bài tiểu luận môn hóa dược i k74 chủ đề ranitidin

Quá trình đã sử dụng những ưu điểm trong cấu trúc trước đó của Cimetidine trong việc đối kháng thụ thể Histamin H2 và kết hợp với cấu trúc định lượng tối ưu để tạo ra Ranitidine.. Tiến h

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BỘ MÔN HÓA DƯỢC

BÀI TIỂU LUẬN MÔN HÓA DƯỢC I – K74

CHỦ ĐỀ: RANITIDIN

Trình bày: Nhóm 3 – Tổ 4 lớp A1K74 Thời gian: 03/10/2021

Thành viên nhóm:

 Phạm Quốc Đạt – 1901102

 Trần Thị Xuân – 1901793

 Lê Thị Thanh Hằng – 1901196

HÀ NỘI – 2021

MỤC LỤC

I TÊN VÀ CÔNG THỨC CẤU TẠO 3

II.NGUỒN GỐC VÀ CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ 4

1 Nguồn gốc 4

2 Các phương pháp điều chế chính 5

III.TÍNH CHẤT LÝ HÓA CHUNG CỦA RANITIDINE 7

IV LIÊN QUAN CẤU TRÚC VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC 8

V.PHƯƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM 8

1 Định tính 8

A Phép đo quang phổ hấp thụ hồng ngoại (IR) 8

B Phép đo quang phổ UV-VIS 8

C Phản ứng của ion Cl- 8

2 Thử tinh khiết (Phương pháp sắc ký lỏng) 9

3 Định lượng 12

VI.TÁC DỤNG, CƠ CHẾ TÁC DỤNG 12

1 Tác dụng 12

2 Cơ chế tác dụng 13

VII CHỈ ĐỊNH, CHỐNG CHỈ ĐỊNH TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN 13

1 Chỉ định điều trị 13

2 Chống chỉ định 14

3 Tác dụng không mong muốn 14

VIII DƯỢC ĐỘNG HỌC 15

IX.TƯƠNG TÁC THUỐC 16

X ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ BẢO QUẢN 17

XI.CÁC DẠNG BÀO CHẾ THƯỜNG GẶP 17

TÀI LIỆU THAM KHẢO 19

I TÊN VÀ CÔNG THỨC CẤU TẠO

CTPT: C13H22N4O3S

Tên theo IUPAC:

(E) – 1 - N’ – {2 – {{5 – [(dimethylamino)methyl]furan – 2 – yl}ethyl} – 1 – N – methyl – 2 – nitroethene – 1,1 – diamine.

Tên chung quốc tế: Ranitidin

Tên thường gọi (tên thương mại): Zantac hoặc Raticina.

II NGUỒN GỐC VÀ CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ

1 Nguồn gốc.

Ranitidine được phát hiện vào năm 1960 tại Công ty Dược phẩm Glaxo – hiện

là một phần của GlaxoSmithKline Lần đầu tiên Ranitidine được bán trên thị trường là đầu những năm 1981 Từ khi được cấp phép thì đây là loại thuốc quan trọng nhất cần có trong hệ thống y tế cơ sở và nằm trong danh sách các loại thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế WHO

Ranitidine là kết quả của quá trình nghiên cứu để tìm ra cấu trúc thuốc hợp lý Quá trình đã sử dụng những ưu điểm trong cấu trúc trước đó của Cimetidine trong việc đối kháng thụ thể Histamin H2 và kết hợp với cấu trúc định lượng tối

ưu để tạo ra Ranitidine Cụ thể thì chất đối kháng thụ thể Histamin H2 lần đầu tiên phải kể đến là Cimetidine, được phát triển bởi Sr James Black tại Smith, Kline và French (SKF) Sau đó cimetidin được ra mắt tại Vương quốc Anh với cái tên Tagamet vào tháng 11 năm 1976

Từ đó, Công ty Glaxo đã tinh chỉnh mô hình này hơn nữa bằng cách thay thế vòng imidazole của Cimetidine thành vòng furan có 1 nhóm thế chứa Nitơ và từ

đó tạo thành Ranitidine

Theo các nghiên cứu thì Ranitidin có khả năng dung nạp rất tốt nên ít gây ra các phản ứng gây hại cho người sử dụng Hơn nữa chất này còn có tác dụng kéo dài hơn so với Cimetidine và ít gây ra tác dụng không mong muốn hơn

Điều bất ngờ là vào đầu những năm 1990, vị trí thứ nhất theo tổng doanh số bán ra trên thị trường dược phẩm thế giới là thuốc chống viêm loét ranitidine

(zantac) Vào năm 1993, loại thuốc này đã được mua với tổng số tiền là 3.5 tỷ

USD trong tổng số doanh thu toàn thế giới các loại dược phẩm là 160 tỷ USD

Tại các nước phương Tây, nhờ tính chất hoàn toàn không gây hại, zantac được

bán không cần chỉ định của bác sĩ Việc sử dụng rộng rãi ranitidine và một loạt

các đồng đẳng của nó (26, 38 và 105 43) trong 10 năm gần đây đã đưa đến khả

năng chữa thành công bệnh viêm loét dạ dày và tá tràng

2 Các phương pháp điều chế chính.

A Phương pháp 1:

SƠ ĐỒ QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ

Dimethylamine

hydrochloride

Paraform-aldehyde Furfuryl alcohol

5-(dimethylamino-methyl)furfuryl alcohol

(I)

(II)

Cysteamine hydrochloride

N-methyl-1-(methylthio)-2-nitroethen-1-amid

Quy trình tổng hợp:

Cho 5-dimethylaminomethyl-furanylmethanol phản ứng với 2-mercaptomethylamine bằng dung dịch HCl tạo ra 2-[(5-dimethylamino-methyl-2-furanyl)methylthio]ethaneamine Sau đó cho chất này kết hợp với N-methyl-1-methylthio-2-nitrotheneamine bằng cách đun nóng hỗn hợp ở 120°C

Trong đó thì hợp chất N-methyl-1-methylthio-2-nitrotheneamine thu được bằng phản ứng của 1,1-bis(methylthio)-2-nitroethene với methylamine với sự có mặt của ethanol trong hỗn hợp phản ứng

B Phương pháp 2

SƠ ĐỒ QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ

Quy trình tổng hợp:

Furfural (1) bị khử thành Furfuryl alcohol (2) Chất (2) này được methyl hóa

để tạo thành chất (3) Sau đó chất (3) phản ứng với cysteamin trong HCl đặc để tạo

H 2 /cat.

H + cat.

(3)

(4) (5)

thành chất (4) Sau đó chất (4) được cho phản ứng với 1-methylthio-1-methylamino-2-nitroetylen để tạo ra sản phẩm cuối cùng là Ranitidine

III TÍNH CHẤT LÝ HÓA CHUNG CỦA RANITIDINE

Ranitidine là một chất đối kháng thụ thể histamin H2, dạng bột kết tinh màu trắng Dạng base ít tan trong nước, tan trong acid vô cơ loãng

 Khối lượng phân tử: 314,40 đvC

 Nhiệt độ nóng chảy: 69-70 ० C

 Nhân thơm: Hấp thụ UV có ứng dụng:

 Định tính bằng phương pháp quét UV, đo độ hấp thụ riêng, SKLM

 Định lượng bằng phương pháp đo quang, HPLC

 Tính base: Tan trong acid vô cơ loãng có ứng dụng:

 Pha chế phẩm tiêm kết hợp với HCl – dạng dược dụng chính

 Định tính bằng phản ứng với thuốc thử Alcaloid

 Định lượng bằng phương pháp đo acid trong môi trường khan

IV LIÊN QUAN CẤU TRÚC VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC

V PHƯƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM

1 Định tính

A Phép đo quang phổ hấp thụ hồng ngoại (IR)

Phổ hấp thụ hồng ngoại của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng

ngoại của ranitidin hydroclorid chuẩn (ĐC) Nếu phổ hấp thụ của chế phẩm và

chuẩn có sự khác biệt, hoà tan riêng rẽ 10mg chế phẩm và 10mg chất đối chiếu

trong 0,5ml metanol (TT) trong cối mã não Làm bay hơi đến khô dưới luồng khí nitrogen (TT) Sấy cắn trong chân không trong 30 min Thêm 3 giọt parafin lỏng (TT) vào cắn và nghiền nhỏ cho đến thành hỗn hợp bột nhão có màu trắng đục.

Nén hỗn hợp thu được vào giữa đĩa trong suốt và ghi lại các quang phổ mới

B Phép đo quang phổ UV-VIS

Dung dịch chế phẩm 0,001% trong nước, ở vùng bước sóng từ 200 nm đến

360 nm có 2 cực đại hấp thụ 229 và 315 nm Tỷ số độ hấp thụ ở 229 so với 315 là 1,01–1,07

C Phản ứng của ion Cl

 Hòa tan trong 2 mL nước (TT) một lượng chế phẩm tương đương với khoảng 2

mg clorua (Cl-) hoặc dùng 2 mL dung dịch đã chỉ định. Axit hóa bằng axit nitric loãng ( TT ) và thêm 0,4 mL dung dịch bạc nitrat ( TT) . Lắc và để yên. Một kết

tủa trắng, đông đặc được tạo thành. Ly tâm và rửa kết tủa với ba lượng nước, mỗi

lượng 1 mL, (TT). Tiến hành thao tác này nhanh chóng trong ánh sáng dịu, không

để ý đến thực tế là dung dịch nổi trên mặt có thể không trở nên trong suốt hoàn

Phổ hấp thụ hồng ngoại của ranitidin hydroclorid

toàn. Hòa tủa trong 2 mL nước và thêm 1,5 mL amoniac (TT). Kết tủa dễ dàng hòa

tan, ngoại trừ một số hạt lớn hòa tan chậm

2 Thử tinh khiết (Phương pháp sắc ký lỏng)

 Chuẩn bị dung dịch:

Pha động A: Acetonitril (TT) – dung dịch đệm (2:98 V/V).

Pha động B: Acetonitril (TT) - dung dịch đệm (22:78 V/V).

Dung dịch đệm: Hòa tan 6,8 g kali dihydrophosphat (TT) trong 950ml nước, điều chỉnh đến pH 7,1 bằng dung dịch natri hydroxyd 10 M (TT) và pha loãng thành 1000ml bằng nước (TT).

Dung dịch thử: Hòa tan 13 mg chế phẩm trong pha động A và pha loãng thành 100,0

ml bằng pha động A

Dung dịch đối chiếu (a): Hòa tan 6,5 mg tạp chất A chuẩn của ranitidin trong pha

động A và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi

Dung dịch đối chiếu (b): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng pha

động A

Dung dịch đối chiếu (c): Hòa tan tạp chất J chuẩn của ranitidin có trong một lọ

chuẩn trong 1,0 ml dung dịch thử

Dung dịch đối chiếu (d): Để tạo tạp chất D và H, Hòa tan 6,5 mg chế phẩm trong 2,5

ml dung dịch natri hydroxyd 1M (TT) và đun nóng đến 60°C trong 5 phút, rồi pha

loãng thành 50,0 ml bằng pha động A

 Điều kiện sắc ký:

 Cột kích thước (10cm x 4,6mm)

 pha tĩnh octadecylsilyl amorphous organosilica polymer (3,5 µm).

 Nhiệt độ cột: 35°C

 Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 230nm

 Tốc độ dòng: 1,5 ml/phút

 Thể tích tiêm: 10 µl

 Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:

Thời gian

(min)

Pha động A (%tt/tt)

Pha động B (%tt/tt)

Tiến hành sắc ký với dung dịch thử, dung dịch đối chiếu (1), (2), (3) và mẫu trắng là pha động A

Định tính các tạp chất: Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo tạp chất A chuẩn của ranitidin dùng và sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) để xác định pic của tạp chất A Sử dụng sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) để xác định pic của tạp chất J

Sử dụng sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (4) để xác định pic của tạp chất D và H Thời gian lưu tương đối so với ranitidin (thời gian lưu khoảng 7 phút): Tạp chất

H khoảng 0,1; tạp chất G khoảng 0,2; tạp chất F khoảng 0,4; tạp chất B khoảng 0,5; tạp chất C khoảng 0,6; tạp chất E khoảng 0,7; tạp chất D khoảng 0,8; tạp chất J khoảng 0,9; tạp chất I khoảng 1,3; tạp chất A khoảng 1,7

 Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống:

Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3), độ phân giải giữa pic của tạp chất J

và pic của ranitidin ít nhất là 1,5 Sắc ký đồ của mẫu trắng không được có bất kỳ pic nào có cùng thời gian với pic của tạp chất A trên sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (1)

 Giới hạn:

dịch đối chiếu (b) (0,5%);

tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (b) (0,2%) ;

tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (b) (0,10%);

sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (b) (0,5%);

chiếu (b) (0,05%)

 Ghi chú:

 Tạp chất A: N, N’ – bis

[2-[[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methyl]sulfanyl]ethyl]-2- nitroethen-1,1 -diamin

 Tạp chất B: 2-[[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2- yl]methyl] sulfanyl]ethanamin

 Tạp chất C: N-[2-[[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl] methyl] sulfinyl]ethyl]-N’-methyl-2- nitroethen-l,l-diamin.

 Tạp chất D: N-[2-[[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]

methyl]sulfanyl]ethyl]-2-nitroacetamid

 Tạp chất E: N-[2-[[[5-[(dimethyloxidoamino)methyl]furan-2- yl] methyl]sulfanyl]ethyl]-N’-methyl-2-nitroethen-l,l-diamin.

 Tạp chất F: [5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methanol

 Tạp chất G: 3-(methylamino)-5,6-dihydro-2H-l,4-thiazin-2-on-oxim.

 Tạp chất H: N-methyl-2-nitroacetamid.

 Tạp chất I: 2,2’-methylenbis[N-[2-[[[5-[(dimethylamino)methy1]

furan-2-yl] methyl] sulfanyl] ethyl]-N’-methyl-2-nitroethen-1,1- diamin].

 Tạp chất J: 1,1’-N'-[methylenbis(sulfandiylethylen)]bis(N’-methyl-

2-nitroethen-1,1 -diamin)

 Tạp chất K: N-methyl-l-methylthio-2-nitroethenamin.

3 Định lượng

Hòa tan 0,280 g chế phẩm trong 35ml nước Chuẩn độ bằng dung dịch natri

hydroxyd 0,1 N (CĐ) Xác định điểm kết thúc bẳng phương pháp chuẩn độ đo điện thế 1 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ) tương đương với 35,09 mg

C13H23ClN4O3S

VI TÁC DỤNG, CƠ CHẾ TÁC DỤNG

1 Tác dụng

Ranitidine là một thuốc đối kháng thụ thể histamin H2, có tác dụng làm giảm lượng acid dạ dày tiết ra cả ngày và đêm trong điều kiện cơ bản (khi đói) và cả trong tình trạng bị kích thích bởi thức ăn, insulin, amino acid, histamin hoặc pentagastrin Ranitidin có tác dụng ức chế tiết acid dạ dày mạnh hơn cimetidin gấp

3 – 13 lần Ranitidin có thể bảo vệ niêm mạc dạ dày chống chảy máu và tác dụng kích thích một số thuốc (ví dụ như aspirin, chống chống viêm không steroid)

2 Cơ chế tác dụng

Histamin có bốn thụ thể là H1, H2, H3 và H4 Histamine khi gắn vào thụ thể H2 sẽ gây ra đáp ứng qua trung gian cAMP (AMP vòng), từ đó hoạt hóa bơm

proton (H+-K+ ATPase) tăng cường hoạt động và tăng đẩy H+ vào lòng dạ dày, do

đó tăng acid dạ dày Ranitidine cũng như các thuốc kháng histamine H2 khác ức chế thụ thể H2 theo cơ chế cạnh tranh với histamine, làm histamine không gắn được với thụ thể và không gây ra được đáp ứng tăng tiết acid Như vậy acid dạ dày

sẽ giảm

VII.

ĐỊNH TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

1 Chỉ định điều trị

Ranitidin được dùng để điều trị:

 Loét tá tràng, loét dạ dày lành tính, loét sau phẫu thuật

 Bệnh trào ngược thực quản

 Hội chứng Zollinger – Ellison

 Dùng trong các trường hợp cần thiết giảm tiết dịch vị và giảm tiết acid như: Phòng chảy máu dạ dày - ruột, vì loét do stress ở người bệnh nặng, phòng chảy máu tái phát ở người bệnh đã bị loét dạ dày - tá tràng có xuất huyết và

dự phòng trước khi gây mê toàn thân ở người bệnh có nguy cơ hít phải acid (hội chứng Mendelson) đặc biệt ở người bệnh mang thai đang chuyển dạ

Cơ chế tác dụng của ranitidin

 Điều trị triệu chứng khó tiêu.

2 Chống chỉ định

Chống chỉ định dùng ranitidin ở người bệnh có tiền sử quá mẫn với bất kỳ thành phần nào của thuốc Ranitidine được chống chỉ định cho những người bị rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính trước đây, vì có thể tồn tại mối liên hệ giữa việc dùng ranitidine và chứng rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính

3 Tác dụng không mong muốn

Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy tần suất tác dụng không mong muốn vào khoảng 3-5% số người được điều trị Hay gặp nhất là đau đầu( 2%), ban đỏ(2%)

Thường gặp , ADR>1/100

Toàn thân: Đau đầu , chóng mặt, yếu mệt

Tiêu hóa: Ỉa chảy

Da: Ban đỏ

Ít gặp, 1/1000<ADR<1/100.

Máu: Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu

Da: Ngứa, đau ở chỗ tiêm

Gan: Tăng transaminase

Hiếm gặp, ADR< 1/1000.

Toàn thân: Các phản ứng quá mẫn xảy ra như mề đay, co thắt phế quản, sốt, choáng phản vệ, phù mạch, đau cơ, đau khớp

Máu: Giảm bạch cầu hạt, giảm toàn bộ huyết cầu kể cả giảm sản tủy xương

Tim mạch: Chậm nhịp tim, hạ huyết áp, bloc nhĩ thất, suy tâm thu sau khi tiêm nhanh

Nội tiết: Vú to ở đàn ông

Tiêu hóa: Viêm tụy

Da: Ban đỏ đa dạng

Gan: Viêm gan, đôi khi có vàng da

Mắt: Rối loạn điều tiết mắt.

VIII DƯỢC ĐỘNG HỌC

1 Hấp thu

 Ranitidin dễ dàng hấp thu quá đường tiêu hóa, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt 2-3 giờ sau khi uống Sinh khả dụng của ranitidin sau khi uống khoảng 50%

 Sau khi tiêm tĩnh mạch, ranitidin đạt đỉnh trong huyết tương sau khoảng 15 phút Sinh khả dụng của ranitidin sau khi tiêm tĩnh mạch là là 90-100%

2 Thời gian

Thời gian hoạt động từ 8-12 giờ

3. Phân bố

 Thuốc gắn khoảng 15% với protein huyết tương

 Thể tích phân bố là 1,4 L/kg (đối với người có chức năng thận bình thường)

4. Chuyển hóa

Một tỷ lệ nhỏ của ranitidin được chuyển hóa ở gan để thanh N- oxyd, S-oxyd

và demethylranitidin; N- oxyd là chất chuyển hóa chính nhưng cũng chỉ chiếm khoảng 4 đến 6% liều

5 Thải trừ

Khoảng 30% liều uống và 70% liều tiêm tĩnh mạch được đào thải không biến đổi qua nước tiểu 24 giờ

- Có một phần thải qua phân

- Thời gian bán hủy khoảng 2-3 giờ Trên bệnh nhân suy thận, thời gian bán hủy tăng lên từ 8-10 giờ, tạo ra sự tích lũy thuốc

6 Ảnh hưởng của thức ăn

Nồng độ trong huyết tương không bị ảnh hưởng khi có thức ăn ở dạ dày

IX TƯƠNG TÁC THUỐC

 Ranitidin ức chế rất ít sự chuyển hóa ở gan của một số thuốc (như các thuốc chống đông máu cumarin, theophylin, diazepam, propranolol) Ái lực của ranitidin với men cytochrom P450 vào khoảng 10% so với cimetidin và mức độ

ức chế men gan ít hơn cimetidin 2 - 4 lần

 Tác dụng làm hạ đường huyết khi dùng phối hợp glipizid với ranitidin hoặc cimetidin có gặp nhưng dường như không nhiều

 Khi dùng phối hợp các kháng sinh quinolon với các thuốc đối kháng H2 thì hầu hết các kháng sinh này không bị ảnh hưởng, riêng có enoxaxin bị giảm sinh khả dụng khi dùng cùng với ranitidin, nhưng sự thay đổi này không quan trọng về mặt lâm sàng

 Khi dùng ketoconazol, fluconazol và itraconazol với ranitidin thì các thuốc này bị giảm hấp thu do ranitidin làm giảm tính acid cuả dạ dày

 Khi dùng theophylin phối hợp với cimetidin thì nồng độ theophylin trong huyết thanh và độc tính tăng lên, nhưng với ranitidin thì tác dụng này rất ít

 Ranitidin + clarithromycin: làm tăng nồng độ ranitidin trong huyết tương (57%)

 Propanthelin bromid làm tăng nồng độ đỉnh của ranitidin trong huyết thanh và làm chậm hấp thu, có thể do làm chậm sự chuyển vận thuốc qua dạ dày, sinh khả dụng tương đối của ranitidin tăng khoảng 23%

 Dùng cùng một lúc ranitidin với thức ăn hoặc với một liều thấp các thuốc kháng acid (khả năng trung hòa 10 - 15 mili đương lượng HCl trong 10 ml) không thấy giảm hấp thu hay nồng độ đỉnh trong huyết tương của ranitidin

X ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ BẢO QUẢN

1. Viên nén

Bảo quản nơi khô ráo ở nhiệt độ từ 15 - 30 °C Tránh ánh sáng

2. Thuốc tiêm

Bảo quản ở nhiệt độ 4 - 30 °C Tránh ánh sáng Dung dịch trong không màu hoặc vàng, hơi sẫm màu không ảnh hưởng đến hiệu lực

XI CÁC DẠNG BÀO CHẾ THƯỜNG GẶP

Biệt dược: Zantac