (A), đã được mở rộng tổng hợp và ứng dụng rộng rãi trên thị trường
Nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học có chứa dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline [8] Chúng được báo cáo là đạt được kết quả tiềm năng như tác nhân chống ung thư [9], tác nhân chống khối u [10], tác nhân chống sốt rét [11] và tác nhân chống trầm cảm [12] Ngoài các chức năng sinh học đa dạng của chúng, nghiên cứu của S.Gemma và cộng sự cho thấy pyrrolo[1,2-α]quinoxaline có thể hiển thị các đặc tính huỳnh quang để phát hiện các sợi Aβ1-42 khi liên kết với các sợi amyloid trong ống nghiệm [13] Các đặc tính huỳnh quang và quang vật lý của pyrrolo[1,2- α]quinoxaline đã thu hút sự chú ý của các nhà nghiên cứu trong các ứng dụng thuốc nhuộm [14] và vật liệu [15] Ngoài ra, cấu trúc hữu cơ pyrrolo[1,2-α]quinoxaline có đa dạng các dẫn xuất khác nhau tại vị trí 4 được phát triển dưới dạng isoster của loài Galipea và có cấu tạo gần giống với cấu trúc nguyên liệu quinoline alkaloid, do đó sở hữu các đặc tính sinh học tương tự [16] [13] [17] pyrrolo[1,2-α]quinoxaline A 1
Hình 1.1 Một số ví dụ điển hình các dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline được sử dụng trong các ứng dụng sinh học, dược phẩm và vật liệu [13] [18] [19] [20]
Một số ví dụ điển hình về khung pyrrolo[1,2-α]quinoxaline được sử dụng trong các ứng dụng sinh học, dược phẩm và vật liệu được minh họa trong Hình 1.1 Các dẫn xuất 1 ức chế protein kinase CK2 và AKT kinase của con người [18] trong khi các dẫn xuất 2 của pyrrolo[1,2-α]quinoxaline được sử dụng làm phối tử thụ thể chọn lọc của 5-HT3 [19] Dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline 3 có thể thể hiện như một chất chống ung thư [10] và dẫn xuất 4 được chứng minh là có hoạt tính chống tăng sinh [20] 4-(2-Arylidene-hydrazinyl)pyrrolo[1,2-α]quinoxaline 5 được minh họa là chất dò huỳnh quang cho sợi amyloid [13]
Cấu trúc của quinoxaline rất dễ biến tính và một sự thay đổi nhỏ trong cấu trúc của chúng có thể dẫn đến nhiều dẫn xuất, có tác dụng dược lý nổi bật trong việc điều trị trong y học với ít các tác dụng phụ được ghi nhận [2] Do đó, việc tổng hợp các dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline cho đến nay đã nhận được rất nhiều sự quan tâm Trong suốt nhiều thập kỷ, các nhà hóa học tổng hợp đã nỗ lực phát triển nhiều phương pháp mới, thân thiện với môi trường và đơn giản để tạo ra các dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline
1.1.2.1 Tổng hợp từ 1-(2-aminophenyl)-1 H -pyrrole
Khi nhu cầu về các ứng dụng của pyrrolo[1,2-α]quinoxaline tăng lên trong những thập niên qua, nhiều nỗ lực đã được thực hiện để điều chế các dẫn xuất pyrrolo[1,2- α]quinoxaline theo cách xanh hơn, tối ưu hóa và hiệu quả hơn Có nhiều cách tiếp cận để tổng hợp pyrrolo[1,2-α]quinoxaline và phương pháp cổ điển là sử dụng 2- (1H-pyrrol-1-yl)anilin, còn được gọi là 1-(2-aminophenyl)-1H -pyrrole hoặc 1-(2- aminophenyl)pyrrole như tiền chất ban đầu
Năm 2006, phương pháp tổng hợp pyrrolo[1,2-α]quinoxaline bằng cách thay thế C-
4 từ 1-(2-aminophenyl)pyrroles đã được mô tả bởi J Guillon và cộng sự [21] Việc điều chế 1-(2-nitrophenyl)pyrroles được thực hiện bằng phản ứng Clauson-Kaas bao gồm 2-nitroaniline 1 và 2,5-dimethoxytetrahydrofuran (DMTHF) như một chất chuyển hóa Sau đó, 1-(2-nitrophenyl)pyrrole 2 bị khử bởi BiCl 3 – NaBH 4 thành 1-
(2- aminophenyl)-pyrrole 3, mà sau đó phản ứng với các clorua alkyl-, alkenyl- hoặc aryl-acid để tạo thành axetamit 4 Bằng cách dị vòng hóa amide 4 thông qua phản ứng Bischler-Napieralski [22], pyrrolo[1,2-α]quinoxaline 5 mục tiêu thu được trong điều kiện hồi lưu POCl3 (Hình 1.2)
Hình 1.2 Quy trình tổng hợp các dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline theo phản ứng
Phương pháp này thu được 4-phenyl pyrrolo[1,2-α]quinoxaline với hiệu suất vừa phải là 53% Mặc dù mỗi giai đoạn của quá trình phản ứng không dài, nhưng sự có mặt của pyrrole 1-(2-benzamidophenyl) trung gian đòi hỏi nhiều công đoạn hơn và kéo dài toàn bộ quá trình để tạo thành hợp chất cuối cùng Để khắc phục nhược điểm của việc thu được hiệu suất vừa phải của các dẫn xuất pyrrolo[1,2- α]quinoxaline bằng phản ứng Bischler-Napieralski hoặc Wittig, các tác giả đã đề xuất một phương pháp sử dụng các phản ứng ghép đôi Suzuki được xúc tác bằng palladium dẫn đến hiệu suất khá cao 51–86 % Quá trình tổng hợp được thể hiện trong Hình 1.3 Phương pháp tổng hợp pyrrolo[1,2-α]quinoxaline của J Guillon và cộng sự đã cung cấp các dẫn xuất đa dạng có lợi cho các dạng ứng dụng sinh học khác nhau, đặc biệt hiện đang được thử nghiệm dưới dạng tác nhân chống ký sinh
6 trùng Leishmanial Tuy nhiên, phương pháp này vẫn tồn tại những nhược điểm như hiệu suất vừa phải, quy trình phức tạp và sử dụng tác chất độc hại
Hình 1.3 Quy trình tổng hợp các dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline theo phản ứng ghép đôi Suzuki [21]
Năm 2011, một phương pháp nghiên cứu phản ứng liên tục để tổng hợp pyrrolo[1,2- α]quinoxaline từ 2-(1H-pyrrol-1-yl)aniline và phenylacetylene với sự có mặt của xúc tác vàng và toluene làm dung môi đã được phát triển bởi nghiên cứu nhóm của
G Liu [20] Các điều kiện tối ưu được nghiên cứu khi các phản ứng được thực hiện ở 80 °C trong 1 giờ ở điều kiện Argon với chất xúc tác ([Au{P(t-Bu)2(o-biphenyl)} {CH 3 CN}]-SbF 6 ) Trong những điều kiện này, sản phẩm cuối cùng được hình thành với hiệu suất 95% (Hình.1.4)
Hình 1.4 Tổng hợp các dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline với xúc tác Au [23]
Phạm vi của phương pháp này đã được nghiên cứu bằng cách thực hiện các phản ứng của 2-(1H-pyrrolo-1-yl)aniline và một số dẫn xuất alkyne Phương pháp tạo ra các sản phẩm mong muốn với hiệu suất từ thấp đến cao (20 – 98%) Hơn nữa, quá trình đóng vòng của phenylacetylene cũng có thể tiến hành trên các cơ chế khác nhau khi thay thế các pyrrolo aniline bằng các indolyl aniline mở rộng phạm vi phản ứng Đối với cơ chế, sự kích hoạt liên kết ba carbon – carbon của alkyne bằng chất xúc tác vàng tạo ra phức hợp pi-alkyne-vàng Các chất trung gian enamine và cation được hình thành tương hỗ bằng quá trình hydro hóa liên phân tử của 2-(1H- pyrrol-1-yl)aniline và chuyển proton tương ứng Sau đó, chất trung gian 6 cạnh hoặc
7 cạnh có thể được hình thành tùy thuộc vào phản ứng cộng ái nhân nội phân tử có sử dụng ethyl propiolate hay không Cuối cùng, pyrrolo[1,2-α]quinoxaline được hình thành do sự proton hóa của phức hợp vàng hữu cơ
Lưu huỳnh nguyên tố
1.2.1 Vai trò của lưu huỳnh trong tổng hợp hữu ơ
Lưu huỳnh là một nguyên liệu rất thông dụng, dễ tìm, dồi dào nguồn cung và giá thành phải chăng Ngoài ra lưu huỳnh còn có điểm mạnh là không độc hại và thân thiện với môi trường, vì thế nó trở thành một nguồn nguyên liệu được các nhà khoa học lưu tâm đến để nghiên cứu, phát triển các phản ứng, sản phẩm nhờ vào lợi ích về mặt kinh tế lẫn và hiệu quả mà nó đem lại
Hình 1.16 Cơ chế tấn công ái nhân của base trong quá trình mở vòng S 8
Trong các chuyển hóa hữu cơ, lưu huỳnh nguyên tố có thể đóng vai trò như một tác nhân oxy hóa, tác nhân khử, chất xúc tác hoặc tác chất tham gia trực tiếp vào quá trình phản ứng, khi có ít nhất một nguyên tử lưu huỳnh hiện diện trong cấu trúc của sản phẩm sau cùng Ngoài ra, với khả năng tồn tại ở nhiều trạng thái oxy hóa khác nhau (từ -2 đến +6), lưu huỳnh nguyên tố với số oxy hóa 0 có thể được sử dụng hiệu quả vào các quá trình oxy hóa khử Mặc dù có độ ổn định tương đối cao và khá trơ ở điều kiện thường, lưu huỳnh có thể được kích hoạt và trở nên hoạt động trong điều kiện gia nhiệt và/hoặc với sự có mặt của kim loại chuyển tiếp, hoặc một hợp chất có tính chất base, hoặc một số phức chất khác [42] Ví dụ điển hình có thể được xem là quá trình mở vòng cyclooctasulfur được xúc tiến bởi một base hữu cơ, như trình bày ở Hình 1.16 Cụ thể, đôi electron tự do trên nguyên tử nitơ của hợp chất base đóng vai trò một tác nhân ái nhân tấn công vào một trong số các nguyên tử lưu huỳnh trên vòng S 8 (hoặc S n ) Quá trình mở vòng diễn ra, sau đó hình thành anion polysulfide tương ứng với đầu S- có độ hoạt động cao, được quan sát với tính ái nhân và là tác nhân ái nhân đặc trưng trong hầu hết các chuyển hóa
1.2.2 Các phản ứng giữa nitroarene và lưu huỳnh nguyên tố
Nitroarene là các hợp chất hữu cơ vòng thơm được gắn trực tiếp với nhóm nitro có tính chất rút điện tử mạnh, một trong những tác nhân building-block phổ biến trong tổng hợp hữu cơ do nguyên liệu này có sẵn, giá thành phù hợp và tương đối bền trong môi trường không khí Tuy nhiên, hầu hết nitroarene lại khá trơ trong một số phản ứng tổng hợp, và do đó các hợp chất này thường có xu hướng trải qua quá trình khử để tạo thành nhóm chức amino tương ứng trước khi tham gia vào những bước chuyển hóa tiếp theo Việc tận dụng trực tiếp các cấu trúc nitro thơm như một tiền chất và hạn chế giai đoạn khử là một trong những mục tiêu hàng đầu trong các
22 quy trình tổng hợp trong điều kiện phản ứng one-pot song song Đặc biệt, các chuyển hóa trong hệ phản ứng có mặt lưu huỳnh nguyên tố, nhằm tránh sự kết hợp với các kim loại chuyển tiếp hay khí H 2 , là một điểm mới nổi bật cho các phương pháp điều chế một số hợp chất vòng thơm có chứa dị tố nitơ và lưu huỳnh [42] [32] [43] Sự kết hợp này đã được các nhóm khoa học tiếp cận và chứng minh là có khả thi Điển hình, trong một môi trường thích hợp, lưu huỳnh nguyên tố, cùng với sự tham gia của một hợp chất có tính base trung bình, đóng vai trò như một tác nhân khử cho các nhóm chức nitro trên phân tử nitrobenzene Tiếp cận này đã tạo ra một định hướng mới cho các nhóm khoa học trong việc tận dụng các nguồn nitroarene và lưu huỳnh nguyên tố như một phương pháp tổng hợp đơn giản nhưng mang lại hiệu quả cao, kể cả các phản ứng hình thành các dị vòng azaarene Sau đây là một số ví dụ cụ thể liên quan đến sự kết hợp giữa lưu huỳnh và một số dẫn xuất nitro thơm
H nh 1.17 Quy trình khử nitroarene thành aniline tương ứng trong hệ lưu huỳnh
Trong một nghiên cứu vào năm 2006, nhóm của tác giả M A McLaughlin đã phát triển một phương pháp khử một hợp chất nitro thơm thành aniline tương ứng sử dụng lưu huỳnh và base Phương pháp này cho phép áp dụng trên nhiều nhóm thế khác nhau trên nhân thơm và hiệu suất tạo thành anilin cũng tương đối cao (H nh
Năm 2016, M Adib và các cộng sự đã công bố về một phản ứng tổng hợp ra các dẫn xuất của 2,4-diarylpyrroles từ 4-nitro-1,3-diphenylbutan-1-one khi đun nóng ở
80 o C trong 60 phút cùng với ammonium acetate, lưu huỳnh và morpholine Trong các sản phẩm thu được không xuất hiện hợp chất của lưu huỳnh [46] Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng, khi bỏ bớt lưu huỳnh hay morpholine ra khỏi phản ứng thì sản phẩm chỉ thu được tetraphenyl-azadipyrromethene Khi tăng tỷ lệ của ammonium acetate, lưu huỳnh, morpholine thì hiệu suất tạo ra 2,4-diarylpyrroles lên đến 98%
Hình 1.18 Phản ứng tổng hợp 2,4-diarylpyrroles từ 4-nitro-1,3-diphenylbutan-1- one [46]
Một cách giải thích hợp lý cho cơ chế phản ứng này bắt đầu từ việc khử nhóm nitro trên butyrophenone thành hydrazone thông qua tautomer hóa với sự hỗ trợ của phức ion cặp polysulfide morpholine Tiếp theo, phản ứng trùng ngưng xảy ra giữa nhóm carbonyl và amonium acetate tạo thành enamine, sau đó thực hiện đóng vòng thông qua tương tác ái nhân (amine) lên gốc imine, tạo thành hợp chất dihydropyrrole trung gian mà gốc hydroxyl amine có thể được tách ra sau đó để tạo ra 2,4-diarryl
Hình 1.19 Cơ chế đề nghị cho phản ứng tổng hợp 2,4-diarylpyrroles [46]
Ngoài ra, lưu huỳnh nguyên tố có thể tham gia phản ứng như một tác nhân oxy hoá trong rất nhiều các phản ứng liên quan tới các hợp chất dị vòng khác nhau Trong phản ứng chuyển vị Willgerodt, như phản ứng của acetophenone được chuyển hoá thành 2-phenylacetamide và phenylacetic acid khi được gia nhiệt trong môi trường ammonium sulfide có chứa lưu huỳnh:
Hình 1.20 Quy trình phản ứng Willferodt [47]
Khi phát triển phản ứng ứng trên, cụ thể khi sử dụng một môi trường khác cho phép phản ứng xảy ra ở nhiệt độ thấp hơn và kết quả được mở rộng hơn Nhóm nghiên cứu của GS Nguyễn Thanh Bình và cộng sự đã dùng lưu huỳnh trong một số loại dung môi và nhiệt độ khác nhau để thử hiệu suất của phản ứng Kết quả đã chọn được lưu huỳnh trong môi trường N-methylpiperidine ở 80 o C để tổng hợp ra hợp chất benzoxazole từ 2-amino phenol với hiệu suất đạt được khoảng 72% [47]:
Hình 1.21 Phản ứng tổng hợp 2-alkyl benzoxazole từ o-aminophenol [47]
Năm 2009, nhóm nghiên cứu của tác giả Shibahara F đã trình bày phản ứng tổng hợp 1,3- diarylated imidazo[1,5-α]pyridines từ aldehyde và aryl-2- pyridylmethylamine với sự hiện diện đồng lượng nguyên tố lưu huỳnh, dung môi DMSO, phản ứng xảy ra ở một nhiệt độ không quá cao (80 o C) trong khi không cần có mặt của bất kì chất xúc tác nào [48].
Định hướng, mục tiêu, nội dung và phương pháp nghiên cứu
Hình 1.22 Phản ứng tổng hợp 1,3- diarylated imidazo[1,5-α]pyridines từ aldehyde và aryl 2- Pyridylmethylamine [48]
1.3 Định hướng mụ ti u nội ung và phương pháp nghi n ứu
Như đã được trình bày ở phần đầu của luận văn, khung hữu cơ pyrrolo[1,2- α]quinoxaline và các dẫn xuất 4-aryl sở hữu nhiều đặc tính nổi bật, được nghiên cứu và ứng dụng rộng rãi trong công nghiệp dược phẩm cùng nhiều lĩnh vực khác Do vậy, có thể thấy rằng cấu trúc tiềm năng này đã thu hút được nhiều sự quan tâm từ
26 các nhóm khoa học, đặc biệt đối với lĩnh vực tổng hợp hữu cơ Việc thay thế các tác chất amino bằng tiền chất nitro và rút ngắn quy trình tổng hợp cho hợp chất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline có thể được xem là một trong những bước tiến đáng kể Mặc dù những định hướng thay thế này đã được đề xuất liên tục, đồng thời mang lại hiệu quả tổng hợp cao hơn trong suốt những năm qua, các phương pháp nhìn chung vẫn mắc phải những hạn chế như quy trình cần sự có mặt của một xúc tác kim loại chuyển tiếp, điều kiện tiến hành khá phức tạp và khắc nghiệt, thời gian phản ứng cần kéo dài Việc xây dựng một điều kiện tổng hợp đơn giản – hiệu quả, không sử dụng kim loại cũng có thể góp phần làm giàu phương pháp tiếp cận cho khung hợp chất hữu cơ đầy tiềm năng này
Trên một phương diện khác, lưu huỳnh nguyên tố được xem là một ―công cụ đa năng‖, có thể đảm nhận nhiều vai trò trong các quy trình điều chế [42] [49] Một số công bố liên quan đến chuyển hóa oxy hóa khử được thực hiện với tác chất nitroarene và lưu huỳnh đã cho thấy khả năng ứng dụng của hướng tiếp cận này vào trong thực nghiệm Thật vậy, nghiên cứu tổng hợp benzothiazole trước đó xuất phát từ phản ứng ba thành phần giữa ortho-halo nitrobenzene, phenylacetic acid và lưu huỳnh nguyên tố [50] có thể được cho là một trong những bước khởi đầu đối với định hướng nghiên cứu cho những phản ứng cùng loại Một số phương thức tổng hợp khác cũng đã được phát triển dựa trên độ tương hợp của chuyển hóa giữa các hợp chất nitroarene, arylacetic acid và lưu huỳnh Trong số đó, hai đề tài được thực hiện tại phòng thí nghiệm nhằm thu được các cấu trúc thioamide và 2-aryl quinazoline là một trong số những ví dụ điển hình [51] [52] Cụ thể, khi tại vị trí kế cận nhóm nitro không có thêm một nhóm định chức nào, phản ứng xảy ra với sự góp mặt của lưu huỳnh nguyên tố trong sản phẩm sau cùng, hình thành thioamide tương ứng (Hình 1.23, 1) Trong khi đó, việc sử dụng các tác chất 2-nitrobenzyl alcohol và urea trong vai trò các ―nitrogen synthon‖ cho phản ứng ngưng tụ đóng vòng cùng với arylacetic acid là một trong những đề xuất gần đây cho quy trình tổng hợp quinazoline xuất phát từ các dẫn xuất nitro Trong tiếp cận này, lưu huỳnh được sử dụng như một chất xúc tiến cho một số chuyển hóa trung gian (Hình 1.23,
2) vai trò tương tự, lưu huỳnh nguyên tố cùng với sự hỗ trợ của bột Fe (0) cũng đã cho thấy khả năng thúc đẩy chuyển hóa giữa hai tác chất 2-nitroaniline và arylacetic acid hình thành sản phẩm đóng vòng 2-aryl benzimidazole (Hình 1.23,
3) Nghiên cứu này đã được báo cáo bởi nhóm nghiên cứu của GS Nguyễn Thanh
Bình và cộng sự năm 2014 [53] Ngoài ra, trong năm 2021, nhóm nghiên cứu của chúng tôi đã đề xuất gần đây cho quy trình tổng hợp quinazoline xuất phát từ các dẫn xuất nitroarene, sử dụng lưu huỳnh như một chất xúc tiến cho một số chuyển hóa trung gian với hiệu suất 17-81% (Hình 1.23, 4)
Hình 1.23 Một số nghiên cứu trước đây liên quan đến phản ứng giữa các nitroarene, arylacetic acid, phenyl alcohol và lưu huỳnh nguyên tố [51] [52] [53]
Có thể thấy rằng việc thay thế nhóm ái nhân tại vị trí ortho trên tác chất nitroarene bằng đa dạng những nhóm chức khác cũng có tính ái nhân, cùng với việc điều chỉnh
28 điều kiện tổng hợp, có khả năng dẫn đến một số sản phẩm đóng vòng khác nhau được tạo thành Bên cạnh đó, với phương pháp tiếp cận khung hữu cơ pyrrolo[1,2- α]quinoxaline trước đây sử dụng xúc tác nano dị thể FeMoSe đã được tiến hành thành công tại phòng thí nghiệm, một giả thuyết được đặt ra rằng một điều kiện phản ứng thích hợp với sự tham gia của lưu huỳnh nguyên tố là khả thi trong việc thúc đẩy chuyển hóa giữa các quá trình tác loại CO 2 – oxy hóa tác chất arylacetic acid đồng thời với quá trình khử tiền chất nitro-pyrrole cho phản ứng đóng vòng và hình thành sản phẩm mục tiêu pyrrolo[1,2-α]quinoxaline Như được biết, phương pháp tổng hợp hữu cơ liên quan đến việc sử dụng lưu huỳnh nguyên tố cho khung sản phẩm này chưa từng được thực hiện trước đây
Trong nghiên cứu này, lưu huỳnh nguyên tố sẽ được sử dụng để tổng hợp các dẫn xuất aniline có nhóm thế dạng dị vòng phức tạp pyrroloquinoxaline ở vị trí ortho
Các hợp chất họ pyrroloquinoxaline được tìm thấy có nhiều ứng dụng trong dược phẩm, nghiên cứu y sinh, và vật liệu chức năng Cho đến nay, hầu hết các phương pháp tổng hợp các hợp chất họ pyrroloquinoxaline đều còn tồn tại một số hạn chế như sử dụng hóa chất phức tạp, đắt tiền, dung môi độc hại, điều kiện thực hiện khắc nghiệt, và hiệu suất thấp Ngoài ra, việc tổng hợp các dẫn xuất họ pyrroloquinoxaline mang các nhóm chức hữu ích nhưng nhạy cảm với điều kiện oxi hóa-khử như -NH 2 , -OH thường rất khó thực hiện
Trên cơ sở một nghiên cứu trước đây của nhóm chúng tôi, một số pyrroloquinoxaline có thể được tổng hợp trực tiếp từ phản ứng ngưng tụ giữa các dẫn xuất 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole và các dẫn xuất benzyl alcohol, sử dụng lưu huỳnh nguyên tố [54] Trong nghiên cứu này, hướng tiếp cận được tiếp tục mở rộng với việc khảo sát khả năng thực hiện phản ứng giữa các dẫn xuất 1-(2-nitrophenyl)- 1H-pyrrole và các dẫn xuất 2-aminobenzyl alcohol để tạo ra sản phẩm là các đồng đẳng aniline có nhóm thế dạng dị vòng phức tạp pyrroloquinoxaline ở vị trí ortho
(Hình 1.24) Các điều kiện ảnh hưởng đến khả năng thực hiện ghép đôi như loại base, nhiệt độ, thời gian phản ứng sẽ được khảo sát nhằm tìm ra điều kiện cho hiệu
29 suất sản phẩm tốt Ngoài ra, ảnh hưởng của các nhóm chức khác nhau lên hiệu suất của các dẫn xuất pyrroloquinoxaline cũng sẽ được tìm hiểu
Hình 1.24 Tiếp cận khung hữu cơ pyrrolo-quinoxaline qua phản ứng sử dụng lưu huỳnh nguyên tố
Nội dung 1: Khảo sát điều kiện phản ứng cho quy trình tổng hợp sản phẩm 7- methyl-4-phenylpyrrolo[1,2-α]quinoxaline, phân lập và xác định cấu trúc sản phẩm thu được ở điều kiện phản ứng tiêu chuẩn
Nội dung 2: Tổng hợp và phân lập một số dẫn xuất 4-aryl pyrrolo[1,2- α]quinoxaline
Phương pháp khảo sát điều kiện phản ứng: khảo sát lần lượt từng yếu tố có ảnh hưởng đến độ chuyển hóa, sử dụng sắc ký khí (GC) nhằm xác định hiệu suất phản ứng
Phương pháp phân lập các hợp chất đã tổng hợp được: các phương pháp sắc ký bao gồm sắc ký lớp mỏng silica gel, sắc ký lớp mỏng silica gel điều chế, sắc ký cột silica gel
Phương pháp xác định cấu trúc các hợp chất: phương pháp chung để xác định cấu trúc hóa học của các sản phẩm thu được là phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( 1 H NMR và 13 C NMR)
Các quy trình thực nghiệm, và kết quả đạt được sẽ được trình bày cụ thể ở phần tiếp theo trong Chương 2 và Chương 3
THỰC NGHIỆM
Quy trình thực nghiệm chung
Trong quy trình tổng hợp các sản phẩm pyrrolo[1,2-α]quinoxalin-4-yl aniline, các thí nghiệm được thực hiện theo 2 bước như Hình 2.1 ƣớc 1: ƣớc 2:
Hình 2.1 Quy trình thực nghiệm cho phản ứng tổng hợp khung hữu 2-(Pyrrolo[1,2- α]quinoxalin-4-yl)aniline
Quy trình tổng hợp các dẫn xuất 1-(2-nitroaryl)-1H-pyrrole (ví dụ dẫn xuất dạng 4- methyl 1a) được thực hiện theo quy trình đã được công bố trước đây được báo cáo
33 bởi An và đồng nghiệp [55], cùng với một nghiên cứu trước đây đã được tiến hành tại phòng thí nghiệm liên quan đến quá trình halogen hóa chọn lọc vào liên kết C1–
H trên khung hữu cơ 4-arylpyrrolo[1,2-α]quinoxaline [56]
Quy trình tổng hợp tác chất 1-(4-methyl-2-nitrophenyl)-1H-pyrrole (1a) như sau: 4- methyl-2-nitroaniline (1’) (2.0 mmol) và 2,5-dimethoxytetrahydrofuran (1.05 đương lượng, 2.1 mmol) được cho vào một lọ phản ứng thủy tinh chịu áp có nắp vặn (dung tích 4 mL), có trang bị sẵn thanh khuấy từ Tiếp đến, acid acetic (1.5 mL) được thêm vào Lọ thủy tinh chứa hỗn hợp phản ứng được đặt vào một bếp từ và gia nhiệt sẵn ở 120 o C Phản ứng được thiết lập ở điều kiện này trong 2 giờ Khi kết thúc phản ứng, hệ thống được làm nguội đến nhiệt độ phòng, hỗn hợp thô được pha loãng với dung môi ethyl acetate (50 mL) Hỗn hợp này sau đó được trung hòa bằng dung dịch NaHCO 3 bão hòa (100 mL) nhằm loại bỏ lượng acid còn lại sau phản ứng, được trích ly với ethyl acetate (50 mL) trong 3 lần Pha hữu cơ được làm khan bằng natri sulfat khan (Na 2 SO 4 ) trước khi lọc qua giấy lọc định tính và đuổi dung môi bằng hệ thống cô quay dưới áp suất chân không Thành phần hữu cơ thu được được hấp phụ bằng một lượng silica gel thích hợp, sản phẩm mong muốn được phân lập bằng phương pháp sắc ký cột với pha tĩnh là silica gel và pha động là hệ dung môi giải ly hexane và ethyl acetate Kết quả, hợp chất 1-(4-methyl -2-nitrophenyl)- 1H-pyrrole (1a) thu được dưới dạng chất lỏng dạng dầu màu nâu
Một quy trình mẫu để tổng hợp dẫn xuất của pyrrolo[1,2-α]quinoxalin-4-yl aniline (ví dụ như 3aa) được thực hiện như sau: trong mỗi thí nghiệm, hỗn hợp của pyrrole
1a (0.3 mmol), 2-aminobenzyl alcohol 2a (2 đương lượng, 0.6 mmol), lưu huỳnh nguyên tố (2 đương lượng, 0.6 mmol, 19.2 mg), base 1,4-diazabicyclo[2.2.2]- octane (DABCO) (0.5 đương lượng, 0.15 mmol, 16.8 mg) được cho vào một lọ phản ứng thủy tinh chịu áp có nắp vặn (dung tích 4 mL) đã có sẵn một viên cá từ Hỗn hợp phản ứng này được sục khí argon trong 1 phút, sau đó được đặt vào một bếp dầu đã được gia nhiệt trước đến 140 °C Hỗn hợp phản ứng được khuấy nhẹ 16 giờ, giá trị nhiệt độ hiển thị là nhiệt độ của bề mặt bếp phản ứng Sau khi phản ứng kết thúc, lọ phản ứng được lấy ra khỏi bếp và để nguội đến nhiệt độ phòng
Diphenyl ether (0.3 mmol, 51.0 mg) sau đó được thêm vào đóng vai trò là chất chuẩn nội Hỗn hợp thô được pha loãng bằng dung môi ethyl acetate (1 mL) Quá trình trích ly lỏng-lỏng với hỗn hợp ethyl acetate/nước muối bão hòa (2mL/1 mL) được thực hiện trên một phần mẫu rút ra khỏi dung dịch phản ứng Pha hữu cơ được làm khan bằng Na 2 SO 4 và lọc trước khi được phân tích bằng phương pháp phân tích sắc ký khí (GC) Hiệu suất của sản phẩm mong muốn 2-(7-methylpyrrolo[1,2- α]quinoxalin-4-yl)aniline (3aa) được xác định thông qua hiệu suất GC Công thức tính hiệu suất GC (dựa trên đường chuẩn) được trình bày chi tiết trong Phụ lục A
Các kết quả thực nghiệm thu được sẽ được trình bày cụ thể trong Chương 3.
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Khảo sát điều kiện phản ứng tổng hợp pyrrolo[1,2-α]quinoxalin-4-yl aniline
Việc xây dựng điều kiện phản ứng tối ưu cho quy trình tổng hợp khung chất 2- (pyrrolo[1,2-α]quinoxalin-yl)aniline chủ yếu dựa trên các nghiên cứu trước đó Theo như đề xuất của nhóm nghiên cứu GS Nguyễn Thanh Bình và cộng sự trong các nghiên cứu có liên quan, điều kiện nhiệt độ cao cùng với sự có mặt của một base là cần thiết để kích hoạt khả năng phản ứng của lưu huỳnh nguyên tố [57] [58] Ngoài ra, dựa trên đặc tính nổi bật của lưu huỳnh nguyên tố trong các phản ứng ở điều kiện không dung môi [59] [60] [61], quy trình trong luận văn được thử nghiệm sơ bộ với hệ phản ứng không sử dụng dung môi và ở môi trường nhiệt độ cao như một điều kiện khởi điểm
H nh 3.1 Điều kiện ban đầu được dùng cho quy trình khảo sát phản ứng
Tổng hợp từ các báo cáo khoa học đi trước [54] [57], điều kiện phản ứng cho quy trình điều chế khung pyrrolo[1,2-α]quinoxaline được đề xuất như sau: tác chất giới hạn 1-(4- methyl-2-nitrophenyl)-1H-pyrrole 1a (0.3 mmol), tác chất dư 2- aminobenzyl alcohol 2a (2 đương lượng), lưu huỳnh nguyên tố (2 đương lượng), base 4-DMAP (0.5 đương lượng), phản ứng được tiến hành trong môi trường không khí, ở nhiệt độ 140 °C, trong 20 giờ (Hình 3.1) Thử nghiệm ban đầu đã mang đến kết quả 64% hiệu suất (GC) của sản phẩm mong muốn 2-(7-methylpyrrolo[1,2- α]quinoxalin-4-yl)aniline 3aa Với mục tiêu hướng đến là nâng cao hiệu suất sản phẩm mong muốn cũng như xác định các thông số thích hợp cho việc thiết lập điều kiện tiêu chuẩn, phần tiếp theo của luận văn sẽ trình bày về quy trình khảo sát điều
36 kiện phản ứng liên quan đến các thông số như nhiệt độ, điều kiện dung môi, môi trường, loại base, tỉ lệ mol tác chất (giữa 1a và 2a) và cuối cùng là thời gian phản ứng
Các base được biết đến như một tác nhân kích hoạt cho khả năng phản ứng của lưu huỳnh [58] [62], do đó việc khảo sát một base thích hợp cho điều kiện tiêu chuẩn có thể thúc đẩy hiệu suất sản phẩm mong muốn đến mức tối ưu Bên cạnh đó, theo một báo cáo liên quan đến phản ứng oxy hóa – khử đóng vòng giữa tác chất arylacetic acid và các dẫn xuất nitroarene, tính chất của base sử dụng được chỉ ra có ảnh hưởng rất lớn đến độ chuyển hóa của phản ứng [53] Do vậy, loại base đã được lựa chọn là thông số khảo sát đầu tiên cho quy trình Một số base hữu cơ khác nhau đã được khảo sát bao gồm: 3-picoline, DABCO, 4-DMAP, N-methylpiperidine (NMP) Ngoài ra, K 2 CO 3 được thử nghiệm đại diện cho các base vô cơ rắn cho thấy cản trở khả năng khuấy của phản ứng và thu được sản phẩm ở hiệu suất rất thấp Kết quả khảo sát base được trình bày tại Đồ thị 3.1 Đồ thị 3.1 Ảnh hưởng của base đến hiệu suất phản ứng
Dựa trên kết quả khảo sát, thí nghiệm không có base và 3-picoline cho hiệu suất thấp, ở khoảng 33-37% Trong khi đó, việc thử nghiệm với amine béo bậc 3 như N-
3-picoline DABCO 4-DMAP NMP No base
Hiệu suất sản phẩm3aa
37 methylpiperidine giúp cải thiện đáng kể hiệu suất, lên đến 67% của sản phẩm 3aa Hiệu suất sản phẩm thu được tăng lên 71% khi sử dụng DABCO làm base Một số báo cáo trước đây có liên quan đến sử dụng lưu huỳnh nguyên tố cho chuyển hóa hữu cơ chỉ ra rằng các base amine béo bậc 3 như DABCO [63] [64] [65] và N- methylpiperidine [52] [58] [66] là những lựa chọn phù hợp để hoạt hóa lưu huỳnh nguyên tố Trong điều kiện không sử dụng base, nhóm chức -NH 2 trong phân tử 2- aminobenzyl alcohol 2a có thể đóng vai trò là tác nhân ái nhân để hỗ trợ mở vòng lưu huỳnh S 8 Do đó, hiệu suất sản phẩm 3aa có thể thu được là 33% Từ các kết quả khảo sát cho thấy, DABCO được sử dụng làm base cho các thử nghiệm tiếp theo
3.1.2 Tỉ lệ mol tác chất
Thử nghiệm tiếp theo được tiến hành nhằm khảo sát tỉ lệ mol thích hợp giữa hai tác chất 1-(4-methyl-2-nitrophenyl)-1H-pyrrole 1a và 2-aminobenzyl alcohol 2a Cụ thể, quy trình bao gồm: 0.3 mmol tác chất giới hạn, 2 đương lượng lưu huỳnh, 0.5 đương lượng DABCO với một số tỉ lệ mol (1a/2a) 1:1, 1:1.5, và 1:3 Các phản ứng được thực hiện ở 140 °C trong 20 giờ
38 Đồ thị 3.2 Ảnh hưởng của tỉ lệ mol tác chất (1a/2a) đến hiệu suất phản ứng
Phân tích các kết quả thí nghiệm được trình bày trong Đồ thị 3.2 cho thấy khi sử dụng dư nguyên liệu 2a cho hiệu suất tốt Cần lưu ý rằng, sản phẩm 3aa có thể thu được với hiệu suất trung bình (44%) khi sử dụng tỉ lệ mol 1:1 của 2 nguyên liệu phản ứng chính Hiệu suất tăng lên đáng kể khi dùng dư đương lượng của tác chất
2a Trong quy trình này, vì 1-(4-methyl-2-nitrophenyl)-1H-pyrrole 1a là nguyên liệu không có sẵn, cần phải tổng hợp, nguyên liệu pyrrole được cân nhắc sử dụng làm nguyên liệu giới hạn Thông số tỉ lệ mol 1:2 (tương ứng với các tác chất 1a/2a) được đưa vào điều kiện tiêu chuẩn và sử dụng cho các thí nghiệm tiếp theo
3.1.3 Nhiệt độ và m i trường phản ứng
Nhiệt độ được xem là một trong những thông số quan trọng, liên quan mật thiết đến động học của phản ứng, do đó cần được khảo sát cho quy trình tổng hợp Các thí nghiệm được thực hiện trong một số điều kiện nhất định như sau: hai tác chất 1-(4- methyl-2-nitrophenyl)-1H-pyrrole 1a (0.3 mmol) và 2-aminobenzyl alcohol 2a (2 đương lượng), lưu huỳnh nguyên tố (2 đương lượng), DABCO (0.5 đương lượng) với các mốc nhiệt độ được khảo sát là 100 °C (bảng 3.1, thí nghiệm 1), 120 °C
Hiệu suất sản phẩm3aa
Tỉ lệ mol tác chất 1a/2a
(bảng 3.1, thí nghiệm 2), 140 °C trong môi trường khí argon (bảng 3.1, thí nghiệm 3) Các phản ứng được thực hiện trong 20 giờ Ngoài ra, tại nhiệt độ 140 °C một số thí nghiệm cũng được tiến hành đồng thời như phản ứng ở điều kiện không sử dụng lưu huỳnh (bảng 3.1, thí nghiệm 4), phản ứng sử dụng dung môi DMSO (bảng 3.1, thí nghiệm 5) và phản ứng sử dụng dung môi DMF (bảng 3.1, thí nghiệm 6) Các thí nghiệm này đều được thực hiện trong điều kiện không khí
Bảng 3.1 Ảnh hưởng của nhiệt độ và m i trường đến hiệu suất phản ứng
STT thí nghiệm Điều kiện phản ứng Hiệu suất sản phẩm 3aa (%)
1a (0.3 mmol), 2a (0.6 mmol), lưu huỳnh nguyên tố (0.6 mmol), DABCO (0.15 mmol),
2 Tương tự thí nghiệm 1, nhiệt độ 120 °C 66
3 Tương tự thí nghiệm 1, nhiệt độ 140 °C, môi trường phản ứng là argon 69
4 Tương tự thí nghiệm 1, không sử dụng lưu huỳnh, nhiệt độ 140 °C 0
5 Tương tự thí nghiệm 1, nhiệt độ 140 °C, bổ sung thêm DMSO (1 mL) 0
6 Tương tự thí nghiệm 1, nhiệt độ 140 °C, bổ sung thêm DMF (1 mL) 16
Các kết quả khảo sát cho thấy phản ứng chỉ đạt hiệu suất thấp của sản phẩm amine
3aa (20%) khi được thực hiện ở 100 °C Độ chuyển hóa của nguyên liệu đã được ghi nhận tăng lên đáng kể khi nâng cao nhiệt độ tiến hành quy trình tổng hợp 120 °C, hiệu suất của 3aa đạt được là 66% Liên quan đến các phương pháp điều chế khung hữu cơ pyrrolo[1,2-α]quinoxaline đã được công bố trước đây, có thể thấy rằng nhiệt độ cao (trên 120 °C) là khoảng nhiệt độ tương đối thích hợp cho các chuyển hóa xuất phát từ tiền chất 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole Ví dụ, một quy trình tổng hợp các dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline thông qua phản ứng với các dẫn xuất benzylamine với xúc tác carbon hoạt tính và dung môi H 2 O cần nhiệt độ phản ứng là 140 °C để đạt hiệu suất tốt [40] Nhìn chung, phản ứng tổng hợp khung
4-aryl pyrrolo[1,2-α]quinoxaline trong luận văn này thích hợp tiến hành dưới điều kiện nhiệt độ là 140 °C
Cần lưu ý rằng, sản phẩm có thể thu được ở hiệu suất 69% (GC) khi phản ứng thực hiện ở nhiệt độ 140 °C trong môi trường khí argon (thí nghiệm 3) Kết quả này không khác biệt đáng kể với thí nghiệm thực hiện trong môi trường không khí (hiệu suất 71%, đồ thị 3.1 và 3.2) Điều này cho thấy việc sử dụng môi trường argon cho phản ứng là không cần thiết Tiếp đến, khi thí nghiệm ở cùng điều kiện nhưng không dùng lưu huỳnh nguyên tố thì hiệu suất của 3aa được ghi nhận rất thấp Kết quả này cho thấy vai trò quan trọng của lưu huỳnh nguyên tố trong phản ứng Trong khi đó, việc thử nghiệm một số dung môi cho quy trình tổng hợp dẫn đến sụt giảm đáng kể về độ chuyển hóa Đối với các loại dung môi phân cực không proton như DMF và DMSO đã cho thấy kết quả với các giá trị hiệu suất rất thấp (16% với DMF) hoặc hầu như không có sản phẩm (khi sử dụng DMSO) Tóm lại, phản ứng tổng hợp 2-(7-methylpyrrolo[1,2-α]quinoxalin-4-yl)aniline (3aa) trong điều kiện không sử dụng dung môi mang lại hiệu suất sản phẩm cao hơn đáng kể Do đó, đây có thể được xem là một lựa chọn khả thi và được sử dụng cho điều kiện tiêu chuẩn của phản ứng
Cuối cùng, khảo sát ảnh hưởng của thời gian đến hiệu suất được thiết lập nhằm có cái nhìn tổng quát về hiệu suất của sản phẩm mong muốn qua các giai đoạn thời gian, cũng như thời điểm thích hợp có thể dừng phản ứng Một điểm đáng lưu ý ở các phương pháp trước đây là số bước trung gian cũng như tổng thời gian thực hiện cho cả quy trình để thu được sản phẩm cuối cùng Một số phương pháp tổng hợp xuất phát từ tác chất 1-(2-nitrophenyl)pyrrole nhìn chung yêu cầu thời gian phản ứng khá dài (20-48 giờ) tùy thuộc vào xúc tác kim loại chuyển tiếp sử dụng Trong khi đó, các phương pháp sử dụng tác chất đã khử dạng 1-(2-aminophenyl)pyrrole có thời gian phản ứng ngắn hơn, tuy nhiên bắt buộc tiến hành giai đoạn khử hóa tiền chất nitroarene để có thể có được nguyên liệu cần thiết cho quy trình tổng hợp Do đó các phương pháp này cũng tiêu tốn thời gian, cũng như chưa mang lại hiệu quả
Các thí nghiệm trong nghiên cứu này được thiết kế dựa trên điều kiện: nhiệt độ 140 °C, hỗn hợp nguyên liệu bao gồm: tác chất 1-(4-methyl-2-nitrophenyl)-1H-pyrrole
1a (0.3 mmol) và 2-aminobenzyl alcohol 2a (2 đương lượng), lưu huỳnh nguyên tố
(2 đương lượng), DABCO (0.5 đương lượng) và được tiến hành trong một loạt các thời gian phản ứng khác nhau từ 1 giờ đến 20 giờ Các kết quả khảo sát được thể hiện ở Đồ thị 3.3 Đồ thị 3.3 Kết quả khảo sát thời gian phản ứng với 2-aminobenzyl alcohol
Có thể thấy từ Đồ thị 3.3, sản phẩm mục tiêu 2-(7-methylpyrrolo[1,2-α]quinoxalin- 4-yl)aniline 3aa được phát hiện với hiệu suất (GC) 10% sau hơn 1 giờ thiết lập phản ứng Sau đó hiệu suất sản phẩm tăng lên đến 24%, được ghi nhận tương ứng với 2 giờ phản ứng đầu tiên Hiệu suất tăng nhanh đến 54% khi phản ứng được thực hiện trong 4 giờ và tiếp tục tăng đến giá trị 74% sau 16 giờ phản ứng Khi tiếp tục kéo dài thời gian phản ứng (đến 20 giờ), hiệu suất của 3aa không thay đổi đáng kể
Khảo sát nhóm thế
3.2.1 Sử dụng các dẫn xuất của 1-(2-nitrophenyl)-1 H -pyrrole
Quá trình thử nghiệm một loạt các nhóm thế khác nhau trong điều kiện phản ứng tiêu chuẩn tiếp tục được khảo sát Theo đó, thực nghiệm được tiến hành dựa trên một số nhóm thế điển hình gắn trên hai tác chất ban đầu Trước tiên, phản ứng với các dẫn xuất của 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole (1a-1e) được khảo sát như trình bày ở Hình 3.4 Các nhóm thế được đánh giá thông qua hiệu suất cô lập của các sản phẩm tương ứng 3aa-3ea, được trình bày cụ thể trong Bảng 3.1
Hình 3.4 Thí nghiệm khảo sát các nhóm thế 1-(2-nitroaryl)-1H-pyrrole
Có thể thấy từ Bảng 3.1, phản ứng giữa hai tác chất gắn nhóm thế 1-(5-methyl-2- nitrophenyl)-1H-pyrrole 1b và 2-aminobenzyl alcohol 2a hình thành sản phẩm mong muốn 2-(8-methylpyrrolo[1,2-α]quinoxalin-4-yl)aniline 3ba với hiệu suất phân lập 65% (phản ứng 2) Trong khi đó, phản ứng của dẫn xuất methoxy ở vị trí C4 đi từ tác chất pyrrole 1c và 2-aminobenzyl alcohol 2a cho sản phẩm 3ca với hiệu
44 suất phân lập là 31% (phản ứng 3) Kết quả này khác biệt khá đáng kể so với phản ứng giữa dẫn xuất 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole tương tự với phenylacetic acid trong điều kiện sử dụng lưu huỳnh nguyên tố và DABCO là các chất thúc đẩy phản ứng, khi hiệu suất sản phẩm mang nhóm methoxy khá cao [55] Nhóm thế chloro gắn trên 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole như 1d cho sản phẩm 3da với hiệu suất trung bình (63%, phản ứng 4), chứng tỏ khả năng tương thích của dẫn xuất chloride so với điều kiện phản ứng Một số công bố chỉ ra rằng các dẫn xuất halogen với cấu trúc tương tự được tổng hợp ở hiệu suất thấp hơn đáng kể so với sản phẩm chính [67] Trong khi đó, việc sử dụng một nhóm thế có khả năng hút điện tử mạnh như -CF 3 (nguyên liệu 1e, phản ứng 5) làm giảm khả năng tạo sản phẩm ngưng tụ với 2- aminobenzyl alcohol 2a Như vậy, có thể nhận thấy việc xuất hiện các nhóm hút điện tử ở vị trí meta của -NO 2 trên 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole có thể làm giảm khả năng phản ứng của nó với benzyl alcohol Ngoài ra, dẫn xuất 1-(2-nitrophenyl)- 1H-pyrrole có mang nhóm chức ester không tham gia phản ứng tạo sản phẩm mong muốn với 2a Nhìn chung, phương pháp hiện tại đã cho thấy độ tương hợp của điều kiện phản ứng đối với một số nhóm chức cụ thể trên 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole
Bảng 3.2 Ảnh hưởng của nhóm thế trên tác chất 1-(2-nitrophenyl)-1 H -pyrrole
Phản ứng Tác chất 1 Tác chất 2 Sản phẩm Hiệu suất*
Phản ứng Tác chất 1 Tác chất 2 Sản phẩm Hiệu suất*
61% Điều kiện phản ứng: các dẫn xuất của 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole 1a-1e (0.3 mmol), 2-aminobenzyl alcohol 2a (0.6 mmol), lưu huỳnh nguyên tố (0.6 mmol),
DABCO (0.15 mmol), thực hiện phản ứng ở 140 °C trong 16 giờ * Hiệu suất cô lập tính trên tác chất giới hạn 1-(2-nitroaryl)-1H-pyrrole
3.2.2 Sử dụng các dẫn xuất của 2-aminobenzyl alcohol
Hình 3.5 Thí nghiệm khảo sát các nhóm thế 2-aminobenzyl alcohol
Thí nghiệm khảo sát phạm vi nhóm thế cho phương pháp đề xuất được phát triển trên một số các nhóm thế khác nhau gắn trên tác chất benzyl alcohol được tóm lược sơ bộ trong Hình 3.5 Kết quả hiệu suất được trình bày như Bảng 3.2 Một số cấu trúc pyrrolo[1,2-α]quinoxalin-4-yl aniline có các nhóm thế như methoxy, chloro
(phản ứng 1, 2) cùng với dẫn xuất dị vòng đơn giản gắn tại vị trí C4 (phản ứng 3) đã được tổng hợp với hiệu suất thu được từ 29% đến 60% So với các phương pháp trước đây về tổng hợp khung pyrrolo[1,2-α]quinoxaline, kể cả các phương pháp xuất phát từ tiền chất 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole [67], phản ứng của benzyl alcohol trong điều kiện có mặt lưu huỳnh nguyên tố thường cho hiệu suất ở mức trung bình Có thể thấy phương pháp đề xuất ở luận văn này được thực hiện trong điều kiện phản ứng đơn giản và ít khắc nghiệt hơn trong khi vẫn thu được khối lượng sản phẩm thấp hơn không đáng kể
Nghiên cứu cũng cho thấy khả năng sử dụng các dẫn xuất khác của aminobenzyl alcohol như 3- và 4-aminobenzyl alcohol Cụ thể, phản ứng của 4-aminobenzyl alcohol 2e hình thành sản phẩm 3ae với hiệu suất cao là 74% (phản ứng 4) Trong khi đó, sản phẩm aniline 3af chỉ thu được ở hiệu suất trung bình (43%) với nguyên liệu là 3-aminobenzyl alcohol Kết quả với 2 nhóm thế của aminobenzyl alcohol cho thấy khả năng sử dụng phương pháp cho việc tổng hợp nhiều dẫn xuất pyrrolo[1,2- α]quinoxalin-4-yl aniline ít cản trở không gian xung quanh nhóm -NH2
Bảng 3.3 Ảnh hưởng của nhóm thế trên 2-aminobenzyl alcohol
Phản ứng Tác chất 1 Tác chất 2 Sản phẩm Hiệu suất*
Phản ứng Tác chất 1 Tác chất 2 Sản phẩm Hiệu suất*
43% Điều kiện phản ứng: 1-(4-methyl-2-nitrophenyl)-1H-pyrrole 1a (0.3 mmol), các dẫn xuất của benzyl alcohol 2b-2f (0.6 mmol), lưu huỳnh nguyên tố (0.6 mmol), DABCO (0.15 mmol), thực hiện phản ứng ở 140 °C trong 16 giờ * Hiệu suất cô lập được tính trên tác chất giới hạn 1-(4-methyl-2-nitrophenyl)-1H-pyrrole) 1a a Các phản ứng này được thực hiện ở quy mô 1 mmol của tác chất tới hạn (1-(4-methyl-2- nitrophenyl)-1H-pyrrole 1a).
Đánh giá kết quả phân tích cấu trúc của các sản phẩm
3.3.1 Hợp chất 2-(7-methylpyrrolo[1,2 -α ]quinoxalin-4-yl)aniline (3aa)
Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1 H và 13 C NMR của hợp chất 2-(7- methylpyrrolo[1,2-α]quinoxalin-4-yl)aniline 3aa được trình bày trong Phụ lục B
(Hình B.1 và Hình B.2) Dựa vào các kết quả phổ, tín hiệu đơn có giá trị tích phân bằng 3 tại δ 2.50 ppm trên phổ 1 H NMR, cùng với mũi tín hiệu tại δ 21.2 ppm trên phổ 13 C NMR chứng tỏ sự hiện diện của nhóm methyl trong sản phẩm 3aa Tín hiệu đơn dãn rộng có giá trị tích phân bằng 2.0 tại δ 5.13 ppm là của proton trong nhóm amino (-NH 2 )
Ba mũi tín hiệu doublet-doublet đặc trưng trong phổ 1 H được dự đoán là tín hiệu của các proton nằm trên vòng pyrrole Cụ thể, tín hiệu doublet-doublet đại diện cho proton gắn ở C1 của pyrrole (J = 2.7, 1.3 Hz) nằm tại δ 7.94 ppm, trong khi tín hiệu của proton gắn ở C3 của pyrrole (J = 4.0, 1.3 Hz) hiển thị ở δ 6.94 ppm Tín hiệu proton 1 nằm ở vùng trường thấp (giá trị độ dịch chuyển hóa học cao hơn đáng kể so với các giá trị của proton 2 và proton 3) có thể được giải thích do hiệu ứng điện tử gây ra bởi nguyên tử nitơ lân cận Hình dạng mũi và giá trị hằng số ghép spin của các proton pyrrole này được ghi nhận là khá trùng khớp với các giá trị đã được báo cáo trong nghiên cứu của Chaskar và cộng sự trong năm 2017 [68] [69]
3.3.2 Hợp chất 2-(8-methylpyrrolo[1,2 -α ]quinoxalin-4-yl)aniline (3ba)
Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1 H và 13 C NMR của hợp chất 2-(8- methylpyrrolo[1,2-α]quinoxalin-4-yl)aniline 3ba được trình bày trong Phụ lục B
(Hình B.3 và Hình B.4) Dựa vào các kết quả phổ, tín hiệu đơn có giá trị tích phân bằng 3 tại δ 2.57 ppm trên phổ 1 H NMR, cùng với mũi tín hiệu tại δ 21.9 ppm trên phổ 13 C NMR chứng tỏ sự hiện diện của nhóm methyl trong sản phẩm 3ba, trong
49 khi tín hiệu đơn giãn rộng có giá trị tích phân bằng 2.01 tại δ 5.10 ppm là của proton trong nhóm amino (-NH 2 )
Tương tự với kết quả phổ của 3aa, ba mũi tín hiệu doublet-doublet đặc trưng trong phổ 1 H được dự đoán là tín hiệu của các proton nằm trên vòng pyrrole Cụ thể, tín hiệu doublet-doublet đại diện cho proton C1-H (J = 2.7, 1.3 Hz) nằm tại δ 7.94 ppm, trong khi hai tín hiệu của proton C2-H (J 23 = 4.0, J 21 = 2.7 Hz) và proton C3-
H (J 32 = 4.0, J 31 = 1.2 Hz) lần lượt hiển thị ở δ 6.86 ppm và δ 6.94 ppm
Mặt khác, liên quan đến phổ 13 C NMR, có tổng cộng 18 mũi tín hiệu được ghi nhận, phù hợp với công thức phân tử của hợp chất Trong đó, nguyên tử carbon ở vị trí C4 trên khung pyrrolo[1,2-α]quinoxaline liên kết trực tiếp với dị tố nitơ thông qua liên kết đôi C=N, do vậy tín hiệu carbon này được dự đoán là mũi tín hiệu ở δ 153.6 ppm, có độ dịch chuyển hóa học cao hơn đáng kể so với các tín hiệu khác
3.3.3 Hợp chất 2-(8-methoxypyrrolo[1,2- α ]quinoxalin-4-yl)aniline (3ca)
Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1 H và 13 C NMR của hợp chất 2-(8- methoxypyrrolo[1,2-α]quinoxalin-4-yl)aniline 3ca được trình bày trong Phụ lục B
(Hình B.5 và Hình B.6) Dựa vào các kết quả phổ, tín hiệu đơn có giá trị tích phân bằng 3.02 tại δ 3.97 ppm trên phổ 1 H NMR, cùng với mũi tín hiệu tại δ 56.0 ppm trên phổ 13 C NMR là các tín hiệu đặc trưng cho nhóm methoxy trong sản phẩm 3ca Trong khi đó, tín hiệu đơn giãn rộng có giá trị tích phân bằng 2.01 tại δ 5.07 ppm là của proton trong nhóm amino (-NH 2 )
Tương tự các kết quả 13 C NMR của 3aa và 3ba, có 18 tín hiệu carbon được ghi lại trên phổ 13 C NMR (Hình B.6) bằng với số lượng carbon có trong cấu trúc Đỉnh nằm ở δ 151.93 ppm là vị trí carbon imine Đáng chú ý là đỉnh ở vị trí δ 159.3 ppm
50 được xác định thuộc về C8 của vòng quinoxaline Carbon thơm này liên kết trực tiếp với nguyên tử oxy của nhóm methoxy, là nguyên tử có độ âm điện cao Do đó, tín hiệu của C8 nằm ở vùng từ trường thấp, độ dịch chuyển hóa học cao
3.3.4 Hợp chất 2-(7-chloropyrrolo[1,2 -α ]quinoxalin-4-yl)aniline (3da)
Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1 H và 13 C NMR của hợp chất 2-(7- chloropyrrolo[1,2-α]quinoxalin-4-yl)aniline (3da) được trình bày trong Phụ lục B
(Hình B.7 và Hình B.8) Dựa vào các kết quả phổ, tín hiệu đơn giãn rộng có giá trị tích phân bằng 2.01 tại δ 5.17 ppm là của proton trong nhóm amino (-NH 2 ) Trong khi đó, thay vì 17, chỉ có 16 tín hiệu được ghi trên phổ 13 C NMR của 3da (Hình
B.8) Có thể giải thích là một trong các tín hiệu carbon bị mất do trùng độ dịch chuyển hóa học hoặc tín hiệu nhỏ của các carbon bậc 4 Tín hiệu nằm ở δ 155.7 ppm được xác định là tín hiệu carbon C4
3.3.5 Hợp chất 2-(7-(trifluoromethyl)pyrrolo[1,2 -α ]quinoxalin-4-yl)aniline (3ea)
Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1 H và 13 C NMR của hợp chất 2-(7- (trifluoromethyl)pyrrolo[1,2-α]quinoxalin-4-yl)aniline (3ea) được trình bày trong
Phụ lục B (Hình B.9 và Hình B.10) Dựa vào các kết quả phổ, tín hiệu đơn giãn rộng có giá trị tích phân bằng 2.01 tại δ 5.21 ppm là của proton trong nhóm amino (-
NH 2 ) Tín hiệu proton tại C6 xuất hiện dưới dạng một mũi đôi (J = 1.2 Hz) ở δ 8.21 ppm là tín hiệu xuất hiện ở vùng từ trường thấp nhất Có thể giải thích lí do là vì proton tại C6 chịu tác dụng rút điện mạnh từ nhóm trifluoromethyl
Mặt khác, 18 tín hiệu carbon được ghi lại trên phổ 13 C NMR (Hình B.10) bằng với số lượng carbon có trong cấu trúc của 3ea Ba nguyên tử fluor ( 19 F) có tác động lớn đến các nguyên tử carbon liền kề, dẫn đến sự chẻ mũi carbon thuộc nhóm trifluoromethyl ở δ 124.1 ppm, được ghi nhận là nhóm quartet với 1 J C-F = 272.3 Hz
Vị trí của carbon này cùng với các hằng số liên kết tương tự như kết quả 13 C NMR được báo cáo bởi Chun [38] Do có sự hiện diện của các nguyên tử halogen này, các tín hiệu carbon khác liên kết cận kề của cấu trúc quinoxaline xuất hiện dưới dạng quartet, bao gồm δ 127.6 ppm ( 2 J C-F = 33.2 Hz), δ 127.1 ppm ( 3 J C-F = 3.8 Hz) và δ 123.9 ppm ( 3 J C-F = 3.5 Hz)
3.3.6 Hợp chất 5-chloro-2-(7-methylpyrrolo[1,2 -α ]quinoxalin-4-yl)aniline (3ab)
Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1 H và 13 C NMR của hợp chất 5- chloro-2-(7-methylpyrrolo[1,2-α]quinoxalin-4-yl)aniline (3ab) được trình bày trong
Phụ lục B (Hình B.11 và Hình B.12) Dựa vào các kết quả phổ, tín hiệu đơn có giá trị tích phân bằng 3.00 tại δ 2.50 ppm trên phổ 1 H NMR, cùng với mũi tín hiệu tại δ 21.1 ppm trên phổ 13 C NMR đặc trưng cho nhóm methyl trong sản phẩm 3da Tín hiệu proton của nhóm amino (-NH 2 ) xuất hiện ở δ 5.35 ppm dưới dạng một mũi đơn giãn rộng Có 18 tín hiệu được ghi trên phổ 13 C NMR (Hình B.12) bằng với số lượng carbon có trong cấu trúc của 3ab Trong đó, tín hiệu ở δ 153.4 ppm được xác định là carbon imine C4
3.3.7 Hợp chất 4-methoxy-2-(7-methylpyrrolo[1,2 -α ]quinoxalin-4-yl)aniline (3ac)