Trong khi các chủng IAV và CoV đặc hữu chỉ gây ra các đợt bệnh hôhấp tái phát theo mùa với các triệu chứng như cúm, thì những chủng IAV và CoVmới lây nhiễm từ động vật sang người như vir
Trang 1BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠOBỘ Y TẾTRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
LÊ DIỆU LINH
Chuyên đề
ĐÁP ỨNG CỦA HỆ THỐNG MIỄN DỊCH VỚINHIỄM COVID-19
HÀ NỘI - 2023
Trang 2MỤC LỤC
DANH SÁCH BẢNGDANH SÁCH HÌNH ẢNHDANH SÁCH BIỂU ĐỒDANH SÁCH CHỮ VIẾT TẮT
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
NỘI DUNG CHUYÊN ĐỀ 2
1 Cơ chế đáp ứng của hệ thống miễn dịch với virus CoV 2
1.1 Sự lây nhiễm 2
1.2 Diễn biến của bệnh và phản ứng miễn dịch 4
1.3 Phản ứng miễn dịch bẩm sinh trong quá trình lây nhiễm COVID-19 7
1.4 Tầm quan trọng của Interferon với COVID-19 8
1.4.1 Tự kháng thể Interferon loại I trong COVID-19 8
1.4.2 Ứng dụng điều trị của IFN với nhiễm COVID-19 12
1.5 Đáp ứng miễn dịch thu được chống lại SARS-CoV-2 13
1.6 Dấu ấn sinh học để dự đoán tiến triển của COVID-19 13
1.6.1 Hệ hô hấp 14
1.6.2 Nhiễm trùng và phản ứng viêm toàn thân 15
1.6.3 Hệ tim mạch 16
1.6.4 Chức năng đông máu và cầm máu 17
1.6.5 Chức năng trao đổi chất 18
Trang 31.6.6 Thần kinh 18
1.6.7 Thận và gan 19
1.7 Điều trị thuốc kháng virus và điều hòa miễn dịch với COVID-19 21
1.7.1 Thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp để điều trị COVID-19 21
1.7.2 Điều hòa miễn dịch để giảm bệnh lý miễn dịch trong COVID-19 222 COVID kéo dài 24
2.1 Biến chứng COVID-19 kéo dài 24
2.2 COVID-19 kéo dài ở trẻ em 26
3 Kết luận 28
TÀI LIỆU THAM KHẢO 29
Trang 4DANH SÁCH BẢNG
Bảng 1.1 Dấu ấn sinh học trong COVID-19 14
Trang 5DANH SÁCH HÌNH ẢNH
Hình 1.1.Cơ chế lây nhiễm của SARS-CoV-2 3
Hình 1.2 Tế bào chịu sự lây nhiễm của SARS-CoV-2 ở phổi 5
Hình 1.4 Đường dẫn tín hiệu TLR4-MyD88 8
Hình 1.5 IFN loại 1 – con dao hai lưỡi 10
Hình 1.7 Phản ứng interferon loại I và III trong nhiễm trùng SARS-CoV-2 12
Hình 1.3 Đề xuất xét nghiệm để theo dõi bệnh nhân COVID-19 nặng 21
Trang 6DANH SÁCH BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1.1 Các triệu chứng COVID-19 ở trẻ em 6
Trang 81 ĐẶT VẤN ĐỀ
Các loại virus lây truyền từ động vật sang người, trong đó có virus cúm A(IAV) và Coronavirus (CoV), thường gây ra các đại dịch lớn và nguy hiểm chocon người Trong khi các chủng IAV và CoV đặc hữu chỉ gây ra các đợt bệnh hôhấp tái phát theo mùa với các triệu chứng như cúm, thì những chủng IAV và CoVmới lây nhiễm từ động vật sang người như virus cúm gia cầm A độc lực cao(HPAIV) thuộc các phân nhóm H5N1, H7N9 hoặc H5N8 hoặc virus corona loại 2(SARS-CoV-2), tác nhân gây bệnh COVID-19 xuất hiện gây hội chứng suy hô hấpcấp tính nặng Sự đối đầu cùng những loại virus mới với con người làm hệ thốngmiễn dịch đa lớp và tiến hóa cao của con người kích hoạt không cân bằng, gây nênsự xáo trộn trong việc huy động và kích hoạt các tế bào miễn dịch.1
Mặc dù nhiễm IAV và CoV theo mùa thường chỉ giới hạn ở đường hô hấp ởnhững người khỏe mạnh, nhưng nhiễm virus có độc lực cao thường đi kèm vớinhiễm virus toàn thân, nhiễm vi khuẩn thứ phát dẫn đến nhiễm trùng huyết và tổnthương đa cơ quan Ngoài ra, các biến chứng sau khi hồi phục có thể tồn tại trong2nhiều tháng ngay cả ở những người trẻ tuổi và có khả năng miễn dịch tốt Hiệnnay, các cơ chế kích hoạt và trốn tránh miễn dịch đặc hiệu của virus rất đa dạng vàchưa được hiểu đầy đủ, đặc biệt đối với đại dịch COVID-19, có rất nhiều nghiêncứu đang được thực hiện và làm tăng thêm hiểu biết của con người về cơ chế miễndịch với các loại virus mới này
Trong chuyên đề này, tôi tập trung vào đáp ứng của hệ thống miễn dịch củacơ thể với CoV và đánh giá tính chất kéo dài của các biểu hiện lâm sàng sau nhiễmCOVID.
1
Trang 9NỘI DUNG CHUYÊN ĐỀ
2 Cơ chế đáp ứng của hệ thống miễn dịch với virus CoV2.1 Sự lây nhiễm
SARS-CoV-2 là một loại virus acid ribonucleic chuỗi đơn Bộ gen củaSARS-CoV-2 bao gồm hai polypeptide được mã hóa, những protein này tham giavào quá trình nhân lên của virus và ức chế khả năng phòng vệ miễn dịch bẩm sinhcủa vật chủ Mặt khác, các protein cấu trúc của SARS-CoV-2 bao gồm protein gai(S), protein vỏ (E) và nucleocapsid (N), cũng như glycoprotein màng (M) ProteinS giúp virus xâm nhập thông qua thụ thể angiotensin-2 (ACE2), làm kích hoạtprotease serine xuyên màng 2 (TMPRSS2), cathepsin B và L Protein E là mộtglycoprotein tham gia vào quá trình trưởng thành và sinh bệnh học của virus, trongkhi protein M tham gia vào quá trình tổng hợp virus và mô tả hình dạng của vỏbọc của virus; cuối cùng, protein N liên kết trực tiếp với RNA của virus 3
Sự lây nhiễm các loại CoV từ động vật sang người là các sự kiện tự phát vàlẻ tẻ, chủ yếu liên quan đến mức độ thích ứng với các thụ thể của con người, tạo rarào cản loài đầu tiên Ngoài ra, thời gian và hình thức tiếp xúc với động vật bịnhiễm bệnh có ý nghĩa quyết định Bệnh lây từ động vật sang người mới xuất hiệnSARS-CoV-2 đã vượt qua rào cản loài này bằng cách chứa một loại protein gai(protein Spike – protein S) có khả năng sử dụng protein của men chuyểnangiotensin 2 (ACE2) của con người làm thụ thể 4
2
Trang 10Hình 1.1.Cơ chế lây nhiễm của SARS-CoV-2.
Việc virus lây truyền qua không khí từ đường hô hấp trên trước khi có triệuchứng cũng như việc không có sẵn miễn dịch trong quần thể người và không cósẵn vắc xin hoặc phương pháp điều trị bằng thuốc kháng virus đã được chứngminh là những yếu tố góp phần vào sự lây lan virus nhanh chóng và tỷ lệ tử vongcao trong những tháng đầu tiên của đại dịch Để ngăn sự sụp đổ của các hệ thốngchăm sóc sức khỏe và cản trở sự lây truyền của virus, việc thực hiện nhanh chóngcác biện pháp can thiệp như khẩu trang, giãn cách xã hội nghiêm ngặt, truy tìmdấu vết tiếp xúc và cách ly những người bị nhiễm bệnh đã được áp dụng Bất chấpnhững biện pháp quyết liệt này, SARS-CoV-2 đã gây ra số ca nhiễm trùng caokhủng khiếp trên toàn thế giới với bệnh viêm phổi nặng và tỷ lệ tử vong cao trongnhững tháng đầu tiên Tuy nhiên, chỉ sau một năm sau, nhờ vào các nỗ lực đặc5biệt, vắc xin dựa trên mRNA, mã hóa protein S của SARS-CoV-2 S đã có sẵn vàcùng với Remdesivir (chất tương tự Nucleoside), thuốc kháng virus đầu tiên đượcphê duyệt sử dụng khẩn cấp cho bệnh nhân COVID-19, đã giúp giảm đáng kể cáctrường hợp tử vong Tuy nhiên, protein S đã thể hiện tính mềm dẻo cao, tiến hóa6,7
3
Trang 11liên tục, dẫn đến sự xuất hiện của các biến thể virus với khả năng liên kết được cảithiện với ACE2, các cơ chế xâm nhập thay thế và trốn tránh khỏi các phản ứngmiễn dịch có sẵn do nhiễm trùng tự nhiên hoặc tiêm chủng Những diễn biến8,9không thể đoán trước này đã dẫn đến sự xuất hiện của nhiều biến thể virus chiếmưu thế và chúng thể hiện các đặc điểm riêng về khả năng lây truyền và khả nănggây bệnh, đây vẫn là một thách thức đối với việc quản lý COVID-19.
2.2 Diễn biến của bệnh và phản ứng miễn dịch
Mức độ nghiêm trọng của bệnh và động lực của nhiễm virus chủ yếu đượcxác định bởi các loại tế bào biểu hiện ra các receptor và do đó quyết định tínhhướng mô của virus CoV không khí bắt đầu lây nhiễm vào các tế bào của đườnghô hấp trên và đường hô hấp dưới của người Mặc dù, các chủng CoV đặc hữu chủyếu gây bệnh đường hô hấp trên theo mùa, nhưng SARS-CoV-2 có thể gây bệnhđường hô hấp dưới, cho thấy khả năng gây bệnh cao hơn của loại virus này Sinhthiết trên tử thi những người bị lây nhiễm vào phổi đã chỉ ra rằng tế bào gốc phổingười trong đường hô hấp dưới, được gọi là tế bào phổi phế nang loại II (AT-II) làmục tiêu ưa thích của SARS-CoV-2.10,11 Các tế bào khác cũng được chứng minh làtạo điều kiện cho virus lây nhiễm và nhân lên, nhưng việc lây nhiễm các tế bàocủa đường hô hấp dưới có liên quan đến tình trạng bệnh nặng của bệnh nhân.12Việc các đại thực bào phế nang (alveolar type II pneumocytes - AM) loại M1 đượckích hoạt cổ điển cũng được cho là dễ bị nhiễm SARS-CoV-2 và góp phần vào sựlây lan của virus Cơ chế được cho là do độ pH nội sinh thấp hơn ở các AM loạiM1 được kích hoạt sẽ thúc đẩy phản ứng tổng hợp màng và sao chép virus Ngượclại, AM loại M2 ngăn chặn sự nhân lên của virus bằng cách chuyển các hạt virusđến lysosome để phân hủy Ngoài các tế bào của đường hô hấp, SARS-CoV-213nhân lên và lây nhiễm ở các tế bào cơ quan khác, như tế bào biểu mô ruột, tế bàonội mô và tế bào nhu mô thận,14,15 gây các biểu hiện bệnh.
4
Trang 12Hình 1.2 Tế bào chịu sự lây nhiễm của SARS-CoV-2 ở phổi.
Biểu hiện lâm sàng của COVID-19 rất đa dạng, từ bệnh nhân không cótriệu chứng đến bệnh nhân bị ảnh hưởng nghiêm trọng và tử vong Những người bịnhiễm bệnh có thể thải ra các hạt virus ngay cả trong giai đoạn chưa có triệuchứng với mức lây nhiễm cao nhất là hai ngày trước và một ngày sau khi xuất hiệntriệu chứng Các triệu chứng thường xuất hiện sau thời gian ủ bệnh năm ngày và1614 ngày sau khi tiếp xúc với những người có triệu chứng Các triệu chứng phổ17biến nhất bao gồm sốt, ho, mệt mỏi, mất khứu giác và khó thở Ngoài ra, bệnh18nhân cũng có thể xuất hiện các triệu chứng đau họng, tiêu chảy và buồn nôn Cáctriệu chứng thường được báo cáo khác nhau giữa các biến chủng khác nhau củaSARS-CoV-2 Nói chung, có thể đưa ra một số triệu chứng đặc trưng hay gặp khinhiễm các chủng Alpha-, Delta- và Omicron ngoài các triệu chứng đã được mô tảở trên, như sau: bệnh nhân Alpha thường bị mệt mỏi và đau đầu; Delta gây ra đợt19bệnh nhanh hơn với hiệu giá virus cao hơn cùng với suy giảm thính giác đặc trưngvà hình thành cục máu đông gây hoại tử; ngược lại, những bệnh nhân bị nhiễm20
5
Trang 13Omicron bị mệt mỏi nghiêm trọng, đau họng và khàn giọng, nhưng ít bị mất/thayđổi khứu giác, đau mắt và hắt hơi ít hơn đáng kể, đồng thời tỷ lệ nhập viện nóichung cũng giảm Một nghiên cứu loạt ca bệnh ở châu Âu đề xuất hai cách phân21loại bệnh: một là những người có tải lượng virus cao trong đường hô hấp nhưngkhông bị bệnh nặng và hai là diễn biến thành hai giai đoạn, với tải lượng virusgiảm trong đường hô hấp trên nhưng các triệu chứng xấu đi đáng kể sau khoảng10 ngày, tiến triển thành viêm phổi nặng và hội chứng suy hô hấp cấp tính(ARDS).22 COVID-19 nghiêm trọng liên quan đến sự nhân lên của virus trong cơthể và nồng độ cao của các cytokine gây viêm, bệnh có thể biến thành tình trạngviêm toàn thân không kiểm soát được với các biểu hiện sốt, nhịp tim nhanh, thởnhanh và hạ huyết áp cùng với các biểu hiện ngoài phổi như tổn thương thận cấphoặc hình thành huyết khối giống các đặc điểm của nhiễm khuẩn huyết.23-26 Do đó,các biểu hiện của COVID-19 xuất hiện ở nhiều cơ quan, gồm da, huyết học, thầnkinh, tim mạch, thận, tuyến tụy, nội tiết và mắt bên cạnh tổn thương phổi.27
Biểu đồ 1.1 Các triệu chứng COVID-19 ở trẻ em.286
Trang 23Bạch cầu trung tính nhanh chóng được huy động vào các ổ nhiễm trùng, trong khicác tế bào miễn dịch bẩm sinh nhận ra virus và tiết ra các cytokine Các tế bàotrình diện kháng nguyên nhận ra các kháng nguyên virus, chúng sẽ được mang đếncác hạch bạch huyết tại chỗ, đồng thời kích hoạt phản ứng của tế bào lympho T hỗtrợ, tế bào này cũng chịu trách nhiệm kích thích các tế bào lympho B tiết ra khángthể Phản ứng viêm và miễn dịch toàn thân được kích hoạt; nếu không được kiểmsoát, chúng có thể tiến triển thành bệnh lý đa cơ quan.
Bệnh nhân mắc COVID-19 nặng rất dễ bị bội nhiễm vi khuẩn, nấm vàvirus, bao gồm viêm phổi liên quan đến thở máy, nhiễm trùng huyết và các biểuhiện khác Trong các dấu ấn sinh học toàn thân của nhiễm trùng, procalcitoninchính là yếu tố dự báo mức độ nghiêm trọng của bệnh và hữu ích để theo dõi việcđiều trị kháng sinh.45,46 Số lượng bạch cầu trung tính cũng là yếu tố dự đoán kếtquả lâm sàng ở bệnh nhân COVID-19 tại thời điểm nhập viện, trong khi tỷ lệ47bạch cầu trung tính/ bạch cầu lympho có liên quan chặt chẽ với mức độ nghiêmtrọng và tỷ lệ tử vong ở COVID-19 Ngoài ra, số lượng tế bào lympho, sự biệt48hóa cụm CD3+, CD4+, CD8+, CD25+, CD127– của tế bào T và tế bào diệt tựnhiên (NK) giảm ở bệnh nhân COVID-19 nặng Trong khi đó, những dấu hiệu49viêm phổi biến như CRP, tốc độ lắng hồng cầu và IL-6 đều tăng cao.50
2.6.3 Hệ tim mạch
SARS-CoV-2 có thể trực tiếp kích hoạt rối loạn chức năng nội mô, gây ratình trạng được gọi là rối loạn đông máu liên quan đến COVID-19 Sau khi virusxâm nhập vào tế bào, nó làm tăng tính thấm thành mạch và biểu hiện yếu tố môtrong các tế bào dưới nội mô, kích hoạt tiểu cầu và bạch cầu, từ đó kích hoạt dòngthác đông máu Tổn thương nội mô và tình trạng viêm toàn thân là nguyên nhângây huyết khối, có thể góp phần gây ra các biểu hiện tim mạch.
16
Trang 24Các dấu ấn sinh học của tim, điện tâm đồ và siêu âm tim qua thành ngựcđóng vai trò quan trọng trong phân tầng nguy cơ và phát hiện sớm các biến chứngtim mạch, cũng như hướng dẫn điều trị Các dấu ấn sinh học của tim và ngoài timphổ biến trong bệnh tim mạch liên quan đến COVID-19 gồm CK-MB, myoglobin,D-dimer, BNP, NT-proBNP, và tỷ lệ bạch cầu trung tính/bạch cầu lympho.51,52 Cácnghiên cứu gần đây đã xác định rằng BNP và Troponin, có thể phản ánh mối liênquan giữa tim mạch và tình trạng viêm, đồng thời có liên quan chặt chẽ đến tiênlượng xấu và tỷ lệ tử vong do COVID-19 Bệnh tim đã có từ trước và/hoặc chấnthương do stress cấp tính có thể tăng nhẹ Troponin tim, trong khi viêm cơ tim, hộichứng Takotsubo, nhồi máu cơ tim do suy hô hấp nặng, thiếu oxy toàn thân hoặcsốc làm tăng Troponin của tim rõ hơn Myoglobin có vẻ chính xác hơn trong tiên53lượng bệnh so với các dấu ấn sinh học đặc hiệu cho tim khác (Troponin và CK-MB) trong COVID-19 Tuy nhiên, cho đến nay chưa có bằng chứng để xác định54bất kỳ dấu ấn sinh học nào trong những dấu ấn sinh học này là yếu tố tiên lượngđộc lập trong COVID-19.
2.6.4 Chức năng đông máu và cầm máu
Rối loạn đông máu là một biểu hiện toàn thân của COVID-19, nguyên nhâncó thể từ tác động trực tiếp hoặc gián tiếp của virus lên lớp nội mạc, hoặc từ huyếtkhối miễn dịch COVID-19 có thể gây ra những thay đổi trong quá trình đôngmáu, với sự mất cân bằng của cơ chế điều hòa đông máu và tiêu sợi huyết, thayđổi chức năng tiểu cầu và phản ứng viêm quá mức
D-dimer được xác định là một trong số các dấu ấn sinh học đánh giá chứcnăng đông máu bị thay đổi trong COVID-19 và dùng để tiên lượng tử vong khinhập viện Tương tự D-Dimer, Fibrinogen huyết tương có liên quan đến tình55trạng viêm quá mức và mức độ nghiêm trọng của bệnh ở COVID-19 Dấu ấn56sinh học chẩn đoán rối loạn đông máu của COVID-19 bao gồm tăng phân tử kết
17
Trang 25dính tế bào mạch máu hòa tan (sVCAM)-1, Yếu tố von Willebrand (vWF),thrombomodulin, thụ thể I (sTNFRI) của yếu tố hoại tử u (TNF), heparan sulfat,bổ thể C5b9, chất ức chế hoạt hóa plasminogen (PAI)-1, và chất kháng plasminalpha-2, cùng với các chất khác Các dấu ấn sinh học này tăng có liên quan đếnmức độ nghiêm trọng và nguy cơ tử vong của COVID-19 Rối loạn chức năng57nội mô vẫn tồn tại sau khi khỏi COVID-19 và liên quan trực tiếp đến mức độnghiêm trọng của suy hô hấp.
2.6.5 Chức năng trao đổi chất
Quá trình chuyển hóa Sphingolipid ảnh hưởng đến tình trạng viêm và đápứng miễn dịch thông qua việc chuyển đổi Sphingosine thành sphingosine 1-phosphate, làm tăng giải phóng bạch cầu lympho vào máu, sau đó gây tình trạngviêm toàn thân và giải phóng các cytokine và chemokine trong COVID-19 Giốngnhư quá trình chuyển hóa lipid, các vitamin tan trong chất béo như vitamin D cókhả năng ngăn cơn bão cytokine và tăng cường phản ứng miễn dịch Do đó, việc58nghiên cứu quá trình chuyển hóa lipid và các dấu ấn sinh học của nó có thể có giátrị chẩn đoán và tiên lượng trong COVID-19.
Nghiên cứu của Alcantara và cộng sự, cho thấy bệnh nhân COVID-19 cónồng độ HDL thấp dễ phải nhập viện hơn, trong khi LDL thấp có thể gây viêmnhiễm cao hơn Những bệnh nhân mắc COVID-19 bị bệnh nặng có lượng59vitamin A thấp hơn đáng kể so với những bệnh nhân không nguy kịch Nồng độvitamin A dưới 0,2 mg/L liên quan đáng kể đến sự phát triển của ARDS và tăng tỷlệ tử vong Vitamin D, một chất điều chỉnh chuyển hóa phosphat và calci cùng60với chức năng điều hòa miễn dịch, dường như không ảnh hưởng đến tỷ lệ tử vonghoặc thời gian nằm viện ở bệnh nhân COVID-19 Hormon tuyến giáp cũng cho61thấy mối liên quan rõ rệt với mức độ nghiêm trọng của bệnh và tỷ lệ tử vong, cho
18