kết quả điều trị hội chứng viêm đa hệ thống liên quan covid 19 tại bệnh viện nhi đồng 1

Các hướng dẫn trên thế giới khuyến cáo điều trị đầutay là kháng thể globulin truyền tĩnh mạch IVIG, kết hợp với glucocorticosteroidGCS hoặc các nhóm thuốc điều hòa miễn dịch khác đối với

NGUYỄN THỊ MAI THẢO

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG VIÊM ĐA HỆ THỐNG LIÊN QUAN COVID-19

TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGUYỄN THỊ MAI THẢO

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG VIÊM ĐA HỆ THỐNG LIÊN QUAN COVID-19

TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1

CHUYÊN NGÀNH: NHI KHOA

MÃ SỐ: NT 62 72 16 55

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

PGS TS PHÙNG NGUYỄN THẾ NGUYÊN

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu và kếtquả nêu trong luận văn là hoàn toàn trung thực và chưa từng được công bố trong bất

kỳ công trình nghiên cứu nào khác

Tác giả luận văn

Nguyễn Thị Mai Thảo

MỤC LỤC

TrangLời cam đoan

Danh mục đối chiếu Anh Việt

Danh mục từ viết tắt tiếng Việt

Danh mục bảng

Danh mục biểu đồ – hình – sơ đồ

3.2 Đặc điểm các biện pháp điều trị và kết quả điều trị 53

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT

AHA American Heart Association Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ

ALT Alanine Aminotransferase

APTT Activated Partial Thromboplastin

Hội chứng nguy kịch hô hấp cấp

AST Aspartate Aminotransferase

BNP B-type natriuretic peptide

CDC Centers for Disease Control and

CT-scan Computed Tomography scan Chụp cắt lớp điện toán

ESR Erythrocyte Sediment Rate Tốc độ lắng máu

FS Fractional Shortening Phân suất co rút

GCS Glucocorticosteroid

ICU Intensive Care Unit Đơn vị chăm sóc tích cực

INR International Normalized Ratio

IVIG Intravenous Immune Globulin Kháng thể globulin truyền tĩnh

mạch

LDH Lactate Dehydrogenase

LVEF Left Ventricular Ejection Fraction Phân suất tống máu thất trái

MIS-C Multisystem Inflammatory

Syndrome in Children

Hội chứng viêm đa hệ thống trẻ em

VIẾT TẮT TÊN TIẾNG ANH TÊN TIẾNG VIỆT

NCPAP Nasal Continuous Positive Airway

RNA Ribonucleic Acid

RT-PCR Reverse Transcription-Polymerase

Chain Reaction

Phản ứng chuỗi polymerase phiên

mã ngượcSARS-CoV-2 Severe Acute Respiratory

Syndrome Corona Vi rút 2

Vi rút corona gây hội chứng suy hôhấp cấp tính nặng 2

TSS Toxic shock syndrome Hội chứng sốc nhiễm độc

WHO The World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Tần số các triệu chứng và dấu hiệu lâm sàng của MIS-C 10

Bảng 1.2 Tần số các bất thường xét nghiệm máu của MIS-C 12

Bảng 1.3 Tần số các bất thường hình ảnh học của MIS-C 13

Bảng 1.4 Chẩn đoán phân biệt MIS-C 18

Bảng 2.1 Biến số thu thập 31

Bảng 2.2 Phân nhóm tình trạng dinh dưỡng dựa theo BMI 34

Bảng 2.3 Tiêu chuẩn giảm huyết áp ở trẻ em 35

Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi và giới 42

Bảng 3.2 Đặc điểm tiền căn COVID 44

Bảng 3.3 Đặc điểm bệnh đi kèm 45

Bảng 3.4 Đặc điểm tình trạng dinh dưỡng 48

Bảng 3.5 Đặc điểm huyết học 48

Bảng 3.6 Đặc điểm phản ứng viêm 49

Bảng 3.7 Đặc điểm sinh hóa 50

Bảng 3.8 Đặc điểm đông máu toàn bộ 50

Bảng 3.9 Đặc điểm siêu âm bụng 51

Bảng 3.10 Đặc điểm phân suất tống máu thất trái 52

Bảng 3.11 Đặc điểm động mạch vành 52

Bảng 3.12 Đặc điểm tổn thương tim khác 53

Bảng 3.13 Đặc điểm các biện pháp hỗ trợ hô hấp tuần hoàn 53

Bảng 3.14 Đặc điểm các biện pháp điều trị điều hòa miễn dịch 54

Bảng 3.15 Đặc điểm các biện pháp điều trị khác 55

Bảng 3.16 Đặc điểm và kết quả của các biện pháp điều trị 55

Bảng 3.17 Kết quả động mạch vành theo các thể lâm sàng 56

Bảng 3.18 Kết quả động mạch vành theo các biện pháp điều hòa miễn dịch 57

Bảng 4.1 So sánh đặc điểm dịch tễ giữa các nghiên cứu 61

Bảng 4.2 Đặc điểm siêu âm tim giữa các nghiên cứu 68

Bảng 4.3 So sánh đặc điểm điều trị và kết quả điều trị giữa các nghiên cứu 69

Bảng 4.4 So sánh kết quả động mạch vành giữa các nghiên cứu 72

DANH MỤC BIỂU ĐỒ – HÌNH – SƠ ĐỒ

Biểu đồ 3.1 So sánh tỉ lệ các thể theo nhóm tuổi 43

Biểu đồ 3.2 Lý do nhập viện 45

Biểu đồ 3.3 Triệu chứng lâm sàng MIS-C 46

Biểu đồ 3.4 So sánh tỉ lệ triệu chứng lâm sàng giữa các thể 47

Hình 1.1 Tổng hợp các cơ chế miễn dịch giả thuyết cơ bản dẫn đến MIS-C 7

Hình 1.2 Đặc điểm giống nhau và khác nhau của bệnh Kawasaki và MIS-C 9

Hình 1.3 Lưu đồ điều trị MIS-C 22

Sơ đồ 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 41

Sơ đồ 3.1 Sơ đồ dân số nghiên cứu 42

Sơ đồ 3.2 Diễn tiến động mạch vành theo các biện pháp trị sau xuất viện 58

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hội chứng viêm đa hệ thống liên quan COVID-19 ở trẻ em (MIS-C) là mộtbiến chứng hiếm gặp của bệnh viêm đường hô hấp cấp do vi rút Corona mới (COVID-19) Bệnh thường xuất hiện khoảng 4 tuần sau khi nhiễm vi rút Corona gây hội chứngsuy hô hấp cấp tính nặng 2 (SAR-CoV-2)1-3 và có những đặc điểm lâm sàng giốngvới bệnh Kawasaki, hội chứng sốc nhiễm độc và hội chứng hoạt hóa đại thực bào.4,5

Cơ chế chính xác của MIS-C vẫn chưa rõ, giả thuyết cho rằng sự mất cân bằng miễndịch dẫn đến cơn bão cytokine đóng vai trò quan trọng.6 Mặc dù hiếm nhưng MIS-Cđược xem là một bệnh nặng với tỉ lệ sốc cao Đặc biệt, tổn thương tim là một vấn đềđáng quan tâm của MIS-C Tỉ lệ rối loạn chức năng thất trái trên siêu âm tim là 31 –58%, tỉ lệ giãn và phình động mạch vành là 14 – 48%.7 Điều trị MIS-C dựa trên sựtương đồng với bệnh Kawasaki Các hướng dẫn trên thế giới khuyến cáo điều trị đầutay là kháng thể globulin truyền tĩnh mạch (IVIG), kết hợp với glucocorticosteroid(GCS) hoặc các nhóm thuốc điều hòa miễn dịch khác đối với bệnh nhân nặng, khôngđáp ứng điều trị ban đầu.8-10 Một số nghiên cứu báo cáo kết hợp IVIG và GCS có liênquan đến cải thiện kết quả tim mạch.11,12 Một nghiên cứu khác cho thấy kết quả timmạch là tương tự khi điều trị khởi đầu bằng GCS đơn độc, IVIG đơn độc hoặc phốihợp IVIG và GCS.13

Việt Nam không ngoại lệ, cũng bị ảnh hưởng mạnh mẽ bởi đại dịch

COVID-19 Trải qua bốn làn sóng COVID-19, tỉ lệ MIS-C được chẩn đoán ngày càng tăng tạicác bệnh viện Có trường hợp phải thở máy, lọc máu, đặc biệt có trường hợp chẩnđoán nhầm với bụng ngoại khoa.14 Điều trị tại Việt Nam cũng dựa theo các khuyếncáo trên thế giới Tuy nhiên, trong bối cảnh nguồn sẵn có IVIG là hạn chế và chi phícao của IVIG, có nhiều bệnh nhân chỉ được điều trị GCS đơn độc và có đáp ứng tốt.Chính vì tính cấp thiết này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu để trả lời cho câu hỏi:

“Kết quả điều trị của MIS-C tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 là như thế nào?” Từ đó cung

cấp cái nhìn khái quát về đặc điểm MIS-C tại Việt Nam, đưa ra chẩn đoán kịp thờicũng như phương pháp điều trị phù hợp trong điều kiện thực tiễn hiện tại

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Trên đối tượng nghiên cứu là các trẻ được chẩn đoán MIS-C tại Bệnh viện NhiĐồng 1 từ tháng 09/2021 đến tháng 02/2023, chúng tôi

1 Xác định tỉ lệ hoặc trung bình các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàngcủa MIS-C

2 Xác định tỉ lệ các biện pháp điều trị và kết quả điều trị

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Vào tháng 12 năm 2019, tại Vũ Hán Trung Quốc có sự xuất hiện một loại vi rútmới với tên gọi SARS-CoV-2 gây bệnh COVID-19 sau đó lây lan thành đại dịch toàncầu Khác với người lớn, COVID-19 ở trẻ em thường nhẹ hoặc không triệu chứng.Vào giữa tháng 3 năm 2020, tại các quốc gia bị ảnh hưởng nhiều nhất bởi làn sóngđầu tiên của đại dịch COVID-19, có sự tăng đột ngột số lượng trẻ nhập viện với bệnhcảnh sốt, tăng phản ứng viêm tổn thương đa hệ thống diễn tiến nhanh đến sốc.1,15-18Tình trạng này thường xuất hiện sau khi nhiễm vi rút SARS-CoV-2 khoảng 4 tuần vàđược đặt tên là hội chứng viêm đa hệ thống ở trẻ em liên quan với SARS-CoV-2 theothời gian (PIMS-TS)19 hoặc MIS-C.20,21 Những báo cáo đầu tiên về MIS-C xuất hiện

từ Vương quốc Anh16 và Ý15 Từ đó, xuất hiện các báo cáo về trẻ em bị ảnh hưởngtương tự ở các nơi khác trên thế giới như Châu Âu,22 Hoa Kỳ,2,17,23 Nam Phi24… Córất ít báo cáo về MIS-C từ Trung Quốc và các nước Châu Á khác có tỉ lệ nhiễmCOVID-19 cao ngay từ đầu đại dịch.25 Một vấn đề khác, MIS-C có biểu hiện lâmsàng giống với bệnh cảnh nặng của bệnh Kawasaki (KD): hội chứng sốc Kawasaki.Mặc dù tỉ lệ mắc bệnh KD cao nhất ở Nhật Bản, hội chứng sốc Kawasaki lại phổ biếnhơn ở bệnh nhân (BN) KD tại Châu Âu và Hoa Kỳ (5 – 7% so với 1%).26 Hầu hết BNMIS-C đều có kháng thể kháng SARS-CoV-2.3,27-32 Triệu chứng xuất hiện trễ saunhiễm SARS-CoV-2 và nồng độ kháng thể cao cho thấy MIS-C là một phản ứng miễndịch muộn quá mức đối với SARS-CoV-2 hơn là một bệnh nhiễm trùng nặng cấptính.6

1.2.1 Tỉ lệ mắc

Tỉ lệ mắc MIS-C sau nhiễm vi rút SARS-CoV-2 không được biết chính xác donhiều trẻ nhiễm vi rút SARS-CoV-2 không được phát hiện Một nghiên cứu đoàn hệtại bảy tiểu bang của Hoa Kỳ33 ước đoán tỉ lệ mắc khoảng 316/1.000.000 BN nhiễm

SARS-CoV-2 nhỏ hơn 21 tuổi Nghiên cứu tại Thổ Nhĩ Kỳ34 theo dõi 1340 BNCOVID-19 từ 0 – 18 tuổi, tỉ lệ MIS-C là 0,4% Trong khi tỉ lệ mắc bệnh KD cao rõrệt ở các nước Đông Á như Nhật Bản, Hàn Quốc, Trung Quốc và Đài Loan nhưngthấp ở Châu Âu và Hoa Kỳ, thì ngược lại hầu hết BN mắc MIS-C được báo cáo ởChâu Âu và Hoa Kỳ và chỉ một số trường hợp MIS-C được báo cáo ở các nước Châu

Á như Hàn Quốc, Ấn Độ, Pakistan và Iran Người ta vẫn chưa lý giải được tại sao tỉ

lệ mắc MIC-C lại thấp ở các nước Châu Á Điều này có thể do sự đóng góp của yếu

tố chủng tộc trong tỉ lệ mắc MIS-C, những thay đổi trong khả năng gây bệnh của virút SARS-CoV-2 hoặc sự khác biệt về quy mô dân số bị ảnh hưởng bởi đại dịchCOVID-19 tại Châu Á, Châu Âu và Hoa Kỳ.35

1.2.2 Tuổi

Theo kết quả thống kê của Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh Hoa

Kỳ(CDC) tại 55 tiểu bang và vùng lãnh thổ của Hoa Kỳ, tuổi trung vị là 9 tuổi Tỉ lệMIS-C cao nhất ở nhóm BN 5 – 11 tuổi (chiếm 46%), kế đến lần lượt là nhóm 1 – 4tuổi (22%) và 12 – 15 tuổi (19%).36

cả hai tình huống đều có thể bảo vệ trẻ không bị MIS-C Cũng có thể do bộ gen của

vi rút Omicron ít gây ra tình trạng đáp viêm quá mức hơn khi so với bộ gen vi rút củacác biến thể SARS-CoV-2 khác Bên cạnh đó, sự cải thiện của điều trị theo thời giancũng là một yếu tố góp phần

Đáp ứng miễn dịch bất thường đóng vai trò trung tâm trong MIS-C, gồm cả hệthống miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích ứng.6

1.3.1 Bốn giả thuyết chính về bệnh nguyên của MIS-C

Giả thuyết đầu tiên dựa trên sự kích thích tế bào T của siêu kháng nguyên.45-47

Sự kích hoạt đa dòng và toàn thể tế bào T do siêu kháng nguyên dẫn đến cơn bãocytokine và tổn thương đa cơ quan, biểu hiện lâm sàng giống với hội chứng sốc nhiễmđộc

Giả thuyết thứ hai liên quan đến đáp ứng viêm mạn tính Tiếp xúc liên tục vớikháng nguyên vi rút làm cho tế bào T kiệt sức do bị kích thích kéo dài.48-50

Giả thuyết thứ ba có sự tham gia của đường tiêu hóa Phần lớn BN MIS-C biểuhiện triệu chứng tiêu hóa nặng, có lẽ do vi rút SARS-CoV-2 tồn tại kéo dài ở đườngtiêu hóa gây tăng tính thấm ruột và do sự di chuyển của vi rút hoặc protein vi rút(kháng nguyên gai) vào máu Giả thuyết tăng tính thấm ruột được cũng cố bởi sự tăngnồng độ zonulin – một chỉ số của rối loạn chức năng rào cản đường ruột ở BN MIS-

C.51

Cuối cùng, giả thuyết thứ tư liên quan đến tự kháng thể, được nhắc trong nhiềubáo cáo Các tự kháng thể có thể là sản phẩm của tổn thương mô, nhưng cũng có thể

là một trong những nguyên nhân gây bệnh Các tự kháng thể này có kháng nguyênđích là mô cơ tim, tế bào nội mô, biểu mô đường tiêu hóa, các chất trung gian miễndịch tế bào và endoglin – yếu tố duy trì cấu trúc toàn vẹn của động mạch.48,52,53 Ngoài

ra, trẻ với các đột biến gen liên quan hệ miễn dịch dễ mắc MIS-C hơn sau khi nhiễm

vi rút SARS-CoV-2.54

1.3.2 Sự đóng góp của miễn dịch bẩm sinh

Vai trò của hệ thống miễn dịch bẩm sinh trong MIS-C rất phức tạp Mất cânbằng con đường tín hiệu interferon (IFN), sự suy giảm và tăng hoạt động đồng thờicủa tế bào đuôi gai và bạch cầu đơn nhân cùng với sự tăng hoạt hóa của bạch cầu đanhân trung tính góp phần gây ra bão cytokine và tình trạng đáp ứng viêm quá mức.6MIS-C có tình trạng tăng các cytokin và tăng kích hoạt bạch cầu đơn nhân gâyviêm Trong đó, IFN-γ là nguyên nhân chính của phản ứng tăng viêm Nồng độ IFN-

γ tương quan với độ nặng của bệnh.55 Ngược lại, phản ứng IFN týp 1 giảm trong

MIS-C, có thể do giảm tỉ lệ các tế bào đuôi gai plasmacytoid – nguồn cung cấp IFN-αchính.48,56,57 Nồng độ thấp của IFN-α liên quan với độ nặng và kết quả xấu củaCOVID-19 cấp ở người lớn.58,59

Giống với các hội chứng cơn bão cytokine khác, ví dụ như bệnh Kawasaki,MIS-C cũng biểu hiện tăng nồng độ các hóa chất trung gian từ tế bào đuôi gai và bạchcầu đơn nhân gồm các cytokine (IL-1α, IL-6, IL-8, IL-10) và các chemokine(CXCL9, CXCL10, CCL2, CCL3, CCL4, CCL19, CDCP1 và CSF-1).48,53,56,60 Ngoài

ra, khả năng trình diện kháng nguyên của bạch cầu đa nhân trung tính và tế bào đuôigai bị suy giảm cũng ảnh hưởng đến sự phát triển của hệ thống miễn dịch thích ứng.61

Sự tăng cường hoạt động giải phóng hạt của các tế bào hạt ức chế miễn dịchdòng tủy, tạo các chất oxy hóa và hình thành các bẫy bạch cầu đa nhân trung tínhngoại bào (neutrophil extracellular traps – NETosis).56,62 Phức hợp miễn dịch củaprotein-S và các kháng thể kháng S kích thích NETosis gây tổn thương mạch máu.56,62

Do khả năng có kháng nguyên trong máu từ giả thuyết tăng tính thấm ruột, sự kíchhoạt bạch cầu đa nhân trung tính nội mạch kéo dài và hình thành NETosis dẫn đếntổn thương tế bào nội mô và các biến chứng tim mạch Do đó, bạch cầu đa nhân trungtính đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của MIS-C.6

Hình 1.1 Tổng hợp các cơ chế miễn dịch giả thuyết cơ bản dẫn đến MIS-C

(Nguồn: Feleszko, 2023)6

1.3.3 Miễn dịch thích ứng dịch thể

Giảm lympho được quan sát trong mọi báo cáo MIS-C.4,10,53,63 Trong pha cấpcủa bệnh, tổng số lượng tế bào B cũng giảm.61,64 Mặc dù MIS-C xảy ra muộn sau giaiđoạn cấp, tần số các nguyên tương bào (plasmablast) cao như ở BN COVID-19 cấpcho thấy đáp ứng miễn dịch dịch thể trong MIS-C vẫn tiếp diễn và kéo dài.50,61 Mộtvài bài báo cáo chỉ ra có sự hiện diện của tự kháng thể trong MIS-C.48,52,53 Hồ sơ tự

kháng thể gồm các kháng thể đã biết như anti-La, anti-Jo-1 của bệnh lupus ban đỏ,bệnh Sjogren, bệnh viêm cơ vô căn 48, hoặc anti-endoglin của bệnh giãn mao mạchxuất huyết di truyền53 và các protein lạ chưa xác định Kháng nguyên đích của các tựkháng thể là mô cơ tim, tế bào nội mô, biểu mô đường tiêu hóa và tế bào trung gianmiễn dịch.48

1.3.4 Miễn dịch thích ứng tế bào

Cùng với sự giảm số lượng tế bào B, tổng số lượng tế bào T ở BN MIS-C cũngthấp hơn người khỏe mạnh và hồi phục cùng với cải thiện lâm sàng Sự thay đổi tếbào lympho trong MIS-C tương quan với các dấu hiệu nặng của bệnh, đặc biệt là hạhuyết áp.48,61,64,65 Giảm tổng số lượng lympho là kết quả của việc giảm số lượng tếbào T giúp đỡ (T helper cell – CD4+), T độc tế bào (CD8+), tế bào γδ T và tế bào Tđiều hòa.61,65 Các tế bào γδ T chống vi rút và độc tế bào biểu hiện mức độ cao HLA-

DR trong giai đoạn cấp tính của MIS-C, cho thấy chúng đang trong trạng thái kíchhoạt.48,61

1.3.5 MIS-C và bệnh Kawasaki

Một số đặc điểm lâm sàng giống nhau giữa MIS-C và KD Hai bệnh lý này cóchung đặc điểm viêm, cho thấy MIS-C và KD có thể cùng một nhóm rối loạn viêmliên quan đến cytokine chính là IL-1β66 nhưng khác nhau về nhiều khía cạnh nhưnguyên nhân, nhân khẩu học, dịch tễ học, kết quả lâm sàng và xét nghiệm, cũng nhưbệnh học Trong khi MIS-C biểu hiện hội chứng viêm nặng hơn với rối loạn chứcnăng cơ tim và sốc tim, thì KD chủ yếu liên quan đến những thay đổi bệnh lý tạiĐMV và liên quan đến di chứng tim mạch lâu dài.67 Khoảng thời gian từ 2 đến 6 tuần

từ khi phơi nhiễm SARS-CoV-2 đến khi khởi phát có thể giải thích cho sự rối loạntrong đáp ứng của tế bào B và T, biệt hóa nguyên tương bào và sản xuất tự kháng thểcủa MIS-C.68,69 Theo giả thuyết đưa ra KD được kích hoạt bởi một hoặc nhiều tácnhân vi rút, tuy nhiên vẫn chưa xác định rõ nguyên nhân gây bệnh và liệu KD có phải

là hội chứng hậu nhiễm giống MIS-C hay không vẫn là một câu hỏi Tóm lại, dữ liệu

có sẵn cho đến nay ủng hộ giả thuyết rằng MIS-C và KD thuộc cùng một phổ rối loạnviêm nhưng có nguyên nhân, biểu hiện và kết cục dài hạn khác biệt rõ ràng.45

Hình 1.2 Đặc điểm giống nhau và khác nhau của bệnh Kawasaki và MIS-C

(Nguồn: Rivas, 2023)67

(A) Đặc điểm lâm sàng, sinh bệnh học và miễn dịch đặc trưng của KD (B) Đặc điểm lâm sàng, sinh bệnh học và miễn dịch giống nhau giữa KD và MIS-C (C) Đặc điểm lâm sàng,

sinh bệnh học và miễn dịch đặc trưng của MIS-C.

1.4.1 Lâm sàng

MIS-C thường khởi phát sau khoảng 2 – 6 tuần kể từ khi nhiễm cấp đối với trẻ

có tiền căn nhiễm hoặc nghi nhiễm SARS-CoV-2 Tuy nhiên, vẫn có một số trườnghợp hiếm gặp xảy ra sau > 6 tuần kể từ khi nhiễm cấp.71

Các triệu chứng thường gặp gồm:

• Sốt: đa số sốt từ 3 – 5 ngày, có thể ngắn hoặc dài hơn

• Triệu chứng tiêu hóa: đau bụng, nôn, tiêu lỏng thường gặp và nổi bật Một sốtrẻ biểu hiện bệnh cảnh giống với viêm ruột thừa.5,24,72,73 Đôi khi ghi nhận hình ảnhviêm đoạn cuối hồi tràng trên hình ảnh học bụng và/hoặc viêm đại tràng trên nội soi

• Triệu chứng tim mạch – hô hấp: các triệu chứng tim mạch thường gặp trongMIS-C Các triệu chứng hô hấp (thở nhanh, khó thở) có thể là dấu hiệu của sốc hoặcphù phổi do tim, ho ít gặp Tổn thương phổi nặng như hội chứng nguy kịch hô hấpcấp (ARDS) không phải là đặc điểm nổi bật ở MIS-C, một số trẻ cần cung cấp oxyhoặc thông khí áp lực dương nhằm mục đích ổn định huyết động

• Triệu chứng thần kinh: thường gặp, gồm đau đầu, lơ mơ, lú lẫn hoặc kích động.Một số ít BN đến khám với những triệu chứng thần kinh nặng như bệnh lý não, cogiật, hôn mê, đột quỵ, viêm não màng não, yếu cơ và những dấu hiệu của tổn thươngthân não và/hoặc tiểu não.2,74,75

Bảng 1.1 Tần số các triệu chứng và dấu hiệu lâm sàng của MIS-C 70

Triệu chứng tiêu hóa (đau bụng, nôn, tiêu lỏng) 60 – 100

Triệu chứng thần kinh nhận thức (đau đầu, lơ mơ, lú lẫn) 29 – 58

Đặc điểm Tần số (%)

Rối loạn chức năng cơ tim (trên siêu âm tim và/hoặc

Bệnh lý não, co giật, hôn mê, viêm não màng não 6 – 7

Có sự khác biệt về tần số các đặc điểm lâm sàng được báo cáo, có lẽ do sự khácnhau trong định nghĩa ca bệnh giữa các nghiên cứu Giai đoạn đầu, các nghiên cứuhàng loạt ca với cỡ mẫu nhỏ chủ yếu báo cáo các trường hợp nặng, dẫn đến sốc, tổnthương cơ tim và suy hô hấp được báo cáo với tỉ lệ cao Giai đoạn sau, số lượng thểMIS-C nhẹ được phát hiện tăng lên, do đó tỉ lệ sốc, rối loạn chức năng tâm thất trái,suy hô hấp và tổn thương thận cấp sẽ thấp hơn các nghiên cứu ở giai đoạn đầu củađại dịch

D-có mối tương quan với độ nặng của bệnh.4,38

BN sốc thường có chỉ số tổn thương tim (troponin, BNP, NT-proBNP tăng cao)

Bảng 1.2 Tần số các bất thường xét nghiệm máu của MIS-C 70

1.4.2.2 Hình ảnh học

Tổn thương tim thường gặp và là biến chứng quan trọng trong MIS-C Đây còn

là đặc điểm giúp phân biệt MIS-C và bệnh COVID-19 cấp nặng.70 Tỉ lệ mắc và tồntại kéo dài của bất thường ĐMV khó xác định và thay đổi giữa các nghiên cứu Tuy

nhiên, hầu hết bất thường ĐMV đều hồi phục về bình thường.5,76,77 Có lẽ do sự giãnthoáng qua của ĐMV do phản ứng viêm và/hoặc giải phóng histamine.78

Bảng 1.3 Tần số các bất thường hình ảnh học của MIS-C 70

Siêu âm tim

-Siêu âm và/hoặc CT-scan bụng

Hình ảnh không đặc hiệu dịch tự do, báng bụng, viêm ruột và

hạch mạc treo như viêm đoạn cuối hồi tràng, viêm hạch/sưng hạch

mạc treo, phù quanh túi mật

1.5.1 Định nghĩa ca bệnh

1.5.1.1 Định nghĩa ca bệnh của WHO

Để đáp ứng nhu cầu cấp thiết là phải mô tả đặc điểm, các yếu tố nguy cơ, hiểuđược nguyên nhân và mô tả các biện pháp can thiệp điều trị kịp thời về MIS-C, tháng

5 năm 2020, WHO ban hành định nghĩa sơ bộ ca bệnh MIS-C với nội dung cụ thểnhư sau20:

Trẻ em và thanh thiếu niên từ 0 – 19 tuổi và sốt ≥ 3 ngày và 2 trong các dấu hiệu

sau:

− Ban da, viêm kết mạc mắt 2 bên không xuất tiết, hoặc viêm da niêm (miệng,tay, chân).

− Hạ huyết áp hoặc sốc

− Rối loạn chức năng tim, viêm màng ngoài tim, viêm van tim, hoặc bất thườngmạch vành (trên siêu âm hoặc tăng troponin/NT-proBNP)

− Rối loạn đông máu (PT hoặc APTT kéo dài; tăng D-dimer)

− Rối loạn tiêu hóa cấp (tiêu lỏng, nôn, đau bụng)

Và tăng các chỉ số viêm (VS, CRP, procalcitonin)

Và không do nguyên nhân nhiễm khuẩn khác, gồm nhiễm khuẩn huyết và hộichứng sốc nhiễm độc do liên cầu/tụ cầu khuẩn

Và bằng chứng mắc COVID-19 (RT-PCR, xét nghiệm kháng nguyên hoặckháng thể dương tính) hoặc tiếp xúc với người mắc COVID-19

1.5.1.2 Định nghĩa ca bệnh của CDC

Vào ngày 1 tháng 1 năm 2023, CDC và Hội đồng các nhà dịch tễ học tiểu bang

và lãnh thổ (Council of State and Territorial Epidemiologists – CSTE) đã ban hànhđịnh nghĩa ca bệnh mới cho MIS-C thay cho định nghĩa ca bệnh MIS-C vào tháng 5năm 2020 Định nghĩa ca bệnh mới của CSTE/CDC cho MIS-C như sau79:

Trẻ dưới 21 tuổi và thỏa:

− Tiêu chuẩn lâm sàng và cận lâm sàng nhiễm SARS-CoV-2 (ca xác định) hoặc

− Tiêu chuẩn lâm sàng và dịch tễ (ca có thể) hoặc

− Tiêu chuẩn hồ sơ y tế (vital records) (ca nghi ngờ)

Tiêu chuẩn lâm sàng: thỏa tất cả các yếu tố sau và không có chẩn đoán khác

1 Tổn thương tim: Phân suất tống máu thất trái (LVEF) < 55% hoặc giãn ĐMV,phình ĐMV hoặc ectasia hoặc tăng troponin trên ngưỡng bình thường của xétnghiệm hoặc được ghi nhận tăng.

2 Tổn thương da niêm: ban da hoặc viêm niêm mạc miệng (viêm đỏ hoặc sưngniêm mạc, môi khô nứt lưỡi dâu) hoặc viêm kết mạc hoặc mắt đỏ hoặc viêm dỏhoặc phù bàn tay, bàn chân

3 Sốc

4 Tổn thương tiêu hóa: đau bụng hoặc nôn hoặc tiêu lỏng

5 Tổn thương huyết học: tiểu cầu < 150.000/μL hoặc lympho < 1000/μL

Tiêu chuẩn cận lâm sàng nhiễm SARS-CoV-2:

− Phát hiện RNA của SARS-CoV-2 trong mẫu bệnh phẩm* tối đa 60 ngàytrước hoặc trong khi nhập viện hoặc trong mẫu tử thi bằng phương pháp PCR

− Phát hiện kháng nguyên đặc hiệu của SARS-CoV-2 trong mẫu bệnh phẩm*tối đa 60 ngày trước hoặc trong khi nhập viện hoặc trong mẫu tử thi

− Phát hiện kháng thể đặc hiệu** của SARS-CoV-2 trong huyết thanh, huyếttương hoặc máu toàn phần liên quan đợt bệnh hiện tại hoặc trong khi nhậpviện

* Xét nghiệm phân tử hoặc test nhanh kháng nguyên thỏa các tiêu chuẩn củaphòng xét nghiệm

** Xét nghiệm huyết thanh dương tính bất kể tình trạng tiêm chủng

COVID-19 Kháng thể kháng nucleocapsid dương gặp trong nhiễm SARS-CoV-2,trong khi kháng thể kháng protein gai có thể được tạo ra bằng cách tiêm vắcxin COVID-19 hoặc do nhiễm SARS-CoV-2

Tiêu chuẩn dịch tễ: tiếp xúc gần với ca bệnh xác định hoặc có thể mắc

COVID-19 trong vòng 60 ngày trước nhập viện

Tiêu chuẩn hồ sơ y tế: người có giấy chứng tử ghi nhận MIS-C hoặc hội chứng

viêm đa hệ thống là nguyên nhân chính gây tử vong hoặc góp phần quan trọng gây tửvong

1.5.2 Phân loại

1.5.2.1 Theo đặc điểm lâm sàng 8

(A) Giống Kawasaki: thể hoàn toàn hoặc không hoàn toàn, được phân loại theotiêu chuẩn của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ (AHA).80

(B) Không đặc hiệu: không thỏa tiêu chuẩn Kawasaki, biểu hiện sốc hoặc sốt,hoặc cả hai và những triệu chứng khác như đau bụng, triệu chứng tiêu hóa, hô hấp,thần kinh

Bệnh nặng khi hiện diện của 1 trong các yếu tố sau đây, đặc biệt khi kết hợp vớinhau:

− Đặc điểm sinh hiệu: thời gian đổ đầy mao mạch kéo dài; hạ huyết áp kéo dài;nhịp tim nhanh kéo dài cần bolus 40 mL/kg dịch truyền; SaO2 < 92% khí trời

− Đặc điểm sinh hóa: CRP tăng cao (>150 – 300 mg/L); tăng troponin; tăngNT-proBNP; tăng lactate; tăng ferritin; tăng D-dimer; tăng LDH; tăng hoặcgiảm fibrinogen; tăng creatinin

− Đặc điểm tim: ECG bất thường; phình động mạch vành trên siêu âm tim; suythất trái

1.5.2.2 Theo độ nặng

Ngoài ra còn có cách phân độ nặng khác dựa trên thang điểm Điểm số vận mạch(Vasoactive–Inotropic Score Calculation – VIS), hỗ trợ hô hấp, tổn thương cơ quan

và rối loạn chức năng thất.81

− Nhẹ: không cần vận mạch, hỗ trợ hô hấp tối thiểu, và/hoặc tổn thương cơquan tối thiểu

− Trung bình: VIS ≤ 10, nhu cầu oxy đáng kể, và/hoặc tổn thương cơ quan nhẹhoặc đơn độc

− Nặng: VIS > 10, hỗ trợ thông khí không xâm lấn hoặc xâm lấn, và/hoặc tổnthương cơ quan trung bình/nặng gồm rối loạn chức năng thất trung bình–nặng

VIS = dopamine dose (µg/kg/phút) + dobutamine dose (µg/kg/phút) + 10 xmilrinone dose (µg/kg/phút) + 100 x epinephrine dose (µg/kg/phút) + 100 xnorepinephrine dose (µg/kg/phút) + 10,000 x vasopressin dose (U/kg/phút).

1.5.2.3 Phân loại theo Bộ Y tế

Ngày 22 tháng 02 năm 2023, Bộ Y tế (BYT) ban hành “Hướng dẫn chẩn đoán

và điều trị COVID-19 ở trẻ em” chia MIS-C thành 3 thể.82 Ngày 24 tháng 07 năm

2023, BYT ban hành Quyết định mới83 vẫn giữ cách chia như cũ, cụ thể như sau:

− MIS-C kèm sốc hoặc suy đa cơ quan

− MIS-C giống bệnh Kawasaki

− MIS-C đơn thuần

1.5.3 Chẩn đoán phân biệt

Các trường hợp MIS-C nhập viện có phổ lâm sàng đa dạng, với trẻ nhỏ có biểuhiện da niêm giống với KD, trẻ lớn hơn có biểu hiện tổn thương đa cơ quan và sốc.Bên cạnh đó, BN có triệu chứng hô hấp trùng với COVID-19 Do đó, cần chẩn đoánphân biệt MIS-C với các bệnh sau:

KD: MIS-C và KD có những đặc điểm lâm sàng giống nhau như viêm kết mạc

mắt, biểu hiện hầu họng (môi đỏ hoặc khô nứt, lưỡi dâu), ban da, phù chi, hạch cổ.Tuy nhiên, MIS-C và KD có thể có các đặc điểm khác sau: tỉ lệ MIS-C tăng ở BNgốc Phi, Phi – Caribê và Tây Ban Nha, nhưng thấp hơn ở gốc Đông Á BN MIS-C có

độ tuổi rộng hơn, các triệu chứng tiêu hóa và thần kinh nổi bật hơn, thường sốc vànhiều khả năng rối loạn chức năng tim (rối loạn chức năng thất và rối loạn nhịp) hơn

KD BN MIS-C có xu hướng có số lượng tiểu cầu thấp hơn, số lượng tế bào lymphothấp hơn, và tăng CRP cao hơn so với BN KD MIS-C thường rối loạn chức năngthất, trong khi KD thường biểu hiện phình động mạch vành; tuy nhiên, BN MIS-C cóthể phình động mạch vành kể cả khi không có biểu hiện giống KD Các nghiên cứudịch tễ học cho thấy MIS-C ở trẻ nhỏ thường có đặc điểm giống KD, trong khi đó,MIS-C ở trẻ lớn thường sốc và viêm cơ tim.84

Bảng 1.4 Chẩn đoán phân biệt MIS-C 6

MAS Đặc điểm lâm sàng

Nhóm tuổi

thường gặp

6-12tuổi

Nhũ nhi,1-3 tuổi Bất kỳ Bất kỳ

6-12 tuổi,thanhthiếu niên

COVID-19 cấp: có sự giống nhau về đặc điểm lâm sàng giữa MIS-C và

COVID-19 cấp nặng, tuy nhiên, có một số bệnh cảnh lâm sàng và tổn thương các cơquan liên quan giúp phân biệt 2 bệnh này: MIS-C có thể có tiền sử nhiễm hoặc nghinhiễm vi rút SARS-CoV-2 cách vài tuần trước khi khởi phát sốt và các triệu chứng

viêm BN COVID-19 nặng thường tổn thương phổi nặng (viêm phổi, ARDS), trongkhi triệu chứng hô hấp ở MIS-C thường thứ phát sau sốc và/hoặc rối loạn chức năngtim Rối loạn chức năng cơ tim và sốc thường gặp ở MIS-C hơn COVID-19 cấp nặng.Triệu chứng tiêu hóa (đặc biệt là đau bụng) thường gặp ở MIS-C hơn Triệu chứng

da niêm thường thấy ở MIS-C và hiếm thấy ở COVID-19 cấp nặng Các chỉ số viêm(đặc biệt là CRP, ferritin, D-dimer) có xu hướng tăng cao hơn ở MIS-C so vớiCOVID-19 cấp nặng Giảm tế bào lympho và giảm tiểu cầu thường thấy ở MIS-C.17,77Hiệu giá kháng thể SARS-CoV-2 ở MIS-C cao hơn so với COVID-19 cấp nặng.85

Nhiễm khuẩn huyết: là chẩn đoán quan trọng cần cân nhắc ở BN sốt, sốc, tăng

các chỉ số viêm Cấy máu và dùng kháng sinh theo kinh nghiệm là cần thiết trênnhững BN này MIS-C thường tổn thương tim và có bất thường ĐMV, xét nghiệmSARS-CoV-2 dương.70

Viêm ruột thừa: nhiều trẻ MIS-C nhập viện với bệnh cảnh sốt, đau bụng và

nôn, giống với viêm ruột thừa cấp Siêu âm bụng và/hoặc CT-scan bụng để chẩn đoánphân biệt.70

Hội chứng sốc nhiễm độc do Staphylococcus aureus và Streptococcus pyogenes: có nhiều đặc điểm giống với MIS-C Cần cấy máu và xét nghiệm kháng

thể SARS-CoV-2 để phân biệt 2 bệnh này

Hội chứng thực bào máu (HLH)/hội chứng hoạt hóa đại thực bào (MAS):

là hội chứng kích thích hệ miễn dịch quá mức xảy ra ở trẻ khỏe mạnh trước đó (thườngkhởi phát do nhiễm khuẩn) hoặc trẻ có tiền căn bệnh khớp Đa số trẻ HLH/MAS diễntiến nặng với tổn thương đa cơ quan, giảm 3 dòng, bất thường chức năng gan và triệuchứng thần kinh, triệu chứng tim mạch và tiêu hóa ít gặp.70

Thuốc ức chế miễn dịch và/hoặc thuốc điều hòa miễn dịch là phương pháp điềutrị chính của MIS-C kể từ những báo cáo đầu tiên liên quan đến căn bệnh này.4,16,29,77Tuy nhiên, điều trị MIS-C rất phức tạp, gồm điều trị chống huyết khối, kháng sinhkhi nghi ngờ nhiễm trùng huyết và điều trị hỗ trợ rối loạn chức năng cơ quan

1.6.1 Thuốc ức chế miễn dịch, thuốc điều hòa miễn dịch

1.6.1.1 IVIG

IVIG liều từ 1 đến 2 g/kg và không quá 100 g, được sử dụng ở hầu hết BN

MIS-C trong nhiều nghiên cứu và khuyến cáo trên thế giới Một mặt, phình ĐMV đượcbáo cáo là biến chứng của MIS-C,4,27,29,77,86 và mặt khác, hiệu quả IVIG được chứngminh rõ ràng trong việc giảm nguy cơ phình ĐMV ở KD.87 Tuy nhiên, nguy cơ chínhxác của phình ĐMV trong MIS-C cũng như hiệu quả của IVIG trong chỉ định nàyvẫn chưa được biết chính xác Không giống như KD, đa số BN MIS-C đều được điềutrị GCS, có thể một phần do BN không đáp ứng với IVIG đơn độc Tuy nhiên, hầuhết các khuyến cáo đều đề nghị IVIG là phương pháp điều trị đầu tiên.8,10,64,88

BN đều được điều trị 5 ngày, và dường như hiệu quả Một số nghiên cứu hồi cứu sosánh các chiến lược điều trị khác nhau của IVIG và GCS đã được công bố vào năm

2021 Ouldali và cộng sự11 tiến hành so sánh giữa IVIG đơn độc với phối hợp IVIG

và GCS khi điều trị khởi đầu Nghiên cứu chỉ ra rằng IVIG đơn độc có liên quan đếnnguy cơ thất bại điều trị và nguy cơ biến chứng tim mạch cao hơn

Nhóm Điều tra viên Vượt qua COVID-19 (Overcoming COVID-19Investigators group) cũng cho thấy kết quả tương tự Họ quan sát thấy rằng nhómđiều trị khởi đầu phối hợp IVIG và GCS có nguy cơ rối loạn chức năng tim mạch mớihoặc kéo dài thấp hơn so với nhóm điều trị khởi đầu IVIG đơn độc.12

Ngược lại, nhóm Nghiên cứu Điều trị tốt nhất hiện có của Anh (British BestAvailable Treatment Study group – BATS) không tìm thấy sự khác biệt đáng kể giữa

ba điều trị khởi đầu: IVIG đơn độc, GCS đơn độc, hoặc phối hợp IVIG và GCS vềkhả năng phục hồi bệnh.92 Những khác biệt này có thể là do các tiêu chí chọn mẫukhác nhau, độ nặng khác nhau (với bệnh nhẹ hơn ở BN trong nghiên cứu BATS) vàphương pháp đo lường kết quả khác nhau Cần chú ý rằng độ nặng của MIS-C có thểkhác nhau ở các nhóm dân số khác nhau, do đó cần điều chỉnh chiến lược điều trị ứcchế miễn dịch và điều hòa miễn dịch cần sao cho phù hợp với dân số cụ thể.27

1.6.1.3 Thuốc sinh học

Một số ít BN MIS-C không đáp ứng với IVIG và GCS và được điều trị các thuốcsinh học điều hòa miễn dịch (ví dụ: kháng thụ thể IL-1 ở người (anakinra), kháng thểđơn dòng nhân tạo kháng thụ thể IL-6 (tocilizumab), kháng thể đơn dòng chimericchặn TNF-α (infliximab)).Điều quan trọng, cần hội chẩn đa chuyên khoa để loại trừcác chẩn đoán phân biệt có thể gây ra biểu hiện lâm sàng bất thường như vậy trướckhi bắt đầu điều trị.88

Anakinra dường như có ưu điểm hơn các điều trị khác do thời gian bán hủy ngắnhơn và tác dụng ngược dòng (upstream effect) Do đó, anakinra được ưu tiên hơn sovới các chế phẩm sinh học khác, đặc biệt trong trường hợp dùng chế phẩm sinh họctrên trẻ nhỏ còn hạn chế.6

1.6.2 Thuốc kháng đông

Biến chứng huyết khối được quan sát từ những báo cáo sớm nhất về

MIS-C,16,29,93 và bất thường các chỉ số xét nghiệm về rối loạn đông máu (tăng D-dimer vàfibrinogen, tiểu cầu thấp) là điển hình cho tình trạng tăng viêm này Whitworth vàcộng sự93 chỉ ra rằng nhóm ≥ 12 tuổi, ung thư, đường truyền tĩnh mạch trung tâm vàMIS-C là các yếu tố nguy cơ độc lập gây huyết khối ở trẻ nhập viện vì COVID-19và/hoặc MIS-C

Theo hướng dẫn, nên dự phòng kháng đông bằng heparin trọng lượng phân tử(TLPT) thấp hoặc heparin không phân đoạn theo nguy cơ của từng cá thể (béo phì,

bất động, tiền sử thuyên tắc huyết khối và các yếu tố nguy cơ đã biết khác) BN nhậpđơn vị chăm sóc đặc biệt được xem là có nguy cơ cao nhất.8,64,84,88

Do những điểm tương đồng với KD, aspirin liều thấp (3 – 5 mg/kg/ngày, liềutối đa 75 mg) dùng để kháng kết tập tiểu cầu được khuyến cáo ở tất cả trẻ mắc MIS-

C ngoại trừ đang xuất huyết hoặc tiểu cầu giảm < 80.000/μL.64,84,88

Hình 1.3 Lưu đồ điều trị MIS-C

(Nguồn: Feleszko, 2023)6Chú thích: GCS, glucocorticosteroid LMWH, heparin trọng lượng phân tử thấp KD, bệnhKawasaki ĐMV, động mạch vành TTM, truyền tĩnh mạch YTNC: yếu tố nguy cơ

1.6.3 Điều trị theo từng thể MIS-C của Bộ Y tế

Phác đồ điều trị MIS-C theo từng thể của Bộ Y tế83 như sau:

1.6.3.1 Thể kèm sốc hoặc suy đa cơ quan

a) Điều trị khởi đầu

IVIG liều 2 g/kg (tối đa không quá 100 g) có thể dùng 1 lần hoặc chia 2 lần,truyền tĩnh mạch với tốc độ khởi đầu là 0,01 – 0,02 mL/kg/phút trong 30 phút đầutiên Nếu dung nạp tốt, có thể tăng dần cho tốc độ truyền đến khi đạt liều tối đa 0,1

mL/kg/phút (có thể chậm hơn nếu BN suy tim nặng) Với trường hợp hạn chế dịch

để tránh quá tải: hoặc 1 g/kg/ngày × 2 ngày hoặc 0,4 g/kg/ngày × 5 ngày và phối hợpvới

Methylprednisolon liều từ 1 – 2 mg/kg/ngày hoặc các GCS khác với liều tươngđương x 1 – 3 ngày

b) Điều trị tiếp theo

Theo dõi nếu sau 48 – 72 giờ truyền IVIG và methylprednisolon nếu lâm sàngkhông cải thiện có khả năng hội chứng MIS-C kháng thuốc, chuyển dùng:

− Methylprednisolon liều từ 10 – 30 mg/kg/ngày (tối đa 1 g) x 3 ngày rồichuyển về liều thấp uống prednisolon liều 1 – 2 mg/kg/ngày (tối đa 60mg/ngày), theo dõi đáp ứng lâm sàng và CRP giảm dần liều trong vòng 2 –

+ Hoặc Infliximab (ức chế yếu tố hoại tử u – TNF): có thể cân nhắc sử dụngthay thế anakinra để điều trị BN MIS-C kháng trị với IVIG và GCS hoặc ở

BN có chống chỉ định với việc sử dụng GCS kéo dài: liều 5 – 10 mg/kgtĩnh mạch cho 1 liều duy nhất

* Chống chỉ định cho những người bệnh có biểu hiện của hội chứng kíchhoạt đại thực bào

* Lưu ý: Trong một số trường hợp nặng có thể phối hợp liều GCS liều caovới Anakina hoặc với Infliximab, không được phối hợp Anakina +Infliximab.

+ Tocilizumab (ức chế IL-6) không được khuyến cáo cho phần lớn BN C; tuy nhiên, có thể được cân nhắc trong trường hợp bệnh nặng đe dọa đếntính mạng mà liệu pháp điều trị trước đó, bao gồm cả Anakina, không hiệuquả Do có thời gian bán hủy dài, tocilizumab dùng 1 liều duy nhất tiêmtĩnh mạch:

MIS-* Cân nặng < 30kg: 12 mg/kg pha với 50 – 100 mL natriclorua 0,9% tiêmtĩnh mạch trong 60 phút

* Cân nặng ≥ 30 kg: 8 mg/kg tiêm tĩnh mạch trong 60 phút (tối đa 800 mg)

* Chú ý trẻ em được điều trị tocilizumab cần được theo dõi các phản ứngtrong quá trình truyền và tình trạng tăng triglycerid máu

c) Thuốc chống đông

Heparin TLPT thấp liều dự phòng nếu BN có huyết khối hoặc phình ĐMV lớn:đường kính ĐM vành ≥ 8 mm hoặc Z-score ≥ 10 hoặc LVEF < 35% Trong trườnghợp không có heparin TLPT thấp có thể dùng heparin không phân đoạn

1.6.3.2 Thể giống bệnh Kawasaki

IVIG liều 1 – 2 g/kg, truyền tĩnh mạch 1 lần hoặc chia 2 lần theo tốc độ như trên

và phối hợp với

Prednisolon 2 mg/kg/ngày hoặc methylprednisolon 2mg/kg/ngày (tối đa 60 mg)theo dõi sau 24 – 48 giờ nếu dấu hiệu lâm sàng cận lâm sàng không cải thiện hoặcnếu BN có giãn ĐMV hoặc giả phình ĐMV.

Aspirin liều 3 – 5 mg/kg/ngày (tối đa 81 mg) uống

Thuốc chống đông

Theo dõi sau 48 – 72 giờ truyền IVIG nếu lâm sàng không cải thiện: BN khônghết sốt, các chỉ viêm không thay đổi nhiều hoặc nặng hơn thì:

− Hoặc hội chẩn chuyên khoa dùng thuốc sinh học (như thể có sốc)

− Kháng sinh: không sử dụng trừ khi có kèm bằng chứng của nhiễm khuẩn

1.6.3.3 Thể đơn độc

Methylprednisolon 2 mg/kg/ngày (tiêm tĩnh mạch)

Theo dõi sau 48 – 72 giờ nếu lâm sàng không cải thiện: trẻ không hết sốt, cácchỉ số viêm không thay đổi nhiều hoặc nặng hơn, điều trị như thể giống Kawasaki.Chống đông: không sử dụng, trừ khi có chỉ định

Kháng sinh: không sử dụng trừ khi có kèm dấu hiệu của nhiễm khuẩn

1.6.3.4 Chú ý về việc sử dụng methyprednisolon

Trong trường hợp không có điều kiện sử dụng IVIG thì có thể sử dụng

methylprednisolon liều cao từ đầu cụ thể như sau:

− Thể có sốc hoặc thể suy đa cơ quan: dùng liều 10 – 30 mg/kg/ngày truyềntĩnh mạch (tối đa liều 1000 mg) có thể dùng 1 lần hoặc chia 2 lần x 3 ngàysau đó giảm liều dần

− Ở thể giống Kawasaki, thể viêm đa hệ thống đơn độc nếu có phản ứng viêmmạnh với 2 trong các dấu hiệu sau: ESR > 50 mm/h, CRP > 100 mg/L,procalcitonin > 10 ng/mL, LDH > 1000 U/L, ferritin > 600 µg/L, D-dimer >

1500 µg/L, fibrinogen > 4,5g/L, triglycerid > 260 mg/dL hoặc > 3 mmol/L)

Liều dùng: 10 mg/kg/ngày x 3 – 5 ngày truyền tĩnh mạch trong 1 – 2 giờ, sau

đó giảm liều dần

Cách giảm liều: khi tình trạng lâm sàng cải thiện, xét nghiệm phản ứng viêmgiảm, giảm dần liều GCS mỗi 5 – 7 ngày (2 mg/kg/ngày trong 5 – 7 ngày đầu, 1mg/kg/ngày trong 5 – 7 ngày tiếp theo, 0,5 mg/kg/ngày trong 5 – 7 ngày cuối rồingừng thuốc, khoảng 2 – 3 tuần) Nếu dùng liều cao 10 – 30 mg/kg/ngày x 3 – 5 ngày,giảm xuống liều 1 – 2 mg/kg/ngày theo cách trên

Thời gian sử dụng GCS: khoảng 3 – 4 tuần

Việc triển khai tiêm ngừa COVID-19 ở trẻ em không làm tăng các ca MIS-C ởHoa Kỳ và các báo cáo về ca MIS do vắc xin gây ra (được gọi là MIS-V) chỉ dựa trênbằng chứng quan sát cá nhân.36,94,95 Hơn nữa, vắc xin Pfizer – BioNtech cho thấy hiệuquả lên đến 91% trong việc ngăn ngừa MIS-C ở thanh thiếu niên từ 12 – 18 tuổi.96Những phát hiện tương tự cũng được quan sát thấy ở thanh thiếu niên ở Pháp.42 Đặcbiệt, các trường hợp mắc MIS-C hiếm gặp mặc dù đã tiêm vắc xin COVID-19 trước

đó dường như nhẹ hơn và không nhập ICU.96 Đáp ứng miễn dịch do vắc xin tạo ra cóthể đóng vai trò làm giảm tỉ lệ mắc MIS-C trong các đợt COVID-19 liên tiếp và một

số tác giả dự đoán rằng trong tương lai MIS-C sẽ là một căn bệnh hiếm gặp chỉ ảnhhưởng đến trẻ nhỏ chưa được tiêm chủng, giống như KD.40

Tuy nhiên, vẫn còn nhiều lỗ hổng kiến thức Vẫn chưa rõ liệu khả năng bảo vệ

do vắc xin chống lại MIS-C có áp dụng cho các nhóm tuổi trẻ hơn hay không, nó tồntại trong bao lâu và liệu nó có hiệu quả như vậy ở các biến thể SARS-CoV-2 mới xuấthiện hay không.6 Mặc dù chưa xác định được nguy cơ tái nhiễm khi tiêm vắc xinSARS-CoV-2 hoặc COVID-19 sau MIS-C, các chuyên gia CDC vẫn xem lợi ích củaviệc tiêm vắc xin COVID-19 là lớn hơn rủi ro ở trẻ em sau MIS-C Khoảng thời gianđược khuyến cáo từ khi chẩn đoán MIS-C đến khi tiêm vắc xin COVID-19 là ít nhất

3 tháng.97

1.8 Tiên lượng

Tiên lượng ngắn hạn của MIS-C nhìn chung là tốt Hầu hết BN MIS-C hồi phục

mà không để lại di chứng trong vòng vài tuần sau khi xuất viện Tuy nhiên, không có

đủ dữ liệu về tiên lượng dài hạn Diễn tiến bệnh khá nặng, nhiều BN cần nhập ICU.Phần lớn sống sót nhưng các trường hợp tử vong vẫn được báo cáo.4,17,98 Trong mộtbáo cáo hàng loạt ca của Bowen A và cộng sự,99 có 35/2818 (1,2%) ca tử vong Tỉ lệ

tử vong ở nhóm 16 – 20 tuổi cao hơn so với nhóm 6 – 11 tuổi và BN tử vong đều có

ít nhất một bệnh nền đi kèm, thường gặp nhất là bệnh thần kinh hoặc các bất thườngbẩm sinh khác ngoài tim Theo CDC36 thống kê, tỉ lệ BN MIS-C tử vong tại Hoa Kỳ

< 1% Tác giả Abrams và cộng sự38 ghi nhận, các yếu tố tiên lượng nhập ICU gồm ≥

6 tuổi, người da đen không phải gốc Tây Ban Nha, khó thở, đau bụng, tăng CRP,troponin, ferritin, D-dimer, BNP, pro-BNP, IL-6, giảm tiểu cầu, giảm lympho.Tiên lượng trung hạn và dài hạn chưa được biết rõ Rối loạn chức năng tim vàphình ĐMV dường như là di chứng đáng quan tâm nhất của MIS-C Tuy nhiên, bằngchứng cho thấy tỉ lệ hồi phục phình ĐMV rất cao, dao động từ 80% đến 90%, trongvòng vài tuần kể từ khởi phát MIS-C.77 Đa số BN có rối loạn chức năng thất, rối loạnnhịp đều hồi phục Một báo cáo hàng loạt ca gồm 539 BN MIS-C của Feldstein LR

và cộng sự,77 có 172/503 (34,2%) BN MIS-C có LVEF giảm Trong đó LVEF giảmnhẹ (EF 45 – < 55), trung bình (EF 35 – < 45), nặng (EF < 35) lần lượt là 55,2%,22,7%, 22,1%) Qua quá trình theo dõi, 91% BN có LVEF về bình thường sau 30ngày, 99,4% sau 90 ngày, 100% sau 142 ngày Các nghiên cứu theo dõi đánh giá chứcnăng cơ tim bằng cộng hưởng từ tim cho thấy các chỉ số biến dạng cơ tim được đobằng cộng hưởng tử tim nằm trong giới hạn bình thường ở đại đa số BN trong vòngvài tuần kể từ khi khởi phát MIS-C.100,101 Theo Abrams và cộng sự, yếu tố tiên lượngbất thường động mạch vành là giới nam, tổn thương da niêm, viêm kết mạc mắt, tăngpro-BNP và IL-6; yếu tố tiên lượng giảm chức năng tim là ≥ 6 tuổi, người da đenkhông phải gốc Tây Ban Nha, tăng D-dimer, troponin, BNP, pro-BNP, CRP,ferritin.38

1.9 Tổng quan nghiên cứu các nghiên cứu về MIS-C

Nghiên cứu mô tả đặc điểm 33 BN được chẩn đoán MIS-C tại Bệnh viện đakhoa Xanh Pôn từ tháng 03/2022 đến 08/2022 của tác giả Ninh Quốc Đạt (N.Q.Đạt)

và cộng sự102 cho thấy phần lớn 69,7% BN MIS-C mức độ nhẹ, thể Kawasaki và thểnặng có tỉ lệ bằng nhau chiếm 15,15% Tất cả trẻ được điều trị bằng GCS, 1/3 BNphối hợp IVIG Thở máy và vận mạch lần lượt ở 1 (3,03%) và 4 (12,12%) BN Có3/31 (22,6%) BN giãn mạch vành trước điều trị, 2/17 (11,8%) trẻ giãn mạch vành sauđiều trị Không có BN nào tử vong

Nghiên cứu quan sát đa trung tâm tại Iran gồm 225 BN MIS-C từ tháng 03/2020đến 10/2021 của tác giả Rostami-Maskopaee và cộng sự39 ghi nhận tuổi trung vị là4,6 tuổi Béo phì là bệnh đi kèm phổ biến nhất (24,9%) Tỉ lệ MIS-C giống Kawasaki

là 25,8% 21,8% BN sốc, 26,7% BN hạ huyết áp, 35,1% BN viêm cơ tim Tỉ lệ nhậpICU là 57,3%, thở máy xâm lấn là 9,3%, vận mạch là 44,4% Giãn ĐMV gặp ở 32,3%

BN, phình ĐMV 1% Phối hợp IVIG và GCS chiếm 71,9% Thời gian nằm ICU trung

vị là 7 ngày Thời gian nằm viện trung vị là 9 ngày Tỉ lệ tử vong là 4,4% Nghiêncứu kết luận điều trị phối hợp IVIG và GCS trong những ngày đầu nhập viện cho kếtquả tốt nhất

Nghiên cứu của tác giả Valverde và cộng sự103 trên 286 BN MIS-C có biếnchứng tim mạch từ 55 trung tâm tại 17 nước Châu Âu từ tháng 02/2020 đến tháng06/2020 cho thấy, tuổi trung vị là 8,4 tuổi Các biến chứng tim mạch thường gặp nhất

là sốc, rối loạn nhịp, tràn dịch màng ngoài tim và giãn ĐMV Hơn 1/2 BN giảmLVEF, gần như tất cả đều có tăng troponin Các chỉ số viêm như CRP, ferritin,procalcitonin, NT-proBNP, IL-6, D-dimer tăng ở hầu hết BN tại thời điểm nhập viện

Có mối tương quan giữa mức độ tăng các chỉ số viêm và chỉ số tim (troponin, BNP,NT-proBNP) và nhập ICU Hơn 3/4 BN (78,3%) được điều trị IVIG, GCS (28%),kháng thể đơn dòng (15,7%) Có 1 BN tử vong Nghiên cứu nhận thấy, so vớiCOVID-19 ở người lớn, mặc dù tổn thương đa cơ quan, chỉ số viêm tăng rất cao vànhập ICU, tử vong ở BN MIS-C là không thường gặp

Nghiên cứu đoàn hệ quan sát của Channon-Wells và cộng sự13 phân tích 2009

BN từ 39 nước trên toàn thế giới từ tháng 06/2020 đến 04/2022 cho thấy tuổi trung

vị là 8 tuổi IVIG được điều trị khởi đầu ở 33,8% BN, phối hợp IVIG và GCS 34,7%,GCS đơn độc 24,2%, các kết hợp với các thuốc sinh học 2,9%, không điều trị 4,2%.Khi so sánh giữa các phương pháp điều trị khởi đầu (GCS đơn độc so với IVIG đơnđộc; phối hợp IVIG và GCS so với IVIG đơn độc), không có sự khác biệt có ý nghĩagiữa các phương pháp và kết quả chính (gồm nhu cầu vận mạch hoặc thở máy từ ngàythứ hai sau khi điều trị khởi đầu, tử vong, thời gian cải thiện dựa trên thang đo độnặng lâm sàng theo thứ bậc) So với nhóm điều trị IVIG đơn độc, nhóm phối hợp vànhóm GCS đơn độc có tỉ lệ điều trị leo thang thấp hơn Nhóm phối hợp có thời gianhết sốt nhanh hơn Tỉ lệ bất thường ĐMV và hồi phục là như nhau giữa ba nhóm.Nghiên cứu nhấn mạnh rằng điều tri khởi đầu bằng GCS đơn độc là một lựa chọnthay thế an toàn cho IVIG hoặc phối hợp, có thể có lợi đối với các quốc gia có nguồnIVIG hạn chế và chi phí cao

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu mô tả hàng loạt ca

2.2.1 Dân số mục tiêu

Trẻ được chẩn đoán MIS-C tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 (BVNĐ1)

2.2.2 Dân số chọn mẫu

Trẻ được chẩn đoán MIS-C tại BVNĐ1 từ tháng 09/2021 đến tháng 02/2023

2.2.3 Tiêu chuẩn chọn mẫu

2.2.3.1 Tiêu chuẩn chọn vào

Trẻ được chẩn đoán MIS-C tại BVNĐ1 từ tháng 09/2021 – 02/2023 thỏa tiêuchuẩn BYT theo Quyết định số 405/QĐ-BYT82 tháng 22/02/2022 Tiêu chuẩn nàyđược ban hành sau Quyết định số 5155/QĐ-BYT104 ngày 08/11/2021, có nội dungtương tự, tuy nhiên thời gian sốt để chẩn đoán ngắn hơn (1 ngày so với 3 ngày) Do

đó, không ảnh hưởng đến các trường hợp được chẩn đoán MIS-C trước Quyết định

số 405/QĐ-BYT Tiêu chuẩn mới có nội dung cụ thể như sau:

Người bệnh từ 1 tháng – 16 tuổi có biểu hiện sốt ≥ 380C, sốt cao liên tục ≥ 1ngày và có 2 trong các dấu hiệu sau:

− Ban đỏ hoặc sung huyết giác mạc hoặc phù nề niêm mạc miệng, bàn tay,chân;

− Hạ huyết áp hoặc sốc;

− Suy giảm chức năng tim, tổn thương màng tim, viêm màng ngoài tim, bấtthường mạch vành xác định qua siêu âm, tăng proBNP, troponin;

− Rối loạn đông máu (PT, aPTT, D-dimer cao);

− Rối loạn tiêu hóa cấp tính (tiêu lỏng, đau bụng, nôn);