Luận văn thạc sĩ Kỹ thuật hóa học: Sử dụng lưu huỳnh nguyên tố để tổng hợp dị vòng N-Aryl Benzoxazoles

iii TÓM TẮT Trong luận văn này, lưu huỳnh nguyên tố đã được sử dụng để phát triển phương pháp mới nhằm tổng hợp dị vòng N-phenyl-1,3-benzoxazol-2-amine và các dẫn xuất từ phản ứng ngưng

TỔNG QUAN

Giới thiệu chung về 2-aminobenzoxazole

Các dẫn xuất của 2-aminobenzoxazole được sử dụng nhiều trong nghiên cứu y- dược [1, 2] Một số ví dụ được trình bày như ở hình 1.1 Theo đó, một số dẫn xuất của 2-aminobenzoxazole đã được thương mại hóa nhờ vai trò quan trọng trong việc điều trị một số bệnh cụ thể Nhờ ý nghĩa thực tế, việc tổng hợp các dẫn xuất của 2- aminobenzoxazole thường được xem là một nhiệm vụ quan trọng đối với cộng đồng tổng hợp hữu cơ Có thể kể đến một ví dụ như Pemafibrate được biết đến để điều trị một số bệnh trong y khoa như rối loạn lipid máu, bảo vệ và phòng ngừa một số bệnh thiếu máu võng mạc, hệ thần kinh trung ương [3][4] Ngoài ra, Suroxevant dùng để điều trị một số bệnh về hệ thần kinh, trị bệnh mất ngủ [5]

Hình 1.1 Một số dẫn xuất thương mại của 2-aminobenzoxazole

1.1 Tổng hợp 2-aminobenzoxazole từ 2-aminophenol

Hình 1.2 Phương pháp truyền thống để tiếp cận 2-aminobenzoxazole

Phương pháp truyền thống để tổng hợp 2-aminobenzoxazole xuất phát từ phản ứng giữa 2-aminophenol và các dẫn xuất của isothiocyanate Sản phẩm trung gian là một dẫn xuất của thiourea I có mang nhóm -OH ở vị trí ortho, sau đó sẽ thực hiện ngưng tụ nội phân tử để thu được 2-aminobenzoxazole và một phân tử H2S sản phẩm phụ (hình 1.2) Sau đây, một số ví dụ tiêu biểu để tổng hợp dẫn xuất dạng này, trong đó nhóm thế tại vị trí C2 của benzoxazole có dạng N-aryl, sẽ được trình bày và phân tích

Hình 1.3 Sự ngưng tụ của 2-aminophenol và aryl isothiocyanate diễn ra trong nước Một trong những ví dụ đầu tiên liên quan đến sự tổng hợp dẫn xuất 2- aminobenzoxazole được trình bày bởi Zhang, Fan, và cộng sự [3] Phản ứng ngưng tụ giữa 2-aminophenol và aryl isothiocyanate diễn ra thuận lợi trong điều kiện có mặt xúc tác FeCl3.6H2O và dung môi nước Khi nghiên cứu phạm vi cơ chất sử dụng, các tác giả thấy rằng dẫn xuất benzyl isothiocyanate cũng cho sản phẩm với hiệu suất tốt (hình 1.3)

4 Điểm hạn chế lưu ý của nghiên cứu này là phạm vi hạn chế của các cơ chất dạng dẫn xuất của 2-aminophenol

Hình 1.4 Tổng hợp 2-aminobenzoxazole có sự hỗ trợ của Ph3BiCl2

Một tác nhân tách loại H2S khi quá trình ngưng tụ nội phân tử xảy ra để tạo thành vòng oxazole có thể kể đến Ph3BiCl2 Tác giả Yasuike và cộng sự đã phát triển một phương pháp cho phép thực hiện phản ứng ngưng tụ giữa 2-aminophenol và aryl isothiocyanate dạng 2 giai đoạn/1 bước, không cần phân lập trung gian thiourea [6] Trong nghiên cứu này, phạm vi cơ chất về phía các dẫn xuất của 2-aminophenol được mở rộng đáng kể Theo đó, các dẫn xuất chứa -Br, -NO2, -CF3 hoặc đa vòng thơm được phân lập với hiệu suất từ trung bình đến tốt (hình 1.4)

Phản ứng ngưng tụ của 2-aminophenol và aryl isothiocyanate có thể diễn ra trong điều kiện dung môi nước và xúc tác oxide kim loại như Cu2O Nhóm nghiên cứu của

Wu, Zhang, và cộng sự đã phát triển phương pháp cho thấy khả năng sử dụng hệ

Cu2O/tetra-butylammonium bromide (TBAB) để thúc đẩy phản ứng tạo 2- aminobenzoxazole [7] Nghiên cứu trình bày tiềm năng tổng hợp nhiều hợp chất đa vòng thơm với hiệu suất từ trung bình đến tốt (hình 1.5) Các tác giả cũng đề nghị một cơ chế phản ứng mà trong đó TBAB đóng vai trò là chất hoạt hóa nhóm OH ở trung gian thiourea (I, hình 1.2) để tạo điều kiện cho quá trình đóng vòng nội phân tử xảy ra thuận lợi

Hình 1.5 Hệ Cu2O/tetra-butylammonium bromide (TBAB) thúc đẩy phản ứng tạo 2- aminobenzoxazole

Phản ứng tổng hợp 2-aminobenzoxazole cũng có thể được thực hiện trong điều kiện có sự hỗ trợ của dòng điện Một công bố gần đây được phát triển bởi nhóm nghiên cứu của tác giả Wacharasindhu và cộng sự cho thấy khả năng sử dụng điều kiện có dòng điện với mật độ dòng 13 mA.cm -2 , bộ điện cực graphite để hỗ trợ phản ứng ngưng tụ giữa 2-aminobenzoxazole và isothiocyanate trong hỗn hợp dung môi ethanol/nước [8] Các chất điện giải được lựa chọn là hỗn hợp NaI và NaCl (hình 1.6) Các tác giả cho rằng các anion halide, đặc biệt là I - , sẽ tham gia quá trình oxi hóa trên bề mặt điện cực để tạo thành hợp chất halogen có số oxi hóa cao (như IOx), đóng vai trò là chất tách H2S khi quá trình đóng vòng và thơm hóa tạo oxazole xảy ra

Hình 1.6 Tổng hợp 2-aminobenzoxazole trong điều kiện điện hóa

Chất oxi hóa dạng số oxi hóa cao của I như KIO4 có thể được sử dụng ở hàm lượng xúc tác để thúc đẩy quá trình tách loại H2S, từ đó mà sản phẩm 2- aminobenzoxazole có thể được tạo thành Nhóm tác giả Pattarawarapan và cộng sự đã phát triển phương pháp cho phép ngưng tụ 2-aminophenol và aryl isothiocyanate với sự hỗ trợ của KIO4, base K2CO3 và dung môi nước [9] Một số sản phẩm được phân lập với

6 hiệu suất tốt (hình 1.7) Điểm hạn chế quan trọng của nghiên cứu này là phạm vi cơ chất còn đơn giản

Hình 1.7 Sử dụng KIO4 làm xúc tác cho phản ứng tổng hợp 2-aminobenzoxazole Nhìn chung, hầu hết các nghiên cứu đang được biết đến đều sử dụng nguyên liệu là các dẫn xuất của 2-aminophenol và isothiocyanate để tổng hợp dẫn xuất của 2- aminobenzoxazole Các cải tiến về quy trình tập trung vào các hướng tiếp cận dùng xúc tác kim loại đơn giản, rẻ tiền là chất oxi hóa hoặc các điều kiện oxi hóa êm dịu khác Nhìn chung, việc phát triển các chất oxi hóa không kim loại để hỗ trợ phản ứng ngưng tụ của 2-aminophenol và isothiocyanate vẫn còn chưa được biết đến nhiều

1.2 Tổng hợp 2-aminobenzoxazole từ 2-nitrophenol

Một họ cơ chất tiềm năng để tổng hợp 2-aminobenzoxazole có thể kể đến là các dẫn xuất của 2-nitrophenol, nhờ mối liên hệ oxi hóa/khử với 2-aminophenol Có thể thấy rằng, cần ít nhất một bước khử nhóm -NO2 trong phân tử 2-nitrophenol thành nhóm -

NH2 để tạo nguyên liệu 2-aminophenol cho phản ứng ngưng tụ tạo sản phẩm mục tiêu Một số công bố gần đây cho thấy, 2-nitrophenol và dẫn xuất có thể được sử dụng trực tiếp để tổng hợp 2-aminobenzoxazole Nhóm nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thanh Bình và cộng sự đã phát triển một phương pháp cho phép thực hiện ngưng tụ giữa 2- nitrophenol và phenyl isothiocyanate trong điều kiện có sự hỗ trợ của FeCl2.4H2O, lưu huỳnh nguyên tố, base N-methylpiperidine, và dung môi N-methylpyrrolidin-2-one [10] Nghiên cứu thực hiện việc khảo sát phạm vi cơ chất, và cho thấy khả năng sử dụng rộng rãi nhiều loại cơ chất với các nhóm chức đa dạng Về cơ chế phản ứng, các tác giả cho

7 rằng sự tạo phức giữa các nguyên liệu sẽ hình thành một trung gian quan trọng như trạng thái II, hình 1.7 Sự chuyển oxi nội phân tử, đi kèm với tách loại SO2, và đóng vòng nội phân tử sẽ tạo ra sản phẩm mong muốn

Hình 1.8 Sự hình thành trạng thái phức trung gian chứa Fe, S, 2-nitrophenol, và phenyl isothiocyanate

Một kết quả tương tự do nhóm chúng tôi phát triển cũng được công bố trong cùng khoảng thời gian [11] Tuy nhiên sự hình thành trạng thái phức trung gian và cơ chế tách loại tạo sản phẩm 2-aminobenzoxazole được đề nghị theo một cơ chế khác (hình 1.8) Cho đến nay, các minh chứng để khẳng định cơ chế tạo thành 2-aminobenzoxazole từ phản ứng ngưng tụ giữa 2-nitrophenol và phenyl isothiocyanate vẫn chưa được làm sáng tỏ

Hình 1.9 Một cơ chế khác để giải thích sự hình thành các trung gian trong phản ứng ngưng tụ giữa 2-nitrophenol và phenyl isothiocyanate

Hai nghiên cứu đã kể trên cho thấy khả năng sử dụng lưu huỳnh nguyên tố hoặc các dạng tương tự chứa sulfide để hoạt hóa 2-nitrophenol cho phản ứng ngưng tụ với

8 aryl isothiocyanate, tạo dẫn xuất 2-aminobenzoxazole Đây là cơ sở quan trọng để các nghiên cứu tiếp theo tìm hiểu hoạt tính của các hệ xúc tác/xúc tiến trên cơ sở lưu huỳnh nguyên tố cho phản ứng chuyển hóa của 2-nitrophenol.

Ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp dị vòng

Lưu huỳnh nguyên tố từ lâu đã được xem là nguồn cung cấp nguyên tố S hữu ích cho tổng hợp hữu cơ, hướng đến các nhóm chức hoặc các trung gian quan trọng Đặc biệt, trong khoảng thời gian gần đây, hướng nghiên cứu sử dụng lưu huỳnh nguyên tố ngày càng thu hút nhiều sự quan tâm của cộng đồng tổng hợp hữu cơ Một trong những ứng dụng quan trọng của lưu huỳnh nguyên tố là việc tạo ra các sản phẩm dị vòng thơm chứa lưu huỳnh Một ví dụ có thể kể đến là nghiên cứu do nhóm tác giả Du và cộng sự, trong đó trình bày phương pháp mới tổng hợp các dẫn xuất của 2- arylbenzo[4,5]thieno[2,3-d]thiazole từ phản ứng ngưng tụ 3 thành phần giữa 2-(2- bromophenyl)acetonitrile, các dẫn xuất aldehyde của nhân thơm, và lưu huỳnh nguyên tố [12] Việc tổng hợp các dẫn xuất của 2-arylbenzo[4,5]thieno[2,3-d]thiazole có thể được thực hiện từ: (i) phản ứng đóng vòng nội phân tử của 3- thiocyanatobenzo[b]thiophen-2-amine trong HCl, (ii) quy trình 2 bước/1 giai đoạn gồm đóng vòng nội phân tử của 3-bromo-2-nitrobenzo[b]thiophene với hỗn hợp

Na2S.9H2O/lưu huỳnh nguyên tố, sau đó khử trung gian thioether với kẽm, hoặc (iii) phản ứng đóng vòng nội phân tử của N-(3-bromobenzo[b]thiophen-2-yl)acetamide với

P2S5 Mặc dù các phương pháp này đều giúp tạo thành sản phẩm 2- arylbenzo[4,5]thieno[2,3-d]thiazole, việc các nguyên liệu benzo[4,5]thieno[2,3- d]thiazole không có sẵn mà cần thông qua nhiều bước chuẩn bị là một hạn chế lớn Phương pháp do nhóm tác giả Du và cộng sự đã phát triển giúp việc tổng hợp các dẫn xuất của 2-arylbenzo[4,5]thieno[2,3-d]thiazole trở nên trực tiếp, từ đó hạn chế việc phân lập và tinh chế các trung gian Phản ứng xảy ra thuận lợi trong điều kiện có mặt của xúc tác CuCl, base K2CO3, dung môi DMSO, và phối tử 1,10-phenanthroline hỗ trợ Khảo sát điều kiện phản ứng cho thấy các loại muối Cu khác như CuCl2, CuI, Cu(OAc)2 đều cho sản phẩm Trong khi đó, việc sử dụng phối tử dạng hai càng, đơn điện tử

(monoanionic bidentate) như proline hoặc 2-picolinic acid đều không cho sản phẩm mong muốn Các dẫn xuất của 2-(2-bromophenyl)acetonitrile được khảo sát, trong đó ảnh hưởng của hiệu ứng điện tử được thấy rõ Các nhân thơm nghèo điện tử, mang nhóm thế -F hoặc -CF3 đều cho sản phẩm ở hiệu suất thấp, hoặc thậm chí không phản ứng Trong khi đó, ảnh hưởng điện tử trên aldehyde thơm ít biểu hiện hơn Các tác giả cũng đề xuất một cơ chế phản ứng, trong đó sự tạo thành liên kết C−S từ 2-(2- bromophenyl)acetonitrile thông qua sự hỗ trợ của phức Cu(I)

Dẫn xuất benzothiophene thế một lần ở C2 thông thường đòi hỏi việc tổng hợp các tiền chất, do đó tốn nhiều bước, tạo ra nhiều sản phẩm phụ, và yêu cầu quy trình tinh chế phức tạp Một ví dụ hiếm hoi cho chuyển hóa đơn giản để tạo thành benzothiophene có thể kể đến là phản ứng ngưng tụ 3 thành phần bao gồm các dẫn xuất 2- halobenzaldehyde (halo = F, Cl, hoặc Br), lưu huỳnh nguyên tố và methyl arylacetate đóng vai trò là nguồn cung cấp C1 [13] Sản phẩm thu được là các dẫn xuất thế ở C2 của benzothiophene Cơ chế đề nghị có sự tạo thành của disulfide mang nhóm -CHO ở vị trí ortho, là cơ sở của quá trình đóng vòng (hình 1.10) Tổng hợp các benzothiophene nhân đôi (bisbenzothiophene) cũng có thể đi từ phản ứng đóng vòng nội phân tử sử dụng lưu huỳnh nguyên tố Tác giả Takimiya và các cộng sự đã công bố phương pháp sử dụng các ortho-dibromostilbene cho tổng hợp các dẫn xuất benzothieno[3,2-b]benzothiophene với sự có mặt của các muối sulfide hoặc hydrosulfide để thúc đẩy phản ứng ghép đôi với lưu huỳnh nguyên tố [14]

Hình 1.10 Cơ chế tổng hợp benzothiophene với lưu huỳnh nguyên tố là nguồn S Các vòng chứa đa dị tố cũng có thể được tổng hợp từ những nguyên liệu đơn giản và lưu huỳnh nguyên tố Tác giả Shi và cộng sự đã trình bày phản ứng tổng hợp benzoisothiazolone trên cơ sở quá trình hoạt hóa chọn lọc liên kết C–H ở vị trí ortho của các benzamide [15] Với việc sử dụng xúc tác Cu(OAc)2 và chất oxi hóa Ag2O, nhóm nghiên cứu đã tìm ra điều kiện để chèn được lưu huỳnh nguyên tố vào liên kết C–Cu, thông qua phản ứng khử tách loại để tạo ra dị vòng mong muốn Chuyển hóa cho thấy độ tương thích với nhiều nhóm chức hữu cơ như CF3, ester, CN, NO2 và halogen (hình 1.11) Các amide của dị vòng như pyridine, thiophene và benzothiophene đều cho sản phẩm ghép đôi/đóng vòng với lưu huỳnh nguyên tố với hiệu suất tốt Ngoài ra, các hợp chất naphtho[2,1-d]thiazoles có thể được tổng hợp từ phản ứng oxi hóa/đóng vòng của dẫn xuất N-naphthyl benzylamine và lưu huỳnh nguyên tố [16] Phản ứng có thể xảy ra đơn giản trong dung môi DMSO, đóng vai trò là chất oxi hóa amine thành imine, trước quá trình thế ái điện tử của lưu huỳnh và cộng ái nhân sulfide để tạo thành vòng thiazole Phương pháp này được sử dụng để tổng hợp nhiều hợp chất đa vòng có giá trị

Tổng hợp các nhóm chức chứa lưu huỳnh như thioamide, thioketone từ các nguyên liệu đơn giản đang thu hút nhiều sự chú ý Chuyển hóa các liên kết C–H của hydrocarbon đang trở thành đề tài phát triển mạnh trong vài thập kỉ gần đây Việc sử dụng các hydrocarbon đơn giản như alkene, alkyne cho tổng hợp các thioamide, một đồng đẳng quan trọng của amide, mang lại nhiều lợi ích so với các phương pháp cổ điển Năm 2018, nhóm nghiên cứu của tác giả Wu và cộng sự báo cáo một phương pháp cho phép đa dạng quá trình tổng hợp thioamide từ cùng một nguyên liệu, trên cơ sở thay đổi loại base sử dụng [17] Nếu base được dùng là KF, phản ứng giữa aniline và styrene sẽ tạo ra các benzothioamide là sản phẩm chính, có thể là do quá trình cắt đứt liên kết C=C Các nhóm chức phổ biến như alkyl, alkoxy, halogens, CF3, NO2, và OH tự do đều tương hợp với điều kiện phản ứng Một số sản phẩm benzothioamide cồng kềnh (về không gian) có thể tổng hợp được với hiệu suất tốt Tuy nhiên, một số dẫn xuất aniline một lần thế ở nguyên tử nitơ hoặc amine béo bậc một không thể tạo ra sản phẩm Một số amine béo bậc hai cho sản phẩm với hiệu suất thấp Nếu thay đổi base từ KF sang K3PO4 thì sản phẩm chính của phản ứng ghép giữa aniline và dẫn xuất styrene lại là các N- phenylethanethioamides Thú vị là các amine béo đơn giản bậc 1 như n-butyl amine hoặc

NH3 có thể ghép đôi với styrene để tạo thành sản phẩm Một số dị vòng chứa C=C như 2-vinylpyridine cũng là những tác chất phù hợp cho chuyển hóa này, tạo thành các sản phẩm là những phối tử (dạng N,S hai càng chẳng hạn) có tính chất đáng lưu ý Trong

12 trường hợp tổng hợp các N-phenylethanethioamides, một số aniline bị cản trở không gian mạnh không thể tham gia phản ứng, trong khi các olefin béo hoàn toàn trơ với điều kiện phản ứng

Trong một số trường hợp, lưu huỳnh có thể sử dụng như là một xúc tác cho phản ứng hữu cơ Một ví dụ là phản ứng tổng hợp các dẫn xuất 2-hetaryl-benzimidazole được phát triển bởi nhóm tác giả Nguyễn Thanh Bình và cộng sự [18] Mặc dù việc đa dạng hóa các dẫn xuất benzimidazole trên cơ sở phản ứng ghép đôi của liên kết C–H có tính acid và các tác nhân cung cấp cacbon khác đã được biết đến nhiều, sử dụng các nguyên liệu cho nhân thơm đơn giản như các dẫn xuất picoline vẫn còn khá mới mẻ Nhóm nghiên cứu đã tìm ra tỉ lệ thích hợp của sắt kim loại và lưu huỳnh nguyên tố (10 mol% cho cả hai thành phần) cho việc thúc đẩy phản ứng ngưng tụ giữa các 2-amino hoặc 2- hydroxy nitrobenzene và các dị vòng có nhóm CH3 ở C2 hoặc C4 Rất nhiều dẫn xuất dị vòng như picoline, methyl quinoline, hay methyl imidazole đều tham gia phản ứng và cho sản phẩm với hiệu suất tốt (hình 1.12) Quy mô về nhóm chức của các dẫn xuất 2- amino nitrobenzene chỉ dừng lại ở các nhóm methyl, methoxy, halogen và nitro; tuy nhiên, chuyển hóa này còn nhiều tiềm năng mở rộng nhóm thế Các tác giả cũng đề nghị cơ chế phản ứng thông qua việc tạo thành một cấu trúc lập phương của sắt và lưu huỳnh Phản ứng tự oxi hóa-khử của 2-amino nitrobenzene diễn ra trên tâm sắt kim loại, còn tâm lưu huỳnh hỗ trợ phản ứng cộng ái nhân đóng vòng giữa nhóm amino và một gốc imine được tạo ra trung gian

Hình 1.12 Tổng hợp dẫn xuất 2-hetaryl-benzimidazole sử dụng xúc tác lưu huỳnh nguyên tố

Một ví dụ khác đối với định hướng sử dụng lưu huỳnh nguyên tố trong các phản ứng oxy hóa khử có mặt hợp chất nitroarene cũng đã được báo cáo Trong vai trò tác nhân khử cũng như tác chất cho phản ứng đóng vòng, acetophenone đã được thử nghiệm thay thế cho các picoline để thu được các cấu trúc 2-aroylbenzothiazole tương ứng [19] Trong công bố, tác giả đã đề cập acetophenone là tác nhân cung cấp trực tiếp và vừa đủ

6 electron cho quá trình khử nhóm chức nitro, vì vậy tránh được các chuyển hóa dư thừa điện tử Mặc dù khác nhau về cơ chế cũng như cấu trúc sản phẩm benzothiazole thu được, quy trình hiện tại và quy trình tổng hợp xuất phát từ picoline cho thấy đây đều là những chuyển hóa oxy hóa – khử cân bằng Ngoài ra, việc lựa chọn loại bazơ phù hợp là một trong những yếu tố quyết định độ hiệu quả của phản ứng Được biết, bên cạnh khả năng hoạt hóa lưu huỳnh, bazơ trong chuyển hóa này còn giữ vai trò trung hòa các phân tử HCl (như một sản phẩm phụ được hình thành sau quá trình thế ái nhân) Một loạt các bazơ hữu cơ được khảo sát và lựa chọn dựa trên tính ổn định đối với phản ứng oxy hóa của lưu huỳnh và phản ứng thế với tác chất chloro-nitrobenzene Kết quả là, N- methylmorpholine cho hiệu suất sản phẩm cao nhất Thực nghiệm mở rộng phạm vi nhóm thế đã chứng minh phương pháp đề xuất có độ tương hợp cao đối với nhiều nhóm khác nhau (như các halogen và nhóm thế trifluoromethyl) nằm ở hầu hết các vị trí trên khung sản phẩm

14 Để đáp ứng những tiêu chí về hiệu suất nguyên tử trong tổng hợp hữu cơ, năm

2017, một phương pháp mở rộng cho các dẫn xuất 2-aryl benzothiazole thông qua phản ứng ngưng tụ oxy hóa khử ba thành phần từ các tác chất o-chloronitrobenzene, benzaldehyde, và lưu huỳnh nguyên tố được công bố [20] Benzaldehyde được chọn làm tác nhân khử bổ sung cung cấp 2 electron, trong khi lưu huỳnh nguyên tố được sử dụng như một tác nhân đa vai trò và ở lượng dư (3 đương lượng) với mục đích là chất khử chính cho phản ứng Hướng tiếp cận này đã khắc phục được một số trở ngại từ quá trình hình thành sản phẩm phụ dư thừa qua việc dùng dư tác chất Tuy nhiên, báo cáo cho thấy rằng vẫn cần sử dụng benzaldehyde với một lượng dư không đáng kể (1,2 đương lượng) để có thể bù lại lượng chất bị hao hụt do quá trình tự oxy hóa trong lúc bảo quản cũng như một số phản ứng không mong muốn trong suốt quá trình tổng hợp (hình 1.13) Cân bằng nguyên tử cho cả quy trình đã được tác giả đề xuất như sau Sự hình thành của một phân tử sản phẩm benzothiazole đi cùng với ba nguyên tử O và một phân tử HCl được sinh ra Trong khi HCl bị giữ lại bởi bazơ hữu cơ N-methylmorpholine, 3 oxy được quan sát là đã tương tác với lưu huỳnh nguyên tố và tạo ra các tác nhân sulfonated

Hình 1.13 Định hướng tổng hợp 2-aryl benzothiazole từ tác chất benzaldehyde Gần đây, một phương pháp oxy hóa trực tiếp các liên kết sp 3 C–H trong các tác chất picoline và arylacetic acid, sử dụng nguyên liệu ban đầu là N,N-dialkyl-3- nitroaniline thay thế cho ortho-halonitroarene được xem là một phương pháp mang lại hiệu quả nguyên tử cao hơn, thân thiện với môi trường và tránh sử dụng các tác chất phản ứng cần được chức năng hóa trước đó [21] Việc gắn vào một nhóm định hướng

15 dialkyl-amino tại vị trí meta so với nhóm chức nitro mà không cần sự có mặt của một halogen rời đi được xem là phương pháp thay thế hiệu quả trong các phản ứng sulfuration diễn ra với cơ chế ái điện tử Thật vậy, so với các công bố đi trước, phương pháp này hạn chế được lượng sản phẩm phụ sinh ra từ anion X - của phản ứng thế ái nhân Quá trình này được tiến hành trực tiếp trên liên kết C–H tại vị trí ortho thuộc vòng phenyl của các tác chất nitro Bên cạnh đó, nhóm định hướng dialkylamino vẫn được giữ nguyên sau phản ứng và có mặt trong cấu trúc sản phẩm benzothiazole, giúp làm giàu các cấu trúc hợp chất thu được (hình 1.14) Quy trình tổng hợp cũng được tiến hành dưới điều kiện không dung môi, sử dụng duy nhất bazơ hữu cơ DABCO cùng với sự tham gia của lưu huỳnh nguyên tố

Hình 1.14 Tổng hợp benzothiazole sử dụng nhóm định hướng N,N-dialkylamino

Liên quan đến tổng hợp nhóm thế, phản ứng của các tác chất ban đầu có hiệu ứng chắn không gian 2,3- và 2,6-dimethylpyridine hình thành sản phẩm tương ứng ở hiệu suất cao Bên cạnh đó, một số dị vòng azaarene khác như benzimidazole, benzoxazole và quinoline cũng cho thấy độ tương hợp trong điều kiện phản ứng Tác chất 6- nitroquinoline, với vị trí C-5 có mật độ điện tử cao, cũng có thể tham gia phản ứng đóng vòng và hình thành cấu trúc fused benzothiazole tương ứng, tuy nhiên thu được ở hiệu suất trung bình Việc thử nghiệm với nhóm định hướng có tính chất đẩy điện tử yếu (nguyên tử nitơ của vòng pyrrole) không thu được sản phẩm mong muốn

Mục tiêu của đề tài

Các dẫn xuất N-aryl-1,3-benzoxazol-2-amine ngày càng được các nhà khoa học quan tâm bởi các hoạt tính sinh học của nó như kháng khuẩn, chống nấm, chống ung thư Hiện tại, các phương pháp tổng hợp N-aryl-1,3-benzoxazol-2-amine còn tồn tại một số hạn chế như: 1) quá trình tổng hợp cần nhiều bước dẫn đến hiệu suất chung quá trình thấp, 2) phạm vi cơ chất hạn chế, không ứng dụng được với nhiều cấu trúc khác nhau, và 3) điều kiện phản ứng khắc nghiệt Khắc phục các nhược điểm trên để phát triển một phương pháp tổng hợp N-aryl-1,3-benzoxazol-2-amine tổng quát, có thể áp dụng trên một phạm vi cơ chất tổng quát, phù hợp với nhiều loại nhóm chức khác nhau, là một nhu cầu đặt ra với cộng đồng tổng hợp hữu cơ

Trên cơ sở các phương pháp đã trình bày về hoạt tính của lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp hữu cơ, có thể thấy rằng lưu huỳnh nguyên tố có thể đóng vai trò là một chất oxi hóa êm dịu, nhằm tách H2S khỏi trung gian dạng ortho-hydroxy thiourea như đã trình bày ở phần 1.1 Một nhiệm vụ quan trọng là quá trình tách loại H2S cần diễn ra

19 hiệu quả, nhằm tránh việc phân lập trung gian thiourea, nhờ đó mà tiết kiệm được số bước cần thiết để thu được hợp chất mục tiêu 2-aminobenzoxazole

Hình 1.17 Phương pháp đề xuất tổng hợp N-aryl-1,3-benzoxazol-2-amine Trong luận văn này, lưu huỳnh nguyên tố sẽ được sử dụng để thúc đẩy phản ứng ngưng tụ giữa 2-aminophenol và phenyl isothiocyanate, để tổng hợp dị vòng N-phenyl-1,3-benzoxazol-2-amine (hình 1.17) Ban đầu, các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp như nhiệt độ, loại base, thời gian phản ứng, tỷ lệ mol, loại dung môi sẽ được khảo sát nhằm đưa ra điều kiện phản ứng phù hợp, thu được sản phẩm mục tiêu với hiệu suất tốt Đồng thời, sau khi chọn được điều kiện tốt nhất cho phản ứng sẽ tiến hành tổng hợp một số dẫn xuất của 2-aminobenzoxazole nhằm đánh giá hiệu quả cũng như hạn chế của phương pháp đã phát triển

THỰC NGHIỆM

Danh sách hóa chất

Danh mục các hóa chất cần thiết cho nghiên cứu được trình bày như ở bảng 2.1 dưới đây Nước sử dụng cho phản ứng là loại nước cất hai lần Ngoài ra, các hóa chất khác được sử dụng trực tiếp mà không cần phải tinh chế trước khi dùng cho các phản ứng khảo sát

Bảng 2.1 Nguyên liệu dùng trong tổng hợp

STT Tên hóa chất Nguồn gốc xuất xứ Độ tinh khiết

14 Lưu huỳnh nguyên tố AR

Các phương pháp phân tích sử dụng

Trong nghiên cứu này, các phản ứng được đánh giá sơ bộ bằng phương pháp sắc ký bản mỏng, loại bản tráng nhôm một mặt, pha tĩnh silicagel có tẩm chất chỉ thị dưới đèn bước sóng 254 nm (60 F254, Merck) Hỗn hợp sau phản ứng được thêm nội chuẩn diphenyl ether với số mol xác định, và phân tích thành phần sơ bộ bằng phương pháp sắc ký khí kết nối với đầu dò FID (GC-FID) Cột sắc ký được trang bị là loại cột SPB-5, với bỏn kớnh trong là 0.25 mm và bề dày lớp film là 0.25 àm Trong một số trường hợp, sắc ký khí ghép đầu dò khối phổ (GS-MS) được sử dụng để dự đoán công thức cấu tạo của sản phẩm Cột sắc ký được trang bị trong trường hợp này là loại cột ZB-5MS, với bán kính trong và bề dày lớp film tương tự cột sắc ký GC-FID Các thiết bị phân tích này được đặt tại PTN TĐ ĐHQG Nghiên cứu Cấu trúc Vật liệu Định danh sản phẩm được xác định bằng phương pháp phân tích cộng hưởng từ hạt nhân, thực hiện tại các thiết bị Bruker AV tần số 500 và 600 MHz, tại Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam Hằng số ghép spin J được báo cáo có đơn vị Hertz (Hz) Dữ liệu phổ được đối chiếu với dữ liệu chất đã được công bố trước đây của chất tương ứng.

Mô tả thực nghiệm

Các thí nghiệm nhằm khảo sát điều kiện phản ứng sẽ được thực hiện theo quy trình sau: hỗn hợp 2-aminophenol, phenyl isothiocyanate, lưu huỳnh nguyên tố, base, và dung môi (loại base và loại dung môi tùy vào điều kiện khảo sát thực tế, lượng mỗi chất thay đổi tùy vào điều kiện thực hiện thí nghiệm) được thêm vào một chai bi dung tích 4 mL có nắp đậy chịu áp suất và có sẵn một viên cá từ Hỗn hợp được khuấy bằng bếp từ

22 ở nhiệt độ phòng hoặc gia nhiệt đến nhiệt độ cho trước và duy trì trong một khoảng thời gian xác định Sau đó, hỗn hợp được thêm vào 5 mL dung dịch nước muối bão hòa để pha loãng Phần hữu cơ được trích ly sang pha ethyl acetate (3 lần, mỗi lần 5 mL) Các pha ethyl acetate được gom lại, làm khan với Na2SO4 khan, và gạn bỏ muối ngậm nước trước khi được thêm một lượng nội chuẩn diphenyl ether (0.1 mmol, 17 mg) Một phần của dung dịch được dùng để phân tích GC-FID nhằm đánh giá hiệu suất sản phẩm ở từng điều kiện thích hợp

Với quá trình phân lập bằng sắc ký cột, phản ứng được thực hiện trong chai bi có dung tích 12 mL Thứ tự quy trình trên được lặp lại, với lượng mỗi dung môi sử dụng ở các lần pha loãng và trích ly là 10 mL/lần Hỗn hợp sau làm khan loại nước bằng Na2SO4 được thêm silica gel (khối lượng gấp 10 lần khối lượng mẫu trước phản ứng) rồi sấy nhẹ cho đến khi thu được bột khô Thực hiện quá trình giải ly với sắc ký cột, sử dụng hệ giải ly phù hợp, sẽ thu được sản phẩm 2-aminobenzoxazole mong muốn

2.3.2 Quy trình phân lập N-phenylbenzo[d]oxazol-2-amine (3aa)

Sản phẩm thu được từ phản ứng của 2-aminophenol 1a (0.5 mmol, 55 mg), phenyl isothiocyanate 2a (1 mmol, 135 mg), lưu huỳnh nguyên tố (1 mmol, 32 mg), K2CO3 (1 mmol, 138 mg), và H2O (5 mL) (Hình 2.1) Phân lập bằng sắc ký cột, sử dụng hệ dung môi giải ly là hexane/ethyl acetate 4:1 thu được một chất rắn màu trắng ở Rf = 0.46 (84 mg, 80%)

Hình 2.1 Phản ứng tổng hợp 2-aminobenzoxazole 3aa

2.3.3 Quy trình phân lập 5-methyl-N-phenylbenzo[d]oxazol-2-amine (3ba)

Sản phẩm thu được từ phản ứng của 2-amino-p-cresol 1b (0.5 mmol, 62 mg), phenyl isothiocyanate 2a (1 mmol, 135 mg), lưu huỳnh nguyên tố (1 mmol, 32 mg),

K2CO3 (1 mmol, 138 mg), và H2O (5 mL) (hình 2.2) Phân lập bằng sắc ký cột, sử dụng

23 hệ dung môi giải ly là hexane/ethyl acetate 5:1 thu được một chất rắn màu trắng ở Rf 0.46 (80 mg, 72%)

Hình 2.2 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2-aminobenzoxazole từ 2-amino-p-cresol 2.3.4 Quy trình phân lập N-(p-tolyl)benzo[d]oxazol-2-amine (3ab)

Sản phẩm thu được từ phản ứng của 2-aminophenol 1a (0.5 mmol, 55 mg), p- tolyl isothiocyanate 2b (1 mmol, 149 mg), lưu huỳnh nguyên tố (1 mmol, 32 mg), K2CO3

(1 mmol, 138 mg), và H2O (5 mL) (hình 2.3) Phân lập bằng sắc ký cột, sử dụng hệ dung môi giải ly là hexane/ethyl acetate 5:1 thu được một chất rắn màu trắng ở Rf = 0.34 (92 mg, 82%)

Hình 2.3 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2-aminobenzoxazole từ p-tolyl isothiocyanate 2.3.5 Quy trình phân lập N-(4-methoxyphenyl)benzo[d]oxazol-2-amine (3ac)

Sản phẩm thu được từ phản ứng của 2-aminophenol 1a (0.5 mmol, 55 mg), 4- methoxyphenylisothiocyanate 2c (1 mmol, 165 mg), lưu huỳnh nguyên tố (1 mmol, 32 mg), K2CO3 (1 mmol, 138 mg), và H2O (5 mL) (hình 2.4) Phân lập bằng sắc ký cột, sử dụng hệ dung môi giải ly là hexane/ethyl acetate 5:1 thu được một chất rắn màu trắng ở

Hình 2.4 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2-aminobenzoxazole từ 4- methoxyphenylisothiocyanate

2.3.6 Quy trình phân lập N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)benzo[d]oxazol-2-amine (3ad)

Sản phẩm thu được từ phản ứng của 2-aminophenol 1a (0.5 mmol, 55 mg), 4- (trifluoromethyl)phenyl isothiocyanate 2d (1 mmol, 203 mg), lưu huỳnh nguyên tố (1 mmol, 32 mg), K2CO3 (1 mmol, 138 mg), và H2O (5 mL) (hình 2.5) Phân lập bằng sắc ký cột, sử dụng hệ dung môi giải ly là hexane/ethyl acetate 5:1 thu được một chất rắn màu trắng ở Rf = 0.31 (104 mg, 75%)

Hình 2.5 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2-aminobenzoxazole từ 4-

2.3.7 Quy trình phân lập N-(3-fluorophenyl)benzo[d]oxazol-2-amine (3ae)

Sản phẩm thu được từ phản ứng của 2-aminophenol 1a (0.5 mmol, 55 mg), 3- fluorophenyl isothiocyanate 2e (1 mmol, 153 mg), lưu huỳnh nguyên tố (1 mmol, 32 mg), K2CO3 (1 mmol, 138 mg), và H2O (5 mL) (hình 2.6) Phân lập bằng sắc ký cột, sử dụng hệ dung môi giải ly là hexane/ethyl acetate 5:1 thu được một chất rắn màu trắng ở

Hình 2.6 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2-aminobenzoxazole từ 3-fluorophenyl isothiocyanate

2.3.8 Quy trình phân lập N-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)benzo[d]oxazol-2- amine (3af)

Sản phẩm thu được từ phản ứng của 2-aminophenol 1a (0.5 mmol, 55 mg), 3,5- bis(trifluoromethyl)phenyl isothiocyanate 2f (1 mmol, 271 mg), lưu huỳnh nguyên tố (1 mmol, 32 mg), K2CO3 (1 mmol, 138 mg), và H2O (5 mL) (hình 2.7) Phân lập bằng sắc ký cột, sử dụng hệ dung môi giải ly là hexane/ethyl acetate 5:1 thu được một chất rắn màu trắng ở Rf = 0.36 (95 mg, 55%)

Hình 2.7 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2-aminobenzoxazole từ 3,5- bis(trifluoromethyl)phenyl isothiocyanate

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

Ảnh hưởng của loại dung môi

Trong một phản ứng hữu cơ nói chung, vai trò của dung môi có ý nghĩa quan trọng trong việc giúp hòa tan các nguyên liệu, tăng khả năng va chạm giữa các tâm hoạt động để từ đó sản phẩm được hình thành Với phản ứng tổng hợp 2-aminobenzoxazole 3aa từ phản ứng đóng vòng của 2-aminophenol 1a và phenyl isothiocyanate 2a, các dung môi được lựa chọn có khoảng phân cực thay đổi trên một dải rộng, từ các dung môi kém phân cực như toluene, chlorobenzene đến các dung môi phân cực mạnh như DMF, DMSO Nước được lựa chọn là một dung môi để thử nghiệm, dựa trên cơ sở tham khảo nghiên cứu có liên quan đến hoạt hóa 2-aminophenol sử dụng base K2CO3 [9] Kết quả khảo sát ảnh hưởng của loại dung môi sử dụng đến phản ứng tổng hợp 3aa được thể hiện như ở bảng 3.1

Bảng 3.1 Ảnh hưởng của dung môi phản ứng

Số thứ tự Loại dung môi Hiệu suất 3aa (%)

Ghi chú: Các phản ứng được thử nghiệm với lượng của các nguyên liệu như sau: 1a (0.1 mmol), 2a (0.2 mmol), lưu huỳnh nguyên tố (0.2 mmol), K2CO3 (0.2 mmol), dung môi (1 mL), 100 °C, 6 h Hiệu suất được ghi nhận bằng phương pháp sắc ký khí a H2O (0.5 mL) b H2O (1.5 mL)

Từ kết quả thu được, có thể nhận thấy rằng phản ứng đóng vòng của 2- aminophenol 1a và phenyl isothiocyanate 2a diễn ra kém thuận lợi trong các dung môi kém phân cực, có nhân thơm như toluene hay chlorobenzene Trong khi đó, hiệu suất

28 sản phẩm 2-aminobenzoxazole tương ứng thu được với hiệu suất cao khi tiến hành phản ứng trong các dung môi phân cực như DMF, DMSO, hay thậm chí là H2O Có thể giải thích ảnh hưởng này là do vai trò của dung môi trong giai đoạn tấn công ái nhân của nguyên liệu 1a vào các liên kết bội phân cực của 2a, mà dung môi có thể hỗ trợ làm bền các trạng thái ion trung gian Với kết quả khảo sát ảnh hưởng của dung môi thu được,

H2O được lựa chọn làm dung môi cho phản ứng, với định hướng của nghiên cứu hướng đến một quy trình “xanh” hơn các hướng tiếp cận đang có sẵn Cũng cần thấy rằng, lượng

H2O cũng có ảnh hưởng đến hiệu suất sản phẩm 3aa Trong đó lượng H2O tối thiểu sử dụng nên là 1.0 mL cho mỗi 0.1 mmol tác chất giới hạn 1a để thu được hiệu suất tốt của sản phẩm 3aa Việc tăng lượng nước sử dụng lên 1.5 mL không thay đổi đáng kể hiệu suất sản phẩm.

Ảnh hưởng của loại base

Trong phản ứng đóng vòng của 2-aminophenol 1a và phenyl isothiocyanate 2a, base có thể đóng vai trò hỗ trợ các giai đoạn cộng ái nhân được diễn ra thuận lợi Ngoài ra, theo phương trình chính của phản ứng, sản phẩm phụ hữu cơ thu được có thể là H2S hoặc một dạng hydro (poly)sulfide (nếu lưu huỳnh nguyên tố có tham gia đóng góp vào việc tạo ra sản phẩm phụ) Theo đó, việc sử dụng base có thể giúp cân bằng của phản ứng dịch chuyển thuận lợi theo chiều tạo ra sản phẩm 3aa nhờ việc tạo phức của base với H2S hoặc các dạng hydro (poly)sulfide tương ứng khác [24] Trong nghiên cứu này, ảnh hưởng của các loại base vô cơ và hữu cơ khác nhau được tìm hiểu Kết quả khảo sát được thể hiện như ở bảng 3.2

Bảng 3.2 Ảnh hưởng của loại base

Số thứ tự Loại base Hiệu suất 3aa (%)

Ghi chú: Các phản ứng được thử nghiệm với lượng của các nguyên liệu như sau: 1a (0.1 mmol), 2a (0.2 mmol), lưu huỳnh nguyên tố (0.2 mmol), base (0.2 mmol), H2O (1 mL),

100 °C, 6 h Hiệu suất được ghi nhận bằng phương pháp sắc ký khí a K2CO3 (0.1 mmol) b K2CO3 (0.3 mmol)

Có thể thấy rằng, phản ứng không xảy ra trong điều kiện không sử dụng base Hầu hết các base vô cơ được thử nghiệm đều cho hiệu suất tốt Trong đó, các base carbonate trên cơ sở kim loại kiềm là những base hỗ trợ hiệu quả cho phản ứng Hiệu suất sản phẩm có phần giảm nhẹ khi sử dụng các base hydrocarbonate Một số base hữu cơ như DABCO, N,N-diisopropylethylamine (iPr)2EtN hay N-methylmorpholine cho hiệu suất sản phẩm 3aa từ trung bình đến khá Từ kết quả khảo sát, K2CO3 được lựa chọn là loại base phù hợp cho phản ứng đóng vòng của 2-aminophenol 1a và phenyl isothiocyanate 2a Ảnh hưởng của lượng K2CO3 cũng được khảo sát sơ bộ Trong đó, giảm lượng K2CO3 đi một nửa làm giảm hiệu suất sản phẩm, còn việc tăng lượng K2CO3 cũng không đem lại hiệu quả, có thể do ảnh hưởng đến quá trình khuấy trộn.

Ảnh hưởng của lượng lưu huỳnh nguyên tố

Trong phản ứng đóng vòng của 2-aminophenol 1a và phenyl isothiocyanate 2a, lưu huỳnh nguyên tố được giả thiết đóng vai trò hỗ trợ tách loại sản phẩm phụ H2S, từ đó giúp chuyển dịch cân bằng theo chiều thuận lợi tạo sản phẩm Vai trò này của lưu huỳnh nguyên tố từng được nhóm nghiên cứu của GS Nguyễn Thanh Bình và cộng sự đề cập trong một số nghiên cứu trước đây [25] Trong nghiên cứu này, ảnh hưởng của

30 lưu huỳnh nguyên tố, thể hiện ở lượng sử dụng, được khảo sát Kết quả thể hiện ở bảng 3.3

Bảng 3.3 Ảnh hưởng của lượng lưu huỳnh nguyên tố

Số thứ tự Lượng lưu huỳnh sử dụng

Ghi chú: Các phản ứng được thử nghiệm với lượng của các nguyên liệu như sau: 1a (0.1 mmol), 2a (0.2 mmol), lưu huỳnh nguyên tố, K2CO3 (0.2 mmol), H2O (1 mL), 100 °C,

6 h Hiệu suất được ghi nhận bằng phương pháp sắc ký khí

Khảo sát cho thấy phản ứng vẫn có thể xảy ra trong điều kiện không sử dụng lưu huỳnh nguyên tố, với hiệu suất sản phẩm 2-aminobenzoxazole 3aa thu được là 25% Hiệu suất sản phẩm bắt đầu tăng nhanh khi tăng dần lượng lưu huỳnh lên các mức 50% và 100% so với tác chất giới hạn 2-aminophenol 1a Ở mức 2 đương lượng lưu huỳnh nguyên tố, sản phẩm thu được với hiệu suất tốt là 87% Tiếp tục tăng lượng lưu huỳnh nguyên tố lên hơn 2 đương lượng không đạt hiệu quả, có thể do ảnh hưởng của khuấy trộn cũng như khả năng xảy ra các phản ứng phụ do sự cạnh tranh tấn công ái nhân của lưu huỳnh nguyên tố vào các vị trí liên kết bội phân cực của isothiocyanate 2a.

Ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng

Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ thực hiện phản ứng đóng vòng của 2- aminophenol 1a và phenyl isothiocyanate 2a với định hướng có thể thực hiện quá trình ở nhiệt độ vừa phải nhằm giúp ích cho việc thiết kế thí nghiệm, nhưng đồng thời hiệu suất sản phẩm 2-aminobenzoxazole 3aa cũng cần đạt được ở mức độ tốt Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng được thể hiện ở bảng 3.4

Bảng 3.4 Ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng

Số thứ tự Nhiệt độ phản ứng (°C) Hiệu suất 3aa (%)

Ghi chú: Các phản ứng được thử nghiệm với lượng của các nguyên liệu như sau: 1a (0.1 mmol), 2a (0.2 mmol), lưu huỳnh nguyên tố (0.2 mmol), K2CO3 (0.2 mmol), H2O (1 mL), 6 h Hiệu suất được ghi nhận bằng phương pháp sắc ký khí

Nhìn chung, hiệu suất sản phẩm thu được tăng khi tăng nhiệt độ phản ứng Ở nhiệt độ phòng, phản ứng không xảy ra Yadav và cộng sự đã nghiên cứu và nhận thấy giai đoạn tạo thiourea từ sự cộng ái nhân của -NH2 trong 1a vào isothiocyanate 2a có thể thực hiện thuận lợi ở nhiệt độ phòng [26] Do đó, kết quả khảo sát trong nghiên cứu này có thể có ý nghĩa rằng giai đoạn đóng vòng và tách loại H2S cần được thực hiện ở điều kiện nhiệt độ cao trong môi trường sử dụng lưu huỳnh nguyên tố Ở 80 °C, hiệu suất sản phẩm 3aa thu được là 66%, và tiếp tục tăng đến 87% khi nhiệt độ thực hiện phản ứng là

100 °C Từ kết quả khảo sát, nhiệt độ 100 °C được chọn làm nhiệt độ thực hiện phản ứng.

Ảnh hưởng của thời gian phản ứng

Các hỗn hợp phản ứng được thiết lập song song trên bếp khuấy từ gia nhiệt duy trì ở 100 °C Sau mỗi thời điểm tương ứng, hỗn hợp phản ứng được làm nguội, xử lý mẫu theo quy trình đã nêu ở chương 2, và phân tích bằng sắc ký khí Kết quả thể hiện ảnh hưởng của thời gian phản ứng đến hiệu suất sản phẩm 2-aminobenzoxazole 3aa được thể hiện như ở hình 3.2

Hình 3.2 Ảnh hưởng của thời gian phản ứng đến hiệu suất 3aa

Phản ứng đóng vòng xảy ra chậm trong 1 giờ đầu Sau 2 giờ phản ứng, hiệu suất sản phẩm 3aa thu được là 48% Hiệu suất sau đó tăng nhanh và đạt 85% sau 4 giờ Sau thời gian này, việc kéo dài thời gian phản ứng không làm ảnh hưởng đến hiệu suất sản phẩm 3aa Do đó, mốc thời gian 4 giờ được chọn làm thời gian dừng phản ứng.

Ảnh hưởng của tỉ lệ mol nguyên liệu

Yếu tố cuối cùng được khảo sát trong phản ứng này là ảnh hưởng của tỉ lệ mol các nguyên liệu 2-aminophenol 1a và phenyl isothiocyanate 2a Kết quả khảo sát được thể hiện như ở bảng 3.5

Bảng 3.5 Ảnh hưởng của tỉ lệ mol nguyên liệu

Số thứ tự Tỉ lệ mol 1a:2a Hiệu suất 3aa (%)

Ghi chú: Các phản ứng được thử nghiệm với lượng của các nguyên liệu như sau: 1a (0.1 mmol), 2a, lưu huỳnh nguyên tố (0.2 mmol), K2CO3 (0.2 mmol), H2O (1 mL), 100 °C,

4 h Hiệu suất được ghi nhận bằng phương pháp sắc ký khí

Sản phẩm 2-aminobenzoxazole 3aa thu được ở mức trung bình, 47%, khi phản ứng được thực hiện với lượng các nguyên liệu 1a và 2a sử dụng đúng bằng hệ số tỉ lượng theo phương trình phản ứng Việc dùng dư nguyên liệu isothiocyanate 2a giúp tăng hiệu quả của phản ứng Theo đó, việc dùng 2 đương lượng 2a so với 1 đương lượng 1a giúp tạo sản phẩm mong muốn 3aa với hiệu suất 85% Do nguồn nguyên liệu thương mại, đặc biệt là các dẫn xuất, của isothiocyanate dễ tìm hơn so với 2-aminophenol, nghiên cứu chỉ tập trung khảo sát ảnh hưởng của việc dùng dư isothiocyanate thay vì dùng dư 2-aminophenol.

Kết quả phân tích cấu trúc sản phẩm

Sản phẩm 3aa được phân lập bằng phương pháp sắc ký cột, sử dụng chất giải hấp là silica gel, với hệ dung môi giải ly là hỗn hợp hexane/ethyl acetate với tỉ lệ thể tích 4:1 Sản phẩm được quan sát bằng sắc ký bản mỏng kết hợp soi đèn UV ở bước sóng 254 nm Tại Rf = 0.46, sản phẩm được định vị Các phân đoạn sạch chứa sản phẩm được gộp chung, sau đó sấy nhẹ để loại dung môi Cuối cùng, sản phẩm được hút chân không ở nhiệt độ phòng để đuổi sạch vết dung môi, thu được một chất rắn màu trắng Kết quả phân tích cộng hưởng từ hạt nhân proton 1 H NMR được trình bày như ở hình 3.3 Theo đó, tín hiệu proton của nhóm -NH- là một tín hiệu đơn, xuất hiện ở vùng từ trường thấp nhất, ở độ dịch chuyển hóa học  10.59 ppm Điều này có thể được giải thích là do liên kết N−H là liên kết phân cực nhất trong toàn bộ phân tử, cùng với ảnh hưởng hút điện tử khi nguyên tử N liên kết với các nhân thơm benzene và oxazole Từ đó mà proton của nhóm -NH- bị giảm chắn mạnh nhất so với các proton còn lại trong phân tử Các tín hiệu proton còn lại của nhân thơm benzoxazole xuất hiện ở các vị trí  7.49 ppm, 7.47 ppm, 7.23 ppm, và 7.14 ppm Việc xác định vị trí các proton này dựa vào sự so sánh giá trị hằng số ghép spin J của các proton, trong đó các hằng số ghép các spin ortho với nhau đều bằng 7.8 Hz Còn lại, các proton nhân thơm của nhánh thế aniline phân bố thành 3 nhóm tín hiệu, xuất hiện lần lượt ở các vị trí  7.88 – 7.72 ppm, 7.41 – 7.35 ppm và 7.04 ppm Trong đó, tín hiệu proton xuất hiện ở từ trường cao nhất, ở độ dịch chuyển hóa học

 7.04 ppm được xác định là của proton ở vị trí para so với nhóm -NH2 Trong trường hợp này, do hiệu ứng liên hợp đẩy mạnh của đôi điện tử tự do trên nhóm -NH2 mà proton ở vị trí para so với nhóm -NH2 bị tăng chắn mạnh hơn các proton còn lại trong phân tử, từ đó mà xuất hiện ở từ trường cao nhất

Hình 3.3 Kết quả 1 H NMR của sản phẩm 3aa trên máy cộng hưởng từ hạt nhân 600 MHz

Hợp chất 3aa cũng được đánh giá cấu trúc khung cacbon bằng kết quả phân tích cộng hưởng từ hạt nhân cacbon 13 C NMR, được thực hiện trên máy cộng hưởng từ hạt nhân có tần số 500 MHz Kết quả được trình bày như hình 3.4 Theo đó, có 11 tín hiệu cacbon, đại diện cho 11 cacbon không tương đương trong cấu trúc của sản phẩm Tín hiệu cacbon xuất hiện ở vùng từ trường thấp nhất, có độ dịch chuyển hóa học  157.94 ppm, được xác định thuộc về cacbon tứ cấp của nhân oxazole vừa được tạo thành sau

35 phản ứng đóng vòng [27] Kết quả phân tích cấu trúc sản phẩm 3aa cũng được so sánh và thể hiện sự tương thích với kết quả đã công bố trước đây do Yadav và cộng sự thực hiện [27] Từ đó, có thể khẳng định, phương pháp được đề xuất trong nghiên cứu này đã tổng hợp thành công dẫn xuất 2-aminobenzoxazole 3aa

Hình 3.4 Kết quả 13 C NMR của sản phẩm 3aa trên máy cộng hưởng từ hạt nhân 500 MHz.

Nghiên cứu phạm vi nhóm thế

Để tìm hiểu khả năng mở rộng phương pháp, một số dẫn xuất khác nhau của 2- aminophenol và phenyl isothiocyanate được thử nghiệm Các phản ứng được thực hiện ở quy mô 0.5 mmol Kết quả khảo sát ảnh hưởng của các nhóm thế được thể hiện như ở bảng 3.6 Theo đó, các hợp chất dạng dẫn xuất của 2-aminobenzoxazole đều được phân lập với hiệu suất từ trung bình đến tốt Dẫn xuất 4-methyl-2-aminophenol 1b tham gia

36 phản ứng đóng vòng với phenyl isothiocyanate 2a tạo sản phẩm với hiệu suất không khác biệt đáng kể so với trường hợp không nhóm thế 1a Với các dẫn xuất có nhóm thế gắn trên nhân thơm của phenyl isothiocyanate, sự xuất hiện của các thế đẩy điện tử như -CH3, -OCH3 hay các nhóm thế hút điện tử -F, -CF3 không làm thay đổi đáng kể hiệu suất sản phẩm Kết quả này phù hợp với nhận xét về ảnh hưởng của nhóm thế trong trường hợp sử dụng một chất oxi hóa đơn giản như muối FeCl3 để thúc đẩy phản ứng tương tự trong nước, do nhóm nghiên cứu của Zhang, Fan, và cộng sự công bố [1] Trong trường hợp sử dụng một isothiocyanate có nhân thơm rất nghèo điện tử như trường hợp dẫn xuất 2f, sản phẩm 2-aminobenzoxazole 3af thu được với hiệu suất trung bình

Bảng 3.6 Khảo sát phạm vi nhóm thế

Ghi chú: các phản ứng được thực hiện ở quy mô 0.5 mmol của dẫn xuất 2-aminophenol 1a-1b, isothiocyanate 2a-2f (1 mmol), lưu huỳnh nguyên tố (1 mmol), K2CO3 (1 mmol),

H2O (5 mL), 100 °C, 4 h Hiệu suất báo cáo là hiệu suất phân lập sản phẩm

Các sản phẩm 2-aminobenzoxazole cũng được phân tích cấu trúc bằng phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1 H và 13 C Kết quả phân tích được trình bày tóm tắt như ở bảng 3.7 Theo đó, các proton của nhóm -NH- trong các sản phẩm 3ab và 3ac có khuynh hướng dịch chuyển về vùng từ trường cao hơn so với tín hiệu tương tự trong sản phẩm 3aa, do hiệu ứng đẩy điện tử của các nhóm -CH3 và -OCH3 para với nhóm -NH-,

38 từ đó mà làm tăng hiệu ứng chắn của điện tử lên proton của các nhóm -NH- tương ứng Trong khi đó, các proton của nhóm -NH- trong các sản phẩm 3ad, 3ae, và 3af đều dịch chuyển về vùng từ trường thấp hơn so với tín hiệu tương tự trong sản phẩm 3aa, do ảnh hưởng hút điện tử mạnh của các nhóm thế -F và -CF3 trên nhân thơm gắn trực tiếp với nhóm -NH- Trong các trường hợp này, ảnh hưởng giảm chắn giúp proton của các nhóm -NH- tương ứng làm tăng giá trị độ dịch chuyển hóa học Giá trị độ dịch chuyển hóa học của carbon tứ cấp thuộc về vòng oxazole vừa được hình thành sau phản ứng tập trung trong khoảng  158-157 ppm, phù hợp với giá trị độ dịch chuyển thông thường của carbon loại này [27] Ngoài ra, với các nhóm chức có chứa fluor như -F hay -CF3, giá trị hằng số ghép spin 13 C- 19 F cũng phù hợp với các giá trị thông thường.

Bảng 3.7 Kết quả phân tích cộng hưởng từ hạt nhân 1 H và 13 C của các dẫn xuất 2-aminobenzoxazole

1H ( ppm, J tính bằng Hz) 13 C ( ppm, J tính bằng Hz) proton của nhóm - NH- proton của nhân benzoxazole proton của nhân aniline proton của nhánh thế cacbon tứ cấp tại vị trí nhân benzoxazole mới tạo thành các cacbon còn lại

146.94, 142.26, 141.93, 126.28 (q, J 2 C-F = 3.6 Hz), 124.50 (q, J 1 C-F 271.1 Hz), 124.16, 122.20, 121.92, 117.35, 116.97, 109.16 Giá trị hằng số ghép spin J 2 C-F không xác định được

146.89, 141.54, 140.68, 131.00 (q, J 2 C-F = 32.8 Hz), 124.31, 122.56, 122.16, 117.30, 117.12 (q, J 3 C-F = 4.6 Hz), 109.33 Một giá trị hằng số ghép spin và một tín hiệu cacbon không thể xác định

Cơ chế phản ứng

Dựa trên việc tham khảo một số cơ chế phản ứng tương tự được đề nghị trước đây, nghiên cứu đề xuất một cơ chế có thể để giải thích phản ứng giữa 2-aminophenol 1a và phenyl isothiocyanate 2a (hình 3.5) Quá trình có thể bắt đầu từ sự cộng ái nhân của nhóm -NH2 trong 2-aminophenol 1a vào liên kết C=N của isothiocyanate 2a để tạo trung gian 4, sau sự chuyển proton có thể tạo thành một hợp chất trung gian dạng thiourea 5 Theo Yadav, quá trình này có thể diễn ra thuận lợi ở nhiệt độ phòng [26] Tại trạng thái trung gian 5, quá trình cộng ái nhân nội phân tử diễn ra giữa nhóm -OH và liên kết phân cực C=S có thể tạo ra trung gian 6 có chứa một cacbon tứ cấp Từ trạng thái trung gian 6, quá trình chuyển proton có thể diễn ra để tạo hợp chất 7, theo sau đó là sự tách loại H2S với sự hỗ trợ của base để tạo sản phẩm mong muốn 2-aminobenzoxazole 3aa (con đường a diễn ra) Ngoài ra, với sự hỗ trợ của lưu huỳnh nguyên tố, trạng thái trung gian dạng sulfide 8 có thể được tạo ra từ 6 sau khi lưu huỳnh nguyên tố bị tấn công ái nhân mở vòng (con đường b diễn ra) Sau đó, tách loại hydro polysulfide H2S8 với sự hỗ trợ của base từ trung gian 8 có thể tạo sản phẩm 3aa

Theo cơ chế đã đề nghị, lưu huỳnh nguyên tố đóng vai trò hỗ trợ sự tách loại H2S (dưới dạng hydro polysulfide H2S8) để tạo thành sản phẩm Việc phân mảnh lưu huỳnh nguyên tố có thể diễn ra theo cơ chế gốc tự do, hình thành anion gốc tự do S3 •− Sự tạo thành anion gốc tự do này có thể được quan sát bằng màu sắc của dung dịch (màu xanh đặc trưng) hoặc bắt giữ bằng một chất có thể phản ứng tốt với nó, ví dụ như norbornene [28] Trong nghiên cứu này, màu sắc của hỗn hợp sau phản ứng có màu tối (đen hoặc xám), còn phản ứng giữa 2-aminophenol 1a và phenyl isothiocyanate 2a trong điều kiện có mặt của 1 đương lượng norbonene không bị ảnh hưởng đáng kể (hiệu suất của sản phẩm 3aa vẫn đạt được là 78% trong điều kiện tiêu chuẩn) Do đó, có thể phần nào kết luận rằng, sự hình thành anion gốc tự do S3 •− ít có khả năng xảy ra trong cơ chế tạo thành sản phẩm 3aa

Hình 3.5 Cơ chế phản ứng đề nghị

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

Nghiên cứu được thực hiện trong luận văn đã phát triển một phương pháp cho phép tổng hợp 2-aminobenzoxazole từ 2-aminophenol và phenyl isothiocyanate trong điều kiện êm dịu Theo đó, lưu huỳnh nguyên tố được sử dụng để thúc đẩy phản ứng ngưng tụ trong nước, kèm theo sự hỗ trợ của base K2CO3, để thu được sản phẩm mà không cần thêm một chất oxi hóa mạnh hoặc muối kim loại chuyển tiếp nào khác Nghiên cứu đã tiến hành phân lập 07 dẫn xuất 2-aminobenzoxazole với hiệu suất từ trung bình đến tốt Các hợp chất thu được đều được định danh bằng phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân và đối chiếu với các công bố đã biết để có thể khẳng định được công thức cấu tạo Một cơ chế phản ứng cũng được đề nghị mà theo đó lưu huỳnh nguyên tố được cho là đóng vai trò quan trọng khi tách loại H2S để tạo nhân oxazole

Nghiên cứu sẽ được tiếp tục thử nghiệm trên một số cơ chất khác nhằm mở rộng phạm vi hiểu biết về khả năng sử dụng lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp dị vòng nói chung và tổng hợp các dẫn xuất của 2-aminobenzoxazole nói riêng Trong đó, khả năng hoạt hóa các dẫn xuất của 2-nitrophenol với lưu huỳnh nguyên tố là chất xúc tác/xúc tiến duy nhất là một định hướng nghiên cứu quan trọng sắp tới