bài tiểu luận môn hóa dược i k74 chủ đề ranitidin

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BỘ MÔN HÓA DƯỢC

BÀI TIỂU LUẬN MÔN HÓA DƯỢC I – K74

CHỦ ĐỀ: RANITIDIN

Trình bày: Nhóm 3 – Tổ 4 lớp A1K74Thời gian: 03/10/2021

Thành viên nhóm:

 Phạm Quốc Đạt – 1901102 Trần Thị Xuân – 1901793 Lê Thị Thanh Hằng – 1901196

HÀ NỘI – 2021

MỤC LỤC

I TÊN VÀ CÔNG THỨC CẤU TẠO 3

II.NGUỒN GỐC VÀ CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ 4

1 Nguồn gốc 4

2 Các phương pháp điều chế chính 5

III.TÍNH CHẤT LÝ HÓA CHUNG CỦA RANITIDINE 7

IV LIÊN QUAN CẤU TRÚC VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC 8

V.PHƯƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM 8

1 Định tính 8

A Phép đo quang phổ hấp thụ hồng ngoại (IR) 8

B Phép đo quang phổ UV-VIS 8

XI.CÁC DẠNG BÀO CHẾ THƯỜNG GẶP 17

TÀI LIỆU THAM KHẢO 19

I TÊN VÀ CÔNG THỨC CẤU TẠO

CTPT: C13H22N4O3STên theo IUPAC:

(E) – 1 - N’ – {2 – {{5 – [(dimethylamino)methyl]furan – 2 – yl}ethyl} – 1 – N – methyl – 2 – nitroethene – 1,1 – diamine.

Tên chung quốc tế: Ranitidin

Tên thường gọi (tên thương mại): Zantac hoặc Raticina.

II NGUỒN GỐC VÀ CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ

1.Nguồn gốc.

Ranitidine được phát hiện vào năm 1960 tại Công ty Dược phẩm Glaxo – hiệnlà một phần của GlaxoSmithKline Lần đầu tiên Ranitidine được bán trên thịtrường là đầu những năm 1981 Từ khi được cấp phép thì đây là loại thuốc quantrọng nhất cần có trong hệ thống y tế cơ sở và nằm trong danh sách các loạithuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế WHO.

Ranitidine là kết quả của quá trình nghiên cứu để tìm ra cấu trúc thuốc hợp lý.Quá trình đã sử dụng những ưu điểm trong cấu trúc trước đó của Cimetidinetrong việc đối kháng thụ thể Histamin H2 và kết hợp với cấu trúc định lượng tốiưu để tạo ra Ranitidine Cụ thể thì chất đối kháng thụ thể Histamin H2 lần đầutiên phải kể đến là Cimetidine, được phát triển bởi Sr James Black tại Smith,Kline và French (SKF) Sau đó cimetidin được ra mắt tại Vương quốc Anh vớicái tên Tagamet vào tháng 11 năm 1976.

Từ đó, Công ty Glaxo đã tinh chỉnh mô hình này hơn nữa bằng cách thay thếvòng imidazole của Cimetidine thành vòng furan có 1 nhóm thế chứa Nitơ và từđó tạo thành Ranitidine.

Theo các nghiên cứu thì Ranitidin có khả năng dung nạp rất tốt nên ít gây racác phản ứng gây hại cho người sử dụng Hơn nữa chất này còn có tác dụng kéodài hơn so với Cimetidine và ít gây ra tác dụng không mong muốn hơn.

Điều bất ngờ là vào đầu những năm 1990, vị trí thứ nhất theo tổng doanh sốbán ra trên thị trường dược phẩm thế giới là thuốc chống viêm loét ranitidine(zantac) Vào năm 1993, loại thuốc này đã được mua với tổng số tiền là 3.5 tỷUSD trong tổng số doanh thu toàn thế giới các loại dược phẩm là 160 tỷ USD.Tại các nước phương Tây, nhờ tính chất hoàn toàn không gây hại, zantac đượcbán không cần chỉ định của bác sĩ Việc sử dụng rộng rãi ranitidine và một loạtcác đồng đẳng của nó (26, 38 và 105 43) trong 10 năm gần đây đã đưa đến khảnăng chữa thành công bệnh viêm loét dạ dày và tá tràng.

2 Các phương pháp điều chế chính.

A Phương pháp 1:

SƠ ĐỒ QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ

hydrochloride N-methyl-1-(methylthio)-

2-nitroethen-1-amid

Quy trình tổng hợp:

Cho 5-dimethylaminomethyl-furanylmethanol phản ứng với mercaptomethylamine bằng dung dịch HCl tạo ra 2-[(5-dimethylamino-methyl-2-furanyl)methylthio]ethaneamine Sau đó cho chất này kết hợp với N-methyl-1-methylthio-2-nitrotheneamine bằng cách đun nóng hỗn hợp ở 120°C.

2-Trong đó thì hợp chất N-methyl-1-methylthio-2-nitrotheneamine thu được bằngphản ứng của 1,1-bis(methylthio)-2-nitroethene với methylamine với sự có mặt củaethanol trong hỗn hợp phản ứng.

thành chất (4) Sau đó chất (4) được cho phản ứng với methylamino-2-nitroetylen để tạo ra sản phẩm cuối cùng là Ranitidine.

1-methylthio-1-III TÍNH CHẤT LÝ HÓA CHUNG CỦA RANITIDINE

Ranitidine là một chất đối kháng thụ thể histamin H2, dạng bột kết tinh màutrắng Dạng base ít tan trong nước, tan trong acid vô cơ loãng.

 Khối lượng phân tử: 314,40 đvC Nhiệt độ nóng chảy: 69-70 ० C

 Nhân thơm: Hấp thụ UV có ứng dụng:

 Định tính bằng phương pháp quét UV, đo độ hấp thụ riêng, SKLM. Định lượng bằng phương pháp đo quang, HPLC.

 Tính base: Tan trong acid vô cơ loãng có ứng dụng:

 Pha chế phẩm tiêm kết hợp với HCl – dạng dược dụng chính Định tính bằng phản ứng với thuốc thử Alcaloid

 Định lượng bằng phương pháp đo acid trong môi trường khan.

IV LIÊN QUAN CẤU TRÚC VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC

V PHƯƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM

1 Định tính

A Phép đo quang phổ hấp thụ hồng ngoại (IR)

Phổ hấp thụ hồng ngoại của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng

ngoại của ranitidin hydroclorid chuẩn (ĐC) Nếu phổ hấp thụ của chế phẩm và

chuẩn có sự khác biệt, hoà tan riêng rẽ 10mg chế phẩm và 10mg chất đối chiếu

trong 0,5ml metanol (TT) trong cối mã não Làm bay hơi đến khô dưới luồng khínitrogen (TT) Sấy cắn trong chân không trong 30 min Thêm 3 giọt parafin lỏng(TT) vào cắn và nghiền nhỏ cho đến thành hỗn hợp bột nhão có màu trắng đục.

Nén hỗn hợp thu được vào giữa đĩa trong suốt và ghi lại các quang phổ mới

B Phép đo quang phổ UV-VIS

Dung dịch chế phẩm 0,001% trong nước, ở vùng bước sóng từ 200 nm đến360 nm có 2 cực đại hấp thụ 229 và 315 nm Tỷ số độ hấp thụ ở 229 so với 315 là1,01–1,07.

C Phản ứng của ion Cl

 Hòa tan trong 2 mL nước (TT) một lượng chế phẩm tương đương với khoảng 2

mg clorua (Cl-) hoặc dùng 2 mL dung dịch đã chỉ định. Axit hóa bằng axit nitricloãng ( TT ) và thêm 0,4 mL dung dịch bạc nitrat ( TT) . Lắc và để yên. Một kết

tủa trắng, đông đặc được tạo thành. Ly tâm và rửa kết tủa với ba lượng nước, mỗi

lượng 1 mL, (TT). Tiến hành thao tác này nhanh chóng trong ánh sáng dịu, không

để ý đến thực tế là dung dịch nổi trên mặt có thể không trở nên trong suốt hoàn

Phổ hấp thụ hồng ngoại của ranitidin hydroclorid

toàn. Hòa tủa trong 2 mL nước và thêm 1,5 mL amoniac (TT). Kết tủa dễ dàng hòa

tan, ngoại trừ một số hạt lớn hòa tan chậm.

2 Thử tinh khiết (Phương pháp sắc ký lỏng)

Dung dịch thử: Hòa tan 13 mg chế phẩm trong pha động A và pha loãng thành 100,0

ml bằng pha động A

Dung dịch đối chiếu (a): Hòa tan 6,5 mg tạp chất A chuẩn của ranitidin trong pha

động A và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (b): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng pha

động A.

Dung dịch đối chiếu (c): Hòa tan tạp chất J chuẩn của ranitidin có trong một lọ

chuẩn trong 1,0 ml dung dịch thử.

Dung dịch đối chiếu (d): Để tạo tạp chất D và H, Hòa tan 6,5 mg chế phẩm trong 2,5ml dung dịch natri hydroxyd 1M (TT) và đun nóng đến 60°C trong 5 phút, rồi pha

Pha động B(%tt/tt)

 Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống:

Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3), độ phân giải giữa pic của tạp chất Jvà pic của ranitidin ít nhất là 1,5 Sắc ký đồ của mẫu trắng không được có bất kỳ picnào có cùng thời gian với pic của tạp chất A trên sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (1).

 Giới hạn:

dịch đối chiếu (b) (0,5%);

tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (b) (0,2%) ;

tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (b) (0,10%);

sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (b) (0,5%);

 Tạp chất C: N-[2-[[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl] methyl]sulfinyl]ethyl]-N’-methyl-2- nitroethen-l,l-diamin.

 Tạp chất D: N-[2-[[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]

methyl]sulfanyl]ethyl]-2-nitroacetamid.

 Tạp chất E: N-[2-[[[5-[(dimethyloxidoamino)methyl]furan-2- yl]methyl]sulfanyl]ethyl]-N’-methyl-2-nitroethen-l,l-diamin.

 Tạp chất F: [5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methanol.

 Tạp chất G: 3-(methylamino)-5,6-dihydro-2H-l,4-thiazin-2-on-oxim. Tạp chất H: N-methyl-2-nitroacetamid.

2 Cơ chế tác dụng

Histamin có bốn thụ thể là H1, H2, H3 và H4 Histamine khi gắn vào thụ thểH2 sẽ gây ra đáp ứng qua trung gian cAMP (AMP vòng), từ đó hoạt hóa bơm

proton (H+-K+ ATPase) tăng cường hoạt động và tăng đẩy H+ vào lòng dạ dày, dođó tăng acid dạ dày Ranitidine cũng như các thuốc kháng histamine H2 khác ứcchế thụ thể H2 theo cơ chế cạnh tranh với histamine, làm histamine không gắnđược với thụ thể và không gây ra được đáp ứng tăng tiết acid Như vậy acid dạ dàysẽ giảm.

ĐỊNH TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

1 Chỉ định điều trị

Ranitidin được dùng để điều trị:

 Loét tá tràng, loét dạ dày lành tính, loét sau phẫu thuật. Bệnh trào ngược thực quản.

 Hội chứng Zollinger – Ellison.

 Dùng trong các trường hợp cần thiết giảm tiết dịch vị và giảm tiết acid như:Phòng chảy máu dạ dày - ruột, vì loét do stress ở người bệnh nặng, phòngchảy máu tái phát ở người bệnh đã bị loét dạ dày - tá tràng có xuất huyết vàdự phòng trước khi gây mê toàn thân ở người bệnh có nguy cơ hít phải acid(hội chứng Mendelson) đặc biệt ở người bệnh mang thai đang chuyển dạ.

Cơ chế tác dụng của ranitidin

 Điều trị triệu chứng khó tiêu.

2 Chống chỉ định

Chống chỉ định dùng ranitidin ở người bệnh có tiền sử quá mẫn với bất kỳ thànhphần nào của thuốc Ranitidine được chống chỉ định cho những người bị rối loạnchuyển hóa porphyrin cấp tính trước đây, vì có thể tồn tại mối liên hệ giữa việcdùng ranitidine và chứng rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính.

3 Tác dụng không mong muốn

Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy tần suất tác dụng không mong muốn vàokhoảng 3-5% số người được điều trị Hay gặp nhất là đau đầu( 2%), ban đỏ(2%).

Máu: Giảm bạch cầu hạt, giảm toàn bộ huyết cầu kể cả giảm sản tủy xương.

Tim mạch: Chậm nhịp tim, hạ huyết áp, bloc nhĩ thất, suy tâm thu sau khi tiêmnhanh.

Nội tiết: Vú to ở đàn ông Tiêu hóa: Viêm tụy Da: Ban đỏ đa dạng.

Gan: Viêm gan, đôi khi có vàng da.

Mắt: Rối loạn điều tiết mắt.

VIII DƯỢC ĐỘNG HỌC

1 Hấp thu

 Ranitidin dễ dàng hấp thu quá đường tiêu hóa, nồng độ đỉnh trong huyếttương đạt 2-3 giờ sau khi uống Sinh khả dụng của ranitidin sau khi uốngkhoảng 50%

 Sau khi tiêm tĩnh mạch, ranitidin đạt đỉnh trong huyết tương sau khoảng 15phút Sinh khả dụng của ranitidin sau khi tiêm tĩnh mạch là là 90-100%.

2 Thời gian

Thời gian hoạt động từ 8-12 giờ

3. Phân bố

 Thuốc gắn khoảng 15% với protein huyết tương

 Thể tích phân bố là 1,4 L/kg (đối với người có chức năng thận bình thường).

4. Chuyển hóa

Một tỷ lệ nhỏ của ranitidin được chuyển hóa ở gan để thanh N- oxyd, S-oxydvà demethylranitidin; N- oxyd là chất chuyển hóa chính nhưng cũng chỉ chiếmkhoảng 4 đến 6% liều.

5 Thải trừ

Khoảng 30% liều uống và 70% liều tiêm tĩnh mạch được đào thải không biếnđổi qua nước tiểu 24 giờ.

- Có một phần thải qua phân.

- Thời gian bán hủy khoảng 2-3 giờ Trên bệnh nhân suy thận, thời gian bán hủytăng lên từ 8-10 giờ, tạo ra sự tích lũy thuốc.

6 Ảnh hưởng của thức ăn

Nồng độ trong huyết tương không bị ảnh hưởng khi có thức ăn ở dạ dày

IX TƯƠNG TÁC THUỐC

 Ranitidin ức chế rất ít sự chuyển hóa ở gan của một số thuốc (như các thuốcchống đông máu cumarin, theophylin, diazepam, propranolol) Ái lực củaranitidin với men cytochrom P450 vào khoảng 10% so với cimetidin và mức độức chế men gan ít hơn cimetidin 2 - 4 lần.

 Tác dụng làm hạ đường huyết khi dùng phối hợp glipizid với ranitidin hoặccimetidin có gặp nhưng dường như không nhiều.

 Khi dùng phối hợp các kháng sinh quinolon với các thuốc đối kháng H2 thì hầuhết các kháng sinh này không bị ảnh hưởng, riêng có enoxaxin bị giảm sinh khảdụng khi dùng cùng với ranitidin, nhưng sự thay đổi này không quan trọng về mặtlâm sàng.

 Khi dùng ketoconazol, fluconazol và itraconazol với ranitidin thì các thuốc này bịgiảm hấp thu do ranitidin làm giảm tính acid cuả dạ dày.

 Khi dùng theophylin phối hợp với cimetidin thì nồng độ theophylin trong huyếtthanh và độc tính tăng lên, nhưng với ranitidin thì tác dụng này rất ít.

 Ranitidin + clarithromycin: làm tăng nồng độ ranitidin trong huyết tương (57%). Propanthelin bromid làm tăng nồng độ đỉnh của ranitidin trong huyết thanh và

làm chậm hấp thu, có thể do làm chậm sự chuyển vận thuốc qua dạ dày, sinh khảdụng tương đối của ranitidin tăng khoảng 23%.

 Dùng cùng một lúc ranitidin với thức ăn hoặc với một liều thấp các thuốc khángacid (khả năng trung hòa 10 - 15 mili đương lượng HCl trong 10 ml) không thấygiảm hấp thu hay nồng độ đỉnh trong huyết tương của ranitidin.

X ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ BẢO QUẢN1. Viên nén

Bảo quản nơi khô ráo ở nhiệt độ từ 15 - 30 °C Tránh ánh sáng.

2. Thuốc tiêm

Bảo quản ở nhiệt độ 4 - 30 °C Tránh ánh sáng Dung dịch trong không màuhoặc vàng, hơi sẫm màu không ảnh hưởng đến hiệu lực.

XI CÁC DẠNG BÀO CHẾ THƯỜNG GẶP

Biệt dược: Zantac

Thuốc tiêm 25mg/ml ( 2ml, 6ml, 40ml).

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Dược điển Việt Nam V tập 2

https://drive.google.com/drive/folders/14AFLz-KgJCn_h9BnODT7-2 VNSAR-Dược thư quốc gia Việt Nam 2 (2015)

https://drive.google.com/drive/folders/1UIk_C09UvT5QWVTS2LlL2Zng-3 Dược điển Anh 2016

4 Dược điển Mỹ USP 43/NF38

5 Điều trị

https://www.dieutri.vn/r/ranitidin