những biến đổi dược động học ở các đối tượng đặc biệt có thay đổi về sinh lý

Đường uống • Đặc điểm đường tiêu hóa ở trẻ dưới 1 tuổi - Tăng pH dạ dày các giá trị như ở người trưởng thành chỉ đạt khi trẻ được 3 tuổi - Gia tăng thời gian lưu giữ ở dạ dày từ 6 – 8 gi

NHỮNG BIẾN ĐỔI DƯỢC ĐỘNG

HỌC Ở CÁC ĐỐI TƯỢNG ĐẶC BIỆT

CÓ THAY ĐỔI VỀ SINH LÝ

DƯỢC ĐỘNG HỌC Ở TRẺ EM

• Các lớp tuổi trong nhi khoa

Phân loại trẻ em Lớp tuổi

Sơ sinh thiếu tháng Sinh khi chưa đầy 38 tuần thai

Sơ sinh đủ tháng Dưới 1 tháng tuổi Trẻ 1 năm Từ 1 tháng đến 12 tháng tuổi Trẻ nhỏ > 1 tuổi đến 6 tuổi

Trẻ lớn > 6 tuổi đến 12 tuổi Trẻ thanh thiếu niên > 12 tuổi đến 18 tuổi

Biến đổi dược động học xảy ra chủ yếu ở trẻ sơ sinh và trẻ dưới 1 tuổi

HẤP THU THUỐC Ở TRẺ EM

1 Đường uống

• Đặc điểm đường tiêu hóa ở trẻ dưới 1 tuổi

- Tăng pH dạ dày (các giá trị như ở người trưởng thành chỉ đạt khi trẻ được 3 tuổi)

- Gia tăng thời gian lưu giữ ở dạ dày (từ 6 – 8 giờ ở trẻ sơ sinh, chức năng làm rỗng dạ dày tương đương người lớn khi trẻ được 6 – 8 tháng)

- Nhu động ruột mạnh hơn

- Hệ enzyme phân hủy thuốc ở trẻ em dưới 6 tháng chưa hoàn chỉnh

Ảnh hưởng đến khả năng hấp thu các thuốc uống có bản chất

acid yếu như phenobarbital, aspirin Hoặc base yếu như

theophylin, cloroquin; các thuốc ở dạng ester hóa, các thuốc có

tác dụng kéo dài

HẤP THU THUỐC Ở TRẺ EM

2 Đường tiêm

• Đặc điểm hệ cơ bắp

- Hệ cơ bắp ở trẻ em còn nhỏ

- Chưa được tưới máu đầy đủ

Hạn chế tiêm bắp vì không biết chính xác SKD để có được 1 liều thuốc đầy đủ N goài ra, tiêm bắp vào cơ đùi có thể gây hậu quả cứng duỗi khớp gối về sau

Khuyến khích tiêm tĩnh mạch

HẤP THU THUỐC Ở TRẺ EM

3 Đường qua da

• Đặc điểm da ở trẻ em mỏng nên khả năng thấm thuốc qua da mạnh hơn so với người lớn

- Thận trọng khi dùng các loại thuốc hấp thu nhiều qua da như corticoid (không nên bôi thuốc ở diện rộng), chất sát khuẩn iodin…

- Không xoa các loại tinh dầu như mentol, long não Vào mũi hoặc lên

da vì có thể gây TD kích thích mạnh lên ngọn sợi thần kinh cảm thụ dẫn đến ngạt do liệt hô hấp Ví dụ nhỏ naphazolin (thuốc gây

co mạch rất mạnh) vào mũi cho trẻ nhỏ có thể gây choáng.

Thận trọng khi dùng thuốc có tỷ lệ liên kết với pr huyết tương cao

PHÂN BỐ THUỐC Ở TRẺ EM

• Mức độ phân bố thuốc biểu thị qua chỉ số Vd, Vd phụ thuộc vào khả năng liên kết thuốc – pr huyết tương Dạng thuốc không liên kết dễ đi qua hàng rào sinh học, phân tán đến các

mô, do đó Vd ở trẻ nhỏ lớn hơn người lớn

PHÂN BỐ THUỐC Ở TRẺ EM

• Sự phân phối nước nội và ngoại tế bào khác với người

trưởng thành và thể tích nước toàn phần trong cơ thể trẻ sơ sinh cao hơn ở trẻ em và người lớn (V nước toàn phần ở trẻ

sơ sinh chiếm 78% khối lượng cơ thể so với người lớn)

• Điều này giải thích tại sao khi tính liều lượng thuốc theo cân nặng cơ thể cho trẻ nhỏ thường cao hơn ở người lớn. 

PHÂN BỐ THUỐC Ở TRẺ EM

• Dạng thuốc không liên kết dễ đi qua hàng rào sinh học, phân tán đến

các mô nên Vd ở trẻ nhỏ lớn hơn người lớn

• Những thuốc có hệ số lipid/ nước lớn có Vd ít khác biệt so với người lớn, còn những thuốc tan nhiều trong nước có sự khác biệt rõ rệt

CHUYỂN HÓA THUỐC Ở TRẺ EM

• Chuyển hóa pha 1: p/u oxy hóa – khử, thủy phân…

- Ở trẻ sơ sinh (nhất ở trẻ đẻ non) và trẻ dưới 1 tuổi xảy ra yếu

- Hệ enzyme chuyển hóa thuốc chưa đầy đủ cả về chức năng lẫn

số lượng, do đó đến ngày thứ 5 sau khi sinh thì mới chuyển

hóa được các chất nội sinh, còn các chất lạ như thuốc thì còn hạn chế

VD: Sự hydroxyl hóa phenytoin và phenobarbital bị giảm

CHUYỂN HÓA THUỐC Ở TRẺ EM

• Pha 2: p/ư liên hợp tạo ra các chất phân cực mạnh

- Sự hoàn thiện của từng hệ enzyme phụ thuộc vào từng

lứa tuổi

VD: glucoronosyltransferase liên hợp với morphin, cloramphenicol và bilirubin chỉ đạt được mức hoạt tính gần như enzym ở người trưởng thành khi trẻ được 3 tuổi Điều này giải thích tại sao khi cho trẻ sơ sinh hoặc trẻ < 2 tháng tuổi dùng chloramphenicol dễ gây ra nhiễm độc (hội chứng xám).

s

CHUYỂN HÓA THUỐC Ở TRẺ EM

• Tốc độ chuyển hóa thuốc ở trẻ dưới 1 năm tuổi yếu hơn so với

người lớn dẫn đến t1/2 tăng

• Tốc độ khử hoạt thuốc ở trẻ từ 1 đến 8 tuổi mạnh hơn ở người

lớn nên liều tính theo cân nặng ở lứa tuổi này cao hơn liều tính cho người lớn theo cân nặng

CHUYỂN HÓA THUỐC Ở TRẺ EM

• VD: Thời gian bán thải trung bình của Diazepam biến thiên theo tuổi

CHUYỂN HÓA THUỐC Ở TRẺ EM

Thuốc

Thời gian bán thải (giờ)

Trẻ sơ sinh Người lớn

BÀI XUẤT THUỐC QUA THẬN Ở TRẺ EM

• Mức lọc cầu thận và khả năng bài tiết của ống thận ở trẻ sơ sinh chỉ bằng khoảng 20-40% trị sộ của người lớn Chức năng lọc đạt gần mức độ của người lớn khi trẻ từ 1 tuổi, còn chức năng ống thận phải đến 2 tuổi mới hoàn thiện

VD: Gentamicin- một thuốc được thải trừ gần như hoàn toàn qua thận

  Độ thanh lọc huyết tương của Gentamicin (ml/phút)

BÀI XUẤT THUỐC QUA THẬN Ở TRẺ EM

• Thời gian bán thải thuốc tăng, do đó cần nới rộng

khoảng cách đưa thuốc để thận kịp đào thải thuốc ra

khỏi cơ thể, tránh hiện tượng tích lũy

• Trẻ từ 9 đến 12 tháng tuổi trở lên, chức năng thận ở trẻ

em hoạt động như người lớn, vì vậy không cần hiệu

chỉnh liều cho lứa tuổi này nữa

DƯỢC ĐỘNG HỌC Ở

NGƯỜI CAO TUỔI

HẤP THU THUỐC Ở NGƯỜI CAO TUỔI

1 Đường uống

Đặc điểm đường tiêu hóa

• pH dạ dày cao hơn vì sự tiết acid giảm 25 – 35 %

• Lưu lượng máu ở ruột giảm 45 – 60 % (từ 20 – 75 tuổi)

• Cơ chế làm rỗng dạ dày và nhu động ruột giảm.

• Giảm diện tích bề mặt hấp thu (nhưng ko ảnh hưởng đến SKD của

thuốc)

HẤP THU THUỐC Ở NGƯỜI CAO TUỔI

1 Đường uống

- SKD của thuốc có bản chất acid yếu hoặc base yếu thay đổiTăng phá hủy các thuốc kém bền trong môi trường acid như ampicillin, erythromycin,

Hoặc làm chậm thời gian xuất hiện tác dụng của các thuốc dạng bao tan trong ruột;

Tăng khả năng kích ứng và gây loét dạ dày của một số thuốc chống viêm không steroid

HẤP THU THUỐC Ở NGƯỜI CAO TUỔI

2 Đường tiêm bắp

- Khối cơ ở người cao tuổi giảm

- Giảm sự tưới máu đến các cơ

Hấp thu thuốc giảm, không ổn định

HẤP THU THUỐC Ở NGƯỜI CAO TUỔI

3 Đường qua da

- Da khô, thành phần lipid giảm, khó thấm

thuốc nên hấp thụ các thuốc qua da giảm

Như vây, SKD của thuốc dùng theo mọi đường đưa thuốc (trừ tiêm TM) đều giảm

PHÂN BỐ THUỐC

Đặc điểm:

• Giảm dòng máu tới các mô

• Gia tăng mô mỡ ở tuổi 60 – 70 (sau đó lại theo chiều hướng suy

giảm)

• Giảm lượng nước toàn phần trong cơ thể

• Giảm lượng albumin huyết tương

PHÂN BỐ THUỐC

• Thuốc tan trong nước bị giảm Vd làm tăng nồng độ trong máu và trong mô Các thuốc gắn mạnh vào mô sẽ kéo dài thời gian tác dụng và thời gian tồn lưu trong cơ thể

• Thuốc tan trong mỡ tăng Vd như barbiturate, diazepam , tích lũy nhiều ở mô mỡ

• Tăng lượng thuốc tự do làm tăng TD và độc tính (do suy giảm

lượng pr huyết tương, chủ yếu là albumin), thường xảy ra với các thuốc có bản chất acid như warfarin, cimetidine, furosemide

CHUYỂN HÓA THUỐC TẠI GAN

CHUYỂN HÓA THUỐC TẠI GAN

• Khối lượng gan và lưu lượng máu qua gan ở người

cao tuổi giảm nên một số thuốc chuyển hóa qua

gan sẽ bị kéo dài thời gian TD, dễ tích lũy và ngộ độc

CHUYỂN HÓA THUỐC TẠI GAN

• Pha 1:

- Giảm quá trình chuyển hóa thuốc làm tăng thời gian bán thải của một

số thuốc như thuốc chống co giật, thuốc chống viêm không steroid, thuốc hạ dường huyết đường uống…

• Pha 2:

- Không bị ảnh hưởng nên thuốc chuyển hóa ở pha này không bị tích lũy như paracetamol, lorazepam

CHUYỂN HÓA THUỐC TẠI GAN

• Hiệu ứng vượt qua lần đầu ở gan đôi khi cũng giảm, làm gia tăng sinh

khả dụng của một số thuốc.

Ví dụ: sinh khả dụng của Propranolol tăng gấp 3 lần ở người cao tuổi.

QUÁ TRÌNH THẢI TRỪ

• Giảm sự tiết qua ống thận

Giảm độ thanh thải của nhiều thuốc Những thuốc bài xuất trên 60% ở dạng nguyên vẹn qua thận và có độc tính cao như các kháng sinh aminosid, các digoxin, methotrexat cần được lưu ý

Q U Á T R Ì N H T H Ả I T R Ừ

• Hậu quả là:

• Thời gian bán thải kéo dài

• Nồng độ thuốc của người cao tuổi thường ở mức cao hơn so với ở

người trẻ tuổi -> hiệu chỉnh liều

VD: Sự liên quan giữa thời gian bán thải (giờ) và tuổi

HIỆU CHỈNH LIỀU DÙNG THUỐC

• Trẻ em:

Với trẻ em, sự hiệu chỉnh có thể dựa vào biểu đồ

toán học của M ROWLAND & T.N TOZER hay của WEST về sự liên quan giữa trọng lượng và diện tích toàn cơ thể Liều sử dụng ở trẻ em (De) có thể được tính theo công thức:

De= Diện tích cơ thể (m 2 )/1,73 * Da

- Da là liều dùng cho người trưởng thành

DƯỢC ĐỘNG HỌC Ở PHỤ NỮ CÓ THAI

- Cơ chế làm rỗng dạ dày thường bị giảm cũng như nhu động của

ruột non do có sự tăng nồng độ progesteron trong máu

- Lượng máu ở ruột gia tăng rõ.

QUÁ TRÌNH HẤP THU

2 Đường hô hấp, qua da

- Thông khí phế nang và lưu thông máu ở phổi tăng 30%

- Niêm mạc dễ bị sung huyết

- Lưu lượng máu qua da tăng

Thận trọng khi dùng thuốc đường hô hấp, bôi ngoài da hay đặt

âm đạo vì hấp thu thuốc có thể tăng

QUÁ TRÌNH HẤP THU

3 Đường tiêm bắp

ngoại biên tăng

Hấp thu thuốc khi tiêm bắp tăng

QUÁ TRÌNH PHÂN BỐ

- Sự mở rộng vùng dịch khi có thai làm tăng Vd của

nhiều thuốc, đặc biệt là thuốc tan nhiều trong nước và phân bố nhiều ở dịch ngoại bào, dẫn đến thay đổi nồng

độ thuốc trong huyết tương người mẹ.

- Lượng mỡ tăng khoảng 3 -4 kg trong thời kỳ mang thai,

dẫn đến tăng thể tích phân bố của một số nhóm thuốc như thuốc ngủ, thuốc gây mê

QUÁ TRÌNH CHUYỂN HÓA

- Chuyển hóa qua gan của một số thuốc tăng đáng kể do

tác dụng cảm ứng enzyme gan của progesterol nội sinh

- Tuy nhiên, progesteron và estradiol lại có thể ức chế sự oxy hóa ở gan đối với ethylmorphin và hexobarbital

QUÁ TRÌNH BÀI XUẤT

• Thải trừ qua thận:

- Tốc độ lọc của cầu thận trong khoảng vài tuần đầu thai

kỳ tăng khoảng 50% và cho tới khi sinh, do đó độ thanh thải của các thuốc thải trừ chủ yếu qua thận ở dạng không đổi tăng, thời gian bán thải bị rút ngắn

VD: beta lactam, aminoglycosid, lithium

SỬ DỤNG THUỐC CHO PHỤ NỮ CÓ THAI

• Năm 1961, thalidomid bị rút khỏi thị trường sau khi có nhiều

báo cáo là thuốc gây ra những dị tật bẩm sinh nghiêm trọng cho trẻ sơ sinh

SỬ DỤNG THUỐC CHO PHỤ NỮ CÓ

THAI

• Các yếu tố quyết định lượng thuốc vào trẻ

- Việc dùng thuốc của người mẹ: loại thuốc, liều

dùng, đường đưa thuốc, đặc điểm DĐH của mẹ

- Việc bài tiết sữa của người mẹ: thành phần và

pH sữa

- Tính chất lý hóa của thuốc: pKa, tính tan trong

lipid, phân tử lượng, khả năng liên kết thuốc vs pr huyết tương

- Thời điểm bú mẹ của trẻ

PHÂN LOẠI MỨC ĐỘ AN TOÀN THUỐC

DÙNG CHO PHỤ NỮ CÓ THAI

• Cách phân loại của Mỹ: xếp thuốc thành 5 loại:

Loại A: các nghiên cứu có kiểm soát cho thấy không có nguy cơ

Loại B: không có bằng chứng về nguy cơ trên người

Loại C: có nguy cơ trên bào thai

Loại D: chắc chắn có nguy cơ trên bào thai

Loại X: chống chỉ định cho phụ nữ có thai

PHÂN LOẠI MỨC ĐỘ AN TOÀN THUỐC

DÙNG CHO PHỤ NỮ CÓ THAI

• Cách phân loại của Australia:

Loại A: thuốc đã dùng rộng rãi cho phụ nữ có thai và phụ nữ trong

độ tuổi sinh sản, được chứng minh là không gây hại cho thai nhi

VD: amoxicillin, erythromycin

Loại B1: thuốc được dùng trên một số lượng có hạn phụ nữ có thai

và phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ, thấy không làm tăng tỷ lệ dị tật hay gây hại cho thai nhi Không thấy bằng chứng gây hại thai nhi trên ĐV

VD: Cephazolin, azithromycin…

• Loại B2: thuốc được dùng trên một số lượng có hạn phụ nữ có thai

và phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ, thấy không làm tăng tỷ lệ dị tật

hay gây hại cho thai nhi Bằng chứng chưa đầy đủ hoặc những dữ liệu đã có cho thấy không gây hại thai nhi trên ĐV

VD: Cephalosporin thế hệ 4, metronidazole,

Loại B3: thuốc được dùng trên một số lượng có hạn phụ nữ có thai

và phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ, thấy không làm tăng tỷ lệ dị tật hay gây hại cho thai nhi Bằng chứng gây hại trên thai nhi ĐV chưa rõ

ràng

VD: Amphotericin, quinolone, clarithromycin

• Loại C: thuốc có thể gây tác hại cho thai nhi nhưng phục hồi

được

VD: acid fusidic, rifampicin

• Loại D: các thuốc bị nghi ngờ hoặc bị cho rằng làm tăng tỷ lệ dị

tật không phục hồi trên thai nhi ngừoi

VD: tetracylin, doxycycline,,

• Loại X: thuốc có nguy cơ cao gây hủy hoại vĩnh viễn cho thai

nhi.

VD: isotretinoin…

NGUYÊN TẮC DÙNG THUỐC CHO

PNCT

• Hạn chế tối đa việc dùng thuốc

• Tránh không dùng thuốc trong 3 tháng đầu

thai kỳ

• Dùng thuốc với liều thấp nhất có hiệu quả với

thời gian ngắn nhất

• Lựa chọn thuốc đã được chứng minh là an

toàn, tránh dùng những thuốc chưa được sử dụng rộng rãi cho PNCT