tiểu luận k75 hóa dược 1 chuyên đề 9 thuốc diltiazem

Trang 1 TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘIKHOA CÔNG NGHỆ HÓA DƯỢCTIỂU LUẬN K75 – HÓA DƯỢC 1Chuyên đề 9: Thuốc DiltiazemTổ 9 – Nhóm 3 – A2K75Các thành viên tham gia tiểu luận: Trang 2 PHÂN CÔNG

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI KHOA CÔNG NGHỆ HÓA DƯỢC

TIỂU LUẬN K75 – HÓA DƯỢC 1 Chuyên đề 9: Thuốc Diltiazem

Tổ 9 – Nhóm 3 – A2K75

Các thành viên tham gia tiểu luận:

1 Đinh Việt Khánh - MSV: 2001307

2 Đinh Thị Hồng Ngọc - MSV: 2001431

3 Nguyễn Ngọc Thúy - MSV: 2001615

4 Nguyễn Thị Huyền Trang - MSV: 2001625

5 Phạm Thị Huyền Trang - MSV: 2001661

PHÂN CÔNG NHIỆM VỤ

ST

Mã sinh

- Tính chất lý hóa học

- Phương pháp điều chế

- Chống chỉ định

- Công thức hóa học

- Tác dụng công dụng

- Tính chất lý học

- Lịch sử ra đời

- Chỉ định

- Tác dụng không mong muốn

4 Nguyễn Thị Huyền Trang 2001652

- Liên quan đến cấu trúc tác dụng

- Bảo quản tương kỵ

5 Phạm Thị Huyền Trang 2001661

- Các dạng bào chế và dạng phối hợp, một số tên biệt dựng thông dụng

ĐẶT VẤN ĐỀ

Rối loạn nhịp tim là hiện tượng tim đập nhanh chậm bất thường Nếu bạn bị rối loạn nhịp tim do tác dụng phụ của loại thuốc điều trị bệnh đang sử dụng thì không cần quá lo lắng, tình trạng này sẽ được cải thiện hoàn toàn sau một khoảng thời gian ngừng thuốc Nhưng nếu bạn bị rối loạn nhịp tim do bệnh lý tim mạch thì không thể tự khỏi Lúc này bạn cần thăm khám chuyên khoa để được hướng dẫn dùng thuốc điều trị đúng cách Bác sĩ chuyên khoa cho biết, rối loạn nhịp tim được xem là bệnh lý nguy hiểm, cần được phát hiện kịp thời và điều trị đúng cách để hạn chế tối đa nguy cơ phát sinh biến chứng

Thống kê y khoa cho biết, có khoảng 80% trường hợp đột tử đến từ biến chứng của bệnh rối loạn nhịp tim Để bảo vệ sức khỏe và tránh gây nguy hiểm đến tính mạng, người bệnh cần thăm khám chuyên khoa để được hướng dẫn dùng thuốc điều trị đúng cách Mục đích của việc dùng thuốc trong thời gian dài và điều chỉnh rối loạn xung điện và phục hồi nhịp tim bình thường Một trong những loại thuốc thường được bác sĩ kê đơn điều trị rối loạn nhịp tim là: thuốc chống rối loạn nhịp tim; thuốc chẹn kênh calci

Thuốc chẹn kênh calci được sử dụng rất phổ biến trong điều trị bệnh lý tim mạch, đặc biệt là rối loạn nhịp tim Thuốc có tác dụng hạ áp, chống co thắt động mạch, giảm nhịp tim, tăng thời kỳ tâm trương và giảm nhu cầu oxy của cơ tim Điện thế hoạt động của cơ tim được quyết định bởi sự chênh lệch nồng độ của các ion Na+, Ca++, K+ bên trong và bên ngoài tế bào cơ tim Khi nồng độ của các ion này bị thay đổi sẽ làm bất thường điện thế trong tim và gây ra tình trạng rối loạn nhịp Thuốc chẹn kênh Canxi giúp giảm lượng ion Ca++ đi vào tế bào cơ tim, giúp thư giãn các tế bào cơ tim, từ đó làm giảm nhịp tim Thuốc chẹn kênh Canxi được xếp vào nhóm thuốc chống loạn nhịp nhóm IV, hữu ích trong điều trị các rối loạn nhịp nhanh, trong đó chủ yếu là nhịp nhanh trên thất

Thuốc chẹn kênh canxi được sử dụng khá phổ biến trong điều trị rối loạn nhịp tim Đây là nhóm thuốc tương đối an toàn, ít tác dụng phụ Tuy nhiên trong quá trình sử dụng thuốc, người bệnh cần có những lưu ý để đạt được hiệu quả điều trị cao nhất

Có hai loại thuốc chẹn canxi thường được dùng phổ biến hiện nay là Verapamil (Calan, Covera, Isoptin, Verelan) và Diltiazem (Cardizem, Cartia, Dilacor, Diltia, Tiazac)

Trong bài tiểu luận này, chúng ta sẽ tìm hiểu về Diltiazem thông qua các phần lịch

sử ra đời phát triển, tính chất lí hóa, tác dụng chỉ định,…

THUỐC: DILTIAZEM 1) Công thức cấu tạo

- Thuốc Diltiazem có thành phần chính là Diltiazem hydroclorid

- Công thức phân tử: C22H N O26 2 4S.HCl

- Tên IUPAC: (2S,3S)-5-[2-(dimethylamino) ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)- 4-oxo

2, 3, 4, 5- tetrahydro-1,5-benzothiazepin-3-yl acetat hydroclorid

- Phải chứa từ 98,5 % đến 101,0 % C22H N O26 2 4S.HCl, tính theo chế phẩm đã làm khô

2) Lịch sử ra đời, phát triển

Diltiazem là loại thuốc thuộc nhóm chẹn kênh calci có cấu trúc benzothiazepin, không thuộc nhóm dihydropyridin, được tổng hợp vào năm 1971 bởi H.Kugita và các cộng sự Nó được phân vào loại thuốc chống loạn nhịp tim nhóm IV

Các nghiên cứu ban đầu cho thấy rằng Diltiazem có khả năng làm giãn động mạch khi xuất hiện nồng độ K cao, tuy nhiên người ta cũng sớm nhận ra rằng tác + dụng ức chế rõ rệt nhiều hơn và biến mất trong các chế phẩm được ngâm với dung dịch chứa nồng độ Ca cao Những phát hiện này gợi ý ra rằng Diltiazem gây ra 2+ giảm dòng kênh Ca 2+

Diltiazem đã được phê duyệt được sử dụng tại y tế Hoa Kỳ năm 1982

3) Phương pháp điều chế

*PP1: Điều chế từ Cyclohexene oxide

*

Ngưng tụ 2-nitrothiophenol (I) với (4-methoxyphenyl) glicydat methyl (II); tiếp sau khử nhóm nitro thành amin (bằng FeSO4/NH4OH); thủy phân ester bằng

KOH; tách lấy đồng phân (+)-threo (III) bằng chất hoạt quang.

Đun trong xylen để loại H O nội phân tử, đóng vòng cho (+) cis-benzo-2 thiazepin-1,5-on-4 (IV) Alkyl hóa N(5) bằng 2-dimetylamino – 1 – cloriethan, có mặt natri hydrua; tạo ester với anhydrid acetic, pyridin, thành diltiazem base Tạo muối hydroclorid bằng kết tinh trong dung dịch HCl/ethanol

4) Tính chất lý hóa học

a) Tính chất lý học

- Bột kết tinh trắng, không mùi, có vị đắng

- Dễ tan trong nước, trong methanol và trong methylen clorid, ethanol, thực tế không tan trong benzen và khó tan trong ether

- Nóng chảy ở 231 °C kèm theo phân hủy

- Phổ IR đặc trưng

- Góc quay cực riêng ở 24 C: +98,3 hoặc -1,4o o o

b) Tính chất hóa học

- Tính base: nguyên tử N bậc 3 tạo muối với các acid

- Chức lactam; cho phản ứng xà phòng hóa, phản ứng khử hóa

- Thủy phân trong nước, phá vỡ liên kết ester, - N-CO- tạo hợp chất khác

- Tính chất của ion Cl

-5) Tác dụng, công dụng

- Diltiazem là một thuốc benzothiazepin chẹn kênh calci, không thuộc nhóm dihydropyridin Tác dụng dược lý chủ yếu của diltiazem là ức chế dòng đi vào của ion calci ở ngoài tế bào đi qua màng tế bào cơ tim và cơ trơn mạch máu mà không làm thay đổi nồng độ calci trong huyết thanh Kết quả là, diltiazem sẽ làm giãn các mạch máu, từ đó máu lưu thông dễ dàng, tăng cung cấp máu và oxy cho tim đồng thời giảm áp lực bơm máu của tim

- Diltiazem được sử dụng đơn trị liệu hoặc phối hợp cùng với các loại thuốc khác như thuốc điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực Khi có tình trạng huyết áp cao sẽ làm tăng thêm tiền tải trên khối lượng công việc của tim và động mạch Nếu tình trạng này kéo dài, tim và động mạch có thể không còn duy trì khả năng hoạt động bình thường, dẫn đến các vi tổn thương trên các mạch máu Hệ quả là bệnh nhân sẽ tăng nguy cơ mắc phải biến cố đột quỵ, suy tim hoặc giảm chức năng thận Hơn nữa, huyết áp cao cũng có thể làm tăng nguy cơ đau tim và nguy cơ này sẽ giảm đi nhanh chóng nếu huyết áp được kiểm soát

- Nhưng đặc tính giãn mạch của diltiazem không mạnh bằng nifedipin thuộc nhóm chẹn calci dihydropyridin Không giống nifedipin, diltiazem ức chế hệ thống dẫn truyền tim, tác động chủ yếu vào nút nhĩ - thất và một phần nào đến nút xoang Thuốc làm giãn mạch ngoại biên và động mạch vành, nên làm cơ tim giảm nhu cầu tiêu thụ oxy, giảm co bóp và làm giảm huyết áp Các tác dụng dược lý phối hợp đó

có lợi và làm cho thuốc này có hiệu quả như các thuốc chẹn bêta trong điều trị đau thắt ngực và tăng huyết áp Thuốc này được chỉ định khi các thuốc chẹn beta có chống chỉ định, kém dung nạp hoặc không hiệu quả Do diltiazem có tác dụng ức chế dẫn truyền ở nút nhĩ - thất nên diltiazem còn được chỉ định điều trị một số loạn nhịp tim Diltiazem thuộc nhóm IV thuốc chống loạn nhịp

6) Chỉ định

- Điều trị và dự phòng cơn đau thắt ngực, kể cả đơn đau thắt ngực Prinzmetal,

đau thắt ngực do bệnh động mạch vành mạn tính, đau thắt ngực do suy mạch vành cấp, suy tim không chênh lên khi đã dùng các thuốc chẹn beta và nitrat đủ liều nhưng không đỡ, hoặc không dung nạp

- Điều trị tăng huyết áp nhẹ và vừa, đặc biệt tăng huyết áp có nguy cơ cao bị

bệnh mạch vành, kể cả người đái tháo đường

- Nhịp nhanh trên thất khi nhịp tim không đáp ứng với thao tác kích thích dây

thần kinh phế vị hoặc adenosin Kiểm soát tạm thời tần số nhanh của thất trong futter hoặc rung nhĩ khi không có chống chỉ định

7) Tác dụng không mong muốn, chống chỉ định

●Tác dụng không mong muốn:

- Các dấu hiệu của phản ứng dị ứng, như phát ban, nồi mề đay, ngứa, đỏ,

sưng, phồng rộp hoặc da bong tróc có hoặc không kèm theo sốt, thở khò khè, tức ngực hoặc cổ họng, khó thở, khó nuốt hoặc nói chuyện, khàn giọng bất thường hoặc sưng của miệng, mặt, môi, lưỡi hoặc cổ họng

- Các dấu hiệu của tổn thương gan như nước tiểu sẫm màu, cảm thấy mệt mỏi

chán ăn, đau bụng hoặc đau dạ dày, phân màu nhạt, nôn trớ, vàng da hoặc vàng mắt

- Phản ứng da nghiêm trọng như đỏ da, sưng nề, phồng rộp hoặc bong tróc

(có hoặc không kèm theo sốt), mắt đỏ hoặc dễ bị kích thích, lở loét trong miệng, cổ họng, mũi hoặc mắt

- Đau đầu cảm thấy chóng mặt, mệt mỏi hoặc yếu cơ.

- Với liều điều trị, diltiazem thường dung nạp tốt Các tai biến nghiêm trọng đòi hỏi phải ngừng hoặc điều chỉnh liều hiếm có; tuy vậy, khoảng 1% người bệnh phải ngừng thuốc vì các rối loạn tiêu hoá, phát ban ở da, và tim đập chậm

Thường gặp, ADR > 1/100

Toàn thân: Phù cổ chân, đau đầu, chóng mặt, ngủ gà

Tuần hoàn: Blốc nhĩ thất độ 1

Tiêu hóa: Buồn nôn, táo bón

Da: Ngứa ngáy, ngoại ban

Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100

Nhịp tim chậm, mày đay

Hiếm gặp, ADR < 1/1 000

Toàn thân: Ban ở mặt với cảm giác nóng bừng

Tuần hoàn: Blốc nhĩ thất độ 2 và 3, ngừng xoang, đau thắt ngực tăng thêm, đánh trống ngực, tụt huyết áp, tim đập nhanh, ngoại tâm thu

Tiêu hóa: Phì lợi, viêm gan

Da: Ban đỏ đa dạng, phù Quincke

Cơ xương khớp: Đau cơ, đau khớp

Thần kinh: Lú lẫn hoặc mất ngủ

Ban do quá mẫn cảm, thường nhẹ và thoáng qua nhưng một số ít trường hợp

có thể bị ban đa dạng, viêm da tróc vảy Tăng men gan thoáng qua và viêm gan Diltiazem cũng gây suy tim sung huyết, đòi hỏi chăm sóc kỹ người

bệnh khi có suy chức năng thất trái

●Chống chỉ định:

- Hội chứng suy nút xoang (trừ khi đã đặt máy tạo nhịp thất)

- Blốc nhĩ thất độ 2 và độ 3 (trừ khi đã đặt máy tạo nhịp thất)

- Giảm huyết áp nặng (huyết áp tâm thu < 90 mmHg)

- Dùng thuốc uống cho người bị nhồi máu cơ tim cấp có sung huyết phổi trên X-quang phổi

- Mẫn cảm với diltiazem

- Suy thất trái nặng kèm theo sung huyết phổi Nhịp tim chậm < 50/phút

- Chống chỉ định tiêm tĩnh mạch: Khi bị sốc tim, nhịp nhanh thất, flutter nhĩ hoặc rung nhĩ có đường dẫn truyền phụ (thí dụ kèm hội chứng Wolff-Parkinson-White hoặc hội chứng Lown-GanongLevine) hoặc đồng thời hoặc vừa mới (trong vòng vài giờ) tiêm tĩnh mạch thuốc chẹn beta

8) Liên quan đến cấu trúc - tác dụng

- Ether metyl 4’-aryl + nhóm thế cơ bản gắn vào N (N bậc 3 mang tính baze) 1 ( với pKa trong phạm vi sinh lý) là điều kiện tiên quyết cho hoạt động chẹn kênh calxi trong thực nghiệm và thực tế trên cơ thể người

- Nhóm thế hút điện tử ở C6, C3, C7 có thể thay thế để làm tăng hoạt lực

thuốc

- Vòng lactam ?????

- Không chỉ tác động nên kênh calxi ở cơ trơn và cơ tim mà nhờ cấu trúc

nhóm non-dihydropyridin mà diltiazem ức chế hệ thống dẫn truyền tim, tác động chủ động vào kênh calxi loại T, bộ phận tao nhịp của tim và tâm nhĩ gây chậm nhịp tim

9) Các dạng bào chế và phối hợp (nếu có), một số tên biệt dược thông dụng

●Dạng bào chế

- Viên nén diltiazem hydroclorid 60 mg

- Nang diltiazem hydroclorid 60 mg, 90 mg, 120 mg, 180 mg, 240 mg, 300 mg

- Thuốc tiêm 25 mg; thuốc dùng đường truyền tĩnh mạch 100 mg

- Viên nén giải phóng chậm diltiazem hydroclorid 60 mg, 90 mg và 120 mg

●Một số tên biệt dược thông dụng:

*Diltiazem Stada 60 mg

Nhà sản xuất: Công ty LD TNHH Stada - Việt Nam

Dạng bào chế: viên nén

*Tilhasan 60

Nhà sản xuất: Công ty TNHH Hasan-Dermapharm

Dạng bào chế: viên nén bao phim

*Bidizem MR 200

Nhà sản xuất: Công ty cổ phần Dược-TTBYT Bình Định Dạng bào chế: viên nang cứng giải phóng kéo dài

* Herbesser 60

Dạng bào chế: Viên nén

Nhà sản xuất: Mitsubishi Tanabe

10) Bảo quản, tương kỵ

- Thuốc diltiazem cần được bảo quản ở nhiệt độ dưới 30 C, trong bao gói kín, o tránh ẩm và ánh sáng

- Diltiazem hydroclorid dạng tiêm trong lọ phải bảo quản ở nhiệt độ 2 - 8 °C, không được làm đóng băng

- Diltiazem hydroclorid dạngtiêm có thể để ở nhiệt độ phòng tới 1 tháng, sau

đó, phải loại bỏ

- Diltiazem hydroclorid bột để tiêm trong bơm tiêm dùng 1 lần phải bảo quản

ở nhiệt độ 15 - 30 °C Tránh không được làm đóng băng bột

- Có tiềm năng tương kỵ với nhiều thuốc bao gồm: Acetazolamid, aciclovir, aminophylin, ampicilin, ampicilin natri phối hợp với sulbactam natri, cefamandol, cefoperazol, diazepam, furosemid, heparin, hydrocortison natri succinat, insulin thường, methylpred-nisolon natri succinat, mezlocilin, nafcilin, phenytoin, rifampin và natri bicarbonat;

- Tuy nhiên, nhà sản xuất cho rằng dung dịch đã hoàn nguyên diltiazem hydroclorid trong bơm tiêm dùng 1 lần tương hợp với insulin (insulin thường; 100 đv/ml), cần tham khảo chỉ dẫn của nhà sản xuất

Tài liệu và đường link tham khảo:

- Dược điển Anh

- Dược thư Việt Nam

- Calcium channel blockers | Chemistry and SAR

https://www.youtube.com/watch?v=EYMEWmsMGn8

- Sách giáo trình hóa dược tập 1 – Bộ Y Tế