Luận văn thạc sĩ Kỹ thuật hóa học: Ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp dẫn xuất quinoxaline từ tiền chất 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole và 2-aminobenzyl alcohol

Cán bộ hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Thanh Tùng

GS.TS Phan Thanh Sơn Nam

Cán bộ chấm nhận xét 1: TS Nguyễn Đăng Khoa

Cán bộ chấm nhận xét 2: TS Trần Phước Nhật Uyên

Luận văn thạc sỹ được bảo vệ tại Trường Đại học Bách Khoa, ĐHQG TP.HCM ngày 25 tháng 02 năm 2023

Thành phần Hội đồng đánh giá luận văn thạc sĩ gồm:

1 Chủ tịch hội đồng: PGS TS Trần Hoàng Phương

2 Phản biện 1: TS Nguyễn Đăng Khoa

3 Phản biện 2: TS Trần Phước Nhật Uyên

4 Ủy viên: TS Nguyễn Thanh Tùng

5 Uỷ viên, thư ký:TS Đặng Bảo Trung

Xác nhận của Chủ tịch hội đồng đánh giá LV và Trưởng khoa quản lý chuyên ngành sau khi luận văn đã được sửa chữa (nếu có)

ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HCM

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA

CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự do - Hạnh phúc

NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ

Họ và tên học viên: LÝ HỒNG HAI MSHV: 2070477 Ngày, tháng, năm sinh: 07/02/1991 Nơi sinh: Gia Lai Chuyên ngành: Kỹ Thuật Hóa Học Mã số: 8520301

I TÊN ĐỀ TÀI:

Tên tiếng Việt: Ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp dẫn xuất

quinoxaline từ tiền chất 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole và 2-aminobenzyl alcohol

Tên tiếng Anh Use of elemental sulfur in synthesis of quinoxaline and its

derivatives from 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole and 2-aminobenzyl alcohol

II NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG: 1 Tổng quan:

- Giới thiệu khung hữu cơ pyrrolo[1,2-α]quinoxaline, lưu huỳnh nguyên tố,

các phản ứng giữa lưu huỳnh nguyên tố và nitroarene

LỜI CẢM ƠN

Luận văn tốt nghiệp này đã đánh dấu một trong những cột mốc quan trọng trên con đường học vấn, cũng như thể hiện nỗ lực không ngừng của tôi để đạt được tấm bằng Thạc Sĩ tại trường Đại học Bách Khoa - ĐHQG TP.HCM Trong quá trình hoàn thành luận văn, tôi đã nhận được rất nhiều sự quan tâm, hỗ trợ và định hướng từ người hướng dẫn, các bạn bè, đồng nghiệp của mình Vì vậy, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến những người đã góp phần và giúp đỡ tôi đạt được kết quả này trong suốt quãng đường vừa qua

Đầu tiên, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc nhất đến GS TS Phan Thanh Sơn Nam và TS Nguyễn Thanh Tùng, người đã tạo cơ hội cho em tham gia nghiên cứu, học tập và cung cấp cơ sở vật chất cần thiết để em hoàn thành lộ trình học tập Em vô cùng vinh dự vì được các thầy định hướng, truyền đạt những kinh nghiệm, kiến thức quý báu trong lĩnh vực hóa hữu cơ, hóa phân tích giúp em mở mang thêm kiến thức để phục vụ tốt hơn cho công việc của mình

Bên cạnh đó, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới thạc sĩ Hồ Hoàng Tuấn, người đã hướng dẫn và định hướng công việc trong phòng thí nghiệm và luôn đồng hành cùng tôi; cảm ơn tất cả mọi người trong phòng thí nghiệm đã ở bên và ủng hộ tôi trong suốt quá trình làm việc Cảm ơn các đồng nghiệp, lãnh đạo Công ty TNH MTV Sơn Hải Âu - Tổng Công ty Ba Son đã tạo điều kiện, giúp đỡ, quan tâm và động viên tôi trong suốt thời gian làm khóa luận

Cuối cùng nhưng không kém phần quan trọng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình vì đã luôn ủng hộ tôi cả về mặt vật chất lẫn tinh thần Ba mẹ là nguồn động lực to lớn, thúc đẩy tôi cố gắng và hoàn thiện hơn

Lý Hồng Hai

investigated The method was then used to prepare derivatives of α]quinoxalin-4-yl anilines bearing a number of functionalities including

pyrrolo[1,2-trifluoromethyl, methoxy, chloro or amine groups Determination of structures was confirmed by NMR (1H và 13C NMR) results It should be noted that synthesis of

pyrrolo[1,2-α]quinoxalin-4-yl anilines was hitherto challenging as the use of traditional annulation of N-(2-aminoaryl)pyrroles and aldehydes suffered from the

presence of nucleophilic amine functional group, thus affording mixture of products The major benefits of this method include the use of elemental sulfur as

cheap, abundant, metal-free source to obtain pyrrolo[1,2-α]quinoxalines substituted

with amine

LỜI CAM ĐOAN

Tác giả xin cam đoan luận văn này là công trình nghiên cứu của cá nhân tác giả, được thực hiện dưới sự hướng dẫn của GS TS Phan Thanh Sơn Nam và TS Nguyễn Thanh Tùng và tham gia thực hiện của ThS Hồ Hoàng Tuấn, tại Phòng thí nghiệm Trọng điểm ĐHQG-HCM Nghiên cứu Cấu trúc Vật liệu, Trường Đại học Bách Khoa, ĐHQG TP.HCM Số liệu, kết quả nghiên cứu và kết luận trong luận văn này là hoàn toàn trung thực

TP Hồ Chí Minh, tháng 12 năm 2022

Tá giả

Lý Hồng Hai

1.2 Lưu huỳnh nguyên tố 20

1.2.1 Vai trò của lưu huỳnh trong tổng hợp hữu cơ 20

1.2.2 Các phản ứng giữa nitroarene và lưu huỳnh nguyên tố 21

1.3 Định hướng, mục tiêu, nội dung và phương pháp nghiên cứu 25

1.3.1 Định hướng nghiên cứu 25

2.1.2.1 Đánh giá hiệu suất của các phản ứng 31

2.1.2.2 Xác định đặc tính, cấu trúc phân tử của sản phẩm 32

2.2 Quy trình thực nghiệm chung 32

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 35

3.1 Khảo sát điều kiện phản ứng tổng hợp pyrrolo[1,2-α]quinoxalin-4-yl aniline 35

3.2.1 Sử dụng các dẫn xuất của 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole 43

3.2.2 Sử dụng các dẫn xuất của 2-aminobenzyl alcohol 45

3.3 Đánh giá kết quả phân tích cấu trúc của các sản phẩm 47

DANH MỤC HÌNH ẢNH

Hình 1.1 Một số ví dụ điển hình các dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline được sử

dụng trong các ứng dụng sinh học, dược phẩm và vật liệu [13] [18] [19] [20] 3

Hình 1.2 Quy trình tổng hợp các dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline theo phản ứng

aminopheney)pyrrole và vòng ether trong t-BuOH/THF [24] 8

Hình 1.6 Sử dụng 2-(1H-pyrrol-1-yl)aniline như tiền chất trong tổng hợp dẫn xuất

pyrrolo[1,2-α]quinoxaline với sự có mặt của TBPB và xúc tác Fe (III) [25] 9

Hình 1.7 Sử dụng xúc tác Cu trong tổng hợp dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline

với sự có mặt của 2-(1H-pyrrol-1-yl)aniline và alkylboronic acid [26] 10

Hình 1.8 Sử dụng xúc tác acid Lewis trong tổng hợp pyrrolo[1,2-α]quinoxaline và

4,5-dihydropyrrolo[1,2-α]quinoxaline thông qua phản ứng Pictet – Spengler [27] 11

Hình 1.9 Phương pháp không chứa kim loại để tổng hợp pyrrolo[1,2-α]quinoxaline

thông qua phản ứng giữa các acid α-amino và 2-(1H-pyrrol-1-yl)anilin [29] 12

Hình 1.10 Phương pháp sử dụng dung môi polyethylene glycol trong tổng hợp

pyrrolo[1,2-α]quinoxaline [30] 13

Hình 1.11 Tổng hợp dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline bằng phương pháp

one-pot sử dụng xúc tác Fe và oxy hóa hiếu khí alcohol [35] 15

Hình 1.12 Tổng hợp dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline bằng phương pháp

one-pot sử dụng xúc tác phức chất molybdenum, tác chất nitroarene và glycol [36] 16

Hình 1.13 Tổng hợp đơn giản dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline từ

1-(2-nitroaryl)pyrrole sử dụng xúc tác Knölker [39] 18

Hình 1.14 Tổng hợp dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]pyrrole từ benzyl amine và

1-(2-nitro-phenyl)-pyrrole sử dụng xúc tác than hoạt tính [40] 19

Hình 1.15 Tổng hợp pyrrolo[1,2-α]quinoxaline trong điều kiện không dung môi

với chất xúc tác nano FeMoSe [41] 20

Hình 1.16 Cơ chế tấn công ái nhân của base trong quá trình mở vòng S8 21

H nh 1.17 Quy trình khử nitroarene thành aniline tương ứng trong hệ lưu huỳnh [44] [45] 22

Hình 1.18 Phản ứng tổng hợp 2,4-diarylpyrroles từ one [46] 23

4-nitro-1,3-diphenylbutan-1-Hình 1.19 Cơ chế đề nghị cho phản ứng tổng hợp 2,4-diarylpyrroles [46] 23

Hình 1.20 Quy trình phản ứng Willferodt [47] 24

Hình 1.21 Phản ứng tổng hợp 2-alkyl benzoxazole từ o-aminophenol [47] 24

Hình 1.22 Phản ứng tổng hợp 1,3- diarylated imidazo[1,5-α]pyridines từ aldehyde và aryl 2- Pyridylmethylamine [48] 25

Hình 1.23 Một số nghiên cứu trước đây liên quan đến phản ứng giữa các nitroarene, arylacetic acid, phenyl alcohol và lưu huỳnh nguyên tố [51] [52] [53] [54] 27

Hình 1.24 Tiếp cận khung hữu cơ pyrrolo-quinoxaline qua phản ứng sử dụng lưu huỳnh nguyên tố 29

Hình 2.1 Quy trình thực nghiệm cho phản ứng tổng hợp khung hữu α]quinoxalin-4-yl)aniline 32

2-(Pyrrolo[1,2-H nh 3.1 Điều kiện ban đầu được dùng cho quy trình khảo sát phản ứng 35

Hình 3.2 Điều kiện tiêu chuẩn cho phản ứng xuất phát từ 2-aminobenzyl alcohol 42

Hình 3.3 Cơ chế đề xuất cho phản ứng tổng hợp sản phẩm 3aa [57] 43

Hình 3.4 Thí nghiệm khảo sát các nhóm thế 1-(2-nitroaryl)-1H-pyrrole 43

Hình 3.5 Thí nghiệm khảo sát các nhóm thế 2-aminobenzyl alcohol 45

DANH MỤC ĐỒ THỊ

Đồ thị 3.1 Ảnh hưởng của base đến hiệu suất phản ứng 36Đồ thị 3.2 Ảnh hưởng của tỉ lệ mol tác chất (1a/2a) đến hiệu suất phản ứng 38Đồ thị 3.3 Kết quả khảo sát thời gian phản ứng với 2-aminobenzyl alcohol 41

DANH MỤC BẢNG BIỂU

Bảng 2.1 Danh sách hóa chất sử dụng 30

Bảng 3.1 Ảnh hưởng của nhiệt độ và môi trường đến hiệu suất phản ứng 39

Bảng 3.2 Ảnh hưởng của nhóm thế trên tác chất 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole 44

Bảng 3.3 Ảnh hưởng của nhóm thế trên 2-aminobenzyl alcohol 46

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

DABCO 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane DMF Dimethylformamide

DMSO Dimethyl sulfoxide

r.t

Tetrahydrofuran

Nhiệt độ phòng (Room temperature)

ĐẶT VẤN ĐỀ

Quy trình tổng hợp khung chất 4-aryl pyrrolo[1,2-α]quinoxaline cần trải qua

nhiều bước thực hiện Các nghiên cứu chủ yếu sử dụng từ nguyên liệu

1-(2-aminophenyl)-1H-pyrrole cho thấy vẫn còn nhiều hạn chế như quy trình thực hiện

phức tạp, sử dụng xúc tác kim loại đắt tiền, dung môi hữu cơ độc hại và cần phải tiến hành giai đoạn khử từ tiền chất trước đó Một số phương pháp sử dụng trực tiếp

từ tác chất 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole có thể được xem là một bước tiến đáng kể

do rút ngắn công đoạn điều chế Tuy nhiên, hầu hết các công bố này đều yêu cầu sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp và/hoặc cần được tiến hành trong điều kiện khắc nghiệt Vì lý do này, phương pháp tiếp cận đối với các dẫn xuất pyrrolo-quinoxaline vẫn còn là một trở ngại

Trên một phương diện khác, các phản ứng tổng hợp sử dụng lưu huỳnh nguyên tố như một tác chất tham gia vào phản ứng hoặc với vai trò chất xúc tiến, tác nhân trao đổi điện tử đã thu hút được nhiều sự chú ý của các nhóm khoa học trong những năm gần đây Đây có thể được xem là một hướng tiếp cận hiệu quả, do mang lại nhiều ưu thế tổng hợp, như điều kiện đơn giản, không sử dụng dung môi, hạn chế việc đưa vết kim loại vào các quy trình tổng hợp hữu cơ Ngoài ra, lưu huỳnh nguyên tố là một nguyên liệu phổ biến, có sẵn với giá thành thấp (do được khai thác dưới dạng sản phẩm phụ trong các quy trình lọc dầu), không độc hại và dễ thao tác trong các thí nghiệm

Luận văn này được thực hiện với tên đề tài ―Ứng dụng lưu huỳnh nguyên

tố trong tổng hợp dẫn xuất quinoxaline từ tiền chất

1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole và 2-amino-benzyl alcohol‖ Công trình này được tiến hành dựa trên phản

ứng giữa hai tác chất ban đầu là 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole và 2-aminobenzyl

alcohol, cùng với sự có mặt của lưu huỳnh và một hợp chất đóng vai trò xúc tác base

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Khung chất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline

1.1.1 Tổng quan về khung pyrrolo[1,2-α]quinoxaline

Các hợp chất dị vòng nitơ trong nhiều thập kỉ trở lại đây nhận được sự quan tâm đặc biệt của cộng đồng nghiên cứu hóa học hữu cơ [1] Một trong số các hợp chất dị vòng dựa trên nitơ là quinoxaline, còn được gọi là benzopyrazine Khung chất quinoxaline gắn với dị vòng thơm năm cạnh được xem như các cấu trúc quinoxaline tổng hợp mới đầy tiềm năng và có thể mở rộng trong một loạt các lĩnh vực khác

nhau Trong số đó, pyrrolo[1,2-α]quinoxaline được biết là một trong những dẫn

xuất với cấu trúc xuất phát từ dị vòng pyrrole gắn trực tiếp trên khung quinoxaline thông qua các vị trí N-1 và C-2 của cả hai vòng [2]

Do các hoạt tính hóa học cao và hiệu quả vượt trội trong ứng dụng khoa học vật liệu, dược lý và sinh học, một số lượng lớn các nghiên cứu đã tập trung vào việc tổng hợp quinoxaline và các dẫn xuất của nó [3] Các dẫn xuất quinoxaline-1,4-di-

N-oxide mang lại tiềm năng đầy hứa hẹn trong các loại thuốc chống ung thư [4]

Liên quan đến tác dụng chống ung thư của quinoxaline, các dẫn xuất của nó, cụ thể là AG1385 và AG1295, được báo cáo là chất ức chế chọn lọc của nhiều loại enzyme như tyrosine kinase 3 (FLT3), Janus kinase (JAK-2), cMet kinase [5] Bên cạnh hoạt tính sinh học, quinoxaline và các dẫn xuất của nó chứng minh tiềm năng của chúng trong các ứng dụng quang điện tử trong việc phát triển các polyme dựa trên quinoxaline cho chất nhận bán dẫn [6]

Pyrrole là một vòng năm cạnh thơm có thể xuất hiện như một chất liên kết giữa các gốc Vì chúng có tiềm năng rộng lớn trong các ứng dụng dược học nên khung chất pyrrole dị vòng đã thu hút sự chú ý rất lớn từ các nhà nghiên cứu [7] Mặt khác, đối

với cấu trúc pyrrolo[1,2-α]quinoxaline, vị trí C4 được xem là một trong những vị trí

quan trọng bậc nhất khi các nhóm thế gắn tại vị trí này cho thấy một loạt các hoạt

tính sinh học và dược học nổi bật, điển hình là các dẫn xuất 4-phenyl

pyrrolo[1,2-α]quinoxaline (A), đã được mở rộng tổng hợp và ứng dụng rộng rãi trên thị trường

Nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học có chứa dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline

[8] Chúng được báo cáo là đạt được kết quả tiềm năng như tác nhân chống ung thư [9], tác nhân chống khối u [10], tác nhân chống sốt rét [11] và tác nhân chống trầm cảm [12] Ngoài các chức năng sinh học đa dạng của chúng, nghiên cứu của

S.Gemma và cộng sự cho thấy pyrrolo[1,2-α]quinoxaline có thể hiển thị các đặc

tính huỳnh quang để phát hiện các sợi Aβ1-42 khi liên kết với các sợi amyloid trong

ống nghiệm [13] Các đặc tính huỳnh quang và quang vật lý của α]quinoxaline đã thu hút sự chú ý của các nhà nghiên cứu trong các ứng dụng thuốc nhuộm [14] và vật liệu [15] Ngoài ra, cấu trúc hữu cơ pyrrolo[1,2-α]quinoxaline có

pyrrolo[1,2-đa dạng các dẫn xuất khác nhau tại vị trí 4 được phát triển dưới dạng isoster của loài Galipea và có cấu tạo gần giống với cấu trúc nguyên liệu quinoline alkaloid, do đó sở hữu các đặc tính sinh học tương tự [16] [13] [17]

pyrrolo[1,2-α]quinoxaline A 1

2

3

Hình 1.1 Một số ví dụ điển hình các dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline được sử

dụng trong các ứng dụng sinh học, dược phẩm và vật liệu [13] [18] [19] [20]

Một số ví dụ điển hình về khung pyrrolo[1,2-α]quinoxaline được sử dụng trong các

ứng dụng sinh học, dược phẩm và vật liệu được minh họa trong Hình 1.1 Các dẫn xuất 1 ức chế protein kinase CK2 và AKT kinase của con người [18] trong khi các

dẫn xuất 2 của pyrrolo[1,2-α]quinoxaline được sử dụng làm phối tử thụ thể chọn lọc của 5-HT3 [19] Dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline 3 có thể thể hiện như một chất

chống ung thư [10] và dẫn xuất 4 được chứng minh là có hoạt tính chống tăng sinh

[20] 4-(2-Arylidene-hydrazinyl)pyrrolo[1,2-α]quinoxaline 5 được minh họa là chất

dò huỳnh quang cho sợi amyloid [13]

Cấu trúc của quinoxaline rất dễ biến tính và một sự thay đổi nhỏ trong cấu trúc của chúng có thể dẫn đến nhiều dẫn xuất, có tác dụng dược lý nổi bật trong việc điều trị trong y học với ít các tác dụng phụ được ghi nhận [2] Do đó, việc tổng hợp các dẫn

xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline cho đến nay đã nhận được rất nhiều sự quan tâm

Trong suốt nhiều thập kỷ, các nhà hóa học tổng hợp đã nỗ lực phát triển nhiều phương pháp mới, thân thiện với môi trường và đơn giản để tạo ra các dẫn xuất

pyrrolo[1,2-α]quinoxaline

1.1.2 Tổng hợp 4-arylpyrrolo[1,2-α]quinoxaline 1.1.2.1 Tổng hợp từ 1-(2-aminophenyl)-1H-pyrrole

Khi nhu cầu về các ứng dụng của pyrrolo[1,2-α]quinoxaline tăng lên trong những thập niên qua, nhiều nỗ lực đã được thực hiện để điều chế các dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline theo cách xanh hơn, tối ưu hóa và hiệu quả hơn Có nhiều cách tiếp cận để tổng hợp pyrrolo[1,2-α]quinoxaline và phương pháp cổ điển là sử dụng 2-(1H-pyrrol-1-yl)anilin, còn được gọi là 1-(2-aminophenyl)-1H -pyrrole hoặc 1-(2-

aminophenyl)pyrrole như tiền chất ban đầu

Năm 2006, phương pháp tổng hợp pyrrolo[1,2-α]quinoxaline bằng cách thay thế

C-4 từ 1-(2-aminophenyl)pyrroles đã được mô tả bởi J Guillon và cộng sự [21] Việc điều chế 1-(2-nitrophenyl)pyrroles được thực hiện bằng phản ứng Clauson-Kaas

bao gồm 2-nitroaniline 1 và 2,5-dimethoxytetrahydrofuran (DMTHF) như một chất chuyển hóa Sau đó, 1-(2-nitrophenyl)pyrrole 2 bị khử bởi BiCl3 – NaBH4 thành 1-

(2- aminophenyl)-pyrrole 3, mà sau đó phản ứng với các clorua alkyl-, alkenyl-

hoặc aryl-acid để tạo thành axetamit 4 Bằng cách dị vòng hóa amide 4 thông qua phản ứng Bischler-Napieralski [22], pyrrolo[1,2-α]quinoxaline 5 mục tiêu thu được

trong điều kiện hồi lưu POCl3 (Hình 1.2)

Hình 1.2 Quy trình tổng hợp các dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline theo phản ứng

Bischler-Napieralski [21]

Phương pháp này thu được 4-phenyl pyrrolo[1,2-α]quinoxaline với hiệu suất vừa

phải là 53% Mặc dù mỗi giai đoạn của quá trình phản ứng không dài, nhưng sự có mặt của pyrrole 1-(2-benzamidophenyl) trung gian đòi hỏi nhiều công đoạn hơn và kéo dài toàn bộ quá trình để tạo thành hợp chất cuối cùng Để khắc phục nhược

điểm của việc thu được hiệu suất vừa phải của các dẫn xuất α]quinoxaline bằng phản ứng Bischler-Napieralski hoặc Wittig, các tác giả đã đề

pyrrolo[1,2-xuất một phương pháp sử dụng các phản ứng ghép đôi Suzuki được xúc tác bằng palladium dẫn đến hiệu suất khá cao 51–86 % Quá trình tổng hợp được thể hiện

trong Hình 1.3 Phương pháp tổng hợp pyrrolo[1,2-α]quinoxaline của J Guillon và

cộng sự đã cung cấp các dẫn xuất đa dạng có lợi cho các dạng ứng dụng sinh học khác nhau, đặc biệt hiện đang được thử nghiệm dưới dạng tác nhân chống ký sinh

trùng Leishmanial Tuy nhiên, phương pháp này vẫn tồn tại những nhược điểm như hiệu suất vừa phải, quy trình phức tạp và sử dụng tác chất độc hại

Hình 1.3 Quy trình tổng hợp các dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline theo phản ứng

ở 80 °C trong 1 giờ ở điều kiện Argon với chất xúc tác ([Au{P(t-Bu)2(o-biphenyl)}

{CH3CN}]-SbF6) Trong những điều kiện này, sản phẩm cuối cùng được hình thành

với hiệu suất 95% (Hình.1.4)

Hình 1.4 Tổng hợp các dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline với xúc tác Au [23]

Phạm vi của phương pháp này đã được nghiên cứu bằng cách thực hiện các phản

ứng của 2-(1H-pyrrolo-1-yl)aniline và một số dẫn xuất alkyne Phương pháp tạo ra

các sản phẩm mong muốn với hiệu suất từ thấp đến cao (20 – 98%) Hơn nữa, quá trình đóng vòng của phenylacetylene cũng có thể tiến hành trên các cơ chế khác nhau khi thay thế các pyrrolo aniline bằng các indolyl aniline mở rộng phạm vi phản ứng Đối với cơ chế, sự kích hoạt liên kết ba carbon – carbon của alkyne bằng chất xúc tác vàng tạo ra phức hợp pi-alkyne-vàng Các chất trung gian enamine và

cation được hình thành tương hỗ bằng quá trình hydro hóa liên phân tử của

2-(1H-pyrrol-1-yl)aniline và chuyển proton tương ứng Sau đó, chất trung gian 6 cạnh hoặc 7 cạnh có thể được hình thành tùy thuộc vào phản ứng cộng ái nhân nội phân tử có

sử dụng ethyl propiolate hay không Cuối cùng, pyrrolo[1,2-α]quinoxaline được

hình thành do sự proton hóa của phức hợp vàng hữu cơ

Việc sử dụng phương pháp kim loại do nhóm G Liu thực hiện đã mở ra một hướng

mới tổng hợp dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline với hiệu suất cao Tuy nhiên, giá

thành phức vàng cao và điều kiện phản ứng khắc nghiệt đã hạn chế việc sử dụng phương pháp này trên quy mô lớn Thay vì các phức vàng hữu cơ, một phương pháp sử dụng chất xúc tác sắt (III) để tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình tổng hợp

pyrrolo[1,2-α]quinoxaline từ 1-(2-aminophenyl)pyrrole và ethes vòng với sự có mặt

của t-BuOH/THF như dung môi được mô tả bởi Z An và cộng sự (Hình 1.5) [24]

Điều kiện tối ưu hóa được xác định khi phản ứng được thực hiện ở 25 °C với FeCl3

(20 mol%), 70% tert-butyl hydroperoxide trong nước (TBHP, 3 đương lượng) làm chất oxy hóa và hỗn hợp dung môi t-BuOH/THF (2:1) sau 1 giờ Sản phẩm đạt

được từ thí nghiệm có hiệu suất lên tới 97% trong điều kiện phản ứng tối ưu và

nhóm thế hút điện tử có tác dụng giúp mang lại hiệu suất sản phẩm cao hơn so với nhóm thế cho điện tử Một loạt các chất bắt gốc tự do đã được sử dụng trong các thí nghiệm kiểm chứng để tìm hiểu rõ hơn về phản ứng này, từ đó dẫn đến kết luận rằng có thể phản ứng xảy ra theo cơ chế gốc tự do Cơ chế này được cho là bắt đầu với sự biến đổi TBHP thành gốc tự do nhờ xúc tác FeCl3 dẫn đến sự phân cắt liên kết C(sp3)-H của THF Sự phân tách liên kết C–O của vòng ete dẫn đến sự có mặt của C–C và C–N, sau đó là sự hình thành các sản phẩm mong muốn Các ưu điểm của phương pháp này là cung cấp các sản phẩm mong muốn với hiệu suất vừa phải đến cao với các tác chất sẵn có, tiết kiệm chi phí và phản ứng xảy ra ở nhiệt độ phòng

Hình 1.5 Tổng hợp các dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline với xúc tác Fe từ

1-(2-aminopheney)pyrrole và vòng ether trong t-BuOH/THF [24]

Nhận thấy tiềm năng của chất xúc tác sắt, Wang và các cộng sự thực hiện phát triển

một phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của pyrrolo[1,2-α]quinoxaline thông qua

quá trình amine hóa và kích hoạt liên kết C(sp3)–H được xúc tác bởi sắt và quá trình oxy hóa-vòng hóa [25] Phản ứng tiến hành ở 110 °C trong 5 giờ với sự tham gia

của 2-(1H-pyrrol-1-yl)aniline, FeCl3, TBHP và dung môi DMF Các tác giả đã sử

dụng nhiều hợp chất cho 1 carbon tương tự DMF để phản ứng, cũng như đa dạng

hóa các 2-(1H-pyrrol-1-yl)aniline gắn nhóm cho điện tử hoặc rút điện tử trên vòng aryl để tạo sản phẩm pyrrolo[1,2-α]quinoxaline có hiệu suất từ trung bình đến cao

(Hình 1.6) Cơ chế đề xuất cho rằng sự tách hydro của liên kết C(sp3)–H trên DMF ban đầu hình thành gốc tự do acrylamino, sau đó là quá trình oxy hóa của nó thành muối acyliminium và phản ứng cộng ái nhân để thu được một amine trung gian tương ứng Chất trung gian trải qua quá trình khử bởi DMF và sự phân cắt C–N để tạo thành các imine tương ứng, sau đó tạo ra sản phẩm mục tiêu bằng cách đóng vòng và oxi hóa Do TBHP tham gia phản ứng với vai trò là chất oxi hóa và chất khơi mào gốc tự do nên vòng xúc tác của muối Fe được cho là Fe(III)/Fe(II)

Hình 1.6 Sử dụng 2-(1H-pyrrol-1-yl)aniline như tiền chất trong tổng hợp dẫn xuất

pyrrolo[1,2-α]quinoxaline với sự có mặt của TBPB và xúc tác Fe (III) [25]

Vào năm 2020, Guan và Yan đã tiến hành hướng nghiên cứu với chất xúc tác kim

loại chuyển tiếp là Cu trong quá trình tổng hợp 4-alkyl pyrrolo[1,2-α]quinoxaline [26] Phương pháp này bao gồm việc kết hợp các alkylboronic acid, 2-(1H-pyrrol-1-

yl)aniline, Cu(OPiv)2, PivOH và DCM, diễn ra ở 80 °C trong 12 giờ trong điều kiện không khí Tương tự như các nghiên cứu trước, nhóm thế cho điện tử hoặc rút điện

tử trên 2-(1H-pyrrol-1-yl)anilin đều có thể tạo ra sản phẩm mục tiêu với hiệu suất

vừa phải đến cao (Hình 1.7) Cơ chế được cho là do sự hình thành gốc alkyl từ

alkylboronic acid, sau đó là phản ứng của nó với 2-(1H-pyrrol-1-yl)aniline để tạo ra

chất trung gian alkyl Do quá trình oxy hóa được hỗ trợ bởi chất xúc tác Cu, chất

trung gian peroxide được tạo ra và phân hủy thành một loại carbonyl trước khi trải qua đóng vòng ái nhân nội phân tử để tạo thành sản phẩm mong muốn

Hình 1.7 Sử dụng xúc tác Cu trong tổng hợp dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline

với sự có mặt của 2-(1H-pyrrol-1-yl)aniline và alkylboronic acid [26]

Để giảm ảnh hưởng của việc sử dụng các kim loại chuyển tiếp và dung môi độc hại,

một quy trình để tổng hợp α]quinoxaline và 4,5-dihydro α]quinoxaline thông qua phản ứng dạng Pictet – Spengler là được phát triển bởi

pyrrolo[1,2-Verma và cộng sự [27] (Hình 1.8) Điều kiện phản ứng có mặt của

2-(1H-pyrrol-1-yl)aniline và benzaldehyde làm tác chất Một số acid Lewis và dung môi hữu cơ đã

được nghiên cứu để thu được các điều kiện tối ưu cho phản ứng Kết quả chỉ ra rằng tetrahydrofuran là dung môi và AlCl3 là acid Lewis cho hiệu suất cao nhất đối với

sản phẩm phenyl pyrrolo[1,2-α]quinoxaline (92%) trong 2 giờ và sản phẩm phenyl 4,5-dihydro pyrrolo[1,2-α]quinoxaline (90%) trong 10 giờ Cụ thể, AlCl3 đã được chứng minh là cho hiệu suất sản phẩm với hiệu suất cao hơn so với các chất xúc tác khác như TsOH, FeCl3 hoặc ZnCl2 Và THF là dung môi dễ phân hủy, lành tính hơn so với các dung môi được sử dụng khác như toluene, CH2Cl2 và CH3Cl Cơ chế được đề xuất bao gồm sự hình thành của một ion iminium với sự có mặt của acid Lewis và benzotriazole, sau đó là sự hình thành của dihydroquinoxaline khi

4-liên kết C – C được hình thành bởi sự tấn công 6-endo-dig của dị vòng N Sau

khoảng thời gian lên đến 10 giờ, các quinoxaline mong muốn được tạo thành bằng quá trình oxy hóa các dihydroquinoxaline trong điều kiện không khí

Hình 1.8 Sử dụng xúc tác acid Lewis trong tổng hợp pyrrolo[1,2-α]quinoxaline và

4,5-dihydropyrrolo[1,2-α]quinoxaline thông qua phản ứng Pictet – Spengler [27] Vào năm 2017, Huanhuan Liu và đồng nghiệp phát triển phương pháp sử dụng α-amino acid và 2-(1H-pyrrol-1-yl)aniline để thu được pyrrolo[1,2-α]quinoxaline

bằng phản ứng ghép đôi tách loại cacboxylate [28](Hình 1.9) Trong loại phản ứng

này, các α-amino acids được coi là chất phù hợp, tiết kiệm chi phí, thân thiện với

môi trường và có thể cho phép hình thành nhiều loại nhóm chức với liên kết carbon và carbon-dị nguyên tử H Liu và cộng sự trước đây đã đề xuất một quá trình tổng hợp tương tự sử dụng có xúc tác Cu và K3PO4 [29] Tuy nhiên, phương pháp này gặp nhiều thách thức khác nhau về nhiệt độ cao Do đó, trong phương pháp mới đưa ra vào năm 2017, các tác giả đã cân nhắc sử dụng phương pháp domino không chứa kim loại Để nghiên cứu các điều kiện tối ưu cho quá trình tổng

carbon-hợp, 2-(1H-pyrrol-1-yl)aniline và valine được chọn làm chất phản ứng ban đầu Sau

khi sàng lọc các chất xúc tác và dung môi khác nhau, mặc dù chất xúc tác AgNO3mang lại hiệu suất cao của sản phẩm mong muốn, điều đáng chú ý là không có chất xúc tác Ag, phản ứng vẫn có thể mang lại hiệu suất cao của sản phẩm mục tiêu (92%) ở 80 °C trong 10 giờ với (NH4)2S2O8 và DCE/H2O lần lượt là chất oxy hóa

và dung môi Trong điều kiện tối ưu, phạm vi nhóm thế của yl)aniline và α-amino acid lần lượt được thử nghiệm và quy trình này đã được chứng minh là có thể được sử dụng để tổng hợp 29 dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline với hiệu suất từ trung bình đến cao Cơ chế hợp lý được cho là bắt

2-(1H-pyrrolo-1-đầu với sự hình thành anion gốc sulfat SO42- từ (NH4)2S2O8 Gốc này sau đó phản ứng với valine để tạo ra chất trung gian iminium Iso-butyraldehyde, được tạo ra bởi

quá trình thủy phân chất trung gian thu được, trải qua quá trình ngưng tụ mất nước, cộng và oxy hóa nội phân tử để cuối cùng tạo thành sản phẩm mong muốn

Hình 1.9 Phương pháp không chứa kim loại để tổng hợp pyrrolo[1,2-α]quinoxaline

thông qua phản ứng giữa các acid α-amino và 2-(1H-pyrrol-1-yl)anilin [29]

Nhận thấy tiềm năng của các phương pháp không sử dụng kim loại chuyển tiếp,

trong cùng năm đó, một phương pháp tương tự để tổng hợp α]quinoxaline từ 1-(2-aminophenyl)pyrrole, benzyl amine, chất oxy hóa K2S2O8 và dung môi ít độc hại polyethylene glycol-400 đã được phát triển bởi Patil và các đồng nghiệp [30] Phản ứng tối ưu xảy ra ở nhiệt độ phòng trong 8 giờ Phương pháp này đã được chứng minh là đạt được thành công với nhiều loại nhóm chức với hiệu suất sản phẩm tốt khi sử dụng đa dạng các benzyl amine và 1-(2-aminoaryl)pyrrole thay thế Các tác giả đề xuất rằng cơ chế bắt đầu với sự ion hóa kali persulfate trong PEG-400 Sau đó, quá trình chuyển đổi benzyl amine thành imine xảy ra và tạo ra benzaldehyde thông qua quá trình khử amin oxy hóa Sau đó, sản phẩm mong muốn được tạo ra từ phản ứng của benzyl aldehyde và 1-(2-aminophenyl)pyrrole để tạo ra imine trung gian và đóng vòng nội phân tử để tạo ra sản phẩm tương ứng

pyrrolo[1,2-Hình 1.10 Phương pháp sử dụng dung môi polyethylene glycol trong tổng hợp

pyrrolo[1,2-α]quinoxaline [30]

1.1.2.2 Tổng hợp từ 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole

Ngoài các phương pháp tổng hợp từ 1-(2-aminophenyl)pyrrole, một số nhóm

nghiên cứu đã phân lập thành công pyrrolo[1,2-α]quinoxaline sử dụng nitrophenyl)-1H-pyrrole làm nguyên liệu ban đầu Những hợp chất nitroarene

1-(2-thường có độ bền tốt (so với các amine tương ứng), dễ tiếp cận, giá thành vừa phải [31] và là những chất thay thế lý tưởng cho các hợp chất aniline nhờ làm giảm bước khử ban đầu Việc sử dụng trực tiếp nitroarene làm tiền chất sẽ có giá trị đặc biệt trong sản xuất các sản phẩm có chứa nitơ, đặc biệt là trong quy trình tổng hợp one-pot đòi hỏi một cách tiếp cận ngắn gọn hơn để hình thành các sản phẩm mong muốn [32] Việc sử dụng nitroarene thay vì aniline trong các phản ứng hóa học hữu cơ tổng hợp đã thu hút được rất nhiều sự quan tâm và phát triển mạnh mẽ trong những

thập kỷ qua [33] Hợp chất nitroarene cũng có thể được sử dụng làm chất phản ứng amin hóa trong quá trình hình thành liên kết C-N hoặc tổng hợp dị vòng N [34] Vào năm 2012, một phương pháp one-pot mới để tổng hợp các dẫn xuất

pyrrolo[1,2-α]quinoxaline có nhóm thế tại C4 thông qua các phản ứng sử dụng 1-(2-

nitrophenyl)pyrrole và các loại rượu khác nhau làm nguyên liệu ban đầu lần đầu

tiên được đề xuất bởi Peirera và cộng sự [35] (Hình 1.11) Phương pháp này được

cho là sẽ vượt qua các rào cản của nghiên cứu trước đây như sử dụng nguyên liệu độc hại và hiệu suất thấp [27] và có thể được mở rộng để thu được pyrido[3,2-

e]pyrrolo[1,2-α]-pyrazine Chất xúc tác sắt hỗ trợ sự hình thành amine thông qua

quá trình khử nitrophenyl-pyrrole Những aldehyde được hình thành do quá trình oxy hóa rượu phản ứng với amine trên để tạo ra muối iminium và tạo thành dihydroquinoxaline bằng phản ứng đóng vòng Sau đó, 4-alkyl hoặc 4-phenylpyrroloquinoxaline được tạo ra bằng quá trình oxy hóa dihydroquinoxaline Để nghiên cứu phạm vi của phương pháp, các tác giả đã thử nghiệm nhiều loại pyrrole và rượu thay thế Điều đáng chú ý là methanol tạo ra hiệu suất thấp nhất trong khi hiệu suất với ethanol là tốt nhất Phần lớn các hợp chất được thí nghiệm cho kết quả hiệu suất từ trung bình đến cao với oxy đóng một phần quan trọng trong phản ứng Nghiên cứu đã làm sáng tỏ một hướng đi mới để thu được các dẫn xuất

pyrrolo[1,2-α]quinoxaline từ 1-(2- nitrophenyl)pyrrole bằng quy trình one-pot giúp

giảm đáng kể thời gian và các bước phản ứng so với các phương pháp cổ điển Tuy nhiên, phương pháp này vẫn còn những nhược điểm như hiệu suất vừa phải và sử dụng một lượng khá lớn đương lượng kim loại và acid ăn mòn (HCl)

Hình 1.11 Tổng hợp dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline bằng phương pháp

one-pot sử dụng xúc tác Fe và oxy hóa hiếu khí alcohol [35]

Một công trình khác được thực hiện bởi R Rubio-Presa và đồng nghiệp vào năm 2017 đã xem xét một phương pháp khai thác glycol, được xúc tác bằng molypden, như một chất để khử nitrobenzene và tạo sản phẩm phụ carbonyl để tổng hợp

pyrrolo[1,2-α]quinoxaline [36] Nghiên cứu này có những ưu điểm đáng chú ý là sử

dụng sản phẩm phụ được tạo ra trong chuỗi và đưa vào các phản ứng song song one-pot giúp giảm đáng kể thời gian phản ứng, giảm chất thải, và do đó tuân thủ các nguyên tắc hóa học xanh Để phát triển phương pháp hiệu quả và thân thiện với môi trường, phức hợp dioxomo-lybdenum(VI), là hóa chất sẵn có, được sử dụng làm chất xúc tác cho phản ứng khử nitrobenzene bằng pinacol (chất nhận oxy) Các phản ứng được báo cáo là chỉ tạo các sản phẩm phụ đơn giản như acetone và nước Để kiểm tra giả thuyết, 1-(2-nitrophenyl) pyrrole và diphenylethanediol đã được chọn là chất phản ứng thí nghiệm Khi phản ứng được thực hiện với các chất phản ứng đã đề cập với sự có mặt của phức molypdenum(VI), dung môi DMA và chất

phụ gia PTSA (p-toluenesulfonic acid), dưới sự chiếu xạ vi sóng ở 180 °C trong 20 phút, dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline mong muốn được tạo thành với hiệu suất

78% Việc bổ sung PTSA dưới dạng acid Brønsted đã tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình oxy hóa dẫn xuất dihydro thành pyrroloquinoxaline Trong một số phản ứng Pictet–Spengler [37], acid Brønsted cũng có thể được đưa vào bước đóng vòng Với các điều kiện được tối ưu, phạm vi của phương pháp đã được nghiên cứu bằng

cách sử dụng các glycol và 1-(2-nitrophenyl)pyrrole khác nhau (Hình 1.12) Đáng

chú ý, phần lớn các thí nghiệm bao gồm các dẫn xuất thế của pyrrole cũng như các glycol với nhiều gốc khác nhau làm cơ chất đều cung cấp sản phẩm với hiệu suất từ trung bình đến cao (60 - 94%) Đây là lần đầu tiên quy trình one-pot, trong đó quá trình khử nitro, tạo trung gian imine, hình thành dị vòng N và quá trình oxy hóa diễn ra với sự có mặt của sản phẩm phụ carbonyl được giới thiệu

Hình 1.12 Tổng hợp dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline bằng phương pháp

one-pot sử dụng xúc tác phức chất molybdenum, tác chất nitroarene và glycol [36]

Mặc dù các phương pháp tổng hợp one-pot khác nhau của α]quinoxaline từ 1-(2-nitrophenyl)-pyrrole đã được nghiên cứu, nhược điểm chung

pyrrolo[1,2-của chúng là độ phức tạp pyrrolo[1,2-của quy trình và điều kiện phản ứng khắc nghiệt Một cách tiếp cận đơn giản hơn bằng cách sử dụng alcohol, 1-(2-nitrophenyl)pyrrole và phức hợp Knölker làm chất xúc tác cho quá trình tổng hợp đã được nghiên cứu và phát

triển bởi S Chun và các đồng nghiệp (Hình 1.13) [38] Phức hợp sắt tricarbonyl

(η4-cyclopentadienone), được gọi là chất xúc tác Knölker, lần đầu tiên được giới thiệu vào năm 1999 [39] và được biết đến với hoạt tính xúc tác của nó trong sự hình thành liên kết C–C và C–N bằng cách chuyển hóa hydro Các tác giả đã tiến hành phản ứng thí nghiệm với benzyl alcohol và 1-(2-nitrophenyl)pyrrole làm cơ chất, cyclopentyl methyl ether (CPME) làm dung môi, phức hợp Knölker làm chất xúc

tác, và trimethylamine N-oxide (TMAO) làm chất oxi hóa ở 140 °C trong 40 h Các

loại dung môi khác nhau đã được sàng lọc và CPME được coi là có hiệu quả tốt nhất Với các điều kiện được tối ưu, phạm vi phản ứng đã được kiểm tra bằng cách sử dụng benzylic alcohol với các nhóm thế khác nhau, nhiều loại rượu bậc hai khác nhau, cũng như nhiều dẫn xuất 2-pyrrolyl nitroarene Kết quả cho thấy các sản phẩm mong muốn thu được với hiệu suất trung bình đến cao Các nhóm thế ở vị trí

meta trên benzyl alcohol cho thấy hiệu suất thấp hơn so với nhóm thế ở vị trí ortho và para Các bằng chứng cho thấy rằng quá trình chuyển hóa hydro cho phép

alcohol bị oxy hóa và nitroarene bị khử với sự có mặt của xác tác phức hợp Knölker Khí oxy cũng được chứng minh là có lợi trong quá trình phản ứng bằng cách oxy hóa chất trung gian để tạo thành sản phẩm cuối cùng Báo cáo cũng cho rằng cơ chế có thể bắt đầu bằng việc chuyển hóa hydro bao gồm hai quy trình phụ: hydro hóa nitrobenzene và oxi hóa của alcohol Các aniline và aldehyde sinh ra trải qua quá trình ngưng tụ để tạo thành imine, sau đó là quá trình đóng vòng và oxy hóa để thu được sản phẩm quinoxaline Phương pháp này có ưu điểm là chỉ giải phóng nước dưới dạng sản phẩm phụ, sử dụng các chất nền đơn giản, và thực hiện các phản ứng trong điều kiện trung tính Tuy nhiên, việc sử dụng phức hợp kim loại

chuyển tiếp và chất oxi hóa độc hại, đắt tiền trimethylamine N-oxide (TMAO) là

những trở ngại mà việc nghiên cứu cần xem xét

Hình 1.13 Tổng hợp đơn giản dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline từ

1-(2-nitroaryl)pyrrole sử dụng xúc tác Knölker [39]

Vào năm 2019, một phương pháp tổng hợp pyrrolo[1,2-α]quinoxaline sử dụng chất

xúc tác đơn giản, rẻ tiền là than hoạt tính đã được phát triển bởi Q Sun và đồng

nghiệp (Hình 1.14) [40] Phản ứng sử dụng nước như một dung môi thân thiện Các

tác giả đã tiến hành nhiều thí nghiệm khác nhau dựa trên phản ứng giữa nitrophenyl)pyrrole và benzylamine làm tác chất với sự có mặt của nước làm dung môi và các loại chất xúc tác khác nhau như là than hoạt tính (activated carbon AC), Pd/C, Pd/diatomite, Pt/C, Au/TiO2, Pt/TiO2 và Pt/ZrO2 Kết quả là các phản ứng sử dụng các dẫn xuất benzyl amine, bao gồm các nhóm rút điện tử hoặc cho điện tử, đạt được hiệu suất từ trung bình đến cao dưới sự xúc tác của than hoạt tính Một lợi thế của xúc tác than hoạt tính là tính dị thể, do đó có khả năng thu hồi và tái sử dụng Đặc tính này đã được kiểm tra bằng cách sử dụng lọc và tái sử dụng xúc tác sau lọc Kết quả đã chứng minh rằng hoạt tính xúc tác của than hoạt tính có thể được duy trì trong vòng tối thiểu 6 lần Cơ chế phản ứng có thể được bắt đầu với quá trình khử 1-(2-nitrophenyl)pyrrole và quá trình oxy hóa benzylamine thành các amino pyrrole và carbonyl tương ứng Với sự có mặt của than hoạt tính, phản ứng

1-(2-giữa các hợp chất trên tạo ra sản phẩm pyrrolo[1,2-α]quinoxaline trong điều kiện

oxy hóa Cần phải đề cập rằng phương pháp này không sử dụng thêm bất kỳ chất phụ gia, chất xúc tác kim loại chuyển tiếp hay chất oxy hóa/chất khử nào

Hình 1.14 Tổng hợp dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]pyrrole từ benzyl amine và

1-(2-nitro-phenyl)-pyrrole sử dụng xúc tác than hoạt tính [40]

Trong cùng năm đó, nhóm nghiên cứu của chúng tôi đã thực hiện một cách tiếp cận

trực tiếp để tổng hợp pyrrolo[1,2-α]quinoxaline mà không sử dụng dung môi nào

khác [41] Trong nghiên cứu này, vật liệu FeMoSe, được tạo ra từ Mo(CO)6, FeSO4.7H2O và Se nguyên tố, được sử dụng làm xúc tác cho các phản ứng giữa các

dẫn xuất 1-(2-nitroaryl)-1H-pyrrole và arylacetic acid để thu được 4-aryl pyrrolo[1,2-α]quinoxaline Đáng chú ý là, tác chất arylacetic acid có thể được sử

dụng như một chất xúc tác acid Brønsted trong bước đầu tiên để tổng hợp

1-(2-nitroaryl)-1H-pyrrole, nhờ đó giúp loại bỏ việc sử dụng thêm bất kỳ chất xúc tác nào khác Sự tạo thành 4-phenyl pyrrolo[1,2-α]quinoxaline bắt đầu với phản ứng

Clauson-Kaas được xúc tác bởi phenylacetic acid giữa 2-nitroaniline và

2,5-DMTHF để tạo thành 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole Sau đó, thông qua các quá trình

decarboxyl hóa, đóng vòng nội phân tử, và oxy hóa giữa các dẫn xuất nitro tiếp theo

của pyrrole và phenylacetic acid sẽ thu được 4-phenyl pyrrolo[1,2-α]quinoxaline

Đáng chú ý 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO) tạo điều kiện thuận lợi cho sự

hình thành sản phẩm mong muốn với hiệu suất 88% ở 140 °C chỉ trong 4 giờ Ngoài ra, chất xúc tác FeMoSe được báo cáo là vẫn duy trì hoạt tính xúc tác tốt trong vòng 6 lần sử dụng, do đó khẳng định khả năng thu hồi và tái sử dụng của vật liệu

Hình 1.15 Tổng hợp pyrrolo[1,2-α]quinoxaline trong điều kiện không dung môi

với chất xúc tác nano FeMoSe [41]

1.2 Lưu huỳnh nguyên tố

1.2.1 Vai trò của lưu huỳnh trong tổng hợp hữu ơ

Lưu huỳnh là một nguyên liệu rất thông dụng, dễ tìm, dồi dào nguồn cung và giá thành phải chăng Ngoài ra lưu huỳnh còn có điểm mạnh là không độc hại và thân thiện với môi trường, vì thế nó trở thành một nguồn nguyên liệu được các nhà khoa học lưu tâm đến để nghiên cứu, phát triển các phản ứng, sản phẩm nhờ vào lợi ích về mặt kinh tế lẫn và hiệu quả mà nó đem lại

Hình 1.16 Cơ chế tấn công ái nhân của base trong quá trình mở vòng S8 Trong các chuyển hóa hữu cơ, lưu huỳnh nguyên tố có thể đóng vai trò như một tác nhân oxy hóa, tác nhân khử, chất xúc tác hoặc tác chất tham gia trực tiếp vào quá trình phản ứng, khi có ít nhất một nguyên tử lưu huỳnh hiện diện trong cấu trúc của sản phẩm sau cùng Ngoài ra, với khả năng tồn tại ở nhiều trạng thái oxy hóa khác nhau (từ -2 đến +6), lưu huỳnh nguyên tố với số oxy hóa 0 có thể được sử dụng hiệu quả vào các quá trình oxy hóa khử Mặc dù có độ ổn định tương đối cao và khá trơ ở điều kiện thường, lưu huỳnh có thể được kích hoạt và trở nên hoạt động trong điều kiện gia nhiệt và/hoặc với sự có mặt của kim loại chuyển tiếp, hoặc một hợp chất có tính chất base, hoặc một số phức chất khác [42] Ví dụ điển hình có thể được xem là quá trình mở vòng cyclooctasulfur được xúc tiến bởi một base hữu cơ,

như trình bày ở Hình 1.16 Cụ thể, đôi electron tự do trên nguyên tử nitơ của hợp

chất base đóng vai trò một tác nhân ái nhân tấn công vào một trong số các nguyên tử lưu huỳnh trên vòng S8 (hoặc Sn) Quá trình mở vòng diễn ra, sau đó hình thành anion polysulfide tương ứng với đầu S- có độ hoạt động cao, được quan sát với tính ái nhân và là tác nhân ái nhân đặc trưng trong hầu hết các chuyển hóa

1.2.2 Các phản ứng giữa nitroarene và lưu huỳnh nguyên tố

Nitroarene là các hợp chất hữu cơ vòng thơm được gắn trực tiếp với nhóm nitro có tính chất rút điện tử mạnh, một trong những tác nhân building-block phổ biến trong tổng hợp hữu cơ do nguyên liệu này có sẵn, giá thành phù hợp và tương đối bền trong môi trường không khí Tuy nhiên, hầu hết nitroarene lại khá trơ trong một số phản ứng tổng hợp, và do đó các hợp chất này thường có xu hướng trải qua quá trình khử để tạo thành nhóm chức amino tương ứng trước khi tham gia vào những bước chuyển hóa tiếp theo Việc tận dụng trực tiếp các cấu trúc nitro thơm như một tiền chất và hạn chế giai đoạn khử là một trong những mục tiêu hàng đầu trong các

quy trình tổng hợp trong điều kiện phản ứng one-pot song song Đặc biệt, các chuyển hóa trong hệ phản ứng có mặt lưu huỳnh nguyên tố, nhằm tránh sự kết hợp với các kim loại chuyển tiếp hay khí H2, là một điểm mới nổi bật cho các phương pháp điều chế một số hợp chất vòng thơm có chứa dị tố nitơ và lưu huỳnh [42] [32] [43] Sự kết hợp này đã được các nhóm khoa học tiếp cận và chứng minh là có khả thi Điển hình, trong một môi trường thích hợp, lưu huỳnh nguyên tố, cùng với sự tham gia của một hợp chất có tính base trung bình, đóng vai trò như một tác nhân khử cho các nhóm chức nitro trên phân tử nitrobenzene Tiếp cận này đã tạo ra một định hướng mới cho các nhóm khoa học trong việc tận dụng các nguồn nitroarene và lưu huỳnh nguyên tố như một phương pháp tổng hợp đơn giản nhưng mang lại hiệu quả cao, kể cả các phản ứng hình thành các dị vòng azaarene Sau đây là một số ví dụ cụ thể liên quan đến sự kết hợp giữa lưu huỳnh và một số dẫn xuất nitro thơm

H nh 1.17 Quy trình khử nitroarene thành aniline tương ứng trong hệ lưu huỳnh

[44] [45]

Trong một nghiên cứu vào năm 2006, nhóm của tác giả M A McLaughlin đã phát triển một phương pháp khử một hợp chất nitro thơm thành aniline tương ứng sử dụng lưu huỳnh và base Phương pháp này cho phép áp dụng trên nhiều nhóm thế

khác nhau trên nhân thơm và hiệu suất tạo thành anilin cũng tương đối cao (H nh

Năm 2016, M Adib và các cộng sự đã công bố về một phản ứng tổng hợp ra các dẫn xuất của 2,4-diarylpyrroles từ 4-nitro-1,3-diphenylbutan-1-one khi đun nóng ở

80 oC trong 60 phút cùng với ammonium acetate, lưu huỳnh và morpholine Trong các sản phẩm thu được không xuất hiện hợp chất của lưu huỳnh [46] Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng, khi bỏ bớt lưu huỳnh hay morpholine ra khỏi phản ứng thì sản phẩm chỉ thu được tetraphenyl-azadipyrromethene Khi tăng tỷ lệ của ammonium acetate, lưu huỳnh, morpholine thì hiệu suất tạo ra 2,4-diarylpyrroles lên đến 98%

Hình 1.18 Phản ứng tổng hợp 2,4-diarylpyrroles từ

4-nitro-1,3-diphenylbutan-1-one [46]

Một cách giải thích hợp lý cho cơ chế phản ứng này bắt đầu từ việc khử nhóm nitro trên butyrophenone thành hydrazone thông qua tautomer hóa với sự hỗ trợ của phức ion cặp polysulfide morpholine Tiếp theo, phản ứng trùng ngưng xảy ra giữa nhóm carbonyl và amonium acetate tạo thành enamine, sau đó thực hiện đóng vòng thông qua tương tác ái nhân (amine) lên gốc imine, tạo thành hợp chất dihydropyrrole trung gian mà gốc hydroxyl amine có thể được tách ra sau đó để tạo ra 2,4-diarryl

Hình 1.19

Hình 1.19 Cơ chế đề nghị cho phản ứng tổng hợp 2,4-diarylpyrroles [46]

Ngoài ra, lưu huỳnh nguyên tố có thể tham gia phản ứng như một tác nhân oxy hoá trong rất nhiều các phản ứng liên quan tới các hợp chất dị vòng khác nhau Trong phản ứng chuyển vị Willgerodt, như phản ứng của acetophenone được chuyển hoá thành 2-phenylacetamide và phenylacetic acid khi được gia nhiệt trong môi trường ammonium sulfide có chứa lưu huỳnh:

Hình 1.20 Quy trình phản ứng Willferodt [47]

Khi phát triển phản ứng ứng trên, cụ thể khi sử dụng một môi trường khác cho phép phản ứng xảy ra ở nhiệt độ thấp hơn và kết quả được mở rộng hơn Nhóm nghiên cứu của GS Nguyễn Thanh Bình và cộng sự đã dùng lưu huỳnh trong một số loại dung môi và nhiệt độ khác nhau để thử hiệu suất của phản ứng Kết quả đã chọn

được lưu huỳnh trong môi trường N-methylpiperidine ở 80 oC để tổng hợp ra hợp chất benzoxazole từ 2-amino phenol với hiệu suất đạt được khoảng 72% [47]:

Hình 1.21 Phản ứng tổng hợp 2-alkyl benzoxazole từ o-aminophenol [47]

Năm 2009, nhóm nghiên cứu của tác giả Shibahara F đã trình bày phản ứng tổng hợp 1,3- diarylated imidazo[1,5-α]pyridines từ aldehyde và aryl-2-pyridylmethylamine với sự hiện diện đồng lượng nguyên tố lưu huỳnh, dung môi DMSO, phản ứng xảy ra ở một nhiệt độ không quá cao (80 oC) trong khi không cần có mặt của bất kì chất xúc tác nào [48]

Hình 1.22 Phản ứng tổng hợp 1,3- diarylated imidazo[1,5-α]pyridines từ aldehyde

các nhóm khoa học, đặc biệt đối với lĩnh vực tổng hợp hữu cơ Việc thay thế các tác chất amino bằng tiền chất nitro và rút ngắn quy trình tổng hợp cho hợp chất

pyrrolo[1,2-α]quinoxaline có thể được xem là một trong những bước tiến đáng kể

Mặc dù những định hướng thay thế này đã được đề xuất liên tục, đồng thời mang lại hiệu quả tổng hợp cao hơn trong suốt những năm qua, các phương pháp nhìn chung vẫn mắc phải những hạn chế như quy trình cần sự có mặt của một xúc tác kim loại chuyển tiếp, điều kiện tiến hành khá phức tạp và khắc nghiệt, thời gian phản ứng cần kéo dài Việc xây dựng một điều kiện tổng hợp đơn giản – hiệu quả, không sử dụng kim loại cũng có thể góp phần làm giàu phương pháp tiếp cận cho khung hợp chất hữu cơ đầy tiềm năng này

Trên một phương diện khác, lưu huỳnh nguyên tố được xem là một ―công cụ đa năng‖, có thể đảm nhận nhiều vai trò trong các quy trình điều chế [42] [49] Một số công bố liên quan đến chuyển hóa oxy hóa khử được thực hiện với tác chất nitroarene và lưu huỳnh đã cho thấy khả năng ứng dụng của hướng tiếp cận này vào trong thực nghiệm Thật vậy, nghiên cứu tổng hợp benzothiazole trước đó xuất phát

từ phản ứng ba thành phần giữa ortho-halo nitrobenzene, phenylacetic acid và lưu

huỳnh nguyên tố [50] có thể được cho là một trong những bước khởi đầu đối với định hướng nghiên cứu cho những phản ứng cùng loại Một số phương thức tổng hợp khác cũng đã được phát triển dựa trên độ tương hợp của chuyển hóa giữa các hợp chất nitroarene, arylacetic acid và lưu huỳnh Trong số đó, hai đề tài được thực hiện tại phòng thí nghiệm nhằm thu được các cấu trúc thioamide và 2-aryl quinazoline là một trong số những ví dụ điển hình [51] [52] Cụ thể, khi tại vị trí kế cận nhóm nitro không có thêm một nhóm định chức nào, phản ứng xảy ra với sự góp mặt của lưu huỳnh nguyên tố trong sản phẩm sau cùng, hình thành thioamide

tương ứng (Hình 1.23, 1) Trong khi đó, việc sử dụng các tác chất 2-nitrobenzyl

alcohol và urea trong vai trò các ―nitrogen synthon‖ cho phản ứng ngưng tụ đóng vòng cùng với arylacetic acid là một trong những đề xuất gần đây cho quy trình tổng hợp quinazoline xuất phát từ các dẫn xuất nitro Trong tiếp cận này, lưu huỳnh

được sử dụng như một chất xúc tiến cho một số chuyển hóa trung gian (Hình 1.23,