Luận văn thạc sĩ Kỹ thuật hóa học: Sử dụng lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp các dẫn xuất 4-ARYL pyrrolo [1,2-a] quinoxaline

Khung chҩt pyrrolo[1,2-a]quinoxaline

Tәng quan vӅ khung pyrrolo[1,2-a]quinoxaline

QuinoxDOLQH Oj PӝW WURQJ QKӳQJ NKXQJ FKҩW TXDQ WUӑQJ Yj SKә ELӃQ EұF QKҩW WURQJKyDKӑFKӳXFѫ 0ӝWVӕFҩXWU~FFyFKӭDNKXQJTXLQR[DOLQHÿmÿѭӧFWuPWKҩ\Yj VӱGөQJWURQJFiFSKѭѫQJSKiSWUӏOLӋXYӟLQKLӅXÿһFWtQKVLQKKӑFQәLEұW [1-4] Bên FҥQKÿyKӧSFKҩWQj\FzQFKRWKҩ\SKҥPYLӭQJGөQJWURQJOƭQKYӵFWKXӕFQKXӝP [5], FKҩWEiQGүQ [6] và diode SKiWTXDQJKӳXFѫ2/('s) [7, 8] KKXQJFKҩWTXLQR[DOLQH JҳQYӟLGӏYzQJWKѫPQăPFҥQKÿmÿѭӧFFKӍ UDQKѭFiFFҩXWU~FIXVHG-quino[DOLQHWLӅP QăQJYjFyWKӇÿѭӧFPӣUӝQJWURQJPӝWORҥWFiFOƭQKYӵFNKiFQKDX [9, 10] Trong Vӕ ÿyS\UUROR>-a@TXLQR[DOLQHÿѭӧFELӃWOjPӝWWURQJQKӳQJGүQ[XҩW YӟLFҩXtrúc [XҩW SKiWWӯGӏYzQJS\UUROHJҳQ WUӵFWLӃS trên khung quinoxaline thông qua các YӏWUt1-1 và C-FӫDFҧKDLYzQJ (Hình 1.1) MһFGKӋÿLӋQWӱ ÿmÿѭӧFVҳS[ӃSOҥLNKXQJKӳXFѫ này YүQÿҧPEҧRTX\WҳFHückel NKLVӕOѭӧQJ electron ʌ cho WKҩ\PӝWJLiWUӏWѭѫQJӭQJ YӟL4n + 2 = 14 (YӟLn = 3), YjGRÿy ÿѭӧF[HPOjPӝWKӧSFKҩWFyWtQKWKѫP

Hình 1.1 Khung hӳXFѫS\UUROR>-a]quinoxaline và mӝt sӕ cҩXWU~FWѭѫQJWӵ

MӝWVӕNKXQJKӳXFѫVӣKӳXFҩXWU~FWѭѫQJÿӗQJYӟLS\UUROR>-a]quinoxaline JӗP có 4,5-dihydropyrrolo[1,2-a]quinoxaline (B), indolo[1,2-a]quinoxaline (C) và 5,6- dihydro-indolo[1,2-a]quinoxaline (D) (Hình 1.1) FǊQJÿmWKXK~WÿѭӧFQKLӅXVӵTXDQ tâm trong OƭQKYӵFWәQJKӧSKӳXFѫÿӃQFiFWKӵFQJKLӋPFKX\rQVkXYӅKRҥWWtQKVLQK KӑF[11] 7KұWYұ\FҩXWU~F-dihydro-indolo[1,2-a@TXLQR[DOLQHÿmÿѭӧFFKӭQJPLQK và ӭQJGөQJYjRKRҥWÿӝQJNKiQJQҩPQKѭFKӕQJOҥLFiFORҥLQҩPSK\WRSDWKRJHQLF

KKXQJFKҩWQj\FǊQJOj PӝWWURQJQKӳQJQJX\rQOLӋXÿҫ\WLӅPQăQJÿѭӧFVӱGөQJ trong TX\WUuQKWKLӃWNӃYjWәQJKӧSWKrPFiFFKҩWGLӋWQҩPkhác WURQJQ{QJQJKLӋS [12] 0һWNKiF ÿӕLYӟLFҩXWU~F pyrrolo[1,2-a]quinoxalineYӏWUt&-ÿѭӧF[HPOjPӝW WURQJQKӳQJYӏWUtTXDQWUӑQJEұFQKҩWNKLFiFQKyPWKӃJҳQWҥLYӏWUtQj\FKRWKҩ\PӝW ORҥW FiF KRҥW WtQK VLQK KӑF Yj GѭӧF KӑF QәLEұW, ÿLӇQ KuQK Oj FiF GүQ [XҩW -phenyl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline (A), ÿmÿѭӧF PӣUӝQJ WәQJKӧSYjӭQJGөQJUӝQJUmLWUrQWKӏ WUѭӡQJ 0ӝWVӕ ÿһFWtQKÿLӅXWUӏOkPVjQJ ÿѭӧFQJKLrQFӭX QKѭ FKӕQJNêVLQK [13-15], ÿӕLNKiQJWKөWKӇQRQ-peptide glucagon [16]FKӕQJWăQJVLQKWURQJӕQJQJKLӋP[17, 18], FǊQJQKѭÿyQJYDLWUzFӫDPӝWtác nhân kháng vi NKXҭQ(antimycobacterial) [19] MӝWVӕ GүQ[XҩW FǊQJÿѭӧFVӱGөQJOjPÿҫXGzKXǤQKTXDQJFKRFiFYLVӧLDP\ORLG [20] Ngoài ra, cҩu trúc hӳXFѫS\UUolo[1,2-a]quinoxaline có ÿDGҥng các dүn xuҩt khác nhau tҥi vӏ WUtÿѭӧc phát triӇQGѭӟi dҥng isoster cӫa loài Galipea và có cҩu tҥo gҫn giӕng vӟi cҩu trúc nguyên liӋXTXLQROLQHDONDORLGGRÿyVӣ hӳu các ÿһc tính sinh hӑc WѭѫQJ Wӵ [16, 21, 22] 9t Gө ÿLӇQ KuQK Oj PӝW WURQJ QKӳQJ GүQ [XҩW 4-epoxypropyl- pyrrolo[1,2-a]quinoxaline (I) KRһF-(E)-styrylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline (IIYӟLPӝW VӕWtQKFKҩWJҫQJLӕQJ chimanine DFKLӃW[XҩWWӯORjLGalipeaÿѭӧFӭQJGөQJ trong WәQJKӧSGѭӧFSKҭPHình 1.2) [23, 24].%rQFҥQKÿyPӝWQKyPNKRDKӑFGRGuillon GүQ ÿҫX FǊQJ ÿm QJKLrQ FӭX Yj SKiW KLӋQ PӝW Vӕ KRҥW WtQK ӭF FKӃ YL NKXҭQMyco- bacterium tuberculosis (M tb) +5YWURQJSKzQJWKtQJKLӋPWӯFiFGүQ[XҩWSKHQ\O pyrrolo[1,2-a]quinoxalinylpyrrole carboxylic acid (III) [21]

Hình 1.2 Mӝt sӕ cҩu trúc hӳXFѫFyFKӭa khung pyrrolo[1,2-a]quinoxaline vӟi các hoҥt tính sinh hӑFÿDGҥng.

Tәng hӧp 4-aryl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline

Hình 1.3 Quy trình chung cho các SKѭѫQJ thӭc tәng hӧp khung chҩt hӳXFѫ-phenyl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline

1KѭÿmÿѭӧFÿӅFұS phía trên, kKXQJKӳXFѫ4-phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline và các GүQ [XҩW WKӇ KLӋQ PӝW Vӕ ÿһF WtQK QәL EұW WURQJ YLӋF ӭQJ GөQJ YjR OƭQK YӵF QJKLrQFӭX OLrQTXDQÿӃQKRҥWWtQKVLQKKӑFYjWәQJKӧS YұWOLӋXFKӭFQăQJ, GRYұ\các SKѭѫQJSKiSWLӃSFұQFKRNKXQJKӧSFKҩWKӳXFѫ Qj\FǊQJ ngày càng WUӣQrQÿDGҥQJ 1KLӅXTX\WUuQKWKӵFQJKLӋPÿm ÿѭӧFNKDLWKiFQKҵPWKXÿѭӧFFiFFҩXWU~Fpyrrolo- [1,2-a]quinoxaline [15, 17, 25] FǊQJQKѭ-dihydropyrrolo[1,2-a]quinoxaline [26-28] YjFiFGүQ[XҩWNKiF[29-31] Nhìn chung, ÿDVӕ FiFSKѭѫQJSKiSFҫQ WUҧLTXDPӝWKӧS FKҩWWUXQJJLDQFyFKӭDNKXQJS\UUROH và mang PӝWQKyPFKӭFӣ YӏWUtortho trên vòng SKHQ\OÿyQJYDLWUz³nitrogen synthon´ FKRSKҧQӭQJÿyQJYzQJKuQKWKjQKNKXQJVҧQ SKҭP PRQJPXӕQ7KHRÿy1-(2-aminophenyl)-1H-pyrrole (3) là FKҩW trung gian ÿLӇQ hình ÿѭӧFVӱGөQJWURQJKҫXKӃWFiFF{QJEӕ WUѭӟFÿk\ &ҫQOѭXêUҵQJQJX\rQOLӋX aniline (3OjPӝWKyDFKҩWNK{QJFyVҹQGRÿyFҫQWLӃQKjQKÿLӅXFKӃWK{QJTXDFiF KyDFKҩWWKѭѫQJPҥLWUrQWKӏWUѭӡQJ Quy trình ÿѭӧFWKӵFKLӋQWK{QJTXDED EѭӟFWәQJ KӧSFKtQKQKѭÿѭӧFWUuQKEj\ӣHình 1.3ӢEѭӟFÿҫXWLrQQKyPFKӭFDPLQRWUrQWLӅQ FKҩW -nitroaniline (1) ÿѭӧF FKX\ӇQ KyD WKjQKkhung S\UUROH WK{QJ TXD SKҧQ ӭQJ Clauson-Kaas Fә ÿLӇQ, cùng YӟL Vӵ WKDP JLD FӫD WiF FKҩW FzQ OҥL Oj 2,5-dimethoxy- phҧn ӭng khӱ tetrahydrofuran (2,5-diOMeTHF) và xúc tác acid acetic [32]+ӧSFKҩWWUXQJJLDQ1-(2- nitrophenyl)-1H-pyrrole (2), ӣEѭӟFWLӃSWKHR, WUҧLTXDSKҧQӭQJ NKӱYӟLcác tác nhân NKӱÿLӇQKuQKOj1D%+4 WURQJGXQJP{LHWKDQROKRһFEӝWVҳWWURQJ GXQJGӏFK NH4Cl [33] WҥRWKjQKWiFFKҩW1-(2-aminophenyl)-1H-pyrrole (3) ӢJLDLÿRҥQVDXFQJFҩX WU~FKӳXFѫ4-arylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline (4) WKXÿѭӧF thông qua PӝWVӕ quy trình WәQJKӧS VӱGөQJ WiFFKҩWaniline (3), trong PӝWORҥWFiFÿLӅXNLӋQSKҧQӭQJNKiFQKDX và ÿmÿѭӧFQKLӅXQKyPQJKLrQFӭXNKDLWKiFWUѭӟFÿk\

(i') CO(OCCl 3 ) 2 , toluene, ǻLL32&O 3 ǻLLL3K±B(OH) 2 , Pd(PPh 3 ) 4 , Na 2 CO 3 EHQ]HQHǻ

Hình 1.4 Tәng hӧp các dүn xuҩt pyrrolo-quinoxaline theo quy trình cә ÿLӇn

3KѭѫQJSKiSWLrQSKRQJ FyOӁOjF{QJEӕWURQJQăPWӯPӝWnhóm nghiên FӭXGR*XLOORQGүQGҫX [15] QX\WUuQKWKӵFQJKLӋPÿѭӧF WLӃQKjQK WKHRKDLKѭӟQJWәQJKӧp YjFyWKӇÿѭӧFWyPOѭӧFQKѭVDXHình 1.4)6DXNKLWKXÿѭӧFKӧSFKҩW1-(2- aminophenyl)pyrrole (3) WӯFiFJLDLÿRҥQWUѭӟFÿySKҧQӭQJDPLGHKyDYӟLWiFQKkQ aryl-acid chloride ÿѭӧFWKӵFKLӋQQKѭÿLӅXNLӋQ (i) 7LӃSÿӃQ, GүQ[XҩWDU\O ӣYӏWUt trên khung pyrrolo-quinoxaline ÿѭӧFWҥRWKjQKWK{QJTXDquá trình ÿyQJYzQJQӝLSKkQWӱFӫDcác amide (5) ӣ ÿLӅXNLӋQKӗLOѭXtrong phosphorus oxychloride (POCl3) (ii) Ngoài ra, WiFJLҧFǊQJÿmÿӅ[XҩWPӝWTX\WUuQKWәQJKӧS khác thông qua FKҩt trung gian 4-chloro pyrrolo[1,2-a]quinoxaline (7) 7UѭӟF WLrQ WiF FKҩW NKӱ 3 ÿѭӧF [ӱ Oê YӟL triphosgene (CO(OCCl3)2) trong dung mụi toluene Lả YjFKX\ӇQKyDWKjQKWUXQJJLDQ lactam (6WLӃSVDXÿyOjTXiWUuQKchlorodehydroxylation QKҵPWҥRUDGүQ[XҩWKDORJHQ(7LLả3KҧQӭQJFӫDGүQ[XҩWQj\YӟLWiFQKkQDU\OERURQLFDFLG WURQJÿLӅXNLӋQGXQJ

GӏFK1D2CO3 và xỳc tỏc Pd(PPh3)4 LLLảWKXÿѭӧFFiFVҧQSKҭPPRQJPXӕQ4) [17] 7X\UҵQJFҫQWUҧLTXDQKLӅXEѭӟFWәQJKӧSYӟLFiFÿLӅXNLӋQSKҧQӭQJSKӭFWҥSVӱ GөQJGXQJP{LYà KyDFKҩW ÿӝFKҥLFǊQJQKѭFiFWiFQKkQFҫQFyÿӝSKҧQӭQJFDR QJKLrQFӭXQj\ÿmÿӅ[XҩW PӝWSKѭѫQJSKiSWLӃSFұQ cho quy trình ÿLӅXFKӃ PӝWVӕ FҩX trúc pyrrolo-quinoxaline FQJYӟLcác NKҧRViWKRҥWWtQKVLQKKӑF YjGѭӧFWtQK FөWKӇ

Hình 1.5 Tәng hӧp pyrrolo-TXLQR[DOLQHWK{QJTXDFѫFKӃ Pictet-Spengler

&iFQKyPQJKLrQFӭXNK{QJQJӯQJWӕLѭXTX\WUuQKWәQJKӧS QKҵPNKDLWKiF FiFÿLӅXNLӋQSKҧQӭQJ ÿҥWKLӋXTXҧFǊQJQKѭKLӋXVXҩWVҧQSKҭPPRQJPXӕQӣPӭF FDRKѫQ1ăPKundu YjFӝQJVӵÿmFKӍUDUҵQJQKyPFKӭFDPLQRWUrQFiFWiF FKҩWWәQJKӧS8FyNKҧQăQJKuQKWKjQKWUXQJJLDQLPLQHYӟLPӝWVӕKӧSFKҩWÿyQJ YDLWUz³EHQ]\OV\QWKRQ´, ÿLӇQKuQK là benzaldehyde (9), WURQJÿLӅXNLӋQWKtFKKӧS&ѫ FKӃ ÿyQJYzQJQӝLSKkQWӱ3LFWHW-Spengler WӵGLӉQUDWKHRVDXÿyOjTXiWUuQK oxy hóa YjKuQKWKjQKVҧQSKҭPPөFWLrX-aryl pyrrolo- KRһFLQGROR-quinoxaline (11) (Hình

1.5) [29] 0ӝWÿLӇPÿiQJOѭXêkhi SKѭѫQJSKiS ÿӅ[XҩWFKӍFҫQ WLӃQKjQKWK{QJTXDPӝWEѭӟFSKҧQӭQJKRһFYӟLTX\WUuQKRQH-SRWFKRJLDLÿRҥQR[\KyD VDXFQJĈLӅXQj\FKRWKҩ\YLӋFU~WQJҳQVӕEѭӟFWәQJKӧSYjWӕLJLҧQÿLӅXNLӋQSKҧQӭQJÿiQJNӇVRYӟLSKѭѫQJ pháp WUѭӟFÿyÿmÿѭӧFEiRFiREӣLQKyPWiFJLҧ*XLOORQ [15, 17] Theo KѭӟQJWLӃSFұQQj\QKLӅXQKyPNKRDKӑFVDXÿyÿmSKiWWULӇQFiFÿLӅXNLӋQWәQJKӧS GӵDWUrQWiFFKҩWEHQ]DOGHK\GHKRһFPӝWVӕ QJX\rQOLӋXNKiFWURQJYDLWUzWLӅQFKҩWFӫD benzal-GHK\GH FKR SKҧQ ӭQJ ÿyQJ YzQJ KuQK WKjQK NKXQJ VҧQ SKҭP PRQJ PXӕQ pyrrolo[1,2-a]quinoxaline &ѫFKӃTXiWUuQK ÿyQJYzQJ Pictet-Spengler và các công EӕOLrQTXDQVӁÿѭӧFWUuQKEj\WURQJcác SKҫQWLӃSWKHR FӫDOXұQYăQ

Phҧn ӭng Pictet-Spengler ÿѭӧc biӃt là mӝt dҥng chuyӇn hóa hóa hӑc xҧy ra vӟi JLDLÿRҥQÿҫu là phҧn ӭng imine hóa giӳa mӝt tác nhân ȕ-arylethylamine (12) cùng vӟi mӝt hӧp chҩt aldehyde Trong P{LWUѭӡng có mһt xúc tác H + , nhóm chӭc imine trên hӧp chҩt trung gian (13) VDXÿyWUҧLTXDTXiWUuQKÿyQJYzQJYӟi dӏ YzQJQăPFҥnh (indole, pyrrole hoһc mӝt sӕ dӏ vòng diazole) trong cҩu trúc nӝi phân tӱ và hình thành sҧn phҭm sau cùng (14) (Hình 1.6, 1)&iFTX\WUuQKWUѭӟFÿk\FҫQÿѭӧc tiӃn hành trong dung môi phân cӵc có proton (protic), tuy nhiên, mӝt sӕ WUѭӡng hӧp cho thҩy rҵng quá trình chuyӇn hóa diӉn ra thuұn lӧLKѫQWURQJP{LWUѭӡng không proton (aprotic) và ngay cҧ khi không có sӵ hiӋn diӋn cӫa xúc tác acid [34, 35] &ѫFKӃ Pictet-Spengler cho thҩy khҧ QăQJӭng dөng linh hoҥt trong nhiӅu quy trìnhÿһc biӋWOjFiFEѭӟc chuyӇn hóa sҧn phҭm tӵ nhiên và tәng hӧp dӏ vòng mӟi Mӝt trong nhӳng ví dө ÿLӇn hình là FiFSKѭѫQJ pháp tiӃp cұQÿӕi vӟi mӝt sӕ dүn xuҩt tetrahydroimidazo-pyridine (THIP) QKѭÿѭӧc trình bày trong Hình 1.6, 2) YjÿDGҥng các dүn xuҩWNKiFQKѭ tetrahydroisoquinoline (THIQ), và tetrahydro-ȕ-carboline (THBC) [26, 36, 37]

Hình 1.6 Các ví dө minh hӑa cho phҧn ӭQJÿyQJYzQJQӝi phân tӱ Pictet-Spengler.

7KHRQKѭEiRFiRWӯPӝWVӕQKyPQJKLrQFӭXSKҧQӭQJQJѭQJWө± ÿyQJYzQJ Pictet-6SHQJOHUFǊQJFyWKӇÿѭӧFNKDLWKiFKLӋXTXҧYjRTX\WUuQKWәQJKӧSFiFGүQ xXҩWpyrrolo[1,2-a]quinoxaline FyQKyPWKӃӣYӏWUt [26, 27, 29, 38] &ѫFKӃFKX\ӇQ hóa chung, [XҩW SKiW Wӯ KDL WiF FKҩW1-(2-aminophenyl)pyrrole (3) và benzaldehyde, ÿѭӧFÿӅ[XҩWWURQJHình 1.76ӵKuQKWKjQKKӧSFKҩWWUXQJJLDQ15OjNӃWTXҧFӫDTXi WUuQKQJѭQJWөLPLQHJLӳDQKyPFKӭFDPLQRYjDOGHK\GHWKѫPWUrQhai WiFFKҩWEDQÿҫX 7ѭѫQJWӵQKѭFiFYtGөPLQKKӑDWUXQJJLDQQj\VӣKӳXPӝWFҩXWU~FWKXұQOӧLFKRTXi WUuQKÿyQJYzQJQӝLSKkQWӱGLӉQUD QKyPDPLQHQҵPFiFKGӏYzQJFҥQKKDLQJX\rQ WӱFDUERQ CKX\ӇQKyD ÿѭӧFWK~Fÿҭ\EӣLFѫFKӃ WҩQF{QJiLÿLӋQWӱFӫD&-2 WKXӝF vòng pyrroOHYjRYӏWUtFDUERQLPLQHPDQJPӝWSKҫQÿLӋQWtFKGѭѫQJ7LӃSÿӃQKӧS FKҩW16WUҧLTXDTXiWUuQKFKX\ӇQYӏSURWRQYjWҥRWKjQKVҧQSKҭPGLK\GUR-quinoxaline (17)&ҩXWU~F17EӏR[\KyDPӝWSKҫQKRһFKRjQWRjQW\WKXӝFYjo ÿLӅXNLӋQSKҧQ ӭQJWKXÿѭӧFVҧQSKҭPVDXFQJ-phenyl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline

Hình 1.7 &ѫFKӃ Pictect-Spengler cho phҧn ӭng tәng hӧp pyrrolo-quinoxaline

TәQJTXDQYӅTX\WUuQKÿLӅXFKӃKӧSFKҩW-phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline và FiFGүQ[XҩW FyWKӇÿѭӧFFKLDthành hai nhóm FKtQK1KѭÿmÿѭӧFEjQOXұQWUѭӟFÿyKҫX KӃW FiF QJKLrQ FӭX WURQJ QKӳQJ QăP JҫQ ÿk\ Vӱ GөQJ QJX\rQ OLӋX -(2-aminophenyl)pyrrole (3)WURQJÿyPӝWVӕtWFyWKӇ[XҩWSKiWWUӵFWLӃSWӯWLӅQFKҩW-(2-nitrophenyl)pyrrole (2YjFyWKӇÿѭӧF[HPQKѭKѭӟQJ WLӃSFұQWKD\WKӃU~WQJҳQ quy trình WәQJKӧS

Bên cҥnh SKѭѫQJSKiS truyӅn thӕng cho quy trình tәng hӧp chӑn lӑc các dүn xuҩt 4-phenyl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline, mӝt sӕ SKѭѫQJSKiS khác FǊQJ ÿmÿѭӧc báo cáo dӵa trên phҧn ӭng giӳa nguyên liӋu 1-(2-aminophenyl)pyrrole và benzaldehyde 7Uѭӟc tiên, nghiên cӭu tӯ Nath và cӝng sӵ báo cáo mӝt SKѭѫQJSKiSRQH-pot vӟi hai Eѭӟc thӵc hiӋn, sӱ dөng xúc tác p-dodecylbenzenesulfonic acid (p-DBSA) trong dung P{LHWKDQRO6DXÿy.0Q24 ÿѭӧc thêm vào hӛn hӧp phҧn ӭng nhҵm thӵc hiӋn quá trình oxy hóa sҧn phҭm trung gian ӣ Eѭӟc sau (ÿLӅu kiӋn i, Hình 1.8) [39] Mһt khác, ÿӕi vӟi viӋc sӱ dөng chҩt oxy hóa benzotriazole, mӝt sӕ quy trình sӱ dөng acid Lewis QKѭ7V2+WURQJGXQJP{LWROXHQHÿLӅu kiӋn ii) [27] hoһc AlCl3 trong tetrahydrofuran ÿLӅu kiӋn iii) VDXÿyFǊQJÿmÿѭӧc thӱ nghiӋPYjWKjQKF{QJWKXÿѭӧc khung sҧn phҭm mөc tiêu ӣ hiӋu suҩt PRQJÿӧi [26]

Hình 1.8 Các SKѭѫQJ thӭc tәng hӧp 4-aryl pyrrolo[1,2-a@TXLQR[DOLQHÿLWӯ hai tác chҩt 2-(1H-pyrrol-1-yl)aniline và benzaldehyde

%rQFҥQKÿyPӝWVӕSKѭѫQJWKӭFWLӃSFұQ khác PDQJOҥLKLӋXTXҧNKLWұQGөQJ R[\NK{QJNKtWURQJYDLWUzWiFQKkQR[\KyDFKRTXiWUuQKVӱGөQJGXQJP{Lo-xylene ӣÿLӅXNLӋQQKLӋWÿӝ o &KRһFKӛQKӧSacid acetic, dung môi methDQROӣ o C ÿm ÿѭӧFÿӅ[XҩWEӣLQKyPQJKLrQFӭX:DQJ và Patel (WѭѫQJӭng ÿLӅXNLӋQLY & vi, Hình ÿLӅu kiӋn (i)-(vi)

1.8) [40, 41] 1JRjLUDPXӕL7(032oxoammonium FǊQJÿmÿѭӧFNKDLWKiFYjRTX\

WUuQKWәQJKӧSkhung VҧQSKҭPS\UUROR-quinoxaline YӟLÿLӅXNLӋQSKҧQӭQJ ÿѫQJLҧQ WURQJGXQJP{LDFHWRQLWULOHӣQKLӋWÿӝSKzQJ ÿLӅXNLӋQY[28]

3K̫QͱQJFͯDP͡WV͙WiFFK̭WNKiF

9ӟLQKӳQJJKLQKұQWӯcác F{QJEӕNKRDKӑFQKuQFKXQJFiFGүQ[XҩWFӫD- aryl pyrrolo[1,2-a@TXLQR[DOLQHFyWKӇGӉGjQJWKXÿѭӧFWK{QJTXDTX\WUuQKWәQJKӧS VӱGөQJcác WiFFKҩW-(2-aminoaryl)-1H-pyrrole và benzaldehyde Tuy nhiên FKRWKҩ\ YүQFzQWӗQWҥLPӝWVӕQKѭӧFÿLӇPQKѭÿLӅXNLӋQWLӃQKjQKNKiSKӭFWҥSNK{QJÿҥW ÿѭӧFKLӋXVXҩW mong PXӕQYjKѫQKӃWOjWiFFKҩWEHQ]DOGHK\GHNKiNpPEӅQWURQJKҫX KӃWFiFÿLӅXNLӋQ 7KHRÿyGӵDWUrQFѫFKӃFKX\ӇQKyDWKjQKWiFQKkQEHQ]DOGHK\GH TXDJLDLÿRҥQWUXQJJLDQPӝWORҥWFiFSKѭѫQJSKiSFǊQJÿmÿѭӧFEiRFiRNKLVӱGөQJ FiFWiFFKҩWWKD\WKӃQKѭbenzylamine, benzyl bromide, phenylacetic acid, FǊQJQKѭ PӝWVӕGүQ[XҩWacid khác (QKѭHình 1.9) [42-49]

Hình 1.9 4X\WUuQKWәQJKӧSWK{QJTXDFiFWLӅQFKҩWWKD\WKӃEHQ]DOGHK\GH

&yWKӇWKҩ\UҵQJFiFSKѭѫQJSKiSWәQJKӧS[XҩWSKiWWӯQJX\rQOLӋXDPLQR WӗQ WҥL PӝWVӕQKѭӧFÿLӇPQKѭWUҧLTXDQKLӅXEѭӟFSKҧQӭQJ TX\WUuQKNK{QJWKұWVӵKLӋX TXҧYӅPһWKLӋXVXҩWQJX\rQWӱ, FǊQJQKѭtính NLQKWӃ, NKLFҫQSKҧLWKӵFKLӋQ JLDLÿRҥQ NKӱ NK{QJ FҫQ WKLӃW %rQ FҥQK ÿy ÿD SKҫQ FiF QJKLrQ FӭX Vӱ GөQJ FiF GүQ [XҩW DOGHK\GHWKѫPÿӅXPҳFSKҧLQKӳQJWUӣQJҥLGRWiFQKkQQj\GӉEӏR[\KyDKRһFNKӱ WURQJPӝWVӕÿLӅXNLӋQJk\ҧQKKѭӣQJÿӃQKLӋXVXҩWSKҧQӭQJPӝWVӕTX\WUuQKFҫQ ÿѭӧFWLӃQKjQKWURQJP{LWUѭӡQJNKtWUѫ[50-52] Nhìn chung, viӋc hҥn chӃ sӕ Eѭӟc thӵc hiӋn cùng vӟLÿLӅu kiӋn tәng hӧp ÿѫQJLҧn GRÿyÿѭӧc xem là mӝt trong nhӳng tiêu chí KjQJÿҫu cho quy trình tiӃp cұn khung hӧp chҩt hӳXFѫnày hoһc

+ҫXKӃWFiFTX\WUuQKÿLӅXFKӃNKXQJKӳXFѫS\UUROR>-a@TXLQR[DOLQHÿӅXGӵD WUrQWiFFKҩW1-(2-aminophenyl)-1H-S\UUROHYjGRYұ\YүQWӗQWҥLFiFKҥQFKӃÿiQJNӇ 7URQJNKLÿyPӝWVӕQKyPNKRDKӑFÿmWKӵFKLӋQWKjQKF{QJFiFSKҧQӭQJWәQJKӧS [XҩWSKiWWUӵFWLӃSWӯWLӅQFKҩWFӫDFiFGүQ[XҩWDQLOLQHQj\Oj-(2-nitrophenyl)-1H- pyrrole (Hình 1.10)9LӋFVӱGөQJQLWURDUHQHOjPQJXӗQWKD\WKӃFKRFiFDQLOLQHWURQJ OƭQKYӵFWәQJKӧSKӳXFѫQJj\FjQJÿѭӧFӭQJGөQJUӝQJUmLYjÿmFyQKLӅXSKiWWULӇQ ÿiQJNӇWURQJQKӳQJQăPTXD[53] Ngoài rDFiFQLWURDUHQHÿѭӧF[HPOjQJXӗQQJX\rQ OLӋXEDQÿҫXәQÿӏQKJLiWKjQKWKҩS9LӋFWұQGөQJFiFWiFFKҩWFyFKӭDQKyPFKӭF QLWURQj\WURQJFiFSKҧQӭQJKӳXFѫFQJYӟLDOFRKROFKRTXiWUuQKKuQKWKjQKOLrQNӃW C±1PDQJOҥLPӝWêQJKƭD WәQJKӧSGRFXQJFҩSSKѭѫQJWKӭFWLӃSFұQWKkQWKLӋQP{L WUѭӡQJVRYӟLVӱGөQJFiFGүQ[XҩWDOGHK\GH[54]&ѫFKӃFKXQJYjÿLӇQKuQKFKRTX\ WUuQKWәQJKӧSÿѭӧFÿӅ[XҩWQKѭVDXĈDVӕGүQ[XҩW-(2-QLWURSKHQ\OS\UUROHWUҧLTXD TXiWUuQKNKӱKyDQKyPQLWURYjKuQKWKjQKFiFKӧSFKҩWDPLQRWUXQJ JLDQ6DXÿy trung gian này NӃWKӧSYӟLFiFQKyPFKӭFQKѭEHQ]\OLFDOFRKROÿѭӧFR[\ hóa thành EHQ]DOGHK\GHWURQJ P{LWUѭӡQJthích KӧSGүQÿӃQVӵKuQKWKjQKFiFFҩXWU~FLPLQH WѭѫQJӭQJ7ӯÿk\TXiWUuQKÿyQJYzQJQӝLSKkQWӱGLӉQUDYjWKHRVDXOjJLDLÿRҥQR[\ hóa QKҵPWKXÿѭӧF FiFVҧQSKҭPPөFWLrXS\UUROR>-a]quinoxaline cyJҳQ QKyPWKӃ WҥLYӏWUt

Hình 1.10 Tәng hӧp pyrrolo[1,2-a]quinoxaline tӯ tiӅn chҩt 1-(2-nitrophenyl)pyrrole

Các FKX\ӇQKyDQj\ÿѭӧFJӑLOjTXiWUuQKGLFKX\ӇQK\GURERUURZLQJK\GURJHQ SURFHVVQKҵPWҥRUDFiFOLrQNӃWPӟL&±&KRһF&±1JLӳDFiFWiFQKkQiLQKkQYjWiF FKҩWDOFRKROFKRVӵKuQKWKjQKKӧSFKҩWWUXQJJLDQWURQJTX\WUuQKWәQJKӧSFiFNKXQJ FKҩWKӳXFѫĈDSKҫQFiFFKX\ӇQKyDQKѭYұ\ÿӅXGLӉQUDNKLFyPһWFiFFKҩW[~FWiF NLPORҥLFKX\ӇQWLӃSÿҳWWLӅQtWSKәELӃQWKXӝFFKXNǤKRһFFKXNǤ QKѭ5X[55-57],

Pd [58-60], Ir [61-63]QJRjLUDFyWKӇVӱGөQJPӝWVӕ[~FWiFNLPORҥLGҥQJED]ѫ[64]

(xúc tác kim loҥi, quy trình oxy hóa ± khӱ) khӱ

Do Yұ\PӝWVӕQӛOӵFWuPUDQJXӗQWKD\WKӃFKRFiFNLPORҥLKLӃP Qj\EҵQJVӵÿDGҥQJ hóa FKӭFQăQJ FӫDFiFNLPORҥLFKX\ӇQWLӃSFyQJXӗQFXQJFҩSGӗLGjRFKLSKtWKҩSYj tWÿӝFKҥLWKXӝFFKXNǤ QKѭ)H[65-67], Co [68, 69], Mn [70-72], Ni [73-75] và Cu [76, 77] CyWKӇWKҩ\UҵQJFKXӛLSKҧQӭQJR[\ hóa ± NKӱ QKѭYұ\ PDQJOҥLQKLӅXOӧL WKӃ WәQJKӧS QKѭ ÿҥWÿѭӧF KLӋX VXҩWQJX\rQWӱFDRFKRSKpSKuQKWKjQK các nhóm cKӭF carbonyl, alcohol hay amine và JLҧLSKyQJcác SKkQWӱQѭӟFKD\DFetone QKѭVҧQSKҭP SKөGX\QKҩW

Hình 1.11 3KѭѫQJSKiSWLrQSKRQJFKR quy trình tәng hӧp pyrrolo[1,2-a]quinoxaline xuҩt phát tӯ các tiӅn chҩt nitroarene

Tәng quan vӅ OѭXKXǤnh

/ѭXKXǤQKÿѭӧc biӃt là nguyên tӕ phә biӃn ÿӭng thӭ WUrQ7UiLĈҩt (tính theo khӕLOѭӧng) Nguyên tӕ Qj\ÿmÿѭӧc gán vӟi thuұt ngӳ ³WKHLRQ´WURQJ+\/ҥp cә ÿҥi ± mӝt thuұt ngӳ chӍ ÿѭӧc dùng cho nhӳng hӧp chҩt có chӭa nguyên tӕ OѭXKXǤnh Trong sӕ ÿymӝt sӕ tên gӑi bҳWÿҫu vӟi tiӅn tӕ ³WKLR-´, bao gӗm cҧ các hӧp chҩWÿѭӧc gӑi là thiol Trong tӵ QKLrQOѭXKXǤQKÿѭӧc tìm thҩ\Gѭӟi dҥng mӝt sӕ hӧp chҩt sulfate hay sXOILGHQJRjLUDFǊQJÿmÿѭӧc phát hiӋn tӗn tҥLOѭӧng lӟn ӣ dҥQJÿѫQFKҩt và tҥo thành mӝt sӕ mӓ lӟn trong vӓ 7UiLĈҩt [98] Vì dӉ dàng hình thành các liên kӃt S±S, lѭXKXǤnh có thӇ ÿѭӧc biӃWÿӃn phә biӃn vӟi cҩu tҥo phân tӱ dҥng vòng Sn (vӟLQGDRÿӝng trong khoҧng tӯ 6 ÿӃn 20), WURQJÿy, S8 là trҥng thái tӗn tҥi phә biӃn nhҩt cӫDOѭXKXǤnh ӣ dҥng nguyên tӕ [99] Bên cҥQKÿy, nguyên tӕ này FǊQJVӣ hӳu nhiӅu trҥng thái thù hình khác nhau, vӟi liên kӃt giӳa các nguyên tӱ có thӇ WKD\ÿәi cҧ vӅ chiӅu dài lүn góc liên kӃt, tӗn tҥi ӣ các ÿLӅu kiӋn WK{QJWKѭӡng và ÿLӅu kiӋn nhiӋWÿӝ, áp suҩt cao /ѭXKXǤnh WjSKѭѫQJ(S Į ) là dҥng thù hình әQÿӏnh nhҩt vӟi cҩu trúc vòng phân tӱ S8 có ÿӝ dài liên kӃt 2.06 Å, góc xen kӁ xҩp xӍ 108 o (Hình 1.19) Mӝt sӕ thù hình khác cӫDOѭXKXǤnh bao gӗm S ȕ , S Ȗ , SG,ôFǊQJÿmÿѭӧc nghiờn cӭu 7URQJÿyS ȕ ӣ dҥng cỏc phõn tӱ S8 vӟi xҩp xӍ mӝt phҫn ba các phân tӱ sҳp xӃSNK{QJWKHRKѭӟng cӕ ÿӏnh [100]

Hình 1.19 Mô hình minh hӑDFKROѭXKXǤnh nguyên tӕ ӣ dҥng các phân tӱ S8 7UѭӟFÿk\ mӝWOѭӧng lӟQOѭXKXǤQKÿӃn tӯ các mӓ GѭӟLOzQJÿҩt, có thӇ ÿѭӧc chiӃt xuҩt thông qua quy trình Frasch ± SKѭѫQJSKiSF{QJQJKLӋp duy nhҩWÿmÿѭӧc WKѭѫQJPҥi hóa cho viӋFNKDLWKiFOѭXKXǤnh [101] Ĉӕi vӟLOƭQKYӵc hóa dҫXOѭXKXǤnh tӗn tҥi ӣ dҥng hydroVXOILGHWKѭӡQJÿѭӧc biӃWÿӃn QKѭPӝt thành phҫn có hҥi trong dҫu thô DҫXNKDLWKiFFyKjPOѭӧng H26FDRÿѭӧc gӑi là dҫu thô chua và cҫn tiêu tӕn nhiӅu kinh phí cho quá trình tinh chӃ [102] Tuy nhiên, mӝt sӕ sҧn phҭm phө ÿѭӧc tҥo ra tӯ quá trình lӑc dҫu thô lҥi chӭa KѫQOѭXKXǤnh Có thӇ thҩy rҵng, vӟi nhu cҫu ngày

FjQJFDRÿӕi vӟi viӋc sӱ dөng nhiên liӋu FǊQJQKѭcác sҧn phҭm làm tӯ dҫu thô, nguӗn Qj\ÿmGҫn trӣ thành nguӗQNKDLWKiFFKtQKFKROѭXKXǤnh nguyên tӕ&KRÿӃn nay, 98% OѭXKXǤQKÿѭӧc giao dӏch trên thӏ WUѭӡng toàn cҫXÿӃn tӯ công nghiӋp lӑc dҫu, sҧQOѭӧng này cho thҩy ÿmYѭӧt quá nhu cҫu sӱ dөng [103] Thұt vұy, các ӭng dөng cӫDOѭXKXǤnh ÿѭӧc khai thác phә biӃn và rӝng rãi trong nhiӅu ngành công nghiӋp, tuy nhiên mӭc tiêu thө vүQFzQWѭѫQJÿӕi thҩp so vӟi sҧQOѭӧng sҧn xuҩt hҵQJQăPĈLӅu này khiӃQFKROѭX huǤnh nguyên tӕ trӣ thành mӝt hóa chҩt thô vӟi giá thành giҧm ÿLÿiQJNӇ [102] Trên mӝWSKѭѫQJGLӋn khác, kӇ tӯ khi phҧn ӭng Willgerodt-Kindler ÿѭӧc phát hiӋn và cho thҩy khҧ QăQJSKҧn ӭng cӫDOѭXKXǤnh nguyên tӕ trong hóa hӑc hӳXFѫnguӗn nguyên liӋXQj\ÿmÿѭӧc tұn dөng nhiӅXKѫQYjR OƭQKYӵc tәng hӧp Các nӛ lӵFKѭӟQJÿӃn viӋc khai thác hiӋu quҧ YjÿӅ xuҩt FiFTX\WUuQKÿLӅu chӃ ÿmÿѭӧc ghi nhұn trong nhiӅXQăP qua nhҵm góp phҫn tiêu thө phҫn lӟn Oѭӧng phө phҭPGѭWKӯa này [104]

Hình 1.20 &ѫFKӃ tҩn công ái nhân cӫDED]ѫWURQJTXiWUuQKPӣ vòng S8

Trong các chuyӇn hóa hӳXFѫOѭXKXǤnh nguyên tӕ có thӇ ÿyQJYDLWUzQKѭPӝt tác nhân oxy hóa, tác nhân khӱ, chҩt xúc tác hoһc tác chҩt tham gia trӵc tiӃp vào quá trình phҧn ӭng khi có ít nhҩt mӝt nguyên tӱ OѭXKXǤnh hiӋn diӋn trong cҩu trúc cӫa sҧn phҭm sau cùng Ngoài ra, vӟi khҧ QăQJWӗn tҥi ӣ nhiӅu trҥng thái oxy hóa khác nhau (tӯ -ÿӃQOѭXKXǤnh nguyên tӕ vӟi sӕ oxy hóa 0 có thӇ ÿѭӧc sӱ dөng hiӋu quҧ vào các chuyӇn hóa oxy hóa khӱ MһFGFyÿӝ әQÿӏQKWѭѫQJÿӕi cao và NKiWUѫӣ ÿLӅu kiӋn WKѭӡngOѭXKXǤnh có thӇ ÿѭӧc kích hoҥt và trӣ nên hoҥWÿӝQJWURQJÿLӅu kiӋn gia nhiӋt và/hoһc vӟi sӵ có mһt cӫa kim loҥi chuyӇn tiӃp, hoһc mӝt hӧp chҩt có tính chҩt ED]ѫ, hoһc mӝt sӕ phӭc chҩt khác [105] Ví dө ÿLӇn hình có thӇ ÿѭӧc xem là quá trình mӣ vòng c\FORRFWDVXOIXUÿѭӧc xúc tiӃn bӣi mӝWED]ѫKӳXFѫ, QKѭ trình bày ӣ Hình 1.20

Cө thӇÿôi electron tӵ do trên nguyên tӱ QLWѫ cӫa hӧp chҩWED]ѫ ÿyQJYDLWUzPӝt tác nhân ái nhân tҩn công vào mӝt trong sӕ các nguyên tӱ OѭXKXǤnh trên vòng S8 (hoһc

Sn) Quá trình mӣ vòng diӉQUDVDXÿyKuQKWKjQKDQLRQSRO\VXOILGHWѭѫQJӭng vӟLÿҫu

S - Fyÿӝ hoҥWÿӝQJFDRÿѭӧc quan sát vӟi tính ái nhân và là tác nhân ái nhân ÿһFWUѭQJ tác nhân ái nhân trong hҫu hӃt các chuyӇn hóa Mӝt sӕ nghiên cӭu vӅ OƭQKYӵc liên quan cӫDOѭXKXǤnh nguyên tӕ sӁ ÿѭӧc trình bày trong phҫn tiӃp theo cӫa luұQYăQ

Các phҧn ӭng giӳDQLWURDUHQHYjOѭXKXǤnh nguyên tӕ

Nitroarene là các hӧp chҩt hӳXFѫYzQJWKѫPÿѭӧc gҳn trӵc tiӃp vӟi nhóm nitro có tính chҩWU~WÿLӋn tӱ mҥnh, mӝt trong nhӳng tác nhân building-block phә biӃn trong tәng hӧp hӳXFѫGRQJX\rQOLӋu này có sҹn, giá thành phù hӧSYjWѭѫQJÿӕi bӅn trong P{LWUѭӡng không khí Tuy nhiên, hҫu hӃt nitroarene lҥLNKiWUѫWURQJPӝt sӕ phҧn ӭng tәng hӧSYjGRÿyFiFKӧp chҩWQj\WKѭӡng có xu Kѭӟng trҧi qua quá trình khӱ ÿӇ tҥo thành nhóm chӭFDPLQRWѭѫQJӭQJWUѭӟc khi tham gia vào nhӳQJEѭӟc chuyӇn hóa tiӃp theo ViӋc tұn dөng trӵc tiӃp các cҩXWU~FQLWURWKѫPQKѭPӝt tiӅn chҩt và hҥn chӃ giai ÿRҥn khӱ là mӝt trong nhӳng mөFWLrXKjQJÿҫu trong các quy trình tәng hӧSWURQJÿLӅu kiӋn phҧn ӭng one-SRWVRQJVRQJĈһc biӋt, các chuyӇn hóa trong hӋ phҧn ӭng có mһt OѭXKXǤnh nguyên tӕ, nhҵm tránh sӵ kӃt hӧp vӟi các kim loҥi chuyӇn tiӃp hay khí H2, là mӝWÿLӇm mӟi nәi bұWFKRFiFSKѭѫQJSKiSÿLӅu chӃ mӝt sӕ hӧp chҩWYzQJWKѫPFy chӭa dӏ tӕ QLWѫYjOѭXKXǤnh [106-108] Sӵ kӃt hӧSQj\ÿmÿѭӧc các nhóm khoa hӑc tiӃp cұn và chӭng minh là có khҧ thi ĈLӇn hình, trong mӝWP{LWUѭӡng thích hӧSOѭX huǤnh nguyên tӕ, cùng vӟi sӵ tham gia cӫa mӝt hӧp chҩWFyWtQKED]ѫWUXQJEuQKÿyQJ YDLWUzQKѭPӝt tác nhân khӱ cho các nhóm chӭc nitro trên phân tӱ nitrobenzene (66) (Hình 1.21) [109, 110] TiӃp cұQQj\ÿmWҥo ra mӝt ÿӏQKKѭӟng mӟi cho các nhóm khoa hӑc trong viӋc tұn dөng các nguӗQQLWURDUHQHYjOѭXKXǤnh nguyên tӕ QKѭPӝWSKѭѫQJ pháp tәng hӧSÿѫQJLҧQQKѭQJPDQJOҥi hiӋu quҧ cao, kӇ cҧ các phҧn ӭng hình thành các dӏ vòng azaarene [111] Mӝt sӕ ví dө cө thӇ OLrQTXDQÿӃn sӵ kӃt hӧp giӳDOѭXKXǤnh và mӝt sӕ dүn xuҩWQLWURWKѫPsӁ ÿѭӧc bàn luұn cө thӇ

Hình 1.21 Quy trình khӱ QLWURDUHQHWKjQKDQLOLQHWѭѫQJӭng trong hӋ OѭXKXǤnh

7Uѭӟc hӃWOLrQTXDQÿӃQFiFSKѭѫQJSKiSÿLӅu chӃ khung chҩt benzothiazole, benzothiazole có thӇ ÿѭӧc xem là mӝt cҩu trúc hӳXFѫquan trӑng khi sӣ hӳu mӝt sӕ hoҥt tính sinh hӑFÿһFWUѭQJYjÿѭӧc ӭng dөng trong các quy trình tәng hӧp vұt liӋu chӭFQăQJ[112-114] Các SKѭѫQJSKiS truyӅn thӕQJKѭӟQJÿӃn viӋc tәng hӧp các hӧp chҩt benzothiazole chӫ yӃu dӵa trên mӝt sӕ chuyӇn hóa tӯ dүn xuҩt aniline, bao gӗm ortho-thiol hay ortho-halo aniline/anilide hay thioanilide [115-117] Tuy nhiên, hҫu hӃt

FiFSKѭѫQJSKiSQj\ÿӅu tӗn tҥi nhӳng hҥn chӃ ÿiQJNӇ QKѭNK{QJÿiSӭng hiӋu quҧ nguyên tӱ, quy trình cҫn trҧi qua nhiӅXEѭӟc tәng hӧSÿӇ có thӇ WKXÿѭӧc sҧn phҭm cuӕi cùng, F{QJÿRҥQÿLӅu chӃ các nguyên liӋu amino khá phӭc tҥp và khҳc nghiӋWKѫQQӳa, mӝt sӕ tác chҩt lҥi cho thҩy tính kém әQÿӏQKWURQJFiFP{LWUѭӡng phҧn ӭQJFǊQJQKѭ bҧo quҧn Bên cҥQKÿyTX\WUuQKtәng hӧp benzothiazole tӯ các tiӅn chҩt nitroarene ÿѭӧc xem là mӝWѭXWKӃ lӟn trong khi viӋc khai thác các quy trình này vүn còn hҥn chӃ

Hình 1.22 Tәng hӧp 2-aryl benzothiazole thông qua phҧn ӭng cӫa 2-halo

7URQJQăPPӝWSKѭѫQJSKiS[Xҩt phát trӵc tiӃp tӯ các tác chҩt 2-halonitroarene (68), 2- hoһc 4-methylheteroarene (69) WURQJP{LWUѭӡng phҧn ӭQJÿѭӧc xúc tiӃn bӣLOѭXKXǤnh nguyên tӕ Yjÿѭӧc tiӃQKjQKWURQJÿLӅu kiӋQÿѫQJLҧn, hình thành khung hӳXFѫ-arylbenzothiazole (70) ÿmÿѭӧc phát triӇn bӣi Nguyen và các cӝng sӵ (Hình 1.22) [118] ĈLӇm nәi bұt cӫa nghiên cӭXQj\OjÿmÿӅ xuҩt mӝWKѭӟng tiӃp cұn cho phҧn ӭng hình thành liên kӃt C±N trӵc tiӃp tӯ các hӧp chҩt nitroarene mà không cҫn sӱ dөng thêm bҩt kǤ tác nhân oxy hóa / khӱ QjRÿӇ WK~Fÿҭy cho quá trình chuyӇn hóa Quá trình diӉn ra vӟi 6 electron di chuyӇn tӯ nhóm methyl cӫa các tác chҩt picoline (69ÿyQJ YDLWUzFӫa mӝW ³FDUERQV\QWKRQ´ÿӃn nhóm chӭc nitro cӫa các tác chҩt nitroarene (68ÿyQJYDLWUzPӝW³QLWURJHQV\QWKRQ´FKRVӵ hình thành cҩu trúc benzothiazole) Có thӇ thҩy rҵng viӋc sӱ dөng thêm mӝt tác nhân có khҧ QăQJFKRKRһc nhұn ÿLӋn tӱ là không cҫn thiӃWNKLOѭXKXǤnh nguyên tӕ cho thҩy có thӇ ÿҧm nhұn vai trò truyӅn tҧi sӕ Oѭӧng electron này giӳa hai tác chҩt Bên cҥQKÿyQJX\rQWӱ halogen nҵm tҥi vӏ trí ortho so vӟi nhóm chӭc nitro (mӝt nhóm có tính chҩWU~WÿLӋn tӱ mҥnh) dӉ dàng tham gia vào phҧn ӭng thӃ cùng vӟi mӝt tác nhân có tính ái nhân mҥQK KѫQ WURQg WUѭӡng hӧp này chính là anion sulfide tҥo ra tӯ quá trình mӣ vòng S8'RÿyFyWKӇ thҩy rҵQJOѭXKXǤnh nguyên tӕ WURQJSKѭѫQJSKiSQj\FzQÿyQJYDLWUzFӫa mӝt tác nhân cung cҩSOѭXKXǤnh (sulfur synthon) cho cҩu trúc dӏ vòng benzothiazole Xét vӅ phҥm vi nhóm thӃFiFQKyPU~WÿLӋn tӱ gҳn trên tác chҩt 2-FKORURQLWUREHQ]HQHÿѭӧc khҧo sát và cho thҩ\WK~Fÿҭ\ÿӝ chuyӇn hóa cӫa phҧn ӭng, kӇ cҧ khi tiӃn hành ӣ nhiӋWÿӝ thҩp KѫQ6ӱ dөng methylazaarene thay thӃ là 3-SLFROLQHNK{QJWKXÿѭӧc sҧn phҭm mong muӕn7URQJNKLÿySKҧn ӭng cӫa mӝt sӕ dӏ vòng khác thuӝc hӑ D]DDUHQHQKѭ-methyl- benzimidazole (71), 1,2-dimethylLPLGD]ROHYjPHWK\OS\UD]LQHÿѭӧc ghi nhұn vӟi hiӋu suҩWFDRWURQJÿLӅu kiӋn sӱ dөng thêm mӝW[~FWiFED]ѫNKiFQKѭS\ULGLQHKRһc 3- picoline)

Hình 1.23 Tәng hӧp 2-aroyl benzothiazole tӯ o-chloronitrobenzene và acetophenone

Mӝt ví dө NKiFÿӕi vӟLÿӏQKKѭӟng sӱ dөQJOѭXKXǤnh nguyên tӕ trong các phҧn ӭng oxy hóa khӱ có mһt hӧp chҩWQLWURDUHQHFǊQJÿmÿѭӧc báo cáo Trong vai trò tác nhân khӱ FǊQJQKѭWiFFKҩt cho phҧn ӭQJÿyQJYzQJDFHWRSKHQRQH (73) ÿmÿѭӧc thӱ nghiӋm thay thӃ FKRFiFSLFROLQHÿӇ WKXÿѭӧc các cҩu trúc 2-DUR\OEHQ]RWKLD]ROHWѭѫQJ ӭng (74) (Hình 1.23) [119] Trong công bӕ, tác giҧ ÿmÿӅ cұp acetophenone là tác nhân cung cҩp trӵc tiӃp và vӯDÿӫ 6 electron cho quá trình khӱ nhóm chӭc nitro, vì vұy tránh ÿѭӧc các chuyӇQKyDGѭWKӯDÿLӋn tӱ Mһc dù khác nhau vӅ FѫFKӃ FǊQJQKѭFҩu trúc sҧn phҭPEHQ]RWKLD]ROHWKXÿѭӧc, quy trình hiӋn tҥi và quy trình tәng hӧp xuҩt phát tӯ picoline cho thҩ\ÿk\ ÿӅu là nhӳng chuyӇn hóa oxy hóa ± khӱ cân bҵng Ngoài ra, viӋc lӵa chӑn loҥLED]ѫSKKӧp là mӝt trong nhӳng yӃu tӕ quyӃWÿӏQKÿӝ hiӋu quҧ cӫa phҧn ӭQJĈѭӧc biӃt, bên cҥnh khҧ QăQJKRҥWKyDOѭXKXǤQKED]ѫWURQJFKX\Ӈn hóa này còn giӳ vai trò trung hòa các phân tӱ HCl (QKѭmӝt sҧn phҭm phө ÿѭӧc hình thành sau quá trình thӃ ái nhân) Mӝt loҥWFiFED]ѫKӳXFѫÿѭӧc khҧo sát và lӵa chӑn dӵa trên tính әn ÿӏQK ÿӕi vӟi phҧn ӭng oxy hóa cӫa OѭX KXǤnh và phҧn ӭng thӃ vӟi tác chҩt chloronitrobenzene KӃt quҧ là, N-methylmorpholine cho hiӋu suҩt sҧn phҭm cao nhҩt Thӵc nghiӋm mӣ rӝng phҥm vi nhóm thӃ ÿmFKӭQJPLQKSKѭѫQJSKiSÿӅ xuҩWFyÿӝ WѭѫQJ hӧSFDRÿӕi vӟi nhiӅXQKyPNKiFQKDXQKѭFiFKDORJHQYjQKyPWKӃ trifluoromethyl) nҵm ӣ hҫu hӃt các vӏ trí trên khung sҧn phҭm

Hình 1.24 Tәng hӧp benzothiazole tӯ các tác chҩWSKHQ\ODFHWLFDFLGYjOѭXKXǤnh

MӝWSKѭѫQJSKiSWLӃp cұn khác xuҩt phát tӯ viӋFÿLӅu chӍnh và dӵDWUrQÿLӅu kiӋn phҧn ӭng cӫDQKyP1JX\HQVDXÿyÿmÿѭӧc báo cáo bӣL6LQJKYjÿӗng nghiӋp [120] Cө thӇ, phҧn ӭQJÿѭӧc thӵc hiӋn trên các tác chҩt 2-halonitroarene (75), arylacetic acid (76) thay cho các picoline trong vai trò carboQV\QWKRQYjOѭXKXǤnh nguyên tӕ, hình thành sҧn phҭPWѭѫQJӭng là các hӧp chҩt benzothiazole có gҳn nhóm thӃ tҥi vӏ trí C-2 (77) (Hình 1.24) Quy trình tәng hӧp hiӋn tҥLFǊQJGӵDWUrQÿLӅu kiӋn không kim loҥi và không sӱ dөQJGXQJP{LĈѭӧc biӃt, arylacetic acid là mӝt hӧp chҩt phә biӃn, sҹn có vӟi giá thành phù hӧSYjÿDGҥng vӅ cҩu trúc nhóm thӃGRÿy, ÿѭӧc ӭng dөng rӝng rãi trong tәng hӧp hӳXFѫ+ӧp chҩWQj\FzQÿѭӧF[HPQKѭPӝt tác chҩt thay thӃ GRFyFѫFKӃ gӕc tӵ GRWѭѫQJWӵ QKѭFiFSLFROLQHWURQJ các chuyӇn hóa có liên quan ÿӃQOѭXKXǤnh nguyên tӕ Khác vӟi tiӃp cұQÿLWUѭӟFÿLӅu kiӋn phҧn ӭng trong nghiên cӭu này cҫn sӵ có mһt cӫa mӝWED]ѫYӟi vai trò kích hoҥt khҧ QăQJSKҧn ӭng cӫDOѭX huǤQKÿӗng thӡLWK~Fÿҭy chuyӇn hóa các tác chҩt acid sang dҥng carboxylate (B)ĈLӅu này là cҫn thiӃWFKRJLDLÿRҥQÿҫu cӫa phҧn ӭQJ7URQJP{LWUѭӡQJOѭXKXǤnh ± ED]ѫ JLDLÿRҥn decarboxylation diӉn ra trên các phân tӱ phenylacetic acid và hình thành các

Hình 1.25 &ѫFKӃ ÿӅ xuҩt cho phҧn ӭng tәng hӧp tӯ arylacetic acid. gӕc tӵ do benzyl Fyÿӝ hoҥWÿӝng cao (D) thông qua trung gian (C) TiӃSÿӃn, gӕc benzyl này tҩn công vào nhóm chӭc nitro trên các tác chҩt nitroarene, theo sau là quá trình cӝng hӧp cӫa anion polysulfide (A) vào carbon alkane trên hӧp chҩt (E)&ѫFKӃ các chuyӇn KyDVDXÿyÿѭӧc cho là giӕng vӟi SKѭѫQJ pháp ÿӅ xuҩt bӣi nhóm Nguyen và hình thành sҧn phҭm mong muӕn Trung gian (F) trҧLTXDJLDLÿRҥn tҩn công ái nhân nӝi phân tӱ giӳa tác nhân S - và nguyên tӱ halogen kӃ cұQWUѭӟc khi quá trình khӱ diӉn ra nhҵm thu ÿѭӧc cҩu trúc sҧn phҭm benzothiazole Thұt vұy, thioamide mang nhóm chloro ӣ vӏ trí ortho (Gÿѭӧc quan sát là không chuyӇQKyDWKjQKEHQ]RWKLD]ROHWURQJÿLӅu kiӋn hiӋn tҥi (Hình 1.25) Sau quá trình khҧRViWED]ѫKӳXFѫFKRWKҩ\ÿӝ WѭѫQJKӧp phҧn ӭng ÿyQJYzQJ

FDRKѫQVo vӟLFiFED]ѫY{FѫUҳQDPLQHFyWtQKED]ѫWUXQJEuQKN-methylmorpholine (NMM) ÿѭӧc lӵa chӑQFKRÿLӅu kiӋn tiêu chuҭn VӅ quy trình mӣ rӝng phҥm vi tәng hӧp, cҫQOѭXêUҵng các phҧn ӭng cӫDDOLSKDWLFDFLGQKѭYDOHULFKHSWDQRLFYj-(3,4- GLPHWKR[\SKHQ\OSURSDQRLFDFLGÿӅXNK{QJWKXÿѭӧc sҧn phҭm mong muӕn

Hình 1.26 Tәng hӧp 2-aryl benzothiazole tӯ EHQ]\ODPLQHYjOѭXKXǤnh nguyên tӕ

Ngoài ra, mӝt phҧn ӭng oxy hóa khӱ không cân bҵng giӳa hai tác chҩt 2-halo- nitrobenzene (78) (+6e) và benzylamine (79) (-4e) cho quy trình tәng hӧp các dүn xuҩt 2-aryl benzothiazole (80) FǊQJÿmÿѭӧc khai thác bӣi nhóm Nguyen (Hình 1.26) [121] /ѭXKXǤnh nguyên tӕ ÿѭӧc cho là tác nhân cân bҵng sӕ electron WUDRÿәi trong quá trình này, cө thӇ, là nguӗn cung cҩSÿLӋn tӱ và nhұQÿLӋn tӱ, hình thành các trҥng thái oxy hóa thҩSKѫQ (-2) trong khung sҧn phҭm benzothiazole và trҥng thái oxy hóa cao KѫQ (+6) trong sҧn phҭm phө sulfamate (BnNHSO3H.NH2Bn) MһWNKiFOLrQTXDQÿӃn thӵc nghiӋm khҧo sát phҥm vi phҧn ӭng, viӋc thӱ nghiӋm trên mӝt sӕ dүn xuҩt halogen khác QKѭo-bromo- và o-iodonitrobenzene tҥo ra sҧn phҭm mөc tiêu ӣ hiӋu suҩt cao Tuy nhiên, phҧn ӭng cӫa o-fluoronitrobenzene dүQÿӃn sӵ hình thành mӝt Oѭӧng lӟn sҧn phҭm không mong muӕn N-benzyl-o-QLWURDQLOLQHÿLӅu này có thӇ do nhóm fluoro là mӝt tác nhân dӉ tham gia vào phҧn ӭng thӃ ái nhân so vӟi các halogen có khӕLOѭӧng phân tӱ nһQJKѫQ Phҧn ӭng tәng hӧp cho thҩy rҵng cҫn sӱ dөng mӝW[~FWiFED]ѫYӟi ÿӝ ED]ѫ\ӃXQKѭS\ULGLQHQKҵPWK~Fÿҭy quá trình chuyӇQKyDÿҥWÿѭӧc sҧn phҭm ӣ hiӋu suҩWFDR7Uѭӡng hӧSOѭXKXǤnh ÿѭӧc dùng vӟLOѭӧQJGѭÿiQJNӇ dүQÿӃn hình thành mӝt sӕ sҧn phҭm phө NKiF7URQJNKLÿyWiFJLҧ FǊQJÿmQKҩn mҥnh viӋc thay thӃ OѭXKXǤnh nguyên tӕ bҵng mӝt sӕ muӕLVXOILGHQKѭ1D2S, K2S, và (NH4)2S tҥo ra hӛn hӧp sҧn phҭm phӭc tҥp ĈLӅu này có thӇ ÿѭӧc giҧi thích rҵng các muӕi sulfide (vӟi ion S 2- ) có tính khӱ mҥQKGRÿyFyWKӇ khӱ nhóm chӭc nitro trong tác chҩWEDQÿҫu sang dҥng azoxy hoһc amino và QJăQFҧn các chuyӇn hóa hình thành sҧn phҭm mong muӕQ7ѭѫQJWӵ QKѭFiFSKѭѫQJSKiSWUѭӟFÿk\SKҧn ӭng vӟi 3-picoline và mӝt sӕ aliphatic amine QKѭRFW\ODPLQHÿӅXNK{QJWKXÿѭӧc sҧn phҭm mong muӕn.

Hình 1.27 ĈӏQKKѭӟng tәng hӧp 2-aryl benzothiazole tӯ tác chҩt benzaldehyde ĈӇ ÿiSӭng nhӳng tiêu chí vӅ hiӋu suҩt nguyên tӱ trong tәng hӧp hӳXFѫQăP

2017, Nguyen và các cӝng sӵ ÿmSKiWWULӇn mӝWSKѭѫQJSKiSmӣ rӝng cho các dүn xuҩt 2-aryl benzothiazole (83) thông qua phҧn ӭQJQJѭQJWө oxy hóa khӱ ba thành phҫn tӯ các tác chҩt o-chloronitrobenzene (81), benzaldehyde (82) Yj OѭX KXǤnh nguyên tӕ (Hình 1.27) [111] %HQ]DOGHK\GH ÿѭӧc chӑn làm tác nhân khӱ bә sung cung cҩp 2 electron, trong khi OѭXKXǤnh nguyên tӕ ÿѭӧc sӱ dөQJQKѭPӝWWiFQKkQÿDYai trò và ӣ OѭӧQJGѭ ÿѭѫQJOѭӧng) vӟi mөFÿtFKOjFKҩt khӱ chính cho phҧn ӭng +ѭӟng tiӃp cұQQj\ÿmNKҳc phөFÿѭӧc mӝt sӕ trӣ ngҥi tӯ quá trình hình thành sҧn phҭm phө Gѭ thӯa qua viӋF GQJ Gѭ WiF FKҩt Tuy nhiên, báo cáo cho thҩy rҵng vүn cҫn sӱ dөng benzaldehyde vӟi mӝWOѭӧQJGѭNK{QJÿiQJNӇ ÿѭѫQJOѭӧng) ÿӇ có thӇ bù lҥLOѭӧng chҩt bӏ hao hөt do quá trình tӵ oxy hóa trong lúc bҧo quҧQFǊQJQKѭPӝt sӕ phҧn ӭng không mong muӕn trong suӕt quá trình tәng hӧp Cân bҵng nguyên tӱ cho cҧ quy trình ÿmÿѭӧc tác giҧ ÿӅ xuҩWQKѭVDX6ӵ hình thành cӫa mӝt phân tӱ sҧn phҭm benzothiazole ÿLFQJYӟi ba nguyên tӱ O và mӝt phân tӱ +&Oÿѭӧc sinh ra (Hình 1.27) Trong khi HCl bӏ giӳ lҥi bӣLED]ѫKӳXFѫ N-methylmorpholine, 3 R[\ÿѭӧFTXDQViWOjÿmWѭѫQJ tác vӟLOѭXKXǤnh nguyên tӕ và tҥo ra các tác nhân sulfonated

Hình 1.28 Mӣ rӝng phҥm vi tәng hӧp các sҧn phҭm 2-aryl benzothiazole

/LrQTXDQÿӃn quy trình khҧRViWÿLӅu kiӋn phҧn ӭng, viӋc sӱ dөng mӝt sӕ xúc tác ED]ѫ\ӃXQKѭ-picoline dүQÿӃn sөt giҧPÿiQJNӇ ÿӝ chuyӇQKyDĈӕi vӟi khҧo sát nhóm thӃFiFQKyPÿҭ\ÿLӋn tӱ 20H2+YjU~WÿLӋn tӱ (CF3, CN, NO2) gҳn trên hai tác chҩt bDQÿҫXÿӅu cho các sҧn phҭm ӣ hiӋu suҩt WѭѫQJÿӕi cao CҫQOѭXêUҵQJOѭX huǤnh nguyên tӕ chӍ tham gia vào phҧn ӭng thӃ iLQKkQÿӕi vӟi nguyên tӱ halogen tҥi vӏ trí ortho trên tác chҩt nitroarene, do vұy, mӝt sӕ dүn xuҩt halo-EHQ]RWKLD]ROHQKѭ chloro, fluoro) vүQWKXÿѭӧc sau phҧn ӭng Bên cҥQKÿyWѭѫQJWӵ vӟi nghiên cӭXÿLWUѭӟc, ÿiӅu kiӋn tәng hӧp FǊQJWѭѫQJWKtFK vӟi quá trình hình thành có chӑn lӑc cho khung sҧn phҭm IOXRULQDWHGEHQ]RWKLD]ROH30;ÿѭӧc ghi nhұn là mӝt tác nhân chӕng khӕi u mҥnh [122] Ngoài ra, nhҵm mӣ rӝng phҥm vi tәng hӧp, mӝt sӕ tác nhân khӱ khác trong vai trò cӫa mӝt ³EHQ]\OV\QWKRQ´ bao gӗm benzyl alcohol (84), dibenzyl disulfide (85), phenylglycine (86), mandelic acid (87) hay phenylglyoxylic acid (88) (Hình 1.28) FǊQJ ÿm ÿѭӧc thӱ nghiӋm và hình thành benzothiazole vӟi hiӋu suҩt tӯ WUXQJEuQKÿӃn cao Mһc dù có FѫFKӃ phҧn ӭQJNKiFQKDXQKѭQJÿDVӕ nhӳng quá trình này ÿӅu là các chuyӇn hóa oxy hóa khӱ không cân bҵngĈӕi vӟi các tác chҩt có mang nhóm acid, sӵ hình thành sҧn phҭm phө Gѭӟi dҥng khí CO2 ÿmÿѭӧc ghi nhұn

Hình 1.29 Tәng hӧp benzothiazole sӱ dөQJQKyPÿӏQKKѭӟng N,N-dialkylamino

GҫQÿk\PӝWSKѭѫQJSKiSR[\KyDWUӵc tiӃp các liên kӃt sp 3 C±H trong các tác chҩt picoline và arylacetic acid (90), sӱ dөng nguyên liӋX EDQ ÿҫu là N,N-dialkyl-3- nitroaniline (89) thay thӃ cho ortho-haloQLWURDUHQHÿѭӧc xem là mӝWSKѭѫQJSKiSPDQJ lҥi hiӋu quҧ nguyên tӱ FDRKѫQWKkQWKLӋn vӟLP{LWUѭӡng và tránh sӱ dөng các tác chҩt phҧn ӭng cҫQÿѭӧc chӭFQăQJKyDWUѭӟFÿy (Hình 1.29) [123] ViӋc gҳn vào mӝt nhóm ÿӏQKKѭӟng dialkyl-amino tҥi vӏ trí meta so vӟi nhóm chӭc nitro mà không cҫn sӵ có mһt cӫa mӝt halogen rӡLÿLÿѭӧF[HPOjSKѭѫQJSKiSWKD\WKӃ hiӋu quҧ trong các phҧn ӭng sulfuration diӉn ra vӟLFѫFKӃ iLÿLӋn tӱ Thұt vұy, so vӟi các công bӕ ÿLWUѭӟc, SKѭѫQJSKiSQj\Kҥn chӃ ÿѭӧFOѭӧng sҧn phҭm phө sinh ra tӯ anion X - cӫa phҧn ӭng thӃ ái nhân 4XiWUuQKQj\ÿѭӧc tiӃn hành trӵc tiӃp trên liên kӃt C±H tҥi vӏ trí ortho thuӝc vòng phenyl cӫa các tác chҩt nitro Bên cҥQKÿyQKyPÿӏQKKѭӟng dialkylamino ÿLӅu kiӋn tiêu chuҭn vүQÿѭӧc giӳ nguyên sau phҧn ӭng và có mһt trong cҩu trúc sҧn phҭm benzothiazole, giúp làm giàu các cҩu trúc hӧp chҩWWKXÿѭӧc Quy trình tәng hӧp FǊQJ ÿѭӧc tiӃn hành GѭӟLÿLӅu kiӋn không dung môi, sӱ dөng duy nhҩt ED]ѫ hӳXFѫDABCO cùng vӟi sӵ tham gia cӫa OѭXKXǤnh nguyên tӕ /LrQTXDQÿӃn tәng hӧp nhóm thӃ, phҧn ӭng cӫa các tác chҩWEDQÿҫu có hiӋu ӭng chҳn không gian 2,3- và 2,6-dimethylpyridine hình thành sҧn phҭPWѭѫQJӭng ӣ hiӋu suҩt cao Bên cҥQKÿymӝt sӕ dӏ vòng D]DDUHQHNKiFQKѭ benzLPLGD]ROHEHQ]R[D]ROHYjTXLQROLQHFǊQJ cho thҩ\ÿӝ WѭѫQJKӧp trong ÿLӅu kiӋn phҧn ӭng Tác chҩt 6-nitroquinoline, vӟi vӏ trí C-5 có mұWÿӝ ÿLӋn tӱ FDRFǊQJFyWKӇ tham gia phҧn ӭQJÿyQJYzQJYjKuQKWKjQKFҩXWU~FIXVHGEHQ]RWKLD]ROHWѭѫQJӭng (92WX\QKLrQWKXÿѭӧc ӣ hiӋu suҩt trung bình ViӋc thӱ nghiӋm vӟLQKyPÿӏQKKѭӟng có tính chҩWÿҭ\ÿLӋn tӱ yӃu (93) (nguyên tӱ QLWѫFӫa vòng pyrrole) NK{QJWKXÿѭӧc sҧn phҭm mong muӕn

Hình 1.30 Tәng hӧp thioamide dӵa trên FѫFKӃ phҧn ӭng Willgerodt-Kindler

Bên cҥQKEHQ]RWKLD]ROHWKLRDPLGHFǊQJOjPӝt trong sӕ nhӳng cҩu trúc hӳXFѫ sӣ hӳXFiFÿһc tính sinh hӑc quan trӑng, mӝt sӕ ӭng dөng phә biӃQOLrQTXDQÿӃn hӧp chҩWQj\WURQJQJjQKGѭӧc phҭm, nông nghiӋp và các hӋ thӕng cҧm biӃQÿmÿѭӧc báo cáo [124, 125] Ngoài ra, thioamide còn ÿyQJYDLWUzFKҩWWUXQJJLDQFKRFiFSKѭѫQJ pháp tәng hӧp mӝt sӕ dӏ vòng mang cҩu trúc phӭc tҥSWURQJÿyFyFҧ benzothiazole [126, 127] %DSKѭѫQJSKiSWUX\Ӆn thӕng cho TX\WUuQKÿLӅu chӃ các sҧn phҭm thioamide bao gӗm: (1) quy trình thionation vào liên kӃt ÿ{L C=O cӫa các cҩu trúc amide ÿѭӧc xúc tiӃn bӣi thuӕc thӱ Lawesson, (2) phҧn ӭng thioacylation theo FѫFKӃ Friedel-Crafts và (3) phҧn ӭng Willgerodt-Kindler Nhìn chung, các quy trình Qj\ÿӅu gһp phҧi nhӳng trӣ ngҥi QKѭSKҥm vi tәng hӧp bӏ hҥn chӃ, GRÿDVӕ chuyӇQKyDÿӅu xuҩt phát tӯ các nguyên liӋu aliphatic amine hoһc amideFǊQJQKѭ chӍ WKXÿѭӧc sҧn phҭm ӣ hiӋu suҩWWUXQJEuQK1ăP.DQEDUDEiRFiRYLӋc sӱ dөng benzaldehyde (95) và aniline (94) QKѭKDLWiFFKҩWEDQÿҫu, cùng vӟi mӝWOѭӧng nhӓ [~FWiFED]ѫNa2S.9H2O và OѭX huǤnh nguyên tӕ FKRTX\WUuQKÿLӅu chӃ thiobenzamide (96) vӟi hiӋu suҩt 66% (Hình

1.30), tuy nhiên cҧ hai tác chҩWQj\ÿӅu dӉ bӏ oxy hóa và không bӅn WURQJP{LWUѭӡng

[128] Ngoài ra, các báo cáo VDXÿy FǊQJÿmVӱ dөng mӝt sӕ tác chҩt thay thӃ benzaldehyde QKѭDU\ODFHWLFDFLGKD\VW\UHQHÿLӇn hình là công bӕ tӯ nhóm nghiên cӭu cӫa các tác giҧ Chen và Wu [129] +ѭӟng tiӃp cұn này còn hҥn chӃ ÿӕi vӟi các tác chҩt mang nhóm thӃ QJKqRÿLӋn tӱ hoһc mӝt sӕ dӏ YzQJ&KRÿӃn nay, có khá tWSKѭѫQJSKiS tәng hӧp N-aryl benzoWKLRDPLGHÿѭӧc biӃt, phҫn lӟn xuҩt phát tӯ nguyên liӋu aniline (mӝt hӧp chҩWDPLQHYzQJWKѫPEұc 1 kém әQÿӏnh trong hҫu hӃt quá trình) [130] hoһc yêu cҫXEѭӟc hydrogenation chuyӇn hóa thành các QLWURDUHQHWѭѫQJӭng Vì vұy, viӋc chuyӇQKѭӟng sang các quy trình sӱ dөng trӵc tiӃp nitroarene ÿѭӧFÿһt vҩQÿӅ

Hình 1.31 Tәng hӧp các cҩu trúc thioamide WKѫP tӯ phҧn ӭng cӫa nitroarene, arylacetic acid YjOѭXKXǤnh nguyên tӕ

MӝWSKѭѫQJSKiSWәng hӧSWKLRDPLGHÿLӇn hình và dӵa trên nhӳng công bӕ ÿL WUѭӟFÿmÿѭӧc thӵc hiӋn bӣi nhóm nghiên cӭXYjRQăP [125] TҥLÿk\FiFFҩu WU~FWKLRDPLGHWKѫP99ÿѭӧc tәng hӧp trӵc tiӃp tӯ các tác chҩt nitrobenzene (97) và phenylacetic acid (98), ÿѭӧc xúc tiӃn bӣLOѭXKXǤnh nguyên tӕ WURQJP{LWUѭӡQJNKtWUѫ, [~FWiFED]ѫ'$%&2YjNK{QJVӱ dөng dung môi (Hình 1.31) Thông qua quá trình khҧRViWÿLӅu kiӋn phҧn ӭng, hҫu hӃWFiFED]ѫY{FѫKRһc muӕi ӣ dҥng rҳQÿѭӧc thӱ nghiӋm, chҷng hҥQQKѭ K2CO3 và CH3COONa, ÿӅu cho thҩy cҧn trӣ khҧ QăQJNKXҩy

Mөc tiêu

Hình 1.35 TiӃp cұn khung hӳXFѫS\UUROR-quinoxaline thông qua phҧn ӭng sӱ dөng

DӵDWUrQêWѭӣng nghiên cӭu, mөFWLrXÿѭӧFÿһt ra cӫa luұQYăQnày là quy trình tәng hӧp khung sҧn phҭm 4-phenyl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline thông qua hӋ phҧn ӭng giӳa hai tác chҩt 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole và phenylacetic acid, ÿѭӧc thӱ nghiӋm WURQJÿLӅu kiӋn có mһWOѭXKXǤnh nguyên tӕ và mӝt hӧp chҩWED]ѫQKѭÿѭӧc trình bày ӣ Hình 1.357KHRÿycó ba quy trình thӵc nghiӋm quan trӑng cҫQÿѭӧc thӵc hiӋn 7Uѭӟc tiên, quy trình ÿӅ xuҩWÿѭӧc tiӃn hành khҧRViWÿLӅu kiӋn phҧn ӭQJOLrQTXDQÿӃn các thông sӕ FyWiFÿӝQJÿӃn sӵ hình thành cӫa sҧn phҭm mong muӕn TiӃSÿӃn, vӟi ÿLӅu kiӋn tiêu chuҭQÿѭӧc thiӃt lұp, nghiên cӭu ҧQKKѭӣng tӯ các nhóm thӃ ÿѭӧc triӇn khai nhҵm khҧo sát phҥm vi tәng hӧp dүn xuҩt cho khung hӳXFѫS\UUROR-quinoxaline

Và sau cùng, tiӃn hành mӝt sӕ thí nghiӋPFѫFKӃ YjÿӅ xuҩt mӝWFѫFKӃ phҧn ӭng phù hӧp.

Nӝi dung

Nӝi dung 1: KhҧRViWÿLӅu kiӋn phҧn ӭng cho quy trình tәng hӧp sҧn phҭm 7-methyl-

4-phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline, phân lұp và [iFÿӏnh cҩu trúc sҧn phҭPWKXÿѭӧc ӣ ÿLӅu kiӋn phҧn ӭng tiêu chuҭn

Nӝi dung 2: Tәng hӧp và phân lұp mӝt sӕ dүn xuҩt 4-aryl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline ǻ

- 3K˱˯QJSKiSNK̫RViWÿL͉u ki n ph̫n ͱng: khҧo sát lҫQOѭӧt tӯng yӃu tӕ có ҧQKKѭӣng ÿӃQÿӝ chuyӇn hóa, sӱ dөng sҳc ký khí (GC) nhҵm [iFÿӏnh hiӋu suҩt phҧn ӭng

- 3K˱˯QJSKiSSKkQ l̵p các hͫp ch̭WÿmW͝ng hͫSÿ˱ͫc: FiFSKѭѫQJSKáp sҳc ký bao gӗm sҳc ký lӟp mӓng silicagel, sҳc ký lӟp mӓng silicaJHOÿLӅu chӃ, sҳc ký cӝt silicagel

- 3K˱˯QJSKiS[iFÿ͓nh c̭u trúc các hͫp ch̭t: SKѭѫQJSKiSFKXQJÿӇ [iFÿӏnh cҩu trúc hóa hӑc cӫa các sҧn phҭPWKXÿѭӧc là SKѭѫQJSKiSNKӕi phә phân giҧi cao (HRMS) và phә cӝQJKѭӣng tӯ hҥt nhân ( 1 H NMR và 13 C NMR)

Các quy trình thӵc nghiӋm, và kӃt quҧ ÿҥWÿѭӧc sӁ ÿѭӧc trình bày cө thӇ ӣ phҫn tiӃp theo trong &KѭѫQJ và &KѭѫQJ

Hóa chҩt và thiӃt bӏ

Hóa chҩt

Tҩt cҧ các nguyên liӋu và hóa chҩt cҫn thiӃt cho quy trình tәng hӧp ÿѭӧc nhұp WKѭѫQJPҥi tӯ Acros, Aldrich, Merck, Xilong, &KHPVROQKѭliӋt kê trong Bҧng 2.1) và ÿѭӧc sӱ dөQJQKѭÿmQKұn mà không cҫn thӵc hiӋn bҩt kǤ quá trình tinh chӃ nào

Bҧng 2.1 Danh sách hóa chҩt sӱ dөng

Hóa chҩt Công thӭc Nhà cung cҩp

4-methyl-2-nitroaniline C7H8N2O2 Acros 98-62-3 98% 4-methoxy-2-nitroaniline C7H8N2O3 Acros 96-96-8 98% 4-chloro-2-nitroaniline C6H5ClN2O2 Acros 89-63-4 99% 4-fluoro-2-nitroaniline C6H5FN2O2 Acros 364-78-3 98%

4-amino-3-nitrobenzonitrile C7H5N3O2 Acros 6393-40-4 98% methyl 4-amino-3-nitro- benzoate

1H-imidazole C3H4N2 Merck 288-32-4 99% cesium carbonate Cs2CO3 Merck 534-17-8 99% potassium carbonate K2CO3 Aldrich 584-08-7 99% copper(I) iodide CuI Acros 7681-65-4 98% dimethyl sulfoxide (DMSO) C2H6OS Chemsol 67-68-5 99% dimethylformamide (DMF) C3H7NO Chemsol 68-12-2 99% phenylacetic acid C8H8O2 Acros 103-82-2 98.5% p-tolylacetic acid C9H10O2 Acros 622-47-9 99% 4-fluorophenylacetic acid C8H7FO2 Acros 405-50-5 98%

2-methoxyphenylacetic acid C9H10O3 Acros 93-25-4 99% 2-chlorophenylacetic acid C8H7ClO2 Alrich 2444-36-2 99%

3-chlorophenylacetic acid C8H7ClO2 Acros 1878-65-5 99% 3-nitrophenylacetic acid C8H7NO4 Alrich 1877-73-2 99% 4-methoxyphenylacetic acid C9H10O3 Acros 104-01-8 99%

1-naphthylacetic acid C12H10O2 Acros 86-87-3 95% 2-thiopheneacetic acid C6H6O2S Acros 1918-77-0 98% 3-thiopheneacetic acid C6H6O2S Acros 6964-21-2 98% benzyl alcohol C7H8O Merck 100-51-6 99.5%

4-methoxybenzyl alcohol C8H10O2 Aldrich 105-13-5 98% 4-chlorobenzyl alcohol C7H7ClO Aldrich 873-76-7 99% 3-methylbenzyl alcohol C8H10O Aldrich 587-03-1 98%

1-naphthalenemethanol C11H10O Acros 4780-79-4 98% 2-thiophenemethanol C5H6OS Aldrich 636-72-6 98% 2-pyridinemethanol C6H7NO Aldrich 586-98-1 98%

ThiӃt bӏ

Mүu phân tích sҳFNêNKt*&ÿѭӧc thӵc hiӋn trên thiӃt bӏ Shimadzu GC 2010- Plus, có trang bӏ ÿҫu dò ion hóa ngӑn lӱa (FID) và cӝt SPB-5 (chiӅu dài = Pÿѭӡng kính trong = 0.25 mm, ÿӝ dày lӟp film = 0.ȝP1KLӋWÿӝ FKRSKkQWtFK*&ÿѭӧc thiӃt lұp QKѭVDXmүXÿѭӧc giӳ ӣ 160 o &WURQJSK~WVDXÿy gia nhiӋt tӯ 160 o C lên ÿӃn 280 o C vӟi tӕFÿӝ 40 o C/phút và cuӕLFQJÿѭӧc giӳ ӣ 280 o C trong 3 phút NhiӋt ÿӝ buӗng tiêm mүu và vӏ trí ÿҫXGzÿѭӧc giӳ cӕ ÿӏnh ӣ 280 o C

Mүu phân tích sҳc ký khí kӃt hӧp khӕi phә (GC-06ÿѭӧc thӵc hiӋn trên thiӃt bӏ Shimadzu GC-MS-QP2010Ultra vӟi cӝt ZB-5MS (chiӅu dài = 30 Pÿѭӡng kính trong PPÿӝ dày lӟp filP ȝP1KLӋWÿӝ cho phân tích GC-06ÿѭӧc thiӃt lұp

N-methylpiperidine C6H13N Acros 626-67-5 99% triethylamine (TEA) C6H15N Acros 7087-68-5 98.5%

OѭXKXǤnh nguyên tӕ S Xilong 7704-34-9 99.5% OѭXKXǤnh nguyên tӕ S Acros 7704-34-9 99.999% sodium sulfide nonahydrate Na2S.9H2O Xilong 1313-84-4 98% diphenyl ether (DPE) C12H10O Acros 101-84-8 99%

QKѭVDXmүXÿѭӧc giӳ ӣ 50 o &WURQJSK~WVDXÿyJLDQKLӋt tӯ 50 o &OrQÿӃn 280 o C vӟi tӕFÿӝ 10 o C/phút và cuӕLFQJÿѭӧc giӳ ӣ 280 o C trong 5 phút NhiӋWÿӝ buӗng tiêm mүXÿѭӧc giӳ cӕ ÿӏnh ӣ 280 o C Khӕi phә WKXÿѭӧFVDXÿyÿѭӧc so sánh vӟi dӳ liӋu phә OѭXWUӳ tҥLWKѭYLӋn NIST

3KѭѫQJSKiSSKkQWtFKFӝQJKѭӣng tӯ hҥt nhân ( 1 H NMR và 13 &105ÿѭӧc thӵc hiӋn trên thiӃt bӏ Bruker AV 500 vӟi tetramethylsLODQH706ÿѭӧc sӱ dөng làm chҩt chuҭQĈӝ dӏch chuyӇn hóa hӑc į ÿѭӧFWtQKWKHRÿѫQYӏ ppm và tham chiӃu vӟLFiFPǊL dung môi CDCl3 (į = 7.26 ppm cho phә proton và į = 77.2 ppm cho phә carbon-13) hoһc chҩt chuҭn TMS

Khӕi phә phân giҧLFDR+506ÿѭӧc thӵc hiӋn trên thiӃt bӏ Agilent HPLC 1200 Series ghép nӕi vӟi thiӃt bӏ Bruker micrOTOF-QII.

Quy trình thӵc nghiӋm chung

Trong quy trình tәng hӧp các sҧn phҭm 4-phenyl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline, các thí nghiӋPÿѭӧc thӵc hiӋn WKHREѭӟc QKѭHình 2.1

Hình 2.1 Quy trình thӵc nghiӋm cho phҧn ӭng tәng hӧp khung hӳXFѫ-phenyl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline Ĉӕi vӟi quy trình tәng hӧp tác chҩt 1-(4-methyl-2-nitrophenyl)-1H-pyrrole 1a, 4-methyl-2-nitroaniline 1ả (8.0 mmol, 1216.0 mmg) và 2,5-dimethoxytetrahydrofuran ÿѭѫQJOѭӧQJPPROPJÿѭӧc cho vào mӝt bình cҫXÿi\WUzQP/ có trang bӏ sҹn thanh khuҩy tӯ TiӃSÿӃQDFLGDFHWLFP/ÿѭӧc thêm vào Bình cҫu chӭa hӛn hӧp phҧn ӭQJÿѭӧFÿһt vào mӝt bӇ cát vӟi hӋ thӕng khuҩy tӯ và gia nhiӋt sҹn ӣ 120 o C VDXNKLÿmOҳSÿһt hӋ sinh hàn Phҧn ӭQJÿѭӧc thiӃt lұp ӣ ÿLӅu kiӋn này trong

2 giӡ Khi kӃt thúc phҧn ӭng, hӋ thӕQJÿѭӧc làm nguӝLÿӃn nhiӋWÿӝ phòng, hӛn hӧp thô ÿѭӧc pha loãng vӟi dung môi ethyl acetate (50 mL) Hӛn hӧSQj\VDXÿy ÿѭӧc trung hòa bҵng dung dӏch NaHCO3 bão hòa (100 mL) nhҵm loҥi bӓ Oѭӧng acid còn lҥi sau phҧn ӭng, ÿѭӧc trích ly vӟi ethyl acetate (50 mL) trong 3 lҫn Pha hӳXFѫÿѭӧc làm khan bҵng sodium sulfate khan (Na2SO4) WUѭӟc khi lӑc qua giҩy lӑFÿӏQKWtQKYjÿXәi dung môi bҵng hӋ thӕQJF{TXD\Gѭӟi áp suҩt chân không Thành phҫn hӳXFѫÿѭӧc xӱ lý vӟi mӝWOѭӧng silica gel thích hӧpVDXÿyÿѭӧc tiӃn hành vӟi quy trình nҥp mүu khô, sҧn phҭm mong muӕQÿѭӧc phân lұp bҵQJSKѭѫQJSKiSVҳc ký cӝt vӟLSKDWƭQKOj silica gel YjSKDÿӝng là hӋ dung môi giҧi ly hexanes/ethyl acetate KӃt quҧ, hӧp chҩt 1-(4- methyl-2-nitrophenyl)-1H-pyrrole 1a WKXÿѭӧc Gѭӟi dҥng chҩt lӓng dҥng dҫu màu nâu Ĉӕi vӟi quy trình tәng hӧp 7-methyl-4-phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline 3aa, trong mӝt thí nghiӋPÿLӇn hình, 1-(4-methyl-2-nitrophenyl)-1H-pyrrole 1a (0.3 mmol,

60.6 mg), phenylacetic acid 2a ( ÿѭѫQJ Oѭӧng, 0.45 mmol PJ OѭX KXǤnh nguyên tӕ (32 mg/mmol) ÿѭѫQJOѭӧQJPPROPJED]ѫ'$%&2ÿѭѫQJ Oѭӧng, 0.3 mmol, 33.6 mg), cùng vӟi thanh khuҩy tӯ micro ÿѭӧc cho vào mӝt chai phҧn ӭng thӫy tinh chӏu áp có nҳp vһn (dung tích 4 mL) Chai phҧn ӭng này ÿѭӧc sөc khí DUJRQWURQJSK~WVDXÿyÿѭӧFÿһt vào mӝt bӃp dҫu gia nhiӋWWUѭӟc ӣ 140 o C Phҧn ӭng ÿѭӧc thiӃt lұSWURQJÿLӅu kiӋn khuҩy nhҽ trong 16 giӡ, giá trӏ nhiӋWÿӝ hiӇn thӏ là nhiӋt ÿӝ cӫa bӅ mһt bӃp phҧn ӭng Sau khi phҧn ӭng kӃt thúc, chai phҧn ӭQJÿѭӧc lҩy ra khӓi bӃp, ÿӇ nguӝLÿӃn nhiӋWÿӝ phòng, diethyl ether (0.3 mmoOPJVDXÿyÿѭӧc thêm vào Hӛn hӧSWK{ÿѭӧc pha loãng bҵng dung môi ethyl acetate (1 mL) Quá trình trích ly lӓng-lӓng vӟi hӛn hӧSHWK\ODFHWDWHQѭӟc muӕi bão hòa (2 mL/1 m/ÿѭӧc thӵc hiӋn trên mӝt phҫn mүu rút ra khӓi dung dӏch phҧn ӭng Pha hӳXFѫÿѭӧc làm khan bҵng

Na2SO4 và lӑFWUѭӟc khi ÿѭӧc phân tích bҵQJSKѭѫQJSKiSSKkQWtFKVҳc ký khí (GC) HiӋu suҩt cӫa sҧn phҭm mong muӕn 7-methyl-4-phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline 3aa ÿѭӧF[iFÿӏnh thông qua hiӋu suҩt GC vӟi diethyl ether làm chҩt chuҭn nӝi Công thӭc tính hiӋu suҩt GC (dӵDWUrQÿѭӡng chuҭQÿѭӧc trình bày chi tiӃt trong Phө lөc A.

Quy trình tәng hӧp gram-scale & tәng hӧp one-pot

Hình 2.2 Quy trình thӵc nghiӋm cho tәng hӧp gram-scale Ĉӕi vӟi quy trình tәng hӧp gram-scale, mӝt thí nghiӋPPPROÿѭӧc tiӃn hành trên ÿLӅu kiӋn tiêu chuҭn Cө thӇ, 1-(4-methyl-2-nitrophenyl)-1H-pyrrole 1a (5.5 mmol, 1111.0 mg), phenylacetic acid 2a PPROPJOѭXKXǤnh nguyên tӕ (32 mg/ mmol) PPROPJ'$%&2PPROPJÿѭӧc cho vào mӝt bình cҫXÿi\WUzn 100 mL có chӭa sҹn mӝt thanh khuҩy tӯ Bình cҫXÿѭӧc thiӃt lұp hӋ thӕng VLQKKjQVDXÿyÿѭӧc ÿһt vào mӝt bӇ cát gia nhiӋt WUѭӟc ӣ 140 o C và tiӃn hành phҧn ӭng vӟi ÿLӅu kiӋn khuҩy nhҽ trong 4 giӡ Sau khi hoàn thành, hӋ phҧn ӭQJÿѭӧFÿӇ nguӝi ÿӃn nhiӋWÿӝ phòng, hӛn hӧSWK{ÿѭӧc pha loãng vӟi dung môi ethyl acetate (75 mL) Dung dӏFKWKXÿѭӧFÿѭӧc trích ly vӟLQѭӟc muӕi bão hòa (50 mL) trong 3 lҫn, VDXÿy làm khan trên Na2SO4 và lӑc Quá trình loҥi bӓ GXQJP{Lÿѭӧc thӵc hiӋn trên thiӃt bӏ cô quay chân không Sau cùng, tinh chӃ thành phҫn hӳXFѫEҵQJSKѭѫQJSKiSVҳc ký cӝt vӟi hiӋu suҩt phҧn ӭQJÿѭӧc tính toán thông qua hiӋu suҩt cô lұp cӫa sҧn phҭm mong muӕn 7-methyl-4-phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline 3aa

Hình 2.3 Quy trình thӵc nghiӋm tәng hӧp one-pot ÿL͙u ki͟n tiêu chún)

VӅ quy trỡnh one-pot, tiӅn chҩt 4-methyl-2-nitroaniline ả (0.3 mmol, 45.6 mg), 2,5-GLPHWKR[\WHWUDK\GURIXUDQÿѭѫQJOѭӧng, 0.315 mmol, 41.6 mg), và phenylacetic acid 2a ÿѭѫQJOѭӧQJPPROPJÿѭӧc cho vào mӝt chai phҧn ӭng thӫy tinh chӏu áp có nҳp vһn vӟi dung tích 4 mL (và có trang bӏ sҹn mӝt thanh khuҩy tӯ micro) *LDLÿRҥQÿҫXÿѭӧc thӵc hiӋn trên mӝt bӃp dҫu gia nhiӋt có kӃt hӧp khuҩy tӯ ӣ

120 o C và kéo dài trong 2 giӡ Sau khi kӃt thúc, chai phҧn ӭQJQj\ÿѭӧc lҩy ra khӓi bӃp, ÿӇ nguӝLÿӃn nhiӋWÿӝ P{LWUѭӡQJYjÿѭӧFGQJÿӇ tiӃn hành phҧn ӭQJFKRJLDLÿRҥn sau Cө thӇOѭXKXǤnh nguyên tӕ ÿѭѫQJOѭӧng, 0.45 mmol, 14.4 mg) và DABCO ÿѭѫQJOѭӧng, 0.18 mmol, 20.2 mg) tiӃp tөFÿѭӧc cho vào, phҧn ӭng tәng hӧSÿѭӧc thiӃt lұp trên bӃp 140 o C trong 4 giӡ 6DXÿyGLSKHQ\OHWKHUPPROPJFǊQJ ÿѭӧc sӱ dөng ӣ vai trò nӝi chuҭQWURQJWUѭӡng hӧSQj\*LDLÿRҥn xӱ lý mүu và phân tích sҳFNêNKtÿѭӧc tiӃQKjQKWѭѫQJWӵ QKѭTX\WUuQKÿѭӧc trình bày ӣ mөc 2.2 ± Quy trình thӵc nghiӋm chung Các kӃt quҧ thӵc nghiӋm WKXÿѭӧc sӁ ÿѭӧc trình bày cө thӇ trong &KѭѫQJ

&+ѬѪ1* KӂT QUҦ VÀ BÀN LUҰN

Tәng hӧp khung pyrrolo[1,2-a]quinoxaline tӯ arylacetic acid

Tәng hӧp tác chҩt 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole

Quy trình tәng hӧp tác chҩt 1-(2-nitrophenyl)pyrrole và các dүn xuҩWWѭѫQJӭng (1a-1h) dӵa trên công bӕ khoa hӑc ÿѭӧc báo cáo bӣi An Yjÿӗng nghiӋp [33], cùng vӟi mӝt nghiên cӭu WUѭӟFÿk\ ÿmÿѭӧc tiӃn hành tҥi phòng thí nghiӋm liên quan ÿӃn quá trình halogen hóa chӑn lӑc vào liên kӃt C1±H trên khung hӳXFѫ-arylpyrrolo[1,2-a]- quinoxaline [141]

Hình 3.2 Các phҧn ӭng tәng hӧp tác chҩt 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole 1a-1h

Trong mӝt thí nghiӋPÿLӇn hình, phҧn ӭng 8 mmol cӫa tiӅn chҩt 2-nitroaniline cùng vӟi 2,5-GLPHWKR[\WHWUDK\GURIXUDQÿѭѫQJOѭӧng), xúc tác acid acetic (6 mL) ÿѭӧc thӵc hiӋQWURQJÿLӅu kiӋn khuҩy mҥnh ӣ 120 o C trong 2 giӡ (Hình 3.2) Quy trình thӵc nghiӋm tiêu chuҭQÿѭӧc trình bày cө thӇ trong &KѭѫQJ, mөc 2.3 Có thӇ thҩy rҵng, bên cҥnh sҧn phҭm 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole (1b), quá trình tәng hӧSÿmÿѭӧc thӱ nghiӋPWKjQKF{QJÿӕi vӟi mӝt sӕ nhóm thӃ gҳn tҥi vӏ trí 4 gӗm có nhóm ÿҭ\ÿLӋn tӱ QKѭ PHWK\O (1a), methoxy (1c), nhóm U~WÿLӋn tӱ QKѭ WULIOXRURPHWK\O (1f), cyano (1g), ester (1h) và các halogen chloro (1d), fluoro (1e), cho hiӋu suҩt sҧn phҭm mong muӕn tӯ WUXQJEuQKÿӃn cao (51-89% hiӋu suҩt cô lұp) KӃt quҧ WKXÿѭӧFÿѭӧc trình bày trong Bҧng 3.1 ErQGѭӟi Bên cҥQKÿyFѫFKӃ phҧn ӭng tәng hӧp Clauson-Kaas FǊQJ ÿѭӧFÿӅ xuҩt dӵa trên mӝt sӕ công bӕ WUѭӟFÿk\ [32, 142]ĈҫXWLrQWURQJP{LWUѭӡng có mһt xúc tác H + , chҩt trung gian hoҥWÿӝng (A) ÿѭӧc hình thành tӯ các phân tӱ 2,5- dimethoxytetrahydrofuran tҩn công vào nhóm chӭc amino trên tác chҩt 2-nitroaniline tҥo ra hӧp chҩt trung gian (B) Trҧi qua quá trình tách loҥi phân tӱ MeOH, chҩt trung gian (B) tiӃp tөc chuyӇn hóa thành (C), theo sau ÿyOjFKXӛLTXiWUuQKÿyQJYzQJQӝi phân tӱ, chuyӇn vӏ proton, tách loҥLQѭӟc và WKѫPKyD hình thành sҧn phҭm mөc tiêu là các hӧp chҩt 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole (Hình 3.3)

Hình 3.3 &ѫFKӃ ÿӅ xuҩt cho quy trình tәng hӧp Clauson-Kaas

Ngoài ra, vӟi mөFÿtFK mӣ rӝng phҥm vi nhóm thӃ FǊQJQKѭÿDGҥng các cҩu WU~FTXLQR[DOLQHWKXÿѭӧc, quy trình tәng hӧp tác chҩt 1-(2-nitrophenyl)-1H-indole 1i FǊQJÿmÿѭӧc thӵc hiӋn dӵa trên công bӕ khoa hӑc cӫa tác giҧ XXYjÿӗng nghiӋp [143] Phҧn ӭng xuҩt phát tӯ tiӅn chҩt 1-chloro-2-nitrobenzene vӟLFѫFKӃ thӃ iLQKkQÿѭӧc thӵc hiӋn cùng vӟi tác chҩt còn lҥi là 1H-indole, trong sӵ có mһt cӫDED]ѫY{FѫFHVLum carbonate (Cs2CO3GXQJP{L'062YjÿLӅu kiӋn khuҩy mҥnh ӣ 40 o C trong 2 giӡ (Hình 3.4, 1) Quy trình thӵc nghiӋm cө thӇ ÿmÿѭӧc trình bày trong &KѭѫQJ Nhӡ vào hiӋu ӭQJU~WÿLӋn tӱ mҥnh cӫa nhóm nitro ӣ vӏ trí ortho, nguyên tӱ chloro dӉ dàng bӏ thay thӃ bӣi mӝt tác nhân có tính ái nhân mҥQKKѫQWURQJWUѭӡng hӧp này là QLWѫ bұc

2 trên vòng indole, và hình thành sҧn phҭm mөc tiêu 1-(2-nitrophenyl)-1H-indole Phҧn ӭQJFǊQJFyWKӇ xҧy ra vӟi mӝt sӕ tiӅn chҩt o-halo nitrobHQ]HQHNKiFQKѭIOXRUREURmo Yjÿm ÿѭӧc báo cáo trong nghiên cӭu [143] Bên cҥQKÿy QKѭÿmÿѭӧc trình bày trong

Hình 3.4, tác chҩt 3-methyl-1-(2-nitrophenyl)-1H-indole 1j FǊQJcó thӇ ÿѭӧc tәng hӧp thông qua phҧn ӭng cӫa 3-methylLQGROHWURQJÿLӅu kiӋQWѭѫQJWӵ

Hình 3.4 Các phҧn ӭng tәng hӧp các tác chҩt 1-(2-nitrophenyl)-1H-indole 1i & 1j và

Cùng vӟLÿӏnh Kѭӟng trên, tác chҩt 1-(2-nitrophenyl)-1H-imidazole 1k FǊQJFy thӇ ÿѭӧc tәng hӧp thông qua phҧn ӭng thӃ ái nhân giӳa 1H-imidazole và tiӅn chҩt 1- chloro-2-nitrobenzene Tuy nhiên, quy trình tәng hӧp cҫQÿѭӧc thӵc hiӋn ӣ nhiӋWÿӝ cao (120 o C) và yêu cҫu có mһt xúc tác CuI trong P{LWUѭӡQJED]ѫ.2CO3, dung môi DMF ÿӇ ÿҥWÿѭӧFÿӝ chuyӇn hóa mong muӕn (Hình 3.4, 2) [144] Toàn bӝ các kӃt quҧ liên TXDQÿӃn tác chҩt tәng hӧSWKXÿѭӧc ӣ JLDLÿRҥQÿҫXÿѭӧc tóm tҳt trong Bҧng 3.1

Phҧn ӭng TiӅn chҩt nitro Tác chҩt tәng hӧp HiӋu suҩt*

* HiӋu suҩt cô lұp tính trên các tác chҩt nitroarene.

KhҧRViWÿLӅu kiӋn phҧn ӭng

ViӋc xây dӵQJÿLӅu kiӋn phҧn ӭng tӕLѭX cho quy trình tәng hӧp khung chҩt 4- phenyl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline chӫ yӃu dӵa trên các nghiên cӭXWUѭӟFÿó Ĉҫu tiên, sӱ dөQJOѭXKXǤnh nguyên tӕ WURQJOƭQKYӵc tәng hӧp hӳXFѫÿm YjÿDQJÿѭӧc các nhóm nghiên cӭu nhҳPÿӃn và khai thác triӋWÿӇ trong nhӳQJQăPJҫQÿk\ [145]/ѭXKXǤnh, ÿѭӧc xem là mӝt tác nhân nәi bұt trong các SKѭѫQJ thӭc tәng hӧp không chӭa vӃt kim loҥiNKiWUѫӣ ÿLӅu kiӋQWKѭӡQJYjNK{QJÿӫ hoҥt hóa cho các phҧn ӭQJÿӇ ÿҥWÿѭӧc hiӋu suҩWPRQJÿӧi [105, 132] Theo QKѭÿӅ xuҩt cӫa Nguyen và cӝng sӵ trong các nghiên cӭu có liên quanÿLӅu kiӋn nhiӋWÿӝ cao cùng vӟi sӵ có mһt cӫa mӝWED]ѫOjFҫn thiӃWÿӇ kích hoҥt khҧ QăQJSKҧn ӭng cӫDOѭXKXǤnh [105, 146] Bên cҥQKÿyWURQJPӝt sӕ phҧn ӭng giӳDOѭXKXǤnh nguyên tӕ và các nitroarene [125, 132], và cҧ phҧn ӭng tәng hӧp khung pyrrolo-quinoxaline trên nӅn vұt liӋu FeMoSe ÿmÿѭӧc thӵc hiӋn tҥi phòng thí nghiӋm [32]'$%&2ÿѭӧc khҧo sát là mӝt trong nhӳQJED]ѫSKKӧp nhҩt NKLFKRÿӝ chuyӇn hóa cӫa các phҧn ӭng ӣ mӭc khá FDR7UrQFѫVӣ ÿyTX\WUuQKWәng hӧp trong luұQYăQQj\FǊQJÿmÿӅ xuҩt sӱ dөng ED]ѫ'$%&2 FKREѭӟc khҧo sát các thông sӕ cӫa ÿLӅu kiӋn tiêu chuҭn Ngoài ra, do bҧn chҩt phҧn ӭng là mӝt chuyӇn hóa oxy hóa ± khӱ giӳa hai tác chҩt, 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole 1 trong vai trò chҩt oxy hóa và phenylacetic acid 2 ÿyQJYDLWUzFKҩt khӱ, viӋc thiӃt lұp tӍ lӋ mol tác chҩt là vô cùng quan trӑng 7URQJNKLÿySKҧn ӭQJFǊQJFҫQÿѭӧc tiӃn hành WURQJP{LWUѭӡng khí WUѫÿӇ có thӇ ÿҧm bҧo cân bҵng hӋ ÿLӋn tӱ trong các chuyӇn hóa trung gian [132] Dӵa trên công bӕ cӫa nhóm Nguyen vӅ phҧn ӭQJQJѭQJtө oxy hóa khӱ ba thành phҫn (redox condensation reaction) ÿѭӧc thӵc hiӋn giӳa o-halo QLWUREHQ]HQHDFHWRSKHQRQHYjOѭX huǤnh nguyên tӕ, quy trình tәng hӧp cho thҩy các giá trӏ hiӋu suҩWWѭѫQJÿӕi thҩp cӫa sҧn phҭm mөFWLrXဩDUR\OEHQ]RWKLD]ROH WURQJWUѭӡng hӧp giҧPÿѭѫQJOѭӧng sӱ dөng acetophenone hoһFOѭXKXǤnh [119] &iFSKѭѫQJSKiS có bҧn chҩWWѭѫQJWӵ ÿѭӧc xúc tiӃn trong hӋ phҧn ӭng có mһt OѭXKXǤnh hoһc )H6FǊQJFKӍ ra các dүn xuҩt nitroarene QrQÿѭӧc sӱ dөQJQKѭPӝt tác chҩt giӟi hҥn [123, 146, 147] Sau cùng, dӵa trên SKѭѫQJ thӭc tәng hӧp WUѭӟFÿyFKR sҧn phҭm pyrrolo-quinoxaline ÿѭӧc xúc tác bӣi vұt liӋu rҳn [32] Yjÿһc tính nәi bұt cӫDOѭXKXǤnh nguyên tӕ trong các phҧn ӭng ӣ ÿLӅu kiӋn không dung môi [148-150], quy trình trong luұQYăQÿѭӧc thӱ nghiӋPVѫEӝ vӟi hӋ phҧn ӭng không sӱ dөng dung môi và ӣ P{LWUѭӡng nhiӋWÿӝ FDRQKѭPӝWÿLӅu kiӋn khӣLÿLӇm

Hình 3.5 ĈLӅu kiӋQEDQÿҫXÿѭӧc dùng cho quy trình khҧo sát phҧn ӭng

Tәng hӧp tӯ các báo cáo khoa hӑFÿLWUѭӟFÿLӅu kiӋn phҧn ӭng cho quy trình ÿLӅu chӃ khung pyrrolo[1,2-a]TXLQR[DOLQHÿѭӧFÿӅ xuҩt QKѭVDX: tác chҩt giӟi hҥn 1-(4- methyl-2-nitrophenyl)-1H-pyrrole 1a (0.3 mmol), tác chҩWGѭphenylacetic acid 2a (1.5 ÿѭѫQJOѭӧQJOѭXKXǤnh nguyên tӕ ÿѭѫQJOѭӧQJED]ѫ'$%&2ÿѭѫQJOѭӧng), phҧn ӭQJÿѭӧc tiӃQKjQKWURQJP{LWUѭӡng argon, ӣ nhiӋWÿӝ 140 o C, trong 16 giӡ QKѭ ÿѭӧc trình bày ӣ Hình 3.5) Thӱ nghiӋm EDQÿҫXÿmPDQJÿӃn mӝt kӃt quҧ hӭa hҽn khi 73% hiӋu suҩt cӫa sҧn phҭm mong muӕn 7-methyl-4-phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline

3aa ÿѭӧc ghi nhұn trên sҳFNêÿӗ6DXÿyPǊLWtQKLӋu sҧn phҭm ÿѭӧc phân tích khӕi phә ÿӇ xác nhұQÿӝ chính xác cӫa thí nghiӋm Vӟi mөFWLrXKѭӟQJÿӃn là nâng cao hiӋu suҩt sҧn phҭm mong muӕQFǊQJQKѭ[iFÿӏnh các thông sӕ thích hӧp cho viӋc thiӃt lұp ÿLӅu kiӋn tiêu chuҭn, phҫn tiӃp theo cӫa luұQYăQVӁ trình bày vӅ quy trình khҧRViWÿLӅu kiӋn phҧn ӭQJOLrQTXDQÿӃn các thông sӕ QKѭ nhiӋWÿӝÿLӅu kiӋQGXQJP{LP{LWUѭӡng khí quyӇn, loҥLED]ѫYjÿѭѫQJOѭӧQJED]ѫVӱ dөQJÿѭѫQJOѭӧQJOѭXKXǤnh, tӍ lӋ mol tác chҩt (giӳa 1a và 2a) và cuӕi cùng là thӡi gian phҧn ӭng

NhiӋWÿӝ có thӇ ÿѭӧc xem là mӝt trong nhӳng thông sӕ quan trӑng nhҩt, liên quan mұt thiӃWÿӃQÿӝng hӑc cӫa phҧn ӭng, và cҫQÿѭӧc khҧo sát WUѭӟc tiên cho quy trình tәng hӧp Các thí nghiӋm sàng lӑFÿѭӧc thӵc hiӋn trong mӝt sӕ ÿLӅu kiӋn nhҩWÿӏQKQKѭ sau: hai tác chҩt 1-(4-methyl-2-nitrophenyl)-1H-pyrrole 1a (0.3 mmol) và phenylacetic acid 2a ÿѭѫQJOѭӧQJOѭXKXǤnh nguyên tӕ ÿѭѫQJOѭӧQJ'$%&2ÿѭѫQJ

OѭӧQJÿLӅu kiӋn khí argon, vӟi các mӕc nhiӋWÿӝ ÿѭӧc khҧo sát 80 o C, 100 o C, 120 o C,

140 o C và 160 o C, các phҧn ӭQJÿѭӧc thӵc hiӋn trong 16 giӡ Ĉӗ thӏ 3.1 ҦQKKѭӣng cӫa nhiӋWÿӝ ÿӃn hiӋu suҩt phҧn ӭng

Các kӃt quҧ khҧRViWÿѭӧc trình bày cө thӇ trong Ĉӗ thӏ 3.1 Có thӇ thҩy rҵng, phҧn ӭng chӍ ÿҥt hiӋu suҩt NKLÿѭӧc thӵc hiӋn ӣ 80 o C Trong khi ÿyPӝt sӵ gia WăQJÿiQJNӇ vӅ ÿӝ chuyӇn hóa cӫa sҧn phҭm mong muӕQÿmÿѭӧc ghi nhұn khi nâng cao nhiӋWÿӝ tiӃn hành quy trình tәng hӧp Ӣ 100 o C, hiӋu suҩW*&WăQJYӑWÿӃn 61%, YjWKHRVDXÿyOjPӝt khoҧQJWăQJYӯa phҧLÿӃn WѭѫQJӭng vӟi nhiӋWÿӝ 120 o C ÿѭӧc khҧo sát TiӃSÿӃn, 73% là hiӋu suҩt GC ÿmÿѭӧc ghi lҥi khi phҧn ӭQJÿѭӧc thiӃt lұp vӟi 140 o C TiӃp tөc khҧo sát ӣ nhiӋWÿӝ cao KѫQ (160 o C) cho kӃt quҧ không khҧ thi trong khi hiӋu suҩt cho thҩy mӝt sӵ chӳng lҥi ӣ khoҧng 73% MһWNKiFOLrQTXDQÿӃn FiFSKѭѫQJSKiSÿLӅu chӃ khung hӳXFѫS\UUROR>-a@TXLQR[DOLQHÿmÿѭӧc công bӕ WUѭӟFÿk\FyWKӇ thҩy rҵng nhiӋWÿӝ cao (trên 120 o C) là khoҧng nhiӋWÿӝ WѭѫQJÿӕi thích hӧp cho các chuyӇn hóa xuҩt phát tӯ tiӅn chҩt 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole Cө thӇ,

1KLӋWÿӝ o C) mӝt quy trình tәng hӧp các dүn xuҩt pyrrolo-quinoxaline thông qua phҧn ӭng vӟi các aliphatic amine trong sӵ có mһt cӫa xúc tác carbon hoҥt tính và dung môi H2O ÿmÿѭӧc tiӃn hành hiӋu quҧ ӣ nhiӋWÿӝ 140 o C bӣi Sun và các cӝng sӵ [86] Bên cҥQKÿy các chuyӇn hóa giӳa 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole và các ethanediol, vӟi sӵ xúc tác cӫa phӭFFѫNLP0R22Cl2(DMF)2, chҩt phө trӧ PTSA, trong dung môi DMAÿѭӧc thӵc hiӋQWURQJÿLӅu kiӋn khҳc nghiӋt vӟi vi sóng, ӣ 180 o C, cho sӵ hình thành cӫa mӝt sӕ dүn xuҩt pyrrolo[1,2-a]quinoxaline và 4,5-dihydropyrrolo[1,2-a]quinoxaline WѭѫQJӭng FǊQJÿmÿѭӧc báo cáo bӣi mӝt nhóm khoa hӑc do Sanz dүQÿҫu [81]1JRjLUDQăP

2020 ghi nhұn mӝt công bӕ nәi bұt tӯ &KXQYjFiFÿӗng nghiӋp vӅ mӝt quy trình tәng hӧp các cҩu trúc pyrrolo-fused quinoxaline vӟi ÿDGҥng các nhóm thӃ tҥi vӏ trí 4 [80] Công bӕ này cho thҩy viӋc tұn dөng các tác chҩt vӟi nhóm chӭc nitro, phҧn ӭng ÿѭӧc tiӃn hành vӟi mӝt sӕ aliphatic alcohol trong sӵ hiӋn diӋn cӫa phӭc sҳt KnửlkerGѭӟi ÿLӅu kiӋn phӭc tҥp YjFǊQJÿѭӧc tiӃn hành ӣ nhiӋWÿӝ cao, 160 o C Nhìn chung, vӟi các ghi nhұn khoa hӑc và các kӃt quҧ khҧRViWÿҥWÿѭӧc, phҧn ӭng tәng hӧp khung 4-aryl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline trong luұQYăQQj\ thích hӧp tiӃn hành GѭӟLÿLӅu kiӋn nhiӋt ÿӝ là 140 o C

6DXNKLÿLӅu kiӋn nhiӋWÿӝ ÿѭӧc thiӃt lұpÿӝ WѭѫQJKӧp cӫa phҧn ӭQJFǊQJÿm ÿѭӧc thӱ nghiӋm trên mӝt sӕ GXQJP{LÿLӇn hình CҫQOѭXêUҵng lѭXKXǤnh nguyên tӕ ÿѭӧc xem là mӝWWiFQKkQÿDYDLWUzWURQJOƭQKYӵc tәng hӧp ÿѭӧc phát triӇn bӣi nhóm Nguyen OLrQTXDQÿӃn hҫu hӃt các phҧn ӭng ӣ ÿLӅu kiӋn không dung môi [151-153] Bên cҥQKÿy, các tiӃp cұn sӱ dөQJOѭXKXǤQKFǊQJFKRWKҩy DMSO là mӝt trong sӕ các GXQJP{LFyÿӝ WѭѫQJKӧp cao nhҩt [154-157] Mӝt sӕ khác, ÿLӇn hình là DMF [158], 1,4-dioxane [159] và toluene [160], FǊQJFyWKӇ ÿѭӧc bҳt gһp ӣ mӝt sӕ phҧn ӭng cө thӇ Quy trình thӵc nghiӋm trong luұQYăQ ÿѭӧc tiӃn hành dӵDWUrQÿLӅu kiӋQEDQÿҫu bao gӗm 0.3 mmol tác chҩt 1-(4-methyl-2-nitrophenyl)-1H-pyrrole 1a, phenylacetic acid 2a ÿѭѫQJOѭӧQJOѭXKXǤnh nguyên tӕ ÿѭѫQJOѭӧng), '$%&2ÿѭѫQJOѭӧng) và ÿLӅu kiӋn khí argon ӣ 140 o C trong 16 giӡ Ba phҧn ӭQJÿӝc lұSÿѭӧc khҧo sát trong các ÿLӅu kiӋn: không dung môi, dung môi DMSO và dung môi dichlorobenzene (DCB) Các kӃt quҧ thӵc nghiӋPÿѭӧc hiӇn thӏ trong Ĉӗ thӏ 3.2 Ĉӗ thӏ 3.2 ҦQKKѭӣng cӫDÿLӅu kiӋQGXQJP{LÿӃn hiӋu suҩt phҧn ӭng Ĉӗ thӏ minh hӑa hiӋu suҩt cӫa phҧn ӭQJÿѭӧc tiӃQKjQKWURQJÿLӅu kiӋn không dung môi (trùng vӟLÿLӅu kiӋn phҧn ӭQJEDQÿҫu) là 73%7URQJNKLÿyYLӋc thӱ nghiӋm mӝt sӕ dung môi cho quy trình tәng hӧp dүQÿӃn sөt giҧPÿiQJNӇ vӅ ÿӝ chuyӇn hóa Ĉӕi vӟi các loҥi dung môi phân cӵFNK{QJSURWRQÿLӇn hình là DMSO, và dung môi có chӭa QKkQWKѫPFө thӇ OjGLFKORUREHQ]HQHÿmFKRWKҩy kӃt quҧ vӟi các giá trӏ hiӋu suҩt khá thҩSWѭѫQJӭng ӣ 29% và 27% Nhìn chung, phҧn ӭng không sӱ dөng dung môi mang lҥi hiӋu suҩt sҧn phҭPFDRKѫQÿiQJNӇWURQJNKLFiFÿLӅu kiӋn không dung môi ÿѭӧc ÿiQKJLiYӟLÿӝ DQWRjQFDROjPFKRSKѭѫQJSKiSWLӃp cұn trӣ QrQ[DQKKѫQ mang lҥi hiӋu quҧ kinh tӃ và thuұn tiӋQKѫQWURQJQKLӅu quy trình và sҧn phҭm hóa hӑc [161]'Rÿyÿk\FyWKӇ ÿѭӧc xem là mӝt lӵa chӑn khҧ WKLYjÿѭӧc sӱ dөQJFKRÿLӅu kiӋn tiêu chuҭn cӫa phҧn ӭng

3.1.2.3 M{LWUѭӡng khí quyӇn

TiӃSVDXÿy, viӋc khҧo sát P{LWUѭӡng khí quyӇn thích hӧp cho các chuyӇn hóa cӫa phҧn ӭQJFǊQJÿmÿѭӧc tiӃn hành Mӝt sӕ ÿLӅu kiӋn khҧo sát bao gӗm: hai tác chҩt 1-(4-methyl-2-nitrophenyl)-1H-pyrrole 1a (0.3 mmol), cùng vӟi phenylacetic acid 2a ÿѭѫQJ OѭӧQJOѭXKXǤnh nguyên tӕ ÿѭѫQJOѭӧQJ'$%&2ÿѭѫQJOѭӧng), GѭӟLFiFP{LWUѭӡng khí oxy, argon và không khí, ӣ 140 o C, trong 16 giӡ

0 20 40 60 80 100 không dung môi DMSO DCB

Dung môi Ĉӗ thӏ 3.3 ҦQKKѭӣng cӫDP{LWUѭӡng khí quyӇQÿӃn hiӋu suҩt phҧn ӭng

Theo kӃt quҧ nhұQÿѭӧc tӯ Ĉӗ thӏ 3.3, ÿӝ chuyӇn hóa cӫa sҧn phҭm mong muӕn WѭѫQJӭng vӟi thí nghiӋm ÿѭӧc tiӃn hành WURQJP{LWUѭӡng khí oxy là 33% Thӵc tӃ, bҧQWKkQOѭXKXǤnh nguyên tӕ FǊQJcó khҧ QăQJÿyQJYDLWUzFӫa mӝt tác nhân oxy hóa [148, 162], và ngoài ra, trong nhiӅXWUѭӡng hӧp, hӋ S8-'062ÿѭӧc sӱ dөQJQKѭFiF chҩWÿӗng oxy hóa cho mӝt sӕ phҧn ӭng hӳXFѫ [155, 163] Các chuyӇn hóa oxy hóa khӱ OLrQTXDQÿӃQOѭXKXǤQKGRÿyWKѭӡQJNK{QJWѭѫQJKӧp vӟLÿLӅu kiӋn oxy Trong NKLÿykhҧo sát vӟi khí argon cho thҩy mӝt sӵ cҧi thiӋn ÿiQJNӇ vӅ hiӋu suҩt, vӟi 73% ÿѭӧc ghi nhұn Có thӇ thҩy rҵng phҧn ӭng có khҧ QăQJ thӵc hiӋn hiӋu quҧ trong môi WUѭӡQJNK{QJNKtNKLÿLӅu kiӋn thӵc nghiӋm này cho thҩy mӝt mӭc chênh lӋch hiӋu suҩt NK{QJÿiQJNӇ (vүn ӣ mӭc 73%) khi so vӟLÿLӅu kiӋQNKtWUѫ Khác vӟi mӝt sӕ nghiên cӭXWUѭӟFÿk\± các hӧp chҩWWKLRDPLGHÿѭӧc tәng hӧp thông qua phҧn ӭng giӳa nitro- DUHQHYjOѭXKXǤnh nguyên tӕ, chuyӇn hóa oxy hóa ± khӱ trong quá trình cho thҩy sӕ electron cӫa tác chҩt cho (-6e) bҵng vӟi sӕ electron cӫa tác chҩt nhұn (+6e) [125, 132]

&iFTX\WUuQKQKѭYұy có lӁ cҫQÿѭӧc tiӃQKjQKWURQJP{LWUѭӡng khí argon (hoһFQLWѫ ÿӇ có thӇ cân bҵng sӕ ÿLӋn tӱ WUDRÿәi Mһt khác, mӝt phҧn ӭng cҫn tác nhân oxy hóa cho vӏ trí C Į trên các tác chҩt acetophenone ÿmÿѭӧc thӵc hiӋn thành công trong môi WUѭӡng không khí, vӟLOѭXKXǤnh nguyên tӕ (ӣ ÿѭѫQJOѭӧng) và chҩt oxy hóa hӛ trӧ '062ÿѭѫQJOѭӧng) [150] Phҧn ӭng hiӋn tҥi cho thҩy mӝWѭXÿLӇPÿiQJNӇ khi không yêu cҫu bҩt kì mӝt tác nhân khӱ hay oxy hóa khác tӯ bên ngoài, FǊQJQKѭNK{QJ cҫn thӵc hiӋQWURQJP{LWUѭӡQJNKtWUѫ

&iFED]ѫÿѭӧc biӃWÿӃQQKѭPӝt tác nhân kích hoҥt cho khҧ QăQJSKҧn ӭng cӫa OѭXKXǤnh [146, 153]GRÿyYLӋc khҧo sát mӝWED]ѫthích hӧp cho ÿLӅu kiӋn tiêu chuҭn có thӇ thúc ÿҭy hiӋu suҩt sҧn phҭm mong muӕQÿӃn mӭc tӕLѭX Bên cҥQKÿyWKHRmӝt báo cáo OLrQTXDQÿӃn phҧn ӭng oxy hóa ± khӱ ÿyQJYzQJgiӳa tác chҩt arylacetic acid và các dүn xuҩt nitroarene, tác giҧ FǊQJÿmFKӍ ra rҵng tính chҩt cӫDED]ѫVӱ dөng có ҧQKKѭӣng rҩt lӟQÿӃn ÿӝ chuyӇn hóa cӫa phҧn ӭng [140] Do vұ\ED]ѫÿmÿѭӧc lӵa chӑn là thông sӕ sàng lӑc tiӃp theo cho quy trình Thӵc nghiӋPÿѭӧc tiӃn hành dӵa trên ÿLӅu kiӋn phҧn ӭng cӫa 0.3 mmol tác chҩt 1-(4-methyl-2-nitrophenyl)-1H-pyrrole 1a và ÿѭѫQJOѭӧng phenylacetic acid 2a, ÿѭѫQJOѭӧng OѭXKXǤnh nguyên tӕ, cùng vӟi 1 ÿѭѫQJOѭӧng ED]ѫӣ 140 o &WURQJP{LWUѭӡng không khí trong 16 giӡ Mӝt sӕ ED]ѫ hӳu

Fѫ NKiFQKDXÿmÿѭӧc khҧo sỏt bao gӗm: pyridine, N-methylmorpholine (NMM), 11ả- dimethylpiperazine (NDMP), DABCO, 4-DMAP, N-methylpiperidine (NMP), triethylamine (TEA) và DBU ÿѭӧc sҳp xӃp theo chiӅu WăQJGҫn pKa cӫa acid liên hӧp, xem

Bҧng 3.2) Ngoài ra, K2CO3 ÿѭӧc thӱ nghiӋPÿҥi diӋQFKRFiFED]ѫY{FѫUҳn và không tҥo thành sҧn phҭm mong muӕn do cҧn trӣ khҧ QăQJ NKXҩy trӝn trong hӋ phҧn ӭng không sӱ dөng dung môi KӃt quҧ khҧRViWED]ѫÿѭӧc trình bày tҥi Ĉӗ thӏ 3.4 Ĉӗ thӏ 3.4 ҦQKKѭӣng cӫDED]ѫÿӃn hiӋu suҩt phҧn ӭng

100 pyridine NMM NDMP DABCO 4-DMAP NMP TEA DBU

Dӵa theo Ĉӗ thӏ 3.4, hiӋu suҩt sҧn phҭm mong muӕn WKD\ÿәi mӝt cách có quy luұt theo pKa cӫa tӯng [~FWiFED]ѫQJRҥi trӯ thí nghiӋm vӟi triethylamine) Trong khi ÿyFyWKӇ thҩy rҵng các DPLQHFyWtQKED]ѫWUXQJEuQK vӟi giá trӏ pKa GDRÿӝng trong khoҧQJÿӃn xҩp xӍ 10NKiWѭѫQJKӧp vӟi ÿLӅu kiӋn phҧn ӭng và cho hiӋu suҩt trên mӭc 60%ĈLӅu này có thӇ ÿѭӧc giҧi thích rҵng quá trình decarboxylation cӫa các phân tӱ phenylacetic acid 2a diӉn ra thuұn lӧi khi ӣ dҥng carboxylate (PhCH2COO - GRÿy JLDLÿRҥQÿҫu cӫa phҧn ӭng cҫn sӵ tham gia cӫa mӝt hӧp chҩWFyWtQKED]ѫÿӫ mҥnh nhҵm chuyӇn hóa các acid sang dҥng này Trong khi pKa cӫDSKHQ\ODFHWLFDFLGÿѭӧc ghi nhұn ӣ khoҧng 4.28, trên lý thuyӃt, quá trình trên cҫn mӝWED]ѫFyS.b thҩSKѫQJLi trӏ này ÿӇ có thӇ diӉn ra hiӋu quҧ nhҩWYjÿӗQJQJKƭDYӟi pKa cӫa acid liên hӧp cӫa các bazѫVӱ dөng cҫn ӣ mӭc 9.72 Tuy nhiên, thông sӕ này bӏ ҧQKKѭӣQJÿiQJNӇ bӣLÿLӅu kiӋn tәng hӧSÿһc biӋt là nhiӋWÿӝ, thành phҫn cӫa hӋ phҧn ӭng và cҧ cҩu trúc cӫa ED]ѫ trRQJNKLÿyFiFED]ѫFzQJLӳ vai trò quan trӑQJWURQJJLDLÿRҥn hoҥt hóa mӣ vòng S8

Do vұy, cҫn dӵa trên các kӃt quҧ thӵc nghiӋPÿӇ có thӇ chӑn ra mӝWED]ѫSKKӧp

Dӵa trên quy trình khҧo sát, thí nghiӋm vӟi pyridine cho hiӋu suҩt khá thҩp, chӍ ӣ khoҧng 25% Mһc dù pyridine (và 3-picoline WѭѫQJWӵ) ÿmÿѭӧFNKDLWKiFWUѭӟFÿk\ WURQJYDLWUz[~FWiFED]ѫFKRFiFFKX\ӇQKyDOLrQTXDQÿӃQOѭXKXǤnh nguyên tӕ [164, 165]ÿӝ ED]ѫ\Ӄu cӫa các hӧp chҩWQj\ÿѭӧFFKROjNK{QJÿӫ khҧ QăQJWK~Fÿҭy các phҧn ӭQJQKѭÿѭӧFÿӅ xuҩt trong luұQYăQ[140]7URQJNKLÿyviӋc thӱ nghiӋm vӟi hai DPLQHFyWtQKED]ѫWUXQJEuQKN-methylmorpholine (vӟi pKa = 7.41, Bҧng 3.2) và N- methylpiperidine (pKa = 10.08), giúp cҧi thiӋQÿiQJNӇ hiӋu suҩWOrQÿӃn 62% và 66%

Khҧo sát nhóm thӃ

3.1.3.1 Các dүn xuҩt cӫa 1-(2-nitrophenyl)-1 H -pyrrole/indole

Quá trình thӱ nghiӋPÿӝ WѭѫQJKӧp cӫa mӝt loҥt các nhóm thӃ khác nhau trong ÿLӅu kiӋn phҧn ӭng tiêu chuҭQÿmÿѭӧc thӵc hiӋQ7KHRÿyWKӵc nghiӋm khҧRViWÿѭӧc tiӃn hành dӵa trên mӝt sӕ nhóm thӃ ÿLӇn hình gҳn trên hai tác chҩWEDQÿҫu7Uѭӟc tiên, phҧn ӭng vӟi các dүn xuҩt 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole (1a-1h) và 1-(2-nitrophenyl)-1H-indole (1i & 1jÿѭӧc khҧRViWQKѭWUuQKEj\ӣ Hình 3.7 Các nhóm thӃ ÿѭӧFÿiQK giá thông qua hiӋu suҩt cô lұp cӫa các sҧn phҭPWѭѫQJӭng 3aa-3ja, ÿѭӧc trình bày cө thӇ trong Bҧng 3.2

Hình 3.7 Thí nghiӋm khҧo sát các nhóm thӃ 1-(2-nitroaryl)-1H-pyrrole/indole

Có thӇ thҩy tӯ Bҧng 3.3, phҧn ӭng giӳa hai tác chҩt không gҳn nhóm thӃ 1-(2- nitrophenyl)-1H-pyrrole 1b và phenylacetic acid 2a hình thành sҧn phҭm mөc tiêu 4- phenyl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline 3ba vӟi 79% hiӋu suҩt phân lұp (phҧn ӭng 2), trong khi tác chҩt nitro-pyrrole WUѭӟFÿy (1a) cho sҧn phҭm 3aa ӣ hiӋu suҩWFDRKѫQYӟi 81% (phҧn ӭng 1) Quy trình tәng hӧp one-pot sӱ dөng xúc tác rҳQ)H0R6Hÿѭӧc thӵc hiӋn WUѭӟFÿk\Wҥi phòng thí nghiӋPÿmEiRFiRKLӋu suҩt cӫa các sҧn phҭPWѭѫQJӭng lҫn Oѭӧt là 85% và 91% [32] Có thӇ thҩy rҵng khҧ QăQJ[~FWLӃn cӫa loҥi vұt liӋu này trong chuyӇn hóa cùng loҥLYѭӧt trӝLKѫQ hҷn so vӟLOѭXKXǤnh nguyên tӕ Trӣ lҥLÿӅ tài nghiên cӭu, nhóm thӃ methoxy giàu electron tҥRÿLӅu kiӋn thuұn lӧi cho sӵ hình thành cӫa sҧn phҭm mөc tiêu 3ca ӣ hiӋu suҩt 81% (phҧn ӭQJ&iFQKyPÿҭ\ÿLӋn tӱ nҵm tҥi vӏ trí para so vӟi vòng pyrrole, nhìn chung, cho hiӋu suҩt sҧn phҭm FDRKѫQÿ{LSKҫn so vӟi tUѭӡng hӧp không có nhóm thӃ ÿһF ÿLӇP Qj\ FǊQJ ÿm ÿѭӧc ghi nhұn trong mӝt sӕ SKѭѫQJSKiSWәng hӧp khung pyrrolo-TXLQR[DOLQHWUѭӟFÿy [32, 46] Mһt khác, phҧn ӭng cӫa các tác chҩt 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole mang nhóm thӃ U~WÿLӋn tӱ ӣ vӏ trí 4 (1d-1h) tҥo ra các sҧn phҭm mөc tiêu 3da-3ha ӣ hiӋu suҩt thҩp ÿӃn trung bìnhĈLӅu này có thӇ giҧi thích thông qua sӵ suy giҧm mұWÿӝ electron trên nguyên tӱ QLWѫFӫa vòng pyrrole, gây ҧQKKѭӣQJÿiQJNӇ ÿӃn khҧ QăQJSKҧn ӭng OLrQTXDQÿӃn quá trình Pictet-Spengler WURQJ JLDL ÿRҥn trung gian [41] Trong sӕ ÿy7-halo pyrrolo[1,2-a]- quinoxaline bao gӗm chloro (3da) và fluoro (3faWKXÿѭӧc vӟi các hiӋu suҩt phân lұp WѭѫQJӭng là 57% và 47% (phҧn ӭng 4, 5) Mӝt sӕ công bӕ FǊQJFKӍ ra rҵng các dүn xuҩt halogen vӟi cҩXWU~FWѭѫQJWӵ ÿѭӧc tәng hӧp ӣ hiӋu suҩt thҩSKѫQÿiQJNӇ so vӟi sҧn phҭm chính [44, 45, 86] Bên cҥQKÿyPһc dù cho hiӋu suҩt không caoSKѭѫQJ pháp hiӋn tҥi FǊQJÿmFKRWKҩy ÿӝ WѭѫQJKӧp cӫDÿLӅu kiӋn phҧn ӭQJÿӕi vӟi mӝt sӕ nhóm chӭc cө thӇ Sҧn phҭm mang nhóm trifluoromethyl 3ea ÿҥWÿѭӧc ӣ 56% hiӋu suҩt cô lұp thông qua phҧn ӭng tӯ nguyên liӋu 1e và phenylacetic acid 2a (phҧn ӭng 6), trong khi các nhóm chӭc vӟi tính chҩt rút ÿLӋn tӱ mҥnh, cyano 1g và ester 1h, tҥo ra các cҩu trúc pyrrolo-quinoxaline ӣ hiӋu suҩt thҩSWѭѫQJӭng vӟi 35% và 32% (phҧn ӭng 7, 8) 1Kѭÿѭӧc biӃt, duy nhҩt mӝt công bӕ gҫQÿk\ báo cáo vӅ viӋc tәng hӧp thành công hӧp chҩt 4-phenyl-7-(trifluoromethyl)pyrrolo[1,2-a]quinoxaline (3ea) [80] Ngoài ra, vӟi SKѭѫQJ thӭc tәng hӧSÿѭӧFÿӅ xuҩt bӣi Allan và cӝng sӵ [41], tác giҧ FǊQJÿmFKӍ ra rҵng, do tính chҩWÿLӋn tӱ, ÿLӅu kiӋn phҧn ӭng không tҥo ra các sҧn phҭm mong muӕn

3ea và 3ha (QKѭSKѭѫQJSKiSÿѭӧFÿӅ xuҩt trong luұQYăQ này)

Vӟi mӝt sӕ ӭng dөng y hӑc quan trӑng tӯ các cҩu trúc indolo[1,2-a]quinoxaline QKѭNKҧ QăQJFKӕQJWăQJVLQKWӃ bào [172], chҩt ӭc chӃ virus HIV-1 [173], nghiên cӭu hiӋn tҥLFǊQJÿm cӕ gҳng mӣ rӝng phҥm vi tәng hӧp nhóm thӃ ÿӕi vӟi các sҧn phҭm có chӭa khung indole Các tác chҩt tәng hӧp ÿmÿѭӧc chuҭn bӏ WUѭӟFÿy, 1-(2-nitrophenyl)- 1H-indole 1i và 1j, ÿѭӧc thӱ nghiӋPWURQJÿLӅu kiӋn phҧn ӭng tiêu chuҭn (Hình 3.7), WKXÿѭӧc các sҧn phҭm indolo[1,2-a]quinoxaline 3ia và 3ja ӣ hiӋu suҩt trung bình, 42% và 49% (phҧn ӭng 9, 10) Các ghi nhұn tӯ mӝt sӕ SKѭѫQJSKiSWәng hӧp ÿLWUѭӟc cùng ÿѭӧc công bӕ YjRQăPbӣi hai nhóm tác giҧ ÿӝc lұp, Li [46] và Sun [86], FǊQJ cho thҩ\ÿӝ chênh lӋch hiӋu suҩWÿiQJNӇ giӳa các khung sҧn phҭm pyrrolo- và indolo- quinoxaline, và nKѭÿѭӧc bàn luұn, do các dүn xuҩt indole FyWtQKiLQKkQNpPKѫQKҷn Bên cҥQKÿyWURQJWKӵc nghiӋm sau cùng cӫa các dүn xuҩt nitroarene (ÿѭӧc trình bày ӣ Hình 3.8), không quan sát thҩy sӵ hình thành cӫa sҧn phҭm 3ka khi phҧn ӭng cӫa tác chҩt 1-(2-nitrophenyl)-1H-imidazole 1k ÿѭӧc thiӃt lұp (phҧn ӭQJ7ѭѫQJWӵ QKѭ các nghiên cӭu khác [26, 46, 171], sӵ hiӋn diӋn cӫa nguyên tӱ QLWѫWKӭ hai trên dӏ vòng

5 cҥnh làm giҧPÿiQJNӇ mұWÿӝ electron tҥi vӏ trí C-FǊQJQKѭ&-5 WUrQYzQJGRÿy cҧn trӣ TXiWUuQKÿyQJYzQJnӝi phân tӱ hình thành sҧn phҭm mөc tiêu

Hình 3.8 Thí nghiӋm vӟi tác chҩt 1-(2-nitrophenyl)-1H-imidazole 1k

Bҧng 3.3 Nhóm thӃ cӫa 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole/indole

Phҧn ӭng Tác chҩt 1 Tác chҩt 2 Sҧn phҭm HiӋu suҩt *

1k 1a 3ka ĈLӅu kiӋn phҧn ӭng: các dүn xuҩt cӫa 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole 1a-1k (0.3 mmol), phenylacetic acid 2a PPROOѭXKXǤnh nguyên tӕ (0.45 mmol), DABCO (0.18 mmol), thӵc hiӋn phҧn ӭng ӣ 140 o C trong 4 giӡ (* hiӋu suҩt cô lұp tính trên tác chҩt giӟi hҥn 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole)

Hình 3.9 Thí nghiӋm khҧo sát các nhóm thӃ arylacetic acid

/LrQTXDQÿӃn quá trình khҧo sát nhóm thӃ gҳn trên tác chҩt phenylacetic acid, mӝt loҥt các dүn xuҩt 2b-2n lҫQOѭӧWÿѭӧc thӱ nghiӋm vӟi tác chҩt nitroarene không nhóm thӃ (1bWURQJÿLӅu kiӋn phҧn ӭng tiêu chuҭQYjWKjQKF{QJWKXÿѭӧc các sҧn phҭm mөc tiêu 3bb-3bn (Hình 3.9) Các kӃt quҧ hiӋu suҩWÿѭӧc tóm tҳt ӣ Bҧng 3.4 7Uѭӟc tiên, có thӇ thҩy rҵng mӝt sӕ nhóm thӃ ӣ vӏ trí 4 trên vòng phenyl gӗm có nhóm ÿҭ\ÿLӋn tӱ methyl 2b, thiomethyl 2d YjQKyPU~WÿLӋn tӱ fluoro 2c lҫQOѭӧt tҥo ra các sҧn phҭm pyrrolo-TXLQR[DOLQHWѭѫQJӭng ӣ hiӋu suҩt cao (78% và 76%) và trung bình (51%) (phҧn ӭng 1-3) Trong khi hiӋu ӭQJÿLӋn tӱ cӫa nhóm thӃ tҥi vӏ trí para gây ҧnh KѭӣQJÿiQJNӇ ÿӃn hiӋu suҩt phҧn ӭng, sҧn phҭm mang nhóm thӃ methoxy ӣ vӏ trí ortho

3be ÿDSKҫn bӏ WiFÿӝng bӣi hiӋu ӭng không gian và cho hiӋu suҩWWѭѫQJӭng ӣ mӭc trung bình vӟi 68% (phҧn ӭng 4) Mӝt minh hӑDÿLӇn hình có lӁ là phҧn ӭng tәng hӧp EHQ]RWKLD]ROHÿѭӧFÿӅ xuҩt bӣi tác giҧ Singh và cӝng sӵ, hiӋu suҩt cӫa sҧn phҭm mong muӕn giҧPÿLÿiQJNӇ (tӯ 75% xuӕng còn 57%) khi có thêm mӝt nhóm methyl gҳn tҥi vӏ trí ortho trên phân tӱ tác chҩt phenylacetic acid [120] Bên cҥQKÿyWKӡi gian tiӃn hành phҧn ӭng cho hai nhóm thӃ QJKqRÿLӋn tӱ ӣ vӏ trí ortho là chloro 2f và trifluoromethyl 2g cҫQÿѭӧFNpRGjLOrQÿӃn 16 giӡ ÿӇ có thӇ ÿҥWÿѭӧFÿӝ chuyӇn hóa mong muӕn Các hiӋu suҩt sҧn phҭPÿѭӧc ghi lҥi vӟi 64% và 60% (phҧn ӭQJ7Uѭӡng hӧSQKѭYұy có thӇ ÿѭӧc giҧi thích dӵa trên sӵ cӝQJKѭӣng cӫa cҧ hiӋu ӭQJÿLӋn tӱ và hiӋu ӭng không gian gây cҧn trӣ lӟQÿӃn khҧ QăQJSKҧn ӭng Tuy vұy, kӃt quҧ WѭѫQJWӵ NK{QJÿѭӧc ghi nhұQÿӕi vӟi nhóm thӃ 2-chloro trong SKѭѫQJ thӭc tәng hӧSWUѭӟFÿk\ vӟi xúc tác FeMoSe [32]Yjÿѭӧc cho là khác nhau vӅ FѫFKӃ phҧn ӭQJĈӕi vӟi các nhóm thӃ ӣ vӏ trí meta, dүn xuҩt halogen 3bh ÿѭӧc tәng hӧp thành công tӯ phҧn ӭng cӫa tác chҩt thӃ 3-chloro 2h ӣ hiӋu suҩt 61% (phҧn ӭng 7) VӅ nhóm thӃ meta còn lҥi, do hiӋu ӭQJU~WÿLӋn tӱ cӫa nhóm NO2 lên vòng phenyl, hiӋu suҩt 3bi giҧm mҥnh và chӍ ÿҥWÿѭӧc sҧn phҭm vӟi 17% hiӋu suҩt cô lұp (phҧn ӭng 8) HiӋu suҩt sҧn phҭPFDRKѫQ ÿmÿҥWÿѭӧc ӣ nghiên cӭXÿѭӧc báo cáo bӣi nhóm tác giҧ Kamal (vӟi 50%) [174] TiӃp ÿӃn, do ҧQKKѭӣng cӫa hiӋu ӭQJ NK{QJ JLDQ QKѭÿmÿѭӧFÿӅ cұp, hӧp chҩt pyrrolo- quinoxaline vӟi hai nhóm thӃ Me tҥi vӏ trí 2 và 5 trên vòng phenyl 3bj FǊQJFKRWKҩy mӝt giá trӏ hiӋu suҩt phҧn ӭng ӣ mӭc trung bình, 59% (phҧn ӭng 9) Và bên cҥQKÿy thí nghiӋPÿѭӧc thӵc hiӋn trên tác chҩt 1-naphthylacetic acid 2l FǊQJFҫn phҧi tiӃn hành trong 16 giӡ ÿӇ ÿҥWÿѭӧFÿӝ chuyӇn hóa phҧn ӭng cân bҵng, vӟi hiӋu suҩt sҧn phҭm WѭѫQJӭng 3bl WKXÿѭӧc là 67% (phҧn ӭng 11) Cҩu trúc 3bk cӗng kӅQKFǊQJÿҥWÿѭӧc ӣ khoҧng 57% (phҧn ӭng 10) trong khi lҥi cho thҩy mӝt giá trӏ hiӋu suҩWFDRKѫQVRYӟi tәng hӧSWUѭӟc [32] Sau cùng, hai cҩu trúc pyrrolo[1,2-a]quinoxaline vӟi dӏ vòng thiophene gҳn tҥi vӏ trí 4 (3bm và 3bnFǊQJÿmÿѭӧc khai thác ӣ SKѭѫQJSKiSWәng hӧp này (phҧn ӭQJĈӝ chênh lӋch hiӋu suҩWÿiQJNӇ giӳa dүn xuҩt 2- và 3-thiophene, lҫQOѭӧWWKXÿѭӧc vӟi 54% và 74% hiӋu suҩt phân lұSÿѭӧc giҧi thích thông qua hiӋu ӭQJÿLӋn tӱ có ҧQKKѭӣQJÿӃQÿӝ bӅn cӫa gӕc tӵ GRKuQKWKjQKWURQJJLDLÿRҥn trung gian Cө thӇ, trong khi gӕc tӵ do cӫa thiophen-3-\Oÿѭӧc bӅn hóa bӣi hiӋu ӭng liên hӧp GѭѫQJWӯ ÿ{LHOHFWURQWUrQQJX\rQWӱ OѭXKXǤnh, gӕc thiophen-2-yl cho thҩ\ÿӝ bӅn và khҧ QăQJSKҧn ӭQJNpPKѫQKҷn

Bҧng 3.4 Nhóm thӃ cӫa arylacetic acid

1b 1n 3bn ĈLӅu kiӋn phҧn ӭng: 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole 1b (0.3 mmol), các arylacetic acid 2b-2n PPROOѭXKXǤnh nguyên tӕ (0.45 mmol), DABCO (0.18 mmol), thӵc hiӋn phҧn ӭng ӣ 140 o C trong 4 giӡ (* hiӋu suҩt cô lұp tính trên tác chҩt giӟi hҥn 1-(2-nitrophenyl)- 1H-pyrrole) a phҧn ӭng 16 giӡ.

Tәng hӧp khung pyrrolo[1,2-a]quinoxaline tӯ benzyl alcohol

KhҧRViWÿLӅu kiӋn phҧn ӭng

3.2.1.1 ĈѭѫQJOѭӧng DABCO ĈҫXWLrQÿѭѫQJOѭӧQJED]ѫ'$%&2FǊQJÿѭӧc khҧRViWQKѭTX\WUuQKWUѭӟc ÿy nhҵP[iFÿӏnh thông sӕ vӅ Oѭӧng phù hӧp cho phҧn ӭng hiӋn tҥi Các thí nghiӋm dӵa

WUrQÿLӅu kiӋn tәng hӧp ÿmÿѭӧc thiӃt lұp phía trên, gӗm có 0.3 mmol tác chҩt 1-(2- nitrophenyl)-1H-pyrrole 1a, benzyl alcohol 4a ÿѭѫQJOѭӧQJOѭXKXǤnh nguyên tӕ ÿѭѫQJOѭӧng) và mӝt sӕ ÿѭѫQJOѭӧng DABCO khҧo sát lҫQOѭӧt là 0, 0.25, 0.5, 0.75,

1 và 1.5 Phҧn ӭQJÿѭӧc thiӃt lұSWURQJP{LWUѭӡng không cҫQNKtWUѫYj ӣ 140 o C trong

16 giӡ KӃt quҧ ÿѭӧc trình bày ӣ Ĉӗ thӏ 3.9 Ĉӗ thӏ 3.9 ҦQKKѭӣng cӫDÿѭѫQJOѭӧQJ'$%&2ÿӃn hiӋu suҩt phҧn ӭng

Dӵa trên Ĉӗ thӏ 3.9, bӓ TXD[~FWiFED]ѫWURQJÿLӅu kiӋn thí nghiӋm cho thҩ\ÿӝ chuyӇn hóa cӫa phҧn ӭng khá thҩp, chӍ vӟi 8% hiӋu suҩt sҧn phҭm mong muӕn 3aa ÿm ÿѭӧc ghi nhұQ7URQJNKLÿyKiӋu suҩt ÿѭӧc cҧi thiӋQWѭѫQJÿӕi, lҫQOѭӧWÿҥWÿӃn 30% và 45% khi thӵc hiӋn vӟLYjÿѭѫQJOѭӧng DABCO Có thӇ thҩy tӯ ÿӗ thӏ các giá trӏ hiӋu suҩWNK{QJÿәi, khoҧng trên NKLQkQJOѭӧng sӱ dөng cӫDED]ѫ'$%&2 OrQYjÿѭѫQJOѭӧng Cuӕi cùng, ӣ thí nghiӋPÿѭѫQJOѭӧng ghi nhұn mӝt giá trӏ sөt giҧm hiӋu suҩt khoҧng 5% Tӯ các kӃt quҧ hiӋu suҩWÿҥWÿѭӧFÿѭѫQJOѭӧng '$%&2ÿѭӧc chӑQFKRÿLӅu kiӋn tiêu chuҭn

3.2.1.2 ĈѭѫQJOѭӧQJOѭXKXǤnh

TiӃp theo ÿyÿѭѫQJOѭӧQJOѭXKXǤnh sӱ dөng cho phҧn ӭQJFǊQJFҫQÿѭӧc khҧo sát kӻ Oѭӥng Dӵa trên thông sӕ 0.5 ÿѭѫQJOѭӧQJ'$%&2WKXÿѭӧc tӯ thӵc nghiӋm WUѭӟc, mӝt sӕ phҧn ӭng ӣ JLDLÿRҥQQj\ÿѭӧc thӵc hiӋn ӣ 140 o C trong 16 giӡ, vӟi 1-(2- nitrophenyl)-1H-pyrrole 1a (0.3 mmol), benzyl alcohol 4a ÿѭѫQJOѭӧng) và mӝt loҥt các giá trӏ ÿѭѫQJ Oѭӧng khác nhau cӫDOѭXhuǤnh nguyên tӕ tӯ FKRÿӃQÿѭѫQJOѭӧng

/ѭӧQJ'$%&2ÿ˱˯QJO˱ͫQJ Ĉӗ thӏ 3.10 ҦQKKѭӣng cӫDÿѭѫQJOѭӧQJOѭXKXǤQKÿӃn hiӋu suҩt phҧn ӭng

Các kӃt quҧ khҧRViWÿѭӧc trình bày ӣ Ĉӗ thӏ 3.10 9uÿѭӧc dӵ ÿRiQOjPӝt tác nhân trung gian cho quá trình chuyӇn hydro [80], phҧn ӭng không sӱ dөQJOѭXKXǤnh nguyên tӕ cho kӃt quҧ NK{QJWKXÿѭӧc sҧn phҭm mөc tiêu 3aa LҫQOѭӧt cho 0.5 ÿѭѫQJ Oѭӧng YjÿѭѫQJOѭӧQJOѭXKXǤnh vào hӛn hӧp phҧn ӭng, hiӋu suҩWWăQJQKDQKYjÿҥt các giá trӏ WѭѫQJӭng ӣ 23% và 39% SDXÿyPӝt khoҧQJWăQJKLӋu suҩWNK{QJÿiQJNӇ ÿӃn 41% ÿmÿѭӧc ghi lҥi trong thí nghiӋm cӫDÿѭѫQJOѭӧQJĈӗ thӏ cho thҩy mӝt giá trӏ cӵFÿҥi, 45% hiӋu suҩt GC, ӣ mӭFÿѭѫQJOѭӧng, và theo sau là các giá trӏ hiӋu suҩt giҧm dҫQÿӃn còn 40% khi tiӃp tөc WăQJÿѭѫQJOѭӧQJOѭXKXǤnh cho vào phҧn ӭng lên ÿӃn 2.5 và 3 KӃt luұQÿѭѫQJOѭӧQJOѭXKXǤnh nguyên tӕ là thông sӕ thích hӧp, và trùng khӟp vӟLÿLӅu kiӋQEDQÿҫu, cho phҧn ӭng tәng hӧp khung pyrrolo-quinoxaline xuҩt phát tӯ nguyên liӋu benzyl alcohol Ngoài ra, mӝt sӕ công bӕ FǊQJFKӍ ra rҵQJOѭX huǤnh WKѭӡQJÿѭӧc sӱ dөng vӟLOѭӧQJGѭÿiQJNӇ ӣ mӝt loҥt các vai trò trong phҧn ӭng hӳXFѫ Vӟi vӏ trí building-block, quy trình tәng hӧp các hӧp chҩt thioglyoxamide thông qua phҧn ӭng ba thành phҫn giӳDDFHWRSKHQRQHDON\ODPLQHYjOѭXKXǤnh nguyên tӕ (2 ÿѭѫQJOѭӧQJÿmÿѭӧc báo cáo [176] Bên cҥQKÿyWURQJYDLWUzFKҩt oxy hóa, phҧn ӭng ÿLӅu chӃ quinoxalino[2,3-a]phenazine tӯ o-phenylenediamine và cyclohexanone vӟi tác nhân oxy hóa S8-DMSO cho thҩ\ÿѭѫQJOѭӧQJOѭXKXǤQKÿmÿѭӧc sӱ dөng [156]

/ѭӧQJOѭXKXǤQKÿ˱˯QJO˱ͫQJ

ĈѭѫQJOѭӧQJOѭXKXǤnh

ViӋc lӵa chӑn tác chҩt giӟi hҥn và thiӃt lұSOѭӧng sӱ dөng cho tác chҩWGѭÿѭӧc xem là mӝt trong nhӳng khҧo sát khá quan trӑng ӣ các phҧn ӭng loҥi này, có thӇ giúp cҧi thiӋQÿiQJNӇ hiӋu suҩt phҧn ӭQJGRÿyFiFWKtQJKLӋm vӅ tӍ lӋ mol giӳa hai tác chҩt 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole 1a và benzyl alcohol 4a ÿmÿѭӧc tiӃn hành Cө thӇ, các phҧn ӭQJÿѭӧc thӵc hiӋn vӟi OѭXKXǤnh nguyên tӕ ÿѭѫQJOѭӧQJED]ѫ'$%&2 ÿѭѫQJOѭӧng), tác chҩt giӟi hҥn (0.3 mmol), vӟi tӍ lӋ phân tӱ giӳa tác chҩt 1a và 4a ÿѭӧc khҧo sát trong khoҧQJFKRÿӃn 1:6, và mӝt phҧn ӭng sӱ dөng 0.5 mL alcohol 4a, ӣ 140 o C trong 16 giӡ Ĉӗ thӏ 3.11 trình bày các kӃt quҧ hiӋu suҩWWKXÿѭӧc tӯ thӵc nghiӋm này Ĉӗ thӏ 3.11 ҦQKKѭӣng cӫa tӍ lӋ mol tác chҩt (1a/4aÿӃn hiӋu suҩt phҧn ӭng

7KHRQKѭĈӗ thӏ 3.11, thӱ nghiӋm ӣ tӍ lӋ mol (1a/4a) 2:1 nhұQÿѭӧc kӃt quҧ hiӋu suҩt thҩSKѫQÿiQJNӇ so vӟLÿLӅu kiӋn xuҩWSKiWEDQÿҫu, chӍ 20% so vӟi 45% Khác vӟi phҧn ӭng giӳa các nitroarene và benzyl alcohol FKRTX\WUuQKÿLӅu chӃ các cҩu trúc

N-phenyl EHQ]RWKLRDPLGHÿmÿѭӧc khҧRViWVѫEӝ trong nghiên cӭXWUѭӟc [125], vì phҧn ӭQJÿmFKӍ ra viӋFGQJGѭWiFFKҩt nitro cho hiӋu suҩt sҧn phҭm FDRKѫQ Nhìn chung, nguyên liӋu 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole 1 NK{QJQrQÿѭӧc sӱ dөng ӣ vai trò tác chҩt GѭWURQJSKѭѫQJSKiSWәng hӧp khung pyrrolo-quinoxaline ӣ luұQYăQQj\Trong khi ÿyShҧn ӭng vӟLÿѭѫQJOѭӧng tác chҩt bҵQJQKDXFǊQJFKRWKҩy mӝt kӃt quҧ không khҧ thi khi chӍ vӟi 24% hiӋu suҩt sҧn phҭm mөFWLrXÿѭӧc ghi nhұn Có thӇ thҩy rҵng ÿӝ

7ӍOӋPRO1a/4a) chuyӇn hóa WăQJOrQNKLWăQJÿѭѫQJOѭӧng tác chҩt benzyl alcohol 4a trong phҧn ӭng, cө thӇ, 34% và 45% hiӋu suҩt GC là các kӃt quҧ WѭѫQJӭng vӟi các thí nghiӋm cӫa 1.5 YjÿѭѫQJOѭӧng TiӃp tөc nâng tӍ lӋ phân tӱ giӳa 1a và 4a giúp cҧi thiӋQÿiQJNӇ hiӋu suҩt cho quy trình tәng hӧp và ghi nhұn vӟi 70% sҧn phҭm 3aa ӣ tӍ lӋ 1:4 HiӋu suҩt gҫQQKѭNK{QJWKD\ÿәi trong các thí nghiӋm tiӃp theo NKLWăQJWKrPÿѭѫQJOѭӧng hoһFÿѭѫQJOѭӧng alcohol so vӟi thí nghiӋPWUѭӟFÿy&Xӕi cùng, thӱ nghiӋm benzyl alcohol ӣ ÿa vai trò tác chҩt ± dung môi (phҧn ӭng vӟi 0.5 mL 4a) dүQÿӃn mӝt giá trӏ hiӋu suҩt thҩSKѫQWҥi 60% Dӵa trên quy trình khҧo sát, các tác chҩt benzyl alcohol 4 ÿѭӧc dùng làm tác chҩWGѭYӟi ÿѭѫQJOѭӧQJOjÿLӅu kiӋn tiêu chuҭn cho phҧn ӭng KӃt quҧ này phù hӧp vӟi mӝt sӕ nghiên cӭXWUѭӟFÿk\YӅ FiFSKѭѫQJSKiSWәng hӧp hӧp chҩt 4-phenyl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline và các dүn xuҩt ӣ vӏ trí 4 thông qua phҧn ӭng giӳa hai tác chҩt 2-pyrrole nitroarene YjFiF DOFRKROÿѭӧFÿӅ xuҩt bӣi nhóm tác giҧ Pereira, khi sӱ dөng alcohol vӟLOѭӧQJGѭÿiQJNӇ (15 mL cho phҧn ӭng 2.25 mmol) [78], và nhóm tác giҧ Chun, vӟLÿѭѫQJOѭӧng alcohol sӱ dөng [80] Ngoài ra, báo cáo này còn chӍ ra rҵng benzyl alcohol cҫQÿѭӧc sӱ dөng vӟLOѭӧQJGѭWUrQÿѭѫQJOѭӧng ÿӇ ÿӫ khҧ QăQJNKӱ Oѭӧng tác chҩWQLWURWURQJJLDLÿRҥQÿҫu cӫa phҧn ӭng [80]

Khҧo sát thӡi gian phҧn ӭng là JLDLÿRҥn cuӕi cùng trong thӵc nghiӋm này Các phҧn ӭQJÿѭӧc tiӃn hành troQJÿLӅu kiӋn: 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole 1a (0.3 mmol), benzyl alcohol 4a ÿѭѫQJOѭӧQJOѭXKXǤnh nguyên tӕ ÿѭѫQJOѭӧng), DABCO ÿѭѫQJOѭӧng), ӣ 140 o C và trong các mӕc thӡi gian phҧn ӭng tӯ FKRÿӃn

32 giӡ Các kӃt quҧ ÿҥWÿѭӧFÿѭӧc thiӃt lұSQKѭ Ĉӗ thӏ 3.12

Dӵa trên khҧo sát thӡi gian cӫa phҧn ӭng có thӇ thҩy rҵng không ghi nhұQÿѭӧc sӵ hiӋn diӋn cӫa sҧn phҭm mөc tiêu 3aa sau 1 giӡ phҧn ӭQJÿҫXWLrQWURQJNKLPǊLWtQ hiӋu cӫa tác chҩt khӱ 5-methyl-2-(1H-pyrrol-1-\ODQLOLQHÿmÿѭӧc TXDQViWÿiQJNӇ trên sҳFNêÿӗ'Rÿy, có thӇ dӵ ÿRiQJLDLÿRҥQÿҫXOjJLDLÿRҥn chұm cӫa phҧn ӭng khi tác chҩt nitro trҧi qua quá trình khӱ ÿӇ KuQKWKjQKDQLOLQHWѭѫQJӭng và alcohol chuyӇn hóa thành các benzaldehyde [80] Các nhұn xét liên quDQÿӃQFѫFKӃ phҧn ӭQJÿѭӧc làm rõ ӣ mөc &ѫFKӃ ÿӅ xuҩt SKtDGѭӟi Mһt khác, phҧn ӭng trong 2 giӡ hình thành sҧn phҭm ӣ hiӋu suҩt thҩp, 11% HiӋu suҩt tiӃp tөFWăQJGҫn ÿӃn khoҧng 70% sau 16 giӡ thiӃt lұp Ĉӗ thӏ 3.12 KӃt quҧ khҧo sát thӡi gian phҧn ӭng vӟi benzyl alcohol thí nghiӋm, YjWѭѫQJӭng vӟi 20 giӡ cho thҩy giá trӏ cao nhҩt là 73% Kéo dài thӡi gian lên ÿӃn trên 20 giӡ dүQÿӃn thҩt thoát hiӋu suҩt, WѭѫQJӭng ÿӃn khoҧng 72% và 68% sau

24 giӡ và 32 giӡ phҧn ӭng Trùng hӧp vӟLSKѭѫQJSKiSWLӃp cұn cho khung hӳXFѫ pyrrolo-quinoxaline trong phҧn ӭng vӟi hai tác chҩWWѭѫQJWӵ ÿѭӧc báo cáo bӣi Chun Yjÿӗng nghiӋSYjRQăP[80], 20 giӡ ÿmÿѭӧc lӵa chӑn cho thông sӕ thӡi gian phҧn ӭng trong quy trình tәng hӧp

Hình 3.11 ĈLӅu kiӋn tiêu chuҭn cho phҧn ӭng xuҩt phát tӯ benzyl alcohol ĈiӅu kiӋn tiêu chuҭn cho quy trình tәng hӧp 4-aryl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline tӯ phҧn ӭng cӫa benzyl alcohol ÿѭӧc thiӃt lұSQKѭVDXnguyên liӋu 1-(4-methyl-2-nitrophenyl)-1H-pyrrole 1a (0.3 mmol), benzyl alcohol 4a (4 ÿѭѫQJ OѭӧQJ OѭX KXǤnh nguyên tӕ (2 ÿѭѫQJOѭӧng), DABCO (0.5 ÿѭѫQJOѭӧng) Phҧn ӭng ÿѭӧc thӵc hiӋQGѭӟi ÿLӅu kiӋn không khí, ӣ 140 o C trong 20 giӡ, sҧn phҭm mөc tiêu 7-methyl-4-phenyl-

7KӡLJLDQSKҧQӭQJK pyrrolo[1,2-a]quinoxaline 3aa WKXÿѭӧc vӟi 73% hiӋu suҩt GC (Hình 3.11) 6DXÿy quy trình khҧo sát nhóm thӃ FǊQJÿѭӧc tiӃn hành dӵDWUrQÿLӅu kiӋn này.

Khҧo sát nhóm thӃ

Thí nghiӋm khҧo sát phҥm vi nhóm thӃ FKRSKѭѫQJSKiSÿӅ xuҩWÿѭӧc phát triӇn trên mӝt loҥt các nhóm thӃ khác nhau gҳn trên tác chҩWEHQ]\ODOFRKROYjÿѭӧFWyPOѭӧc VѫEӝ trong Hình 3.12 Thoҥt nhìn tӯ Bҧng 3.5, mӝt sӕ cҩu trúc 4-arylpyrrolo[1,2-a]-

TXLQR[DOLQHFyÿDGҥng các nhóm thӃ vӟi cҧ tính chҩWÿҭ\YjU~WÿLӋn tӱ (phҧn ӭng 2-6), cùng vӟi mӝt sӕ dӏ vòng ÿѫQJLҧn gҳn tҥi vӏ trí 4 (phҧn ӭng 7, 9-ÿmÿѭӧc tәng hӧp thành công vӟi hiӋu suҩWWKXÿѭӧc tӯ ÿӃn 74%

Hình 3.12 Thí nghiӋm khҧo sát các nhóm thӃ alcohol

7Uѭӟc tiên, tác chҩt 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole 1b ÿѭӧc thӵc hiӋn phҧn ӭng vӟi benzyl alcohol 4a và tҥo ra sҧn phҭm không nhóm thӃ 3ba vӟi hiӋu suҩt mong muӕn ӣ 70% (phҧn ӭng 1) So vӟi các tiӃp cұn WUѭӟFÿk\vӅ tәng hӧp khung pyrrolo[1,2-a]- quinoxaline, kӇ cҧ các SKѭѫQJSKiS xuҩt phát tӯ tiӅn chҩt 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole [32, 80, 86], phҧn ӭng cӫa benzyl alcohol trong ÿLӅu kiӋn có mһWOѭXKXǤnh nguyên tӕ cho hiӋu suҩt ӣ mӭc trung bình Ngoài ra, trong tәng hӧSÿѭӧc báo cáo bӣi Sanz và ÿӗng nghiӋp sӱ dөng phӭc kim loҥi dioxomolybdenum(VI) xúc tác phҧn ӭng hình thành các hӧp chҩt 4-phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline, sҧn phҭPFKtQKWKXÿѭӧc ӣ hiӋu suҩt 73% [81, 82] Có thӇ thҩy SKѭѫQJSKiSÿӅ xuҩt ӣ luұQYăQQj\ÿѭӧc thӵc hiӋn trong ÿLӅu kiӋn phҧn ӭQJÿѫQJLҧn và ít khҳc nghiӋWKѫQWURQJNKLYүQWKXÿѭӧc khӕLOѭӧng sҧn phҭm thҩSKѫQ không ÿiQJNӇ Mӝt sӕ nhóm ÿҭ\ÿLӋn tӱ gҳn trên tác chҩt alcohol cho hiӋu suҩt sҧn phҭPWѭѫQJӭng FDRKѫQVRYӟLWUѭӡng hӧp không nhóm thӃ 3ba Cө thӇ, phҧn ӭng cӫa 3-methylbenzyl alcohol 4q hình thành sҧn phҭm 3bq ӣ hiӋu suҩt cao nhҩt (so vӟi các sҧn phҭm còn lҥi) là 76% (phҧn ӭng 4) 7URQJNKLÿy hai nhóm thӃ có tính chҩWÿҭy electron mҥnh là methoxy và amino lҫQOѭӧt cho các sҧn phҭm 3bo và 3bs vӟi 74% và 71% hiӋu suҩt phân lұp (phҧn ӭng 2, 6) +ѫQQӳa, sҧn phҭm mang nhóm

NH2 WѭѫQJWӵ trên dӏ vòng 3-pyridine (3bt) FǊQJÿmÿѭӧc tәng hӧSWKjQKF{QJQKѭQJ

WKXÿѭӧc ӣ hiӋu suҩt thҩSKѫQÿiQJNӇ, 53% (phҧn ӭQJĈiӇm nәi bұt ӣ SKѭѫQJSKiS hiӋn tҥi là sӵ hiӋn diӋn cӫa hai cҩu trúc 3bs và 3bt trong quy trình mӣ rӝng phҥm vi nhóm thӃĈѭӧc biӃt, các sҧn phҭm vӟi nhóm chӭFDPLQRQj\FKѭDÿѭӧc tәng hӧp trong các nghiên cӭXWUѭӟFÿk\OLrQTXDQÿӃn khung chҩt hӳXFѫS\UUROR-quinoxaline

MһWNKiFÿӕi vӟi nhóm thӃ gây hiӋu ӭng U~WÿLӋn tӱ lên vòng, các sҧn phҭm mөc

WLrXWKXÿѭӧc ӣ hiӋu suҩt thҩp ĈLӇn hình là gӕc trifluoromethyl nҵm tҥi vӏ trí meta cho hiӋu suҩt hӧp chҩt 3br Gѭӟi 50% (phҧn ӭng 5) Ngoài ra, halogen 4-chloro 3bp FǊQJ ÿҥWÿѭӧc hiӋu suҩt phân lұp ӣ mӭc 58% khi thiӃt lұp phҧn ӭng giӳa benzyl alcohol 4p và tác chҩt nitroarene 1b (phҧn ӭng 3) Các dүn xuҩt halogen trong nghiên cӭu, nhìn

FKXQJÿѭӧc hình thành ӣ hiӋu suҩt thҩSKѫQVRYӟi các báo cáo WUѭӟFÿy[32, 86] Ӣ thí nghiӋm tiӃp theo, phҧn ӭng tәng hӧp nhҵP WKX ÿѭӧc sҧn phҭm pyrrolo-quinoxaline mang nhóm chӭc nitro 3bu không thành công (phҧn ӭng 8)ÿѭӧc cho là hiӋu ӭng rút ÿLӋn tӱ mҥnh và cҧ hiӋu ӭng không gian gây ra bӣi gӕc NO2 Qj\ÿmFҧn trӣ hoàn toàn khҧ QăQJ phҧn ӭng cӫa alcohol Cuӕi cùng, mӝt sӕ gӕc aryl bao gӗm 1-naphthyl 4v, 2- pyridine 4w và 2-thiophene 4x FǊQJÿmÿѭӧc thӱ nghiӋm cùng vӟi tác chҩt 1a tҥo ra các hӧp chҩt pyrrolo-TXLQR[DOLQHÿDGҥng vӅ mһt cҩu trúc ӣ các hiӋu suҩt trung bình (phҧn ӭng 9-11) 7ѭѫQJӭng là các sҧn phҭm 3av vӟi hiӋu suҩt cô lұp 62%, sҧn phҭm 3aw vӟi 61% và sҧn phҭm 3ax vӟi 67% Trong mӝt báo báo tӯ nhóm tác giҧ Kamal liên

TXDQÿӃQSKѭѫQJSKiSWәng hӧp xuҩt phát tӯ tác chҩt khӱ 1-(2-aminophenyl)pyrrole và acetophenone, các cҩu trúc dӏ vòng gҳn tҥi vӏ trí 4 trên khung sҧn phҭm gӗm có 2- pyridine và 2-WKLRSKHQHFǊQJ lҫQOѭӧt ÿѭӧFÿLӅu chӃ thành công vӟi hiӋu suҩWWѭѫQJ ӭng ӣ 80% và 78% [174].

Tәng hӧp khung pyrrolo[1,2-a]quinoxaline tӯ các picoline

7KHRQKѭFiFQJKLrQFӭu ÿLWUѭӟc [118, 120, 125, 132], mӝt sӕ hӧp chҩt methyl-

D]DDUHQHÿLӇn hình là 2- và 4-SLFROLQHWKѭӡng có thӇ ÿѭӧc xem là các tác chҩt thay thӃ

SKHQ\ODFHWLFDFLGGRFyFQJFѫFKӃ hình thành gӕc tӵ do trong hӋ phҧn ӭQJÿѭӧc xúc tiӃn bӣLOѭXKXǤnh và mӝt ED]ѫ phù hӧp MһFGWKXÿѭӧc ӣ hiӋu suҩt thҩp (27% hiӋu suҩt phân lұp), sӵ tҥo thành hӧp chҩt 4-pyridine pyrrolo[1,2-a]quinoxaline (3by) trong

Bҧng 3.5 Nhóm thӃ cӫa benzyl alcohol

1a 4x 3ax ĈLӅu kiӋn phҧn ӭng: 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole 1a-1b (0.3 mmol), các dүn xuҩt cӫa benzyl alcohol 4o-4w PPROOѭXKXǤnh nguyên tӕ (0.6 mmol), DABCO (0.15 mmol), thӵc hiӋn phҧn ӭng ӣ 140 o C trong 20 giӡ (* hiӋu suҩt cô lұp tính trên tác chҩt giӟi hҥn 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole) a 0.6 mmol cӫa các dүn xuҩt benzyl alcohol ÿLӅu kiӋn hiӋn tҥLFǊQJÿmÿѭӧc báo cáo Thӵc nghiӋPÿѭӧFWUuQKEj\QKѭHình 3.13, vӟi ÿLӅu kiӋn tәng hӧp ÿѭӧc dӵa trên mӝW EiR FiR WUѭӟF ÿk\ Fӫa nhóm [132] Các picoline cho thҩy khҧ QăQJSKҧn ӭQJNpPKѫQVRYӟi phenylacetic acid [125, 132], do ÿyFҫn thiӃt ÿLӅu chӍQKÿLӅu kiӋn phҧn ӭQJÿӇ có thӇ WKXÿѭӧc sҧn phҭm ӣ hiӋu suҩt cao

KѫQ Toàn bӝ kӃt quҧ phân tích phә cӝQJKѭӣng tӯ hҥt nhân ( 1 H NMR và 13 C NMR) cho các sҧn phҭm pyrrolo[1,2-a@TXLQR[DOLQHWKXÿѭӧc sӁ ÿѭӧc trình bày và bàn luұn chi tiӃt trong Phө lөc B

Hình 3.13 Tәng hӧp 4-heteroaryl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline tӯ tác chҩt picoline.

Danh sách hóa chҩt sӱ dөng