Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn.Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn.Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn.Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn.Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn.Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn.Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn.Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn.Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn.Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn.Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn.Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn.Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn.Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn.Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn.Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn.Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn.Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn.Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn.Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn.Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn tNghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn.Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn.Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn.Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn.Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn.Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn.Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn.Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn.Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn.Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn.Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn.Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn.Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn.Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn.Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn.Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn.Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn.Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn.rầm cảm tái diễn.Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn.Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn.Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn.

BỘ GIÁO DỤC VÀĐÀOTẠOBỘ YTẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

VŨ SƠN TÙNG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ NỒNG ĐỘ CORTISOL HUYẾT TƯƠNGỞ BỆNH NHÂN RỐI LOẠN TRẦM CẢM TÁI DIỄN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2024

BỘ GIÁO DỤC VÀĐÀOTẠOBỘ YTẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

VŨ SƠN TÙNG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ NỒNG ĐỘ CORTISOL HUYẾT TƯƠNGỞ BỆNH NHÂN RỐI LOẠN TRẦM CẢM TÁI DIỄN

HÀ NỘI – 2024

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng Quảnlí đào tạo Sau đại học, Bộ môn Tâm thần Trường Đại học Y Hà Nội đã tạođiều kiện cho tôi được tham gia khóa học nghiên cứu sinh.

Tôi xin chân thành cảm ơn thầyPGS.TS Nguyễn Văn TuấnvàthầyPGS.TS Eric Hahn– những người thầy đã trực tiếp tận tình hướng dẫn

tôi trong cả quá trình nghiên cứu khoahọc.

Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban lãnh đạo Bệnh viện Bạch Maiđã cho phép tôi được tham gia và hoàn thành khóa học nghiên cứu sinh Tôicũng chân thành cảm ơn tập thể lãnh đạo và nhân viên Viện Sức khoẻ Tâmthần đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi để nhóm nghiên cứu có thể triển khainghiên cứu và thu thập dữ liệu kịpthời.

Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn đến 109 bệnh nhân rối loạn trầm cảmtái diễn và người nhà đã đồng ý tham gia nghiên cứu và đã cung cấp nhữngthông tin quý báu để nhóm nghiên cứu có thể hoàn thành nghiên cứunày.

Cảm ơn những người bạn, anh chị em và gia đình thân yêu luôn bên cạnhđồng hành, động viên tôi những lúc thuận lợi và khi khó khăn để tôi có thêmđộng lực hoàn thành khóa học.

Trong quá trình thực hiện và hoàn chỉnh đề tài không thể tránh khỏi cònnhiều sai sót, nhóm nghiên cứu mong có thể nhận được những ý kiến đónggóp từ quý thầy cô và các bạn bè đồng nghiệp gầnxa.

Tác giả

Vũ Sơn Tùng

LỜI CAM ĐOAN

Tôi làVũ Sơn Tùng, nghiên cứu sinh khóa 38, Trường Đại học Y Hà

Nội, chuyên ngành Tâm thần, xin camđoan:

1 Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn

củaPGS.TS Nguyễn Văn Tuấn và PGS.TS EricHahn.

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại ViệtNam.

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi thựchiện nghiêncứu.

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.

Tác giả

Vũ Sơn Tùng

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

Chữ viết tắtChữ viết đầy đủ

Hormon kích thích vỏ thượng thận

Thang đánh giá trầm cảm Beck

Thụ thể CRH loại 1

Hormon giải phóng corticotropin

Số năm sống bị điều chỉnh bởi tàn tật

Thang đánh giá trầm cảm - lo âu - stress

MentalDisorders, Fifth Edition Cẩm nang chẩn đoánvà

thống kê các rối loạn tâm thần phiên bản thứ 5

Thang đo chất lượng cuộc sống 5 chiều của châu Âu

Protein gắn với FK506 loại 5

Tương tác gen - môi trường

HAM-A HamiltonAnxiety RatingScaleThang đánhgiáloâuHamilton

HAM-D hoặc HDRS Hamilton Depression Rating ScaleThang đánh giá trầm cảm Hamilton

Trục hạ đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận

Bảng phân loại bệnh quốc tế lần thứ 10

Chỉ số về mức độ nghiêm trọng của chứng mất ngủ

Thang đánh giá trầm cảm Montgomery - Asberg

Thang đánh giá tâm thần tối thiểu

Thang đánh giá nhận thức Montreal

Thang chất lượng giấc ngủ Pittsburgh

Thang điểm cường độ đau dạng nhìnZUNG hoặc SAS Zung’s Self - rating Anxiety Scale

Thang đánh giá lo âu Zung

1.2.4 Sự thay đổi của cortisol trong rối loạn trầm cảmtáidiễn 36

1.3 Tình hình nghiên cứu ở Việt Nam và trên toànthếgiới 38

1.3.1 Các nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng của trầm cảmtáidiễn 38

1.3.2 Các nghiên cứu về cortisol và rối loạn trầm cảmtáidiễn 41

Chương 2:ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁPNGHIÊNCỨU 43

2.4 Các biến số và chỉ sốnghiêncứu 45

2.4.1 Cácbiếnsốnềnvềnhânkhẩuhọc 45

2.4.2 Các biến số, chỉ số theo mụctiêu1 46

2.4.3 Các biến số, chỉ số theo mụctiêu2 48

2.5 Kỹ thuật và công cụ thu thậpsốliệu 50

2.6 Quy trình thu thậpsố liệu 59

2.7 Quản lý, xử lý và phân tíchsốliệu 62

2.8 Các sai số trong nghiên cứu và cáchkhắcphục 63

2.9 Đạo đứcnghiêncứu 64

Chương 3:KẾT QUẢNGHIÊNCỨU 65

3.1 Mục tiêu 1: Mô tả đặc điểm lâm sàng rối loạn trầm cảm tái diễn ở bệnhnhân điều trịnộitrú 65

3.1.1 Các đặc điểm nhân khẩu học của nhóm đối tượngnghiêncứu 65

3.1.2 Đặc điểm về tiền sử bệnh của nhóm đối tượngnghiêncứu 66

3.1.3 Đặc điểm chung của giai đoạn bệnhhiệntại 70

3.1.4.Đặc điểm lâm sàng của các triệu chứng ở giai đoạn bệnh hiện tại763.1.5 Đặcđiểmcácthangtrắcnghiệmtâmlýởnhómđốitượngnghiêncứu.853.2 Mục tiêu 2: Phân tích đặc điểm nồng độ cortisol huyết tương ở bệnhnhân trầm cảmtáidiễn 88

3.2.1 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương trung bình 8h và 20hgiữa các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị(T1) và thời điểm sau 4 tuần điềutrị (T2) 88

3.2.2.Liên quan giữa nồng độ Cortisol huyết tương với các thang điểmcậnlâm sàng HAM-D, HAM-A, BECK, ZUNG, DASS,

MMSE,MOCA, PSQI, ISI,VAS,EQ5D 102

Chương 4:BÀNLUẬN 105

4.1 Mục tiêu 1: Mô tả đặc điểm lâm sàng rối loạn trầm cảm tái diễn ở bệnhnhân điều trịnộitrú 105

4.1.1 Các đặc điểm nhân khẩu học của nhóm đối tượngnghiêncứu 105

4.1.2 Đặc điểm về tiền sử bệnh của nhóm đối tượngnghiêncứu 108

4.1.3 Đặc điểm chung của giai đoạn bệnhhiệntại 115

4.2.2 Liên quan giữa nồng độ Cortisol huyết tương với thang điểm cậnlâm sàng HAM-D, HAM-A, BECK, ZUNG, DASS, MMSE,MOCA, PSQI, ISI,VAS,EQ5D 144

KHẢOPHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Các đặc điểm phân biệt trầm cảm lưỡng cực vàđơncực 19

Bảng 3.1 Các đặc điểm nhân khẩu học củabệnhnhân 65

Bảng 3.2 Tiền sử bản thân vàgiađình 66

Bảng 3.3 Đặc điểm về tuổi khởi pháttrầmcảm 67

Bảng 3.4 Tuân thủ điều trị thuốc trước khivào viện 68

Bảng 3.5 Số lượng bệnh lý đi kèm trước đợtkhởi phát 69

Bảng 3.6 Đặc điểm lâm sàng chung giai đoạn bệnhhiệntại 71

Bảng 3.7 Tính chất xuất hiện của cáctriệuchứng 71

Bảng 3.8 Sự thay đổi trong ngày của cáctriệuchứng 73

Bảng 3.9 Các yếu tố làm giảm mức độ của cáctriệuchứng 74

Bảng 3.10 Các yếu tố làm tăng mức độ của cáctriệuchứng 75

Bảng 3.11 Triệu chứng Khísắctrầm 76

Bảng 3.12 Triệu chứng Mất quan tâmthíchthú 77

Bảng 3.13 Triệu chứng Giảm năng lượng dẫn đến tăng mệt mỏi,giảmhoạtđộng 78

Bảng 3.14 Triệu chứng Giảm tập trungchúý 79

Bảng 3.15 Triệu chứng Giảm sút tính tự trọng và lòngtựtin 79

Bảng 3.16 Triệu chứng Ý tưởng bị tội và khôngxứngđáng 80

Bảng 3.17 Triệu chứng Nhìn vào tương lai ảm đạm,bi quan 80

Bảng 3.18 Triệu chứng Ý tưởng và hành vitựsát 81

Bảng 3.19 Triệu chứng Rối loạngiấcngủ 82

Bảng 3.20 Triệu chứng Rối loạnănuống 82

Bảng 3.21 Các triệu chứngcơthể 83

Bảng 3.22 Các triệu chứngloạnthần 84

Bảng 3.23 Các triệuchứng đau 85

Bảng 3.24 Điểm số các thang trắc nghiệm tâm lý ở các thời điểmlúc vào viện(T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1)và thời điểm sau 4 tuầnđiềutrị (T2) 85Bảng 3.25 Diện tích dưới đường cong ROC (AUC) của HAM-D và BECK 87Bảng 3.26 Độ nhạy, độ đặc hiệu và điểm cut-off kiến nghị của HAM-D và

BECK ở thời điểm lúc vàoviện(T0) 88Bảng 3.27 Nồng độ Cortisol huyết tương trung bình ở 2 thời điểm trongngày

(8h và 20h) lúc vào viện (T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị(T1) và thời điểm sau 4 tuần điềutrị (T2) 88Bảng 3.28 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h

giữa nam và nữ ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểm sau 2tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điềutrị (T2) 90Bảng 3.29 Tương quan giữa nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h vớituổikhởi phát trầm cảm ở thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểmsau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điềutrị(T2) 90Bảng 3.30 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h theo tiền

sửbản thân ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểm sau 2 tuầnđiều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điềutrị (T2) 91Bảng 3.31 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h

theo tiền sử gia đình ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời

điểmsau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điềutrị(T2) 92Bảng3.32KhácbiệtvềnồngđộCortisol huyết tương8hvà20htheosốgiaiđoạntrầm

cảmđãmắcởcácthời điểm lúc vào viện (T0), thời điểm

sau2tuầnđiềutrị(T1)vàthờiđiểmsau4tuầnđiềutrị(T2) 92Bảng 3.33 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h theo cáctriệu

chứng tồn dư ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểmsau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điềutrị(T2) 93

Bảng 3.34 Khác biệt về nồngđộCortisolhuyếttương8h

và20htheostressthúcđẩybệnhởcácthời điểmlúcvào viện(T0),thờiđiểm sau2tuần điềutrị(T1)vàthờiđiểmsau4tuầnđiềutrị(T2) 93Bảng 3.35 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h theo mức

độnặng của trầm cảm ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểmsau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điềutrị (T2) 94Bảng 3.36 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h theo

triệuchứng khí sắc trầm ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểmsau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điềutrị (T2) 94Bảng 3.37 KhácbiệtvềnồngđộCortisol huyết tương8h

và20htheotriệuchứngmấtquantâmthíchthúởcác thời điểmlúc vàoviện (T0), thờiđiểmsau2tuầnđiềutrị(T1)vàthờiđiểmsau4tuầnđiềutrị(T2) 95Bảng 3.38 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h theotriệu

chứng giảm năng lượng dẫn đến tăng mệt mỏi, giảm hoạtđộng ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểm sau 2 tuần điềutrị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điềutrị (T2) 95Bảng 3.39 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h theotriệu

chứng giảm tập trung chú ý ở các thời điểm lúc vào viện(T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuầnđiềutrị (T2) 96Bảng 3.40 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20htheo

triệuchứnggiảm sút tínhtựtrọngvàlòngtựtinởcácthời điểm lúc vàoviện (T0),thời điểm sau2tuần điềutrị(T1)vàthời điểm

sau4tuầnđiềutrị(T2) 96Bảng 3.41 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h theo

triệuchứng ý tưởng bị tội và không xứng đáng ở các thời điểm lúc vàoviện (T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4tuần điềutrị(T2) 97

Bảng 3.42 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h theo

triệuchứng nhìn vào tương lai ảm đạm bi quan ở các thời điểm lúc vàoviện (T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4tuần điềutrị(T2) 97Bảng 3.43 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h theo

triệuchứng có ý tưởng và hành vi tự sát ở các thời điểm lúc vào viện(T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuầnđiềutrị (T2) 98Bảng 3.44 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h

theo triệu chứng rối loạn giấc ngủ ở các thời điểm lúc vào viện(T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuầnđiềutrị (T2) 98Bảng 3.45 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h

theo triệu chứng rối loạn ăn uống ở các thời điểm lúc vào viện(T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuầnđiềutrị (T2) 99Bảng 3.46 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h theonhóm

trầm cảm có triệu chứng cơ thể ở các thời điểm lúc vào viện(T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuầnđiềutrị (T2) 99Bảng 3.47 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h theotriệu

chứng loạn thần ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểmsau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điềutrị(T2) 100Bảng 3.48 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h

theo triệu chứng đau ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời

điểmsau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điềutrị(T2)100

Bảng 3.49 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h

theo triệu chứng lo âu ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểmsau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điềutrị(T2) 101Bảng3.50TươngquanSpearman giữanồngđộCortisol

huyếttương8giờvà20giờvàđiểmtrung

bìnhcácthangcậnlâmsàngHAM-D, HAM-A,BECK, ZUNG, DASS, PSQI, ISI, MMSE, MOCA, EQ5D,VASlúcvàoviện(T0) 102Bảng 3.51 Tương quan Spearman giữa nồng độ Cortisol huyết tương 8 giờvà20 giờ và điểm trung bình các thang cận lâm sàng HAM-D,HAM-A, BECK, ZUNG, DASS, PSQI, ISI, MMSE, MOCA,EQ5D,

VAS ở thời điểm sau 2 tuần điềutrị(T1) 103Bảng 3.52 Tương quan Spearman giữa nồng độ Cortisol huyết tương 8 giờ

và20 giờ và điểm trung bình các thang cận lâm sàng HAM-D,HAM-A, BECK, ZUNG, DASS, PSQI, ISI, MMSE, MOCA,EQ5D,

VAS ở thời điểm sau 4 tuần điềutrị(T2) 104

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 2.1 Các bước thu thậpsố liệu 61

Biểu đồ 3.1 Đặc điểm số giai đoạn trầm cảmđãmắc 67

Biểu đồ 3.2 Khoảng cách thời gian giữa các giai đoạntrầmcảm 68

Biểu đồ 3.3 Sang chấn tâm lý thúcđẩybệnh 69

Biểu đồ 3.4 Các triệu chứng bệnhtồndư 70

Biểu đồ 3.5 Mã bệnh tại thời điểmnhậpviện 70

Biểu đồ 3.6 Các triệu chứnglo âu 84

Biểu đồ 3.7 Đường cong ROC của HAM-D và BECK ở thời điểm lúcvào viện (T0) 87

Biểu đồ 3.8 Tỉ lệ các nhóm nồng độ Cortisol huyết tương ở 2 thời điểmtrong ngày (8h và 20h) lúc vào viện (T0), thời điểm sau 2tuầnđiều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điềutrị (T2) 89

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Mô hình bệnh nguyên, bệnh sinh củatrầmcảm 12Hình 1.2 Quan điểm hiện đại về các cảm xúc tích cực và tiêu cựctrong

trầmcảm 15Hình 1.3 Đáp ứng, thuyên giảm, hồi phục, tái phát và tái diễn trầm cảm

trong các giai đoạnđiềutrị 16Hình 1.4 Công thức cấu tạocủa cortisol 23Hình 1.5 Quá trình tổnghợp cortisol 24

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trầm cảm là một rối loạn cảm xúc thường gặp trong tâm thần học TheoTổ chức Y tế Thế giới, tỷ lệ hiện mắc của trầm cảm vào năm 2017 là 4,4% vàcó xu hướng ngày càng tăng.1Hiệp hội Gánh nặng bệnh tật toàn cầu báo cáo:vào năm 2013, trầm cảm là căn nguyên xếp thứ hai gây ra gánh nặng bệnh tậttrên toàn thế giới.2

Trầm cảm có khuynh hướng tái diễn: bệnh nhân mắc một giai đoạn trầmcảm thường sẽ trải qua giai đoạn trầm cảm tiếp theo Mueller tiến hành mộtnghiên cứu tiến cứu theo dõi 380 bệnh nhân trầm cảm đã hồi phục hoàn toàn.Tác giả báo cáo: sau 15 năm, 85%sốngười được theo dõi tái diễn ít nhất mộtgiai đoạn trầm cảm.3Hollon và cộng sự (2006), trong một nghiên cứu kéo dàinhiều năm về trầm cảm, đã kết luận: bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễnbiểu hiện lâm sàng đa dạng, số lượng triệu chứng nhiều hơn với mức độ triệuchứng nghiêm trọng hơn đáng kể so với những bệnh nhân chỉ có duy nhất mộtgiai đoạn trầm cảm (p = 0,0048).4Cũng do biểu hiện lâm sàng đa dạng, việcphân biệt rối loạn trầm cảm tái diễn với trầm cảm lưỡng cực còn gặp nhiềukhó khăn Hirschfeld (2003) nghiên cứu trên 4192 đối tượng đã được chẩnđoán xác định là rối loạn cảm xúc lưỡng cực Tác giả cho thấy có 69% bệnhnhân đã từng bị chẩn đoán sai, trong đó trầm cảm đơn cực là chẩn đoán saiphổ biến nhất.5Điều này không chỉ ảnh hưởng nhiều đến chất lượng điều trịmà còn làm tăng gánh nặng cho bệnh nhân và gia đình ngườibệnh.

Rối loạn hoạt động của trục hạ đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận(HPA) là sự bất thường về sinh học được biết đến rộng rãi nhất ở trầm cảm.Tình trạng tăng nồng độ cortisol máu thường được ghi nhận ở nhiều bệnhnhân trầm cảm có triệu chứng cơ thể, có các triệu chứng loạn thần hoặc có ýtưởng - hành vi tự sát,…6Những bệnh nhân có trục HPA tăng hoạt độngthườngítphảnứnghơnvớicanthiệp giảdượcvàliệupháptâmlý.Dođó,

nhóm bệnh nhân trầm cảm có nồng độ cortisol máu tăng có thể cần một chiếnlược điều trị riêng: tăng cường can thiệp dược lý hoặc liệu pháp shockđiện.7Ngoài ra, một phân tích tổng hợp đã chỉ ra rằng: khoảng 50% bệnh nhântrầm cảm có nồng độ cortisol là tương tự khi so sánh trước và sau điều trị Cácthử nghiệm lâm sàng sử dụng hợp chất làm giảm glucocorticoid đã mang lạicác kết quả không giống nhau Có thể thấy, mặc dù có bằng chứng rõ ràng vềsự thay đổi của trục HPA trong trầm cảm, các nghiên cứu hiện nay vẫn chưađưa đến kết quả đồng nhất Hướng đi tương lai là nghiên cứu sâu hơn về cáckiểu hình của trầm cảm, để có thể xác định dưới nhóm nào của trầm cảm sẽtăng hoặc giảm cortisol, dưới nhóm nào có thể dùng cortisol như một chỉ sốtheo dõi và dưới nhóm nào đáp ứng tốt với phương pháp điều trị tác động đếncác hormon của trục hạ đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận.2

Trên thế giới, đã có nhiều nghiên cứu về rối loạn trầm cảm nói chungnhưng các nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng của rối loạn trầm cảm tái diễnnói riêng còn ít Các nghiên cứu về vai trò của cortisol cũng như của trụcHPA trong bệnh nguyên bệnh sinh, đáp ứng điều trị cũng như dự phòng táidiễn trầm cảm còn nhiều khác biệt về kết quả Ở Việt Nam, các nghiên cứunày cũng còn hạn chế, đặc biệt hiện chưa có nghiên cứu nào về đặc điểm củacortisol trong rối loạn trầm cảm tái diễn Chính vì những lý do này, chúng tôi

thực hiện đề tài “Nghiên cứu đặc điểmlâmsàng và nồng độ Cortisol

huyếttương ở bệnh nhân rối loạn trầmcảmtái diễn”, với hai mụctiêu:

1.Mô tả đặc điểm lâm sàng rối loạn trầm cảm tái diễn ở bệnh nhân điềutrịnội trú tại Viện Sức khỏe Tâm thần - Bệnh viện BạchMai.

2.Phân tích đặc điểm nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân trầmcảmtái diễn.

Chương 1TỔNG QUAN1.1 Đại cương về rối loạn trầm cảm táidiễn

1.1.1 Khái niệm

Rối loạn cảm xúc bao gồm một nhóm lớn các rối loạn tâm thần, trong đócảm xúc bệnh lý và các bất thường liên quan đến thần kinh thực vật và tâmthần vận động chi phối bệnh cảnh lâm sàng Rối loạn cảm xúc hiện được coilà các hội chứng thay vì là các triệu chứng rời rạc Mỗi hội chứng này baogồm một nhóm các dấu hiệu và triệu chứng, duy trì trong khoảng thời gian vàituần đến vài tháng, đại diện cho một sự khác biệt rõ rệt so với tình trạng thôngthường của một cá nhân và có xu hướng tái diễn theo thờigian.7

Trầm cảm và hưng cảm là những giới hạn đối lập của phổ cảm xúc Theoy văn kinh điển, hưng cảm và trầm cảm là hai cực riêng biệt, vì vậy sinh rathuật ngữ trầm cảm đơn cực (những bệnh nhân chỉ trải qua các giai đoạn trầmcảm) và trầm cảm lưỡng cực (những bệnh nhân trải qua cả giai đoạn trầm cảmvà hưng cảm).8Đặc điểm chung của tất cả các loại rối loạn trầm cảm là sự hiệndiện của nỗi buồn, cảm giác trống rỗng hoặc tâm trạng cáu kỉnh; kèm theonhững thay đổi về nhận thức và cơ thể; ảnh hưởng đáng kể đến khả năng sinhhoạt và làm việc của cá nhân Sự khác biệt giữa các rối loạn là các vấn đề vềthời điểm khởi phát, thời gian mắc bệnh hoặc căn nguyên được giả định vàmột số đặc điểm lâm sàng riêngbiệt.6

Rối loạn trầm cảm điển hình đại diện cho một tình trạng bệnh cổ điểntrong nhóm rối loạn trầm cảm này Đây là một khái niệm được đề cập đếntrong Sổ tay chẩn đoán và thống kê các rối loạn tâm thần của Hiệp hội tâmthần Mỹ (DSM) Rối loạn được đặc trưng bởi ít nhất một giai đoạn trầm cảmkéo dài trong thời gian ngắn nhất là hai tuần; liên quan đến những thay đổi rõràng về khí sắc và sự quan tâm thích thú, thay đổi nhận thức và các triệu

chứng thần kinh thực vật.2Bệnh nhân có có sự thuyên giảm rõ rệt giữa các đợtbệnh Chẩn đoán rối loạn trầm cảm điển hình ngay khi bệnh nhân có một giaiđoạn trầm cảm duy nhất, mặc dù rối loạn này thường tái diễn trong phần lớncác trườnghợp.6

Ở Việt Nam, trầm cảm được chẩn đoán theo tiêu chuẩn của Bảng phânloại bệnh quốc tế ấn bản lần thứ 10 (ICD-10) của Tổ chức y tế thế giới năm1992 Theo đó, một giai đoạn trầm cảm biểu hiện bằng khí sắc trầm, mất mọiquan tâm thích thú, giảm năng lượng dẫn tới tăng mệt mỏi và giảm hoạt động;các triệu chứng tồn tại trong khoảng thời gian ít nhất hai tuần Ngoài ra, trầmcảm còn biểu hiện các triệu chứng khác như: giảm sự tập trung và chú ý, giảmtính tự trọng và lòng tự tin, ý tưởng bị tội và không xứng đáng, nhìn vàotương lai ảm đạm bi quan, ý tưởng và hành vi tự hủy hoại hoặc tự sát, rối loạngiấc ngủ và ăn uống, rối loạn về chức năng tìnhdục,…9

Trầm cảm tái diễn là một rối loạn đặc trưng bởi sự lặp đi lặp lại nhữnggiai đoạn trầm cảm; có thể là giai đoạn trầm cảm nhẹ, vừa hoặc nặng Đồngthời, bệnh nhân không có tiền sử các giai đoạn tăng khí sắc và tăng hoạt độngđủ để đáp ứng tiêu chuẩn của một giai đoạn hưng cảm Tuổi khởi phát, mứcđộ trầm trọng, thời gian kéo dài và tần suất các giai đoạn trầm cảm rất khácnhau giữa các bệnh nhân Người bệnh trầm cảm tái diễn thường đạt được sựphục hồi hoàn toàn giữa các giai đoạn, nhưng một số ít bệnh nhân có thể pháttriển thành trầm cảm daidẳng.10

1.1.2 Dịch tễhọc

Khảo sát Sức khỏe tâm thần thế giớiđã đánh giá gần 90.000 cá nhân ở 18

quốc gia đến từ mọi châu lục Tỷ lệ mắc trầm cảm trung bình trong 12 thángđược ghi nhận là gần 6%.11Theo ước tính, gần 20% dân số đáp ứng tiêu chuẩnchẩn đoán trầm cảm tại ít nhất một thời điểm trong cuộc đời của họ.12Kể từsau tuổi dậy thì, nữ giới có nguy cơ phát triển trầm cảm cao gấpkhoảng

hai lần so với nam giới.13Tuổi khởi phát rối loạn trầm cảm điển hình trungbình là khoảng 25 tuổi.11Tỉ lệ mắc trầm cảm nói chung giảm dần theo tuổi kểtừ khi bước vào đầu lứa tuổi trưởng thành.14Theo DSM V, tỷ lệ mắc trầm cảmđiển hình từ 18 đến 29 tuổi cao gấp ba lần người trên 60 tuổi Rối loạn trầmcảm điển hình có thể khởi phát lần đầu ở mọi lứa tuổi và khởi phát trầm cảmở giai đoạn cuối đời không phải là hiếmgặp.6

Về bản chất, trầm cảm là một rối loạn tâm thần tiến triển: phần lớn bệnhnhân trải đã qua một giai đoạn trầm cảm sẽ tiếp tục trải qua một giai đoạntrầm cảm khác trong tương lai Tỷ lệ tái diễn trầm cảm ở các cơ sở chăm sócsức khỏe tâm thần là 60% sau 5 năm, 67% sau 10 năm và 85% sau 15năm.Tỉlệ này thấp hơn trong dân số nói chung với ước tính vào khoảng 35%sau 15 năm.15Ngoài ra, nguy cơ tái diễn trầm cảm tỉ lệ thuận với số giai đoạntrầm cảm mà bệnh nhân đã mắc Sau giai đoạn trầm cảm thứ 3, nguy cơ táidiễn lên tới 90%.16Trong suốt cuộc đời, bệnh nhân trầm cảm tái diễn sẽ trảiqua trung bình khoảng 5 giai đoạn bệnh Tỷ lệ tái diễn cao đã khiến trầm cảmgây ra nhiều vấn đề sức khoẻ nghiêm trọng cũng như gánh nặng bệnh tậtkhổnglồ.17

Hiệp hội Gánh nặng bệnh tật toàn cầu nhận thấy rằng: vào năm 2013, rốiloạn trầm cảm điển hình là căn nguyên xếp hàng thứ hai gây ra gánh nặngbệnh tật ở cấp độ toàn thế giới Điều này được thể hiện qua “số năm sống bịđiều chỉnh bởi tàn tật” (DALYs).18Trong các ước tính gần đây nhất về tácđộng của các bệnh mạn tính từ WHO, 2,5% tổng số DALYs là do trầm cảm.Về mặt DALYs cho nhóm rối loạn tâm thần - thần kinh và sử dụng chất,24,5% tổng DALYs do rối loạn trầm cảm điển hình và 5% là do rối loạnlưỡng cực7 Không chỉ vậy, tình trạng trầm cảm còn ảnh hưởng đến sức khỏethể chất như đái tháo đường, bệnh tim mạch, đột quỵ, tăng huyết áp, béo phì,

trong các quần thể mắc một bệnh lý y tế nói riêng, trầm cảm đều làm tăngnguy cơ tử vong thêm 60 - 80% Rối loạn trầm cảm được cho là nguyên nhângây ra khoảng 10% tổng số tử vong do mọi nguyên nhân trên toàn thế giới.2

1.1.3.1 Cơ sở ditruyền

Sự đóng góp của yếu tố di truyền trong cơ chế gây bệnh của trầm cảmđiển hình được ước tính là xấp xỉ 32%.20Người thân cấp một của bệnh nhântrầm cảm được quan sát thấy là tăng nguy cơ mắc trầm cảm lên gấp ba lần sovới dân số chung.2Các nghiên cứu cũng quan sát thấy sự chồng chéo di truyềngiữa trầm cảm và các rối loạn tâm thần khác, chẳng hạn như như tâm thầnphân liệt và rối loạn cảm xúc lưỡng cực.21,22Nói chung, yếu tố di truyền củatrầm cảm mang tính chất đa gen: bệnh liên quan đến nhiều gen, trong đó tácđộng của mỗi gen lànhỏ.23

Một nghiên cứu liên kết trên toàn bộ bộ gen được tiến hành ở TrungQuốc trên các bệnh nhân trầm cảm tái diễn đang điều trị ngoại trú Kết quả đãphát hiện hai locus gen có mối liên quan đến trầm cảm trên toàn bộ bộ gen, sựliên quan là có ý nghĩa thống kê.24Một nghiên cứu liên kết trên toàn bộ bộ genkhác được thực hiện trên 497 cặp anh chị em phù hợp với rối loạn trầmcảmtáidiễn.Bốnvùnggenđãđượctìmthấylàliênkếtcóýnghĩathốngkê

với trầm cảm tái diễn Chúng nằm trên các vùng nhiễm sắc thể 1p36,12q23.3–q24.11, 13q31.1–q31.3 và 15q25.2 Đặc biệt, đỉnh 12q và 15q vẫncó ý nghĩa quan trọng ở cấp độ toàn bộ bộ gen khi dữ liệu từ nghiên cứu hiệntại và các báo cáo trước đó được kếthợp.25

1.1.3.2 Các yếu tố môitrường

Các yếu tố môi trường liên quan đến mỗi lần tái diễn của trầm cảmthường là các stress cấp tính, xảy ra trong vòng một năm trước khi tái diễnmột giai đoạn bệnh Các stress chính ở tuổi trưởng thành bao gồm: hôn nhânkhông thuận lợi, mất việc làm, khủng hoảng tài chính, các vấn đề sức khỏemạn tính hoặc đe dọa tính mạng, tiếp xúc với bạo lực, chia ly và tang tóc, Đã có bằng chứng rõ ràng về mối quan hệ “theo liều” giữa số lượng và mứcđộ nghiêm trọng của các sự kiện bất lợi trong cuộc sống với nguy cơ, mức độnghiêm trọng và tính chất mạn tính của trầmcảm.26

Ở mỗi cá nhân, các trải nghiệm bất lợi thời thơ ấu (ELS) cũng đã đượcchứng minh là yếu tố nguy cơ cao đối với sự khởi phát trầm cảm về sau.Những sự kiện này bao gồm: lạm dụng thể chất và tình dục, bỏ bê về tâm lý,tiếp xúc với bạo lực gia đình hoặc xa cách cha mẹ sớm Ngoài ra, stress trongtử cung (stress từ thời kì thai nhi) cũng đã được chứng minh làm tăng nguy cơmắc trầm cảm trong cuộc sống sau này Có thể nói trầm cảm có nguồn gốcphát triển não bộ lâu dài và chịu những tác động ảnh hường từ môi trườngngay trong những giai đoạn đầu tiên của cuộcđời.26

1.1.3.3 Tương tác gen - môitrường

Hiện tượng thiếu sự nhất quán và ít có khả năng nhân rộng kết quả củacác nghiên cứu liên kết trên toàn bộ bộ gen đã được quan sát thấy trong nhiềunghiên cứu về trầm cảm Hiện tượng này được giải thích bởi thực tế: nhiềubiến thể di truyền chỉ làm tăng nguy cơ mắc trầm cảm khi tiếp xúc với cácyếutốgâystressvàhoàncảnhmôitrườngbấtlợi.Đâyđượcgọilàmôhình

tương tác gen - môi trường (G × E) Một số gen ứng cử viên tiềm năng chẳnghạn như các gen mã hoá chất vận chuyển serotonine phụ thuộc natri(SLC6A4), thụ thể của hormone giải phóng Corticotropin loại 1 (CRHR1) vàprotein gắn với FK506 loại 5 (FKBP5) đã được đã xác định Tuy nhiên, sựthiếu chắc chắn về thời gian kéo dài của stress và các loại hoàn cảnh môitrường bất lợi cụ thể đã cản trở các nghiên cứu sao chép (sự lặp lại nghiêncứu) của các gen ứng cử viên đơnlẻ.26

Điều thú vị là các nghiên cứu điều tra cơ chế phân tử của tương tác G ×E đã chỉ ra rằng chúng có thể liên quan đến quá trình điều chỉnh biểu sinh ditruyền.27Ví dụ như tính đa hình của gen FKBP5: sự demethyl hoá DNA phụthuộc vào stress đã được quan sát thấy.28Sự tương tác này dẫn đến tăng biểuhiện của FKBP5 khi đáp ứng với stress, do đó dẫn đến tình trạng kháng thụthể glucocorticoid mạnhmẽhơn và giảm các vòng phản hồi âm tính của trụcdưới đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận.29Tuy nhiên, vẫn còn ít các nghiêncứu về biểu sinh di truyền ở trầm cảm bởi độ lớn của những thay đổi biểu sinhdi truyền đượcmôtả thường <10% Tác động này là nhỏ khi so sánh với mộtsố bệnh lý khác như các bệnh lý ungthư.27

1.1.3.4 Cơ sở giảiphẫu

 Thay đổi cấu trúc não

Sự kết hợp của các cơ chế phân tử và tế bào về bệnh học phía trên đã tạora những thay đổi hình thái trong cấu trúc não của bệnh nhân trầm cảm Bằngchứng tốt nhất và nhất quán nhất từ các nghiên cứu chụp cộng hưởng từ sọnão (MRI) ủng hộ rằng: sự suy giảm thể tích hồi hảimãlà đặc trưng cho trầmcảm so với các rối loạn tâm thần khác.30Các nghiên cứu cho thấy bệnh nhân bịtrầm cảm lần đầu và bệnh nhân bị trầm cảm tái diễn đều có rối loạn rõ ràng vềchức năng của vùng hảimãtrong một số bài kiểm tra về trí nhớ Tuynhiên,chỉnhữngđốitượngbịtrầmcảmtáidiễnmớicóhiệntượnggiảmthể

tích hồi hải mã Hiện chưa rõ sự suy giảm về thể tích của hồi hảimãcó bắt đầusớm từ trước khi trầm cảm khởi phát không; nhưng các nghiên cứu đều ghinhận thể tích hồi hảimãthường giảm với tốc độ nhanh nhất trong những nămđầu sau khi khởi phát bệnh.31Ngoài ra, mối tương quan đã được tìm thấy giữasố lượng các giai đoạn trầm cảm với sự suy giảm thể tích hạch hạnh nhân,cũng như tình trạng mỏng đi của vỏ não trước trán giữa(mPFC).32

 Thay đổi chức năng các mạchnão

Các nghiên cứu về hình ảnh thần kinh trong trầm cảm đã xác định đượcnhững bất thường trong kích hoạt hoặc kết nối 3 loại mạch não chính:26

Mạch cảm xúc nổi bật:Mạch cảm xúc nổi bật đóng vai trò trung tâm

trong việc điều khiển các hành vi có ý chí, có liên quan đến cảm xúc và nhậnthức Mạch bao gồm sự phóng chiếu giữa vùng đai lưng, vùng đảo trước, thểvân bụng và hạch hạnh nhân; cũng như các mục tiêu vùng hạ lưu như vùngdưới đồi và các nhân ở thân não Bất thường trong kết nối mạch này dẫn đếngia tăng phản ứng cảm xúc như sợ hãi, lo lắng và giận dữ (do tăng kích hoạthạch hạnh nhân), gia tăng sự nổi bật của thông tin tiêu cực và các suy nghĩ tựđịnh hướng; giảm các hành vi liên quan đến động lực và phần thưởng.

Mạch chế độ mặc định:Mạch chế độ mặc định được đặc trưng bởi tính

chất hoạt động nhiều hơn trong trạng thái "nghỉ ngơi", khi mà hầu hết cáchoạt động tâm thần là nội tại hoặc tự định hướng Khó khăn trongsựđiều biếnđộng của mạch chế độ mặc định ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm được coi là cơsở cho sự tập trung quá mức về bản thân và sự trầm tư ngẫm nghĩ Ngược lại,sự kết hợp động giữa kích hoạt vùng trán - đỉnh (tăng lên khi chú ý theohướng nhiệm vụ) và việc hủy kích hoạt mạch chế độ mặc định bị xáo trộn cóthể góp phần vào sự thiếu hụt nhận thức ở bệnh nhân trầmcảm.

Mạch kiểm soát nhận thức trán đỉnh:mạch kiểm soát nhận thức trán

-đỉnh có liên quan đến nhiều nhiệm vụ nhận thức Giảm kết nối trán - -đỉnh

trong trầm cảm, đặc biệt là vùng vỏ não trước trán lưng bên, liên quan đếnviệc thiếu hụt sự chú ý hướng đến mục tiêu trong rối loạn Hơn nữa, kết nốitrán - đỉnh giảm còn được quan sát thấy ở cả trạng thái nghỉ và phản ứng vớicác kích thích tiêu cực, nhưng không đáp lại với các kích thích tích cực Điềunày khiến bệnh nhân trầm cảm nhận thức không phù hợp về các sự kiện tiêucực xảy ra trong cuộc sống củamình.

Bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn cho thấy những bất thường về kếtnối chức năng não bộ trên diện rộng hơn và nghiêm trọng hơn so với bệnhnhân bị trầm cảm lần đầu Ở bệnh nhân trầm cảm tái diễn, một số bất thườngvẫn sẽ tồn tại ngay cả trong thời kì thuyên giảm của bệnh.32

1.1.3.5 Cơ sở sinhhoá

 Giả thuyết monoamine của trầmcảm

Các lý thuyết cổ điển về nguyên nhân sinh học của trầm cảm nhận địnhrằng trầm cảm hình thành do sự thiếu hụt các chất dẫn truyền thần kinh dạngmonoamine.8Các chất dẫn truyền thần kinh dạng monoamine (gồmserotonine, noradrenaline và dopamine) lần đầu tiên được ghi nhận là có liênquan đến trầm cảm sau khi các nhà khoa học phát hiện ra thuốc hạ huyết ápReserpine làm giảm nồng độ các chất này và một số bệnh nhân dùngReserpine đã khởi phát trầm cảm Vai trò của monoamine trong trầm cảmđược hỗ trợ thêm bởi các nghiên cứu về cơ chế tác động các thuốc chống trầmcảm.2Lý thuyết monoamine hiện đại cho rằng: bệnh nhân trầm cảm có mộthay nhiều các chất dẫn truyền thần kinh monoamine (serotonine,norepinephrine, dopamine) bị bất thường trong các chu trình não khác nhau,với mức độ dẫn truyền thần kinh khác nhau tùy thuộc vào đặc điểm triệuchứng cụ thể của bệnh nhân.8

 Một số chất dẫn truyền thần kinhkhác:

Glutamate và GABA (Gamma aminobutyric acid): Glutamate là chất dẫntruyền thần kinh có tác dụng kích thích, chiếm ưu thế trong não, đặc biệt ở

vùng vỏ não trước trán GABA là chất ức chế quá trình dẫn truyền thần kinh,nằm ở nhiều vùng trong vỏ não Nhiều chức năng cảm xúc và nhận thức đượcđiều tiết thông qua sự cân bằng giữa hai hệ glutamate và GABA Các nghiêncứu sử dụng cộng hưởng từ chức năng đánh giá trên bệnh nhân trầm cảm đãphát hiện nồng độ glutamate giảm ở vùng não trước trán cũng như các bấtthường về nồng độ glutamate và GABA trong huyết tương, dịch não tủy.34

Năm 2021, Mocking và cộng sự (cs) thực hiện nghiên cứu phân tíchchuyển hóa phổ rộng trên 68 bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn hiện đangthuyên giảm Có 612 chất chuyển hóa nội bào và huyết tương của 63 conđường sinh hoá đã được đưa vào khảo sát Nhìn chung, những thay đổi trongchuyển hóa lipid chiếm ưu thế (60 - 70% tổng tác động chuyển hoá) của cácbệnh nhân trầm cảm tái diễn hiện đạng thuyêngiảm.35

1.1.3.6 Cơ sở sinhlý

a) Mất cân bằng các hệ nộitiết:

 Hệ trục dưới đồi - tuyến yên - tuyến thượngthận:

Hoạt động của trục HPA tăng cao là một dấu hiệu đáp ứng với stress củađộng vật có vú Đây là một trong những mối liên hệ rõ ràng nhất giữa trầmcảm với đặc điểm sinh học của stress mạn tính Bằng chứng về hoạt độngHPA tăng lên rõ ràng trong 20 - 40% bệnh nhân trầm cảm ngoại trú và 40 -60% bệnh nhân trầm cảm nội trú Bệnh nhân cao tuổi, đặc biệt là những ngườibị trầm cảm tái diễn có triệu chứng loạn thần, xuất hiện nhiều khả năng biểuhiện sự gia tăng hoạt động của trụcHPA.7

 Hệ trục dưới đồi - tuyến yên - tuyến sinh dục(HPG):

Nghiên cứu cho thấy khi sử dụng testosteron ở nam giới bị suy giảmchức năng tuyến tình dục cho kết quả cải thiện về cả cảm xúc và chức năngtình dục Ở phụ nữ mãn kinh, tình trạng gia tăng các triệu chứng trầm cảm dựđoánmốiliênquangiữatrầmcảmvàcácbấtthườngcủahệtrụcHPG.Nhìn

chung, có 2 học thuyết thần kinh nội tiết liên quan đến tỷ lệ trầm cảm cao hơnở phụ nữ: (1) Sự giải phóng Estrogen kích thích lên hệ thống chất dẫn truyềnthần kinh, (2) Sự giải phóng các hormon sinh dục theo chu kỳ kinh nguyệtlàm thay đổi hệ thống dẫn truyền thần kinh, từ đó làm tăng nguy cơ mắc trầmcảm ở nữgiới.36

b) Bất thường về hệ thống miễndịch

Nghiên cứu trên quần thể dân số đã chỉ ra rằng cả bệnh nhiễm trùng nặngvà các bệnh tự miễn đều làm tăng nguy cơ khởi phát trầm cảm Bệnh nhânđược điều trị bằng cytokine, chẳng hạn như Interleukin 2 hoặc interferon-γtrong điều trị ung thư hoặc nhiễm virus viêm gan, cũng được quan sát thấy làthường phát triển các triệu chứng trầm cảm Ngoài ra, các phân tích tổng hợpcho thấy: bệnh nhân trầm cảm có tình trạng tăng nồng độ cytokine trong huyếtthanh, chẳng hạn như yếu tố hoại tử khối u (TNF) và Interleukin 6.2

Hình 1.1 Mô hình bệnh nguyên, bệnh sinh của trầm cảm2

Nói tóm lại, trầm cảm là một rối loạn có căn nguyên đa yếu tố Các đặcđiểm dễ tổn thương về di truyền tương tác với các yếu tố môi trường (có tácđộng bất lợi hoặc bảo vệ) sẽ hình thành nguy cơ khởi phát trầm cảm cụ thểtrên mỗi cá nhân Các cơ chế biểu sinh di truyền xảy ra Sau đó kiểu hình trầmcảm được biểu hiện, đặc trưng bằng những thay đổi ở cấp độ phân tử, cấp độmạng lưới não và cấp độ lâm sàng Lúc này, mỗi giai đoạn trầm cảm xảy ra sẽđể lại nhiều thay đổi về tâm lý và sinh học, khiến cho bệnh nhân trầm cảmtăng nguy cơ tái diễn các giai đoạn trầm cảm mới.

1.1.4 Đặc điểmlâmsàng

1.1.4.1 Sự khác biệt trong quan điểm cổ điển và hiện đại về trầmcảm

 Theo quan điểm cổ điển, trầm cảm là một hội chứng rối loạn cảmxúc (khí sắc) được mô tả bằng sự ức chế toàn bộ các quá trình hoạt động tâmthần, biểu hiện bằng:37

Cảm xúc bị ức chế:Theo quan điểm này, cảm xúc bị ức chế là khía cạnh

quan trọng nhất của hội chứng trầm cảm Nỗi buồn về cảm xúc sẽ lan toả vàomọi mặt của các hoạt động tâm thần như hành vi và tư duy Bệnh nhân biểuhiện cảm xúc buồn rầu ở các mức độ khác nhau: u sầu, chán nản, thất vọng,…Buồn cháncóthể kèm theotriệu chứng mấtcảm giác tâmthầnmộtcáchđaukhổ.Ngườibệnh cảm thấyđauđớnnặng trĩu, khônglốithoát,tấtcảquákhứđaubuồn,thấtbại,tươnglaiảmđạm,thêlương.

Tư duy bị ức chế:Quá trình liên tưởng chậm chạp, hồi ức khó khăn, tư

duy bị chìm đắm trong những chủ đề trầm cảm Người bệnh thường nói chậm,nói nhỏ, thì thào từng tiếng một, trả lời câu hỏi khó khăn, đôi khi không nói,có khi rên rỉ, khóc lóc Người bệnh cảm thấy mình hèn kém, mắc tội lớn, sailầm chồng chất với gia đình và xã hội Các biểu hiện này thường gắn liền vớiý tưởng tự ti và tự buộctội.

Hoạt động bị ức chế:Người bệnh ngồi hoặc nằm im hàng giờ, khom

lưng, cúi đầu, nằm trên giường hàng ngày, có khi hàng tháng Hoạt động bị ứcchế hoặc tác phong đơn điệu, đi lại lờ đờ, quanh quẩn trong phòng Bệnh nhâncó thể có cơn xung động trầm cảm: la hét, thổn thức, lăn lộn Trong cơn,người bệnh có thể tự sát rất nhanh như nhảy qua cửa sổ, tự đâm chém, cho tayvào cầu daođiện,…

Các triệu chứng khác có thể xuất hiện bao gồm:

- Triệu chứng loạn thần có thể gặp trong các trường hợp trầm cảm nặng.Hoang tưởng thường là bị tội nhưng cũng có thể là hoang tưởng bị hại, bị theodõi Ảo giác hay gặp nhất là ảo thanh Bệnh nhân nghe thấy tiếng nói tố cáotội lỗi của mình hay báo trước hình phạt người bệnh sẽ phải nhận Bệnh nhâncó thể nghe thấy tiếng khóc lóc, ỉ ôi như tiếng khóc than khi có ngườichết.

- Chú ý suy giảm: người bệnh than phiền rằng họ không thể suy nghĩ tốtnhư trước, mau quên, kém tập trung chú ý, hiệu quả công việc giảmsút.

- Rốiloạngiấc ngủlàmộttriệu chứng rấtphổbiến,biểuhiện bằngsuy giảmvề

- Cảmgiácngonmiệng thườnggiảmhoặcmất.Giảm trọng lượngcơthểthườngxảyra.Mộtsốítcóthểănnhiềuhơnbìnhthườngdẫnđếntăngcân.

- Giảm hoặc mất khả năng tình dục: Phụ nữ có thể chậm kinh, mất kinhhoặc lãnh cảm Nam giới có thể gặp tình trạng giảm ham muốn tìnhdục.

- Bệnh nhân cũng hay có những phàn nàn đa dạng, nặng nề, mang tínhchất nghi bệnh về các triệu chứng cơ thể khác Đau là một triệu chứng cơ thểthường được ghi nhận ở bệnh nhân trầmcảm.

- Lo âu là một triệu chứng song hành với trầm cảm: người bệnh thườngcó cảm giác lo lắng, bồn chồn, bất an, sợ hãi cho tình trạng sức khỏe và chotươnglaicủamình.Biểuhiệncơthểcủaloâulàngườibệnhhaythanphiền

về các triệu chứng rối loạn thần kinh thực vật như cảm giác hồi hộp đánhtrống ngực, khó thở, run rẩy chân tay, cảm giác nóng rát trongbụng,

 Theo quan điểm hiện đại: ở bệnh nhân trầm cảm, có vùng não tănghoạt hoá và cũng có vùng não bị ức chế Vì thế, trầm cảm không chỉ là sự ứcchế các hoạt động tâm thần Trong rối loạn này, có tình trạng giảm các cảmxúc tích cực và tăng các cảm xúc tiêu cực Các triệu chứng liên quan đếngiảm cảm xúc tích cực bao gồm: khí sắc trầm; mất cảm giác hạnh phúc, quantâm hay thích thú; giảm năng lượng và lòng nhiệt tình; giảm sự tỉnh táo vàsuy giảm lòng tự trọng - sự tự tin Tình trạng giảm cảm xúc tích cực được cholà có liên quan đến rối loạn hoạt động của hệ dopaminergic và có thể có cả vaitrò của rối loạn hoạt động hệ noradrenergic Các triệu chứng liên quan đếntăng cảm xúc tiêu cực bao gồm: khí sắc trầm, cảm giác tội lỗi, ghê tởm, sợhãi, lo lắng, sự thù địch, dễ cáu gắt và cảm giác cô đơn Tăng cảm xúc tiêucực có liên quan đến rối loạn hoạt động của hệ serotoninergic và có thể là cảrối loạn hoạt động hệ noradrenergicnữa.

Hình 1.2 Quan điểm hiện đại về các cảm xúc tích cực và tiêu cựctrong trầm cảm8

Một số thuật ngữ về trầm cảm được dùng trong y văn hiện đại:

- Đáp ứng điều trị: bệnh nhân đang trong một giai đoạn trầm cảm điểnhình khi nhận được điều trị thường sẽ thể hiện sự cải thiện triệu chứng dù íthay nhiều Khi sự cải thiện này đạt đến mức độ làm giảm ≥ 50% các triệuchứng thì được gọi là đáp ứng điềutrị.8

Để lượng giá, Thang đánh giá trầm cảm Hamilton (HAM-D) hoặc Thangđánh giá trầm cảm Montgomery-Asberg (MADRS) được sử dụng Đáp ứngvới điều trị khi điểm số của một trong hai thang đo trên giảm ≥ 50%.7

Hình 1.3 Đáp ứng, thuyên giảm, hồi phục, tái phát và tái diễn trầmcảmtrong các giai đoạn điều trị38

- Thuyên giảm: khi việc điều trị trầm cảm về cơ bản đã loại bỏ tất cả cáctriệu chứng và tình trạng gần như không còn triệu chứng trầm cảm này đượcduy trì liên tục trong vài tháng (< 6tháng).8

Mục tiêu chính trong giai đoạn cấp tính là đạt được sự thuyên giảm - mộttrạng thái gần như là không còn triệu chứng Thông thường, sự thuyên giảmđạt được khi điểm số thang HAM-D ≤ 7 hoặc điểm số thang MADRS ≤ 10.Hiện nay “thuyên giảm” đã thay thế cho mục tiêu điều trị được chấp nhậntrước đây là “có đáp ứng với điềutrị”.7

- Hồi phục: khi điều trị trầm cảm về cơ bản đã loại bỏ tất cả các triệuchứng và trạng thái gần như không còn triệu chứng trầm cảm này duy trì đượctừ 6 tháng trởlên.8

- Tái phát: bệnh nhân xuất hiện trở lại các triệu chứng trầm cảm (đủ đểchẩn đoán một giai đoạn trầm cảm trên lâm sàng) trước khi cá nhân đó đạtđược trạng thái hồiphục.8

- Tái diễn: bệnh nhân mắc một giai đoạn trầm cảm mới sau khi đã hồiphục hoàn toàn từ giai đoạn trầm cảm trướcđó.8

1.1.4.2 Đặc điểm lâm sàng của rối loạn trầm cảm táidiễn

Theo ICD-10, giai đoạn trầm cảm là một giai đoạn rối loạn khí sắc kéo dài ít nhất 2 tuần, chẩn đoán dựa trên các triệu chứng:10

 Ba triệu chứng chủ yếu:+ Khí sắc trầm

+ Giảm quan tâm và thích thú

+ Giảm năng lượng dẫn đến tăng mệt mỏi và giảm hoạt động Bảy triệu chứng phổbiến:

+ Giảm sút sự tập trung chú ý

+ Giảm sút tính tự trọng và lòng tự tin+ Có ý tưởng bị tội và không xứngđáng+ Nhìn vào tương lai ảm đạm và biquan

+ Có ý tưởng và hành vi tự hủy hoại hoặc tự sát+ Rối loạn giấc ngủ

+ Rối loạn ăn uống Tám triệu chứng cơthể:

+ Mất quan tâm hoặc hứng thú với những hoạt động mà bình thường vẫn làm bệnh nhân hứng thú

+ Thiếu các phản ứng cảm xúc đối với những sự kiện hoặc hành động mà bình thường có thể gây ra những phản ứng cảm xúc

+ Tỉnh giấc vào lúc sáng, sớm hơn ít nhất 2 giờ so với thường ngày+ Trầm cảm nặng lên vào buổi sáng

+ Có bằng chứng khách quan về sự chậm chạp tâm thần vận động hoặckích động (được nhận thấy hoặc do người khác kể lại)

+ Giảm nhiều cảm giác ngon miệng

+ Sút cân (5% hoặc nhiều hơn trọng lượng cơ thể trong tháng trước đó)+ Rối loạn chức năng tình dục

Thông thường, chẩn đoán một giai đoạn trầm cảm khi có ít nhất haitrong ba triệu chứng chính và hai trong bảy triệu chứng phổ biến Tuỳ vào sốlượng và mức độ của các triệu chứngmàtiếp tục phân loại thành giai đoạntrầm cảm nhẹ, giai đoạn trầm cảm vừa hay giai đoạn trầm cảmnặng.

Rối loạn trầm cảm tái diễn là một rối loạn đặc trưng bởi sự lặp đi lặp lạicác giai đoạn trầm cảm (≥ 2 giai đoạn), có thể là giai đoạn trầm cảm nhẹ, vừahoặc nặng Rối loạn này được biệt hoá ở mã F33 Các thể của rối loạn trầmcảm tái diễn bao gồm:

+ F33.0 Rối loạn trầm cảm tái diễn, hiện tại giai đoạnnhẹ+ F33.1 Rối loạn trầm cảm tái diễn, hiện tại giai đoạnvừa

+ F33.2 Rối loạn trầm cảm tái diễn, hiện tại giai đoạn nặng không có cáctriệu chứng loạn thần

+ F33.3 Rối loạn trầm cảm tái diễn, hiện tại giai đoạn nặng có các triệuchứng loạn thần

+ F33.4 Rối loạn trầm cảm tái diễn, hiện tại thuyên giảm+ F33.8 Các rối loạn trầm cảm tái diễn khác

+ F33.9 Rối loạn trầm cảm tái diễn, không biệt định

Nhìn chung, giai đoạn trầm cảm đầu tiên của trầm cảm tái diễn khởi phátmuộn hơn so với rối loạn cảm xúc lưỡng cực Biểu hiện lâm sàng của trầmcảm đơn cực và trầm cảm lưỡng cực cũng có nhiều nét khác nhau.7

Bảng 1.1 dưới đây trình bày chi tiết một số đặc điểm nổi bật để phânbiệt giữa một giai đoạn trầm cảm của rối loạn trầm cảm tái diễn với một giaiđoạn trầm cảm của rối loạn cảm xúc lưỡng cực trên lâmsàng.

Bảng 1.1 Các đặc điểm phân biệt trầm cảm lưỡng cực và đơn cực7

Trầm cảm lưỡng cựcTrầm cảm đơn cực

Tiền sử hưng cảm hoặc

Nhân cách và khí chất Khí sắc chu kì vàhướng ngoại

Khí sắc giảm dai dẳngvà hướng nội

nam giới

tuổi 20 và 30

Các lứa tuổi 30, 40 và50

Khởi phát giai đoạn

Thời gian mắc một giai

Hoạt động tâm thần vậnđộng

Kích động > Chậmchạp tâm thần vận động

Chậm chạp tâm thầnvận động > kích động

Tiền sử gia đình có rối

Tiền sử gia đình córối

Tiền sử gia đình có

Đáp ứng điều trị với cácthuốc chống trầm cảm

Khi so sánh biểu hiện lâm sàng giữa nhóm bệnh nhân đang trong giaiđoạn trầm cảm đầu tiên và nhóm bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn đangtrong một giai đoạn trầm cảm cấp tính, các tác giả nhận thấy: bệnh nhân trầmcảm tái diễn báo cáo số triệu chứng nhiều hơn và mức độ triệu chứng nghiêmtrọng hơn nhóm còn lại Các triệu chứng như lo lắng, cáu gắt, cảm xúc thấtthường, cảm thấy vô dụng/ tội lỗi, bi quan về tương lai, mất ngủ giữa giấc,kích thích thần kinh giao cảm, bất thường hệ tiêu hoá, mệt mỏi/ giảm nănglượng là những triệu chứngmàbệnh nhân trầm cảm tái diễn báo cáo nhiều hơnhẳn bệnh nhân trầm cảm lần đầu Theo số giai đoạn trầm cảm tăng lên, nhữngsự khác biệt này càng trở lên rõ rệt.4Ngoài ra, bệnh nhân rối loạn trầm cảm táidiễn cũng đã được báo cáo là tăng đáng kể tỉ lệ đồng mắc các bệnh lý nộikhoa so với bệnh nhân mới chỉ trải qua một giai đoạn trầmcảm.16

1.1.5 Tiếntriển

Trầm cảm đơn cực được cho là tiến triển theo một chuỗi liên tục, baogồm nhiều thời kì kế tiếp nhau trên lâm sàng Mô hình phân loại trầm cảmtheo các thời kì được trình bày lần đầu tiên vào năm 1993 bởi Fava vàKellner Mô hình nãy cũng đã được cập nhật thêm nhiều lần bởi nhiều tác giảkhác nhau cho đến hiệntại.39

Thời kì tiền triệu (thời kì 1): được đặc trưng bởi các triệu chứng khôngđặc hiệu (lo lắng lan toả, cáu gắt, rối loạn giấc ngủ) với sự thay đổi hoặc suygiảm chức năng nhẹ (thời kì 1a); hoặc xuất hiện các triệu chứng trầm cảmdưới ngưỡng (thời kì1b).

Có sự khác biệt lớn về biểu hiện lâm sàng giữa các cá nhân trong thời kìtiền triệu này Tuy nhiên, đối với mỗi bệnh nhân cụ thể, các giai đoạn trầmcảm khác nhau có xu hướng chia sẻ cùng một nhóm các triệu chứng tiền triệu.

Thời kì 2: bệnh nhân xuất hiện giai đoạn trầm cảm đầutiên.

Sau khi giai đoạn trầm cảm thuyên giảm, thời kì tồn dư (thời kì 3) cóthể xảy ra Thời kì này có thể biểu hiện các triệu chứng không đặc hiệu nhưrối loạn giấc ngủ, lo âu, cáu gắt, chán ăn, suy giảm ham muốn tình dục, (thờikì 3a); hoặc biểu hiện các triệu chứng trầm cảm còn sót lại bao gồm khí sắctrầm, cảm giác tội lỗi, tuyệt vọng, (thời kì 3b); hoặc xuất hiện rối loạn khí sắcdai dẳng (một tình trạng tương tự trầm cảm nhẹ mạn tính) (thời kì3c).

Thời kì 4 được đặc trưng chủ yếu bởi tình trạng tái diễn các giai đoạntrầm cảm mới (thời kì 4a) Đôi khi bệnh nhân cũng có thể biểu hiện tình trạngtrầm cảm kép (nghĩa là các giai đoạn trầm cảm mới xuất hiện trên nền rối loạnkhí sắc dai dẳng) Mối liên hệ giữa rối loạn khí sắc dai dẳng và tình trạng táidiễn các giai đoạn trầm cảm đã được xác nhận trong nhiều nghiêncứu.

Ở thời kì 5, bệnh nhân bắt đầu xuất hiện một hay nhiều giai đoạn trầmcảm mạn tính (tức là một giai đoạn trầm cảm kéo dài ít nhất hai năm màkhông bị giánđoạn).

Một số yếu tố nguy cơ lâm sàng đã được xác định là làm tăng nguy cơtái diễn trầm cảm bao gồm: nữ giới, chưa bao giờ kết hôn hoặc gặp vấn đềtrong hôn nhân, có tiền sử gia đình mắc bệnh trầm cảm, các yếu tố gây stressđối với cá nhân và rắc rối hàng ngày, kiểu hình nhân cách dễ kích thích thầnkinh, giai đoạn trầm cảm trước đó kéo dài, tuổi khởi phát trầm cảm sớm, điềutrị thuốc thất bại, ngừng sớm các liệu pháp chống trầm cảm Yếu tố nguy cơquan trọng nhất dường như là tác động tiêu cực của các triệu chứng trầm cảmchưa được giải quyết (các triệu chứng tồn dư) sau giai đoạn điều trị cấptính.16

1.1.6 Điềutrị

Các lựa chọn điều trị để kiểm soát trầm cảm có thể được chia thành: liệupháp hoá dược, liệu pháp shock điện (ECT) và can thiệp tâm lý xã hội Cácphương pháp điều trị khác ít được sử dụng hơn hoặc thường được sử dụng ởbệnh nhân trầm cảm kháng trị bao gồm: kích thích từ xuyên sọ lặp đi lặp lại(rTMS), liệu pháp ánh sáng, kích thích trực tiếp xuyên sọ, kích thích não sâuvà kích thích dây thần kinh phế vị.40

Theo hướng dẫn của Hiệp hội Tâm thần học Mỹ, mô hình 3 pha được sửdụng để mô tả quá trình điều trị trầm cảm; bao gồm: điều trị cấp tính, điều trịtiếp tục và điều trị duy trì.

Mục tiêu của pha cấp tính (thường kéo dài tối thiểu 8 tuần) là khiến bệnhnhân đang trong một giai đoạn trầm cảm chuyển sang trạng thái gần nhưkhông có triệu chứng và các chức năng nhìn chung quay trở lại như trước khimắc bệnh.

Pha tiếp tục của điều trị chống trầm cảm thường kéo dài 16 - 20 tuần saukhi điều trị thuyên giảm thành công giai đoạn trầm cảm Mục tiêu của pha tiếptục là ngăn ngừa sự trở lại của các triệu chứng trầm cảm (phòng tái phát).Liều thuốc chống trầm cảm và lịch trình trị liệu tâm lý được áp dụng trongpha điều trị cấp tính nên được tiếp tục giữ nguyên trong giai đoạnnày.

Sau pha tiếp tục, điều trị duy trì nên được xem xét để ngăn ngừa sự pháttriển của một giai đoạn trầm cảm mới (phòng tái diễn) Thời gian kéo dài tốiưu của pha duy trì hiện chưa được biết đến chắc chắn và một số bệnh nhân cóthể cần điều trị vô thời hạn Việc cân nhắc thời gian điều trị duy trì dài hayngắn phụ thuộc vào nhiều yếu tố: số lượng các giai đoạn trầm cảm trước đó,tình trạng đồng mắc các bệnh lý tâm thần khác, các triệu chứng bệnh tồn dư,mức độ nặng của giai đoạn trầm cảm, sự hiện diện của ý tưởng - hành vi tựsát, tiền sử các triệu chứng loạn thần, mức độ suy giảm chức năng, các tácdụng phụ của quá trình điều trị và sở thích của ngườibệnh.16

Cortisollàhormon steroid,đượcsản xuấtchủ yếutừcác tế bàonằmở lớp bóvà mộtphầntừcáctế bàonằmở lớplướicủatuyếnvỏthượng thận Cortisol là mộthormon tácdụngrấtmạnh,chiếm 95% tổng hoạt tính của nhómhormonvỏchuyểnhoáđường(Glucocorticoid).

- Công thức cấu tạo củacortisol:

Hình 1.4 Công thức cấu tạo của cortisol

- Quá trình tổng hợp củaCortisol:

Cortisol (F) được tổng hợp từ pregnenolone có nguồn gốc từ cholesterolbằng cách loại bỏ chuỗi bên ở C20 được xúc tác bởi cytochrom P450scc(CYP11A1) tại ty thể Pregnenolone mới được tổng hợp sẽ di chuyển vào lướinội chất, nơi nó được chuyển đổi thành 17-hydroxypregnenolone bởi CYP17hoặc thành progesterone bởi 3β-hydroxysteroid dehydrogenase (3β-HSD) 17-Hydroxyprogesterone hoặc được tổng hợp từ 17-hydroxypregnenolone bởi3β-HSD; hoặc từ progesterone bởi CYP17 17-Hydroxyprogesterone đượcchuyển đổi thành 11-deoxycortisol bởi hoạt tính 21α-hydroxylase của CYP21;và sau đó 11-deoxycortisol sẽ di chuyển đến ty thể từ lưới nội chất Cuối

cùng, 11- deoxycortisol trải qua quá trình 11β-hydroxyl hóa được xúc tác bởi CYP11B1 hoặc CYP11B2 sẽ tổng hợp thành cortisol.

Hình 1.5 Quá trình tổng hợp cortisol

Về mặt di truyền, sự tổng hợp cortisol được điều hòa bởi gen CYP17Anằm trên nhiễm sắc thể 10 (10q24.3) Gen này bao gồm tám exon mRNA củaCYP17A có 1869bp mã hóa protein gồm 508 gốc acid amin.

1.2.1.2 Đặctính:41,42

- Trọng lượng phân tử: 362,46g/mol

- Độ hòa tan: trong nước là 0,32 mg/ml, trong Dimethyl sulfoxide(DMSO) là 100mMvà trong Etanol là 25 mM.