Nghiên cứu các yếu tố nguy cơ lây truyền virus viêm gan b từ mẹ sang con với đáp ứng miễn dịch tế bào t và biến thể gen ở thai phụ hbsag (+)

Sụ thanh thai virus và sinh bệnh học chú yell qua tiling gian là đáp úng mien dịch thích ứng trong nhum HBV Sự tồn tại cùa virus được đặc trưng bời tinh trạng giam phàn ứng tương dối Cua

HOÀNG THỊ NGỌC TRÂM

NGHIÊN cũu CÁC YẾU TÓ NGUY co LÂY TRUYỀN VIRUS VIÊM GAN B TÙ MẸ SANG

CON VỚI ĐÁP ỦNG MIÊN DỊCH TẾ BÀO T VÀ BIẾN THÈ GEN Ở THAI PHỤ HBsAg (+)

LUẬN ÁN TIÉN SĨ Y HỌC

Hà Nội2023

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HOÀNG THỊ NGỌC TRẢM

NGHIÊN CỨU CÁC YẾU TÓ NGUY co LÂY TRUYỀN VIRUS VIÊM GAN B TÙ MẸ SANG

CON VỚI ĐÁP ỦNG MIÊN DỊCH TÉ BÀO T VÀ BIÉN THÊ GEN Ở THAI PHỤ HBsAg (+)

họp kỹ thuật Munich Cộng hòa lieu bang Dire vói sự hỗ IKE

+ De lài phía Đức được tài trự bới quỹ BMBF (Gennan Bundesnũnisterium Air BIL-dung un Forschung) theo quyết định sổ 01 DPI9001 với tên: "Xác định

các yell rồ cíta virus vờ Víịĩ chú nong Sự lờ)- nnyền HBV rừ mợ sang con (TransmitHepB)".

Chu nhiệm đề tài: GS.TS.BS Ulrike Protzcr.

Co quan chu trì: Viện nghiên cứu Virus Trường Dại học Tống hợp Kỳ thuật Munich Cộng hòa liên bang Đức.

+ Đe tài phía Việt Nam được cầp kinh phi bời Bộ khoa học vá Cóng nghệ Việt Nam theo quyết định sổ 232/QD-BKHCN vã 1422/QD-BKHCN với tên: "ừng dụng kỹ thuật giai tành tự gien và EUSPOT (Enzyme linked hmnunospot) trong dành giã nguy cơ lây truyền HBV từ mợ sang con ờ phụ nữ mang thai có HBsAg (~) tại Việt Nam" (NĐT.104.VN-GER/21).

Chu nhiệm đề lài: PGS.TS.BS Nguyền Tien Dùng Cư quan chu tri: Trưởng Dại học Y Dược Thái Nguyên.

Vin tinh cỡm chân thành và lòng biết ơn sâu sắc cho phép tỏi girt lởi cám ơn chùn thành nhất tin:

Ban Chàm hiệit Phông Dào lạo san đạt hục, Bộ môn Phụ sán - Trường dọi học Y ỉỉà Nội; La bo Cua Bộ môn Y smh hoc ch truyền ■ Trưởng (lạt học Y Hà Nội, Ban Giám đốc, Khoa phòng - Bệnh viện Trung ương Thãi Nguyên Bệnh viện A Thái Nguyên, Vtện virus học Munich Dụt học tông h(ip Munich, Cộng hòa liên bang Dice Ban Giám Hiẻu trường (ỉạt học Y Dược Thãi Nguyên (ỉã quan tâm giùp (ĩờ, tạo mọi (liều kiện thuận lợi cho tôi trong suồt quà trình tòi hoe tập vã tiền hành nghiên cữu dctòi có thê hoàn thành luận án này.

Dặc biệt, tòi xin bây to lòng kinh trọng và biểt ơn sâu sắc ten PGS TS Nguyễn Dice Hình và TS Bíu Thị Thu Hương những người thầy dã lận tình hường dẫn, dìu dắt tòi trong quá trình học teip, còng tác chuyên mòn nghề nghiệp và chi bào giúp ròi giài quyểt nhiều khò khàn, vưởng mắc nong quà trinh thực hiện nghiên cicu gnìp tỏi hoàn thành luận án này.

Tỏi xin chân thành cam ơn các thầy cỏ, cãc anh chị di trước, bạn bè dồng nghiộp dà nhiệt tình chi bao giúp dờ tòì n ong quá n inh nghiên cữu và hoàn thành hicín án.

Sau nữa lòi xin dành linh yêu thương và lòng biết ơn dền những người thán trong gia dinh, bạn bè dà chia sẽ là chỗ dựa vũng chắc dế tòi thực hiện và hoàn thành ìuộn án.

Hà NỘI, ngày 23 tháng JI năm 2023

Hoàng Thị Ngọc Trâm

Y Hà Nội chuyên ngành San phụ khoa, xin cam đoan:

1 Đây là luận án do ban thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dần cua Thầy PGS.TS Nguyền Đức Hinh và Cò TS Bùi Thị Thu Hương.

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cửu nào khác dà được công bõ lại Việt Nam.

3 Các sổ liệu và thông tin trong nghiên cửu là hoàn toàn chinh xác trung thực và khách quan, dà dược xác nhận và chấp thuận cua cơ sư nơi nghiên cứu.

Tôi xin hoãn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật ve những cam kct này.

Hà Nội ngày 23 tháng ỉ ỉ năm 2023

Hoàng Thị Ngọc Trâm

Chừ Viet tatTên Ticng AnhTên Tiếng Việt

AIDS Acquired Immuno Deficiency Syndrom

HỘI chứng suy giám mien dịch mẳc phai do H1V

ALT Alanine Aminotransferase Enzyme gan AST Aspartate aminotransferase CBMCs Cord blood mononuclear cells Tề báo bạch cầu đơn nhân máu

ngoại VI cua máu cuông rốn ELISA Enzyme Linked Immunosorbent

ER Endoplasmic reticulum Lưới nội mò GWAS Genome Wide Association

HBeAg Hepatitis B early Antigen Kháng nguyên Cua HBV HBIg Hepatitis B Immunoglobulin Globulin miền dịch kháng viêm

HBsAg Hepatitis B surface antigen Kháng nguyên bề mặt Virus nàn ganB

HELLP Hemolysis Elevated liver enzyms and Low platelet count

Hội chúng thiều máu táng men gan vã giam tiêu cầu

HLA Human Leukocyte Antigen Kháng nguyên bạch cầu người IC Immune Clearance Giai đoạn thai trừ miền dịch hay

viêm gan mạn HBeAg (+) IN Inactive Carrier Giai đoạn virus không nhãn lên

hay giai đoạn mang Virus bắt hoạt

IgE Immunoglobulin E Globulin mien dịch E IgG Immunoglobulin G Globulin miễn dịch G IgM Immunoglobulin M Globulin mien dịch M n Immune tolerance Dung nạp mien dịch LEP Large envelope protein Kháng nguyên vó lớn LD Linkage disequihbrum Mat cân băng liên kết MHC Major Histocompatibility

Phức họp hòa hợp mò chú yều

NGS Next-Generation Sequencing Giải trinh tự gen thề hộ mói NK Natural killer Tê bão diột tự nhiên

PBMCs Peripheral Blood Mononuclear

Tố báo bạch cầu dơn nhân mâu ngoại VI cùa mâu mẹ

PCR Polymerase Chaui Reaction Phan ứng chuồi polymerase RE Reactivation Giai doạn tãi hoạt hóa hay Viêm

gan mụn VỚI HBeAg (-)

dấu phóng Xụ

SNP Single nucleotide polymorphisms Đa hĩnh dơn nucleotide Tc Cytotoxic T Cell Tề bào ĩ gây độc TLR Toll like receptor Thụ thề giống Toll TNF Tumor necrosis factor Ycu tổ hoại từ u WHO World Health Organization Tổ chúc Y tềỉhểgiổi 95% CI 95% Confidence Interval Khoảng tin cậy 95% CP Capsid Protein Kháng nguyên lõi CTL Cytotoxic T Lymphoyte Tề bào T gây dộc -Tc CR Cuông ròn

ĐHQ Diem huỳnh quang DTNC Đồi tượng nghiên cửu DNA Deoxyribonucleic acid IL Interleukin

IFN Interferons RNA Ribonucleic acid

ĐẠT VÁN ĐÈ 1

Chương 1 TÔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1 1 Virus viêm gan B vã các vấn dề hèn quan 3

11 1 cấu tạo cúa HBV 3

1 1 2 Các dấu an cùa HBV 3

1.1.3 Các giai đoạn miễn dịch cùa HBV 4

1.1.4 Đáp úng miền dịch ỡ thai phụ nhiễm HBV 5 1.1.5 Đáp ứng miền dịch Cua bão thai và nhiễm HBV 10 1 2 Cãc vấn đề liên quan đến nguy cơ lây truyền HBV từ mụ sang con 13 1.2 1 Nguy cơ lây truyền 13

1.2 2 Các phương thức lây truyền HBV tử mọ sang con 13 1 2 3 Một số triệu chúng ứ thai phụ nhiễm HBV 19

1.2 4 Cốc yếu tồ nguy cư dổi với truy ồn dọc HBV từ mẹ sang con 21

1.3 Các vấn đề liên quan đến biển thê gen Cua người nhicm HBV 26

1.3.1 Tính da hình cùa các alen HLA vá mổi hên hệ VỚI HBV 26

1.3.2 Biển the gen 27

13 3 Các gen nghiên cứu trong đề tài 31 1 4 Một số nghiên cứu về HBV 0 thai phụ trên thế giới và Việt Nam 32 Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CƯU 36

2 1 Đối tượng nghiên cứu 36 2 1 1 Tiêu chuẩn lựa chọn 36

2 1 2 Ill'll chuẩn loại trừ 36 2 13 Thín gian nghiên cứu 36

2 1.4 Địa diem nghiên cữu 36

2.2 Phương pháp nghiên cứu 37

2.2.1 Thiết ke nghiên cứu 37

2.2.2 Cờ mẫu nghiên cứu 37

2.2.3 Qui trình nghiên cứu 37

2 2 4 Các biến số chi sỗ nghiên cứu vã phương pháp thu thập thõng tin 3S 2 2 5 Phương pháp thu thập số liệu vã một số kỳ thuật sứ dựig trong nghiên cúu 44 2.2.6 Phương pháp xứ li sổ liệu 48 2 3 Đạo đức nghiên cứu 52

3 2 Đánh giá một sổ yểu tố nguy cư lây truyền HBV từ mẹ sang con vã kha nàng đáp ứng mien dịch tiết IL-2, IFN-y của te bão T hoạt hỏa 0 thai phụ cỏ

3 2 1 Đánh giá một số yếu tồ nguy cơ lây truyền HBV từ mẹ sang con ứ

3 2 2 Kha náng đáp úng miễn dịch tict II 2 IFN y vã (IL-2 + lFN-y) cùa tế báo T hoạt hóa ư thai phụ có HBsAg(+) 61 3 3 Phân tích mốt hèn quan cùa một số biển thê cùa gen CHCHD3, CCDCI46 LSAMP vã FHIT VỚI cãc yểu tố nguy cư và sự thay dồi IL-2, IFN-y cua tế bão T hoạt hỏa ứ thai phụ cõ HBSAg(+) 76

Chương 4 BÀN LUẬN 89

4 1 Một số yểu tổ nguy cư lây truyền HBV và đáp úng miẻn dịch tiết IL-2 IFN-y cùa te bào T hoạt hóa ỡ thai phụ có HBsAg (+) 89

4 11 Dặc điếm chung cùa dối tượng nghiên cứu 89 4 1 2 Một số yếu tố nguy cư lây truyền HBV từ mẹ sang con ớ thai phụ có

4 1 3 vể kha năng đáp úng mien dịch tiết IL-2, IFN-y Cua tế bão T hoạt

4 2 Phân tích mối hên quan cùa một sổ biến thẻ Cua gen CHCHD3, CCDC146 LSAMP vã FHIT VỚI các yểu tố nguy cơ và sự thay đỏi IL-2 IFN-y cùa te bão T hoạt hóa ơ thai phụ cô HBsAg (+) 115

Bang 2 1 Bang thông tin các biến thề gen trong nghiên cứu 47 Bang 3.1 Đặc điểm chung cua đối tượng nghiên cứu 54 Bang 3 2 Đặc điềm tinh trạng nhiễm HBV Cua đối tượng nghiên cữu 55 Bang 3 3 Phương pháp đe và dien biển sau de Cua dối tượng nghiên cứu 56 Bang 3 4 Liên quan giữa một sổ dấu ấn nhtem HBV cua mẹ và phương pháp đe 57 Báng 3 5 Đặc diêm Cua máu cuống rồn vá tre sơ sinh ngay sau sinh 57 Bàng 3 6 Liên quan giữa một sồ dặc diem cùa dổi tượng nghiên cứu vớt

Bang 3 7 Liên quan giữa một sổ dặc điểm cùa tre sơ sinh vớt HBsAg (+) ờ mâu cuống rốn 59 Bang 3.8 Liên quan giừa một sổ chi số cận lâm sàng vớt HBsAg (+) ơ máu

cuống rồn 60

Bang 3.9 Giá trị trung binh sổ lượng diêm huỳnh quang IL-2, IFN-y (IL-2 + IFN-y) Cua tề báo T hoạt hỏa 61 Bang 3.10 Liên quan giửa DIIQ 1L-2 PBMCsM vớt các Veil tồ nguy cơ lây

Bâng 3 11 Liên quan giừa ĐHQ IFN-y PBMCsM vớt cãc yếu tố nguy cơ lây truyền HBV từ mẹ sang con 66

Báng 3 12 Mốt liên quan giữa (IL-2 + IFN-y) PBMCsM vứt cãc yếu tố nguy cơ lây truyền HBV từ mụ sang con 66

Bảng 3 13 Mỗi hên quan giùa các cytokin PBMCsM theo tinh trạng HBsAg mau cuống rốn 67

Bang 3.14 Phân bồ các giai đoạn miễn dịch theo HBsAg máu cuống rộn 72 Bang 4 1 Bảng chúng Ve vai trò Cua te bào San xuất IFN-y chống lạt nhiễm

HBV ơ bệnh nhằn 99

Bleu đo ỉ 1 Triệu chứng lâm sàng xuất hiện trong thin ki mang thai 55 Biêu đỗ 3 2 Phân tích chi định mô lầy thai cùa dơi tượng nghiên cứu 56 Bleu dò 3 3 Liên quan giữa DHQ IL-2 PBMCsM vã CBMCs VÓI tài lượng

HBV DNA mâu mọ 62 Bleu đồ 3 4 Liên quan giữa ĐHQ IFN-y PBMCsM và CMBCs VỚI tài lượng

HBVDNA mâu mẹ 63 Biêu dồ 3.5 Liên quan giũa D1IQ (IL-2 - IFN-y) PBMCsM vã CBMCs với till

Biêu dỗ 3 6 So sảnh ĐIIQ IL-2 IFN-y (IL-2 + !FN-y) Cua PBMCsM VÓI tíù lượng HBV DNA máu mẹ 6S

Biêu dỗ 3 7 So sành ĐIIQ IL-2 lFN-y (IL-2 + IFN-y) cùa CBMCs VỚI tải lượng HBV DNA mâu mẹ 69

Bleu đồ 3.8 So sánh IL-2 IFN-y, (IL-2 + IFN-y) PBMCsM VỚI HBsAg máu mẹ 70 Biêu dỗ 3 9 So sánh ĐHQ IL-2 IFN-y, (IL'2 + IFN-y) PBMCsM với HBsAg

mâu cuống rốn 71

Bleu dỗ 3 10 DHQIL-2 PBMCsM (nên) vã CBMCs (dườn theo giai đoạn miễn dịch 73 Biếu dồ 3 11 ĐHQ IFN-y PBMCsM (nên) vá CBMCs (dưứ) theo giai đoạn

miền dịch 74

Bleu đồ 3 12 ĐHỌ (IL-2 - IFN-y) PBMCsM (trên) vã CBMCs (dưài) theo giai đoạn mien dịch 75

Bleu dồ 3 13 Biếu dồ Manhathan các cặp biến thê cô giá trị p thấp nhắt

Bleu dồ 3 14 Ban dỗ mạng lưới các kiêu biền the dược phân tích dặc biệt 7S Biêu dồ 3 15 Liên quan giữa cập biến thê rs 1920383 ir*213 319 (AG//TC) và

rs4729246 1*4731907 (AA7TC) VÓI tai lượng HBV DNA máu mẹ 79 Biêu dỗ 3 16 Liên quan giừa cộp biên thê rs!92O383//rs2l33l9 (AG//TC) vã

rs4729246 rs4731907 (AA//TC) với HBsAg định lượng máu mẹ so Bleu dồ 3 17 Liên quan giừa cộp biển thè FS1920383 rs213319 (AG TC) vã

rs4729246 rs4731907 (AA TC) VÓI HBeAg mâu mẹ so

Bleu đồ 3.19 Liên quan giữa cập bleu thè rs!920383//rs2l3319 (AG//TC) và rs47292467rs4731907 (AA//TC) VỚI HBsAg mâu cuống rốn 81 Biêu đả 3 20 So sanh DI IQ IL-2 tế báo T hoạt hóa PBMCsM ttì ètì) vã CBMCs (dưới)

giũa nhóm biến thè gen 131920383 rs213319 và 134 /29246 134731907 cùa mẹ .82

Biêu đỗ 3 21 So sánh ĐHỌ IFN-y trong PBMCsM ftrènỉ vã CB.MCs (dưới) giừa nhóm biền thè rs 1920383 7^ và rs4729246 re4731907 cùa mọ .83 Biêu dỗ 3 22 So sành ĐHQ (IL-2 + IFN-y) tề bão T hoạt hóa mâu mẹ ưièm vá

mâu cuồng lon (dưởi) giữa nhõm biền die Cua rsl9203S3 rs213319

Hình 11 Sơ đồ cầu trúc Virus Viêm gan B 3 Hĩnh 12 Sơ đồ thê hiện những thay đôi mien dịch trong thời kỹ chu sinh ỡ bà

mẹ mắc bệnh viêm gan B và trê sư sinh cua họ 9 Hinli 1 3 Cơ che lây truyền đọc của HBV 1 Hình 1 I Cãc yểu tố liên quan đền lây truyền dọc cùa HBV 22 Hình 2 1 Đặc điếm tề báo T hoạt hóa tiết 1L-2 H N-ỵ vá IL-2 * INFy bang

phương pháp ELISPOT 46 Hình 3 1 Sư dồ phân cắp Cụm theo phương pháp trung binh khoáng cách 85 Hình 3.2 Sư đồ phân cấp Cụm theo phương pháp trung binh khoáng cách theo

tinh trạng HBsAg (+) máu cuống rốn 85 Hình 3.3 Sơ do phàn cấp Cụm theo phương pháp trung binh khoang cách theo

nhóm HBsAg(-) mâu cuống rốn 87

DẠT VÁN DÈ

Viêm can B xay ra trẽn toàn thế giới và theo Tổ chức Y tế Thế gkh (WHO) 296 tnệu người đang chung sổng VỚI Virus này vào năm 2019, dan đến hon 800.000 ca tử vong liên quan den virus viêm gan B (HBV), Dông Nam à và khu vục Tây Thãi Binh Dương một trong nhùng khu Vực cõ ty lộ lây nhiễm cao nhắt vá chiếm khỡang một nưa số Cà nhièm mạn tinh toán cầu ■

Tý lộ nhiem IIBV da dạng lã do cỏ hèn quan den sự khác biệt VC lứa tuõi bị nhiêm và có tương quan với nguy cơ tiên triên thành mụn tính Tý lộ tiên tricn từ nhiễm HBV cấp tinh thành nhièm mạn tinh giam dàn theo tuổi: khoang 90% tiến triển thành mạn tinh neu nhiem HBV ơ giai đoạn chu sinh vã giam xuống 5% hoặc thấp hơn nếu nhiềm HBV ớ lứa tuồi trương thảnh/

Việt Nam là diêm nóng VC HBV trên ban dồ thề giới với hơn 8.4 triệu trường hợp mạn tinh (được ước tinh khoảng 8,8% ờ nữ giói vả khoang 12.3% ớ nam giới) Mẹ có HBcAg (+) tre sơ sinh có 95% nguy cơ bị nhiem HBV mạn tinh nếu không dưực diêu tri dự phòng miền dịch Phân lỏn người mang virus viêm gan B tại Việt Nam là do lây nhicm từ mẹ sang con.’

Vân đê quan trọng nhát đôi với thai phụ mang HBV mạn tinh lã nguy cơ lây nhiêm lừ mẹ sang con (lây nhiêm theo dưỡng dọc) Tinh trạng lây nhicm này cao hơn ncu như người mẹ có HBcAg (+) và hoặc là nồng dộ HBV DNA trong huyct thanh cao/ Tác già Vũ Thị Nhung chi ra rằng nồng dộ IIBV DNA là yểu tố nguy cơ quan trọng nhất cho lây truyền mẹ con.5

Theo nghiên cửu cua Erry Gumilar Dachlan thi nồng độ HBsAg huyết thanh cùa thai phụ cũng có thê dược sư dụng như một dâu hiệu dè dự đoán nhiêm trùng rau thai vã lây truyền trong từ cung Nông độ IIBsAg huyết thanh cao có thè cho thầy nguy cơ lây truyền dục từ mẹ sang con/’

Nhiễm HBV ơ thai phụ dậc biệt lã trong ba tháng cuối cua thai kỳ có nguy cơ lây truyền IIBV trong tư cung sang con cao nhất ' ”

Một nghiên cứu bệnh chứng VC dân sổ Trung Quổc trên các cặp mẹ con nhicm HBV chi ra rằng kicu gen rs2227981 TT cùa người mẹ cùa gen PDCD1 cỏ liên

quan dền việc giam nguy cư nhicm HBV trong tư cung (OR 0,11 95% Cl 0.01 0.95 p = 0.045) Không có mổi tương quan đáng ke giừa các gcn còn lại và nguy cơ nhiem HBV trong tứ cung?

Nghiên cứu nám 2012 tại Việt Nam 368 trường hợp HBsAg (+) dà dược xét nghiệm bicn the gen IL-28 rsl 2979860 Kết quà cho thấy mối hèn hệ giữa kiêu gen trên và tinh trạng HBsAg là không có ỳ nghĩa thống kè Việc chi phân tích một gen hay một biển thè đơn lè không cho thấy được mối tương quan rò rệt10

Các nghiên cứu về những thay dôi mien dịch ơ người nhièm HBV các chức nàng kháng virus và diều hòa mien dịch cua một số cytokin dược kháng định dóng vai trò thiết yểu trong việc ngăn chặn trực tiếp sự sao chép của HBV trong tể bào gan làm trung gian các chức nâng kháng virus cua tề báo T và diều chinh các phan ứng mien dịch thlch ứng với HBV.11

Các nghiên cứu về đáp ứng mien dịch ờ thai phụ nhiễm IIBV đặc biệt lã đáp ứng mien dịch te bào T đang dược quan tàm Tuy nhiên, nghiên cứu VC dien biến cua Viêm gan B và di truyền cua vật chu không tách biệt đáp ứng mien dịch tế bão việc phát hiện các biến thê gcn đầy du Tại Việt Nam một số nguy CƯ lảy truyền HBV từ mẹ sang con cùng dà dược nghiên cứu tuy nhiên về dãp ứng mien dịch tể bão T một sổ gen liên quan đến mien dịch le bào T như CHCHDỈ. CCDCỈ-iồ, LSAMP FHIT và một biền thê cua chúng ờ nhóm thai phụ nhiem HBV chưa

dược cóng bố Vời mong muốn tim hiểu dáp ứng mien dịch lề bào T cùng như các bicn the gcn có ánh hương den linh trụng nhiêm HBV vá lây truyền HBV lừ mẹ sang con hay không? Chúng tỏi lien hành thực hiện de tài “Nghiên Cl'fU các yểu tồ

nguy ca lây truyền virus viêm gan B từ mợ sang con vái dãp ừng miễn dịch tề bào T và biền thẽgen ơthaiphụHBsAg (• ị 'với mục tiêu

1 Dành già một sồyều tổ nguy ca lây truyền ỊỈBV từmọ sang con và dàp ùng MUỖI dịch tỉềt ỈL-2, IFNy cíta tế bào T hoạt hỏa ở thai phụ có ỈỈBsAg (+).

2 Phàn tích mồỉ hèn quan Cua một sổ biền thế Cua gen CHCHD3 CCDC140 LSAMP và FHIT VỜI cãc yểu tồ nguy ca và sự thay dòt ỈL-2, IFN-y Cua tề bào T hoạt hỏa a thai phụ có HBsAg (+).

Chương 1

1.1 Virus viêm gan B va các vấn đề liên quan

1.1.1 Cầu tạo cùa ỈỈRV

HBV lã một loại virus gây bệnh gan thuộc họ Hepadnavindae Bộ gen Cua virus lá một DNA khoảng 3.2 Kb có bắn khung dịch mã chồng lẽn nliau s X p vã c

Khung dịch mã vùng s preS mã hỏa ba dạng kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg) dài (HBsAg-L), trung binh (HBsAg-M) và nhó (HBsAg-S) Vung này chủ yểu mã hóa cho các protein cua vó

Khung dịch mã vùng X mả hóa cho protein cõ chức nâng hoạt hóa chéo (diều hòa X (HBx)) Gen X có thê lã nguyên nhãn tạo ung thư gan

Khung dịch mã vùng p mã hóa DNA polymerase cua virus

Khung dịch mã vùng c mà hóa protein lỏi (HBcAg) và một proteui hên quan được gọi lã tiền thân Cua protein được tiết ra đưọc gọi là kháng nguyên e (HBeAg).,:

Hình 1.1 Sư (tồ cẩu trúc cùa HBl ™1.1.2 Các (lẩu ấn cùa ỈỈBV

1.1.2 ỉ Cỏc protein cẩu trúc Cua HBV

♦ Kháng nguyên bề mật cua HBV (HBsAg) HBsAg là kháng nguyên bè mặt Cua HBV Nó là dầu ấn miền dịch quan trụng trong các nghiên cứu dịch tè học đe xác định đường lây truyền yếu tó nguy cơ vã phân vũng HBV.

♦ Kháng nguyên lỏi Cua HBV (HBcAg) lá kháng nguyên chu yếu Cua nucleocapsit trong HBV HBcAg hiểm kin xuất hiện trong huyết thanh mã chú yếu xuẳt hiện trong nhãn tề bão gan Sự có mặt Cua HBcAg với hãm lượng cao chửng to cõ hoạt động sao chép cua HBV trong viêm gan cắp Việc suih tồng họp protein lối dãi 185 axit amin dược bẩt đầu VỚI một codon AUG cò hiệu suất cao ờ dầu 5' Cua ARN thông tin

♦ Khăng nguyên e Cua HBV (HBeAg) là khang nguyên không thuộc hệ HBsAg có mổi hèn quan VỚI nhiễm HBV mạn tinh HBeAg dược xem như là dấu ắn bleu thị sự nhãn lên cua HBV và liên quan dền tinh trụng nhiễm vá mức độ nặng cùa bệnh

ỉ.ỉ.2.2 Càc kháng thề trong huyềt thanh san khi nhiễm HBV

* Kháng the kháng khảng nguyên bề mặt (anti -HBs) lá dấu ần tồn tại trong huyết thanh một thin gian dái Việc phát hiện anti HBs dựa váo kỳ thuật EL1SA hay RIA hoặc bằng phương pháp diện hóa phát quang

♦ Khang thỏ kháng kháng nguyên lỏi (anti HBc) khi nhtẻm virus tự nhiên kháng thè dối với kháng nguyên lôi IIBV (anti HBc) dược sán xuất

♦ Kháng thế kháng kháng nguyên HBeAg (anti - HBe): là kháng thẻ trung hòa HBeAg Các ý nghĩa cùa dấu ấn nhicm HBV được trinh bây ờ phụ lục 1 1

ì ì3 Các giai đoạn miễn (lịch Cua Hõl*'

Giai đoạn dung nạp mien dịch (Immune Tolerance - IT) trong giai đoạn này HBV nhãn lèn rất mạnh VÓI HBeAg (+) vã tai lượng HBV DNA trong huyết thanh rất cao nhưng không có bảng chúng viêm gan hoạt dộng, không có tnệu chúng làm sàng enzyme gan binh thưởng, tổn thương mò học Cua gan rất ít Giai doạn nãy kẽo dài từ 10-30 nàm không gãy viêm gan mặc dù HBV nhân lên rất mạnh lã do Sự dung nạp mien dịch Cua cơ thê VÓI HBV Hộ miễn dịch thất bại trong việc chóng lại HBV

Giai đoan thái trừ miễn dịch (Immune Clearance - IC) hay viêm gan mall IIBeAg (+): Trong giai đoạn nãy HBV văn nhãn lẻn nhưng có sự đáp ứng mien dịch cùa cơ the dồi VỚI HBV Hệ mien dịch trương thánh nhận diện dược tế bào gan bị nhiem HBV và bất dầu tẩn còng gây viêm gan B mạn HBeAg (+) phân ánh bơi tai lượng HBV DNA giám so VỚI giai doạn dung nạp mien địch, men gan tảng, gia táng thãi trừ HBeAg vã chuyên dổi huyết thanh HBeAg

Giai đoạn virus không nhãn lẻn hay giai đoạn mang virus bất hoạt (Inactive carrier - IN): Khi HBeAg (-) anti HBe (+) HBV DNA trong huyct thanh thắp CIO4 ban sao mL hay không phát hiện dược, bệnh gan thuyên giain biêu hiện enzyme gan không tảng và sinh thiết gan cho thấy giảm mức độ hoại tu

Giai đoạn tái hoạt hóa hay giai đoạn viêm gan mạn HBeAg (-) (Reactivation - RE): HBV bị dột biển tự nhiên nhu dột biên tiền lỏi cho phép HBV nhàn lên trỏ lại thậm chi cỏ sụ ức chế cùa hộ mien dịch gây viêm gan B mụn có HBcAg âm Do dó trong giai đoạn này HBV DNA tai xuất hiện tro lại trong huyết thanh, enzyme gan tảng tro lại HBeAg (-) vã anti HBe(+)

1 1.4 Dáp ímg miễn dịch ự thaiphụ nhiễm 1ỈB1'

Quá trình dáp úng miền dịch qua trung gian tể bào dối với IIBV như sau: HBV nhân dôi trong te bao gan sinh ra HBsAg vã Viỉỉon (hạt virus) Ca 2 thành phần này có thế dược lầy di bới tế bão trinh diện khảng nguyên vã phân tách protein cùa virus thánh các pcplid sau dỏ các pcptid dược gần VỚI phúc hop hòa hợp mõ chinh (MHC) lóp I vá II trẽn bề mặt tế bão trinh diện kháng nguyên Tế bào TCD4 hay TCD8 nhận diện các peptid này nhò vậy được hoạt hóa (TCD4 nhận diên kháng nguyên trẽn phân tữ MHC lớp II TCD8 nhận diện kháng nguyên trẽn phân tư MHC lớp I) Tế bão TCDS chuyên biệt cho virus (với sự giúp dở cùa tế bào TCD 4) có thê nhận ra kháng nguyên virus hiện diện trên kênh MHC lóp I trên bề mặt tẻ bão gan bị nhiễm Quá trinh nhận diện náy dần đến ly giãi trục tiếp tế báo gan bị nhiễm hay phóng thích Interferon gama (IFN-y) vã TNF alpha (TNF-a) làm điều hòa chậm sự nhãn dõi cua virus Với hai kiêu dáp úng miễn dịch thu dược, dó là dáp ừng dịch the vả đáp ứng qua trung gian tế bào

Miền dịch qua tning gian tể báo (còn gọi lã miền dịch tề bão) lã kiêu đảp ứng được thục hiện qua trung gian cua tế bão lympho T (côn gọi lã tế bào T) Các VI sinh Vụt nội bão như virus vã một số VI khuân có kha núng sóng và nhàn lên trong đại thực bão cùng như một so tế báo chủ khác vi thể chúng không chịu tác dộng trục tiếp cùa kháng thề lưu dộng trong máu Nhiều cytokin được sán xuất bói nhiều loại tể bão vã tham gia vào cá hai dảp ủng miền dịch lự nhiên vã (hu được Các chất

trung gian Cua mien dịch tự nhiên (đáp úng mien dịch tự nhtèn) vã miẻn dịch thu được là những cytokin đóng một vai trò quan trọng trong hệ thống mien dịch, trong dô có IL-2 vã IFN-y.

Interleukin 2 (IL-2) lần dầu tiên dược xác định lá một yếu tổ tàng trương tế bào T được san xuất chú yểu bời các tề báo TCD4 1L-2 tương tãc VỚI các thụ the IL-2 cõ ái iực trung binh vã át lực cao dược biêu hiện về mặt chức năng bằng cách cho các tề báo diệt tự nhiên (NK) tế báo TCD8 và tề bão lympho sau khi chúng được kích hoạt, tương úng Nghiên cứu về vai trò cùa IL-2 trong nhiễm HBV chú yểu dề cập den V nghĩa dại diện Cua nó đôi vớt việc đánh giá cãc chức năng trong tê bão T đặc biệt là trong các te bào T đặc hiệu cua HBV trong quã trình nhiễm HBV tự nhiên, cùng như dộng lực Cua nó trong phân ứng den việc điêu trị kháng HBV •

Interferon gamma (INFy) là một cytokin quan trọng được San xuất chu yểu bời các te báo Till mặc dú nó cũng có thê dược sán xuất bói các te bào NK vã Tc VỚI một mức độ thắp hơn Nó có nhiều chức nàng trong cá hai hộ thống miễn dịch tự nhiên và thu được Interferons y hên kết VỚI các thụ thê bề mật (surface receptors) trong bước dầu tiên nhận biết tế bão bị nhiẻm virus Sự hên kết này sẽ khới động các quá trinh phiên mã cùa gen khác nhau có chức năng chống lại virus Một trong những dục diêm nổi bật cua nhùng gcn nãy là chúng thường sư dụng SỢI RNA kép Cua virus như một yếu to bô sung, diêu này dam bao yểu to dặc hiệu nghĩa là các gen này chi được tông họp hoặc tâng cường tống hợp hơn mức binh thường trong trướng hợp có virus xâm nhiễm

Nhiễm HBV anh hướng den kha náng miền dịch Cua mẹ dẫn dell kết qua bắt lọi cho mẹ có thê liên quan đến cơ chế mang thai vã tế bào T Các Cơ che miẻn dịch do te bào T gây ra dóng một vai trỏ quan trọng trong hiện tượng hình thánh dung nạp hụp tư lãm tô và phát tncn phôi cũng như dung nạp dồng loại cua thai nhi Thai nhi lã Sự kết hợp nhiễm sắc the cùa cà bố vã mợ còn dối vói người mẹ, họp tứ là một vật ghép dồng loại Sự thành cõng cua thai kỳ chắc chắn di kẽm VÔI việc ngàn chặn thánh còng sự dào thai miễn dịch và thiết lập khá nâng dung nạp mien dịch Cua mẹ và Sự càn bang nâng dộng Cua các tế bào miễn dịch kiềm soát toàn bộ quả trĩnh từ khi cầy phôi thành cõng dền khi sinh ra thai nhi w

Sụ thanh thai virus và sinh bệnh học chú yell qua tiling gian là đáp úng mien dịch thích ứng trong nhum HBV Sự tồn tại cùa virus được đặc trưng bời tinh trạng giam phàn ứng tương dối Cua các tế bảo r dặc hiệu vói HBV Một sỗ protein Cua virus dà dược chửng minh là diều chinh đãp ứng miễn dịch thích úng VÓI HBV cho thấy ràng HBV có the sứ dụng các chiến lược trển tránh chú dộng nhắm vào đáp ủng miền dịch thích ứng Người ta dà chúng minh răng điều trị băng thuốc kháng virus có thê khắc phục tinh trạng giám đáp ứng Cua tế bão TCDS trong nhiễm HBV mạn tính, các tề bào T có mặt ờ nhùng dối tượng này nhimg bị ức che ■ Một nghiên cứu gần dày cho thầy việc tạo ra phan ứng tể bão TCDS dặc hiệu hiệu qua Cua HBV phụ thuộc vào việc mồi tế báo TCD4 sớm, điểu nãy có the dược diều chinh bỡi kích thước cứa chắt cầy virus.11

Tồ bào T diều hòa lá một tập hop con chuyên biệt Cua tế bão lympho T có chức năng như te báo miền dịch ức chế vã úc chế các yếu tố khác nhau Cua phan ứng miền dịch mvứro vã mrỉvo.19 Tế bão I diêu hòa dóng vai trò chi phối trong việc duy tri kha nàng tụ dung nạp mien dịch bảng cách ngàn chặn các phản ứng miễn dịch vã tự miễn dịch chồng lại các kháng nguyên tự thân -° Việc ức chế đáp ứng Thì và kích hoạt mien dịch Th2 sẽ làm giám phàn úng miẻn dịch Cua người mẹ dối VỚI HBV vá làm giam tế báo TCDS Sau dó kha nàng miền dịch bị suy giam dần dell việc kích hoạt virus vá thoát khôi hộ miền dịch dẫn đến láng khà nâng lây truyền theo chiều doc vi lý do tế báo TCDS lá tế bào tác dộng chinh trong phan úng Cua tề bào T 21 Progesterone có kha nàng ngăn ngửa dọa sảy thai Các cytokm hên quan đen Th2 như interleukin-4 (IL-4) và interleukin-10 (IL-10) cô thê thúc dãy tế bão hoàng thê sản xuất progesterone vá tác dụng thúc đây náy cỏ ỷ nghía hon ớ tế bào hoàng thê trong giai đoạn dầu Cua thai kỳ "

Nghiên cúu cùa Piccmm nhận thấy Sự gia tảng đáng ké các tế bão T quyết định (nhận biết đặc hiệu VỚI khàng nguyên) vã hãm lượng yếu tố ức chế bệnh bạch cầu IL-4 và 1L-10 ớ những phụ nừ mang thai bình thường so VỚI các tế bão quyết dịnh ờ phụ nữ bị sấy thai tái phát23 Ó giao diện giữa thai nhi vã my IL-4 và yểu tố úc chế bệnh bạch Cầu qua trung gian progesterone dã góp phần vào Sự thanh cõng vá duy tri thai kỳ Hơn nữa sự bleu lũện LIF cua các tế bão T CÔ mồi tương quan

thuận VỚI việc san xuất IL-4 có nghía lã progesterone có thề thúc dấy Sự biếu hiện LIF cùa cãc tề bão T bàng cách tạo ra Sự San xuát IL-4 dây có the là một trong những cơ chế má progesterone hoạt dộng dê duy tri thai kỳ binh thường :3

Trong thời kỹ dầu mang thai, có Sự gia tàng các tế bão T ức chế giủp người mẹ chấp nhận bào thai vã Sự gia tãng các tế bào T trợ giúp hồ trợ duy trì thai kỳ; hơn nữa Sụ trầm trọng thêm sau sinh Cua cãc bệnh tự mien dịch có the hên quan dền việc kích hoạt te bào T trụ giúp và tế bào T gãy dộc tế báo trong khoang từ 1 đến 4 thảng sau sinh vả kích hoạt tế bào T úc che trong khoang từ 7 đến 12 tháng sau sinh 24

Một số nghiên CÚU cho thấy các dấu hiệu miền dịch cua mẹ cỏ the dụ báo nguy lây truyền HBV sang con -$ Một cơ chề quan trọng Cua Sự tồn tại Cua HBV là do cạn kiệt các đáp úng cùa te bào TCD8 dặc hiệu với HBV trong khi các dãp ứng mạnh mè Cua tế bào TCD4 vã TCD8 da dòng có liên quan đền Sự thanh thai HBV 24 Sự biêu hiện mờ nhạt cùa chuỗi zeta thụ thê tế bão TCD3 có liên quan đến cãc tế bào TCDS khiếm khuyết về chức nâng tạo ra it interferon-y (IFN-y) và giám biêu hiện cùa dấu hiệu gây độc tế báo CD107a ỡ tre sư sinh có HBsAg (+) so VỚI HBsAg (-) vá tre sư sinh khoe mạnh r

Nghiên cứu cùa Shivah s J (2020) cho thấy trong thai kỳ các thay đôi miễn dịch chằng hạn như tàng sỗ lượng tể báo T (Treg) và Sự diều hòa nêng biệt Cua các cytokm Till Th2 vã T1117 xây ra dê ngán ngừa Sự dào thãi thai nhi Sự dung nạp nãy bị dao ngược khi sinh con Nghiên cữu chi ra có gia tảng cytokin Thl, IFN-y và IL-12 và bùng phát ALT nhẹ ứ những người mang thai không dược điều trị có HBeAg (-) so VỚI những người mang thai khoe mạnh Sự suy giam dáng ké các mức độ này đà được ghi nhận sau khi sinh ư phụ nừ mắc viêm gan B mạn tinh "

Mặc dù có nhùng thay dôi Ve tý lệ cytokm trong thai kỹ so với sau sinh nhưng không tim thấy tác động nào den nguy cư xợ hỏa gan Nhùng kẹt qua này cho thấy cãc phan ứng chống Virus thuộc hệ thống miền dịch cùa mẹ ưu tiên việc loại bó virus hơn Mức dộ các chemokin tiền viêm (protein hóa trị l vã chemokm có nguồn gốc từ dại thực bào) lãng lên sau khi sinh, diều nãy có thê giai thích một phần cho các dụt bùng phát ALT nhọ dược glìi nhận trong nghiên cứu29

»%•<»*.<Kư<n»of l4bto <1<*(IM)

lợ trườn# IAVA m4n«đ» IM" đ4n ohmigtNíư lí Mo T

đHMv town

400 CMmiỉn tìm đưvc >4» Mo *M<bui ttom mtuCuđ«< »ổnvoVỢ'miucu^ncrÓA cú»tríU>M minM<99>

m4k«<*0-4 min đo Tm dM NíuMBVK0A4 mM<mÓA#

MUnMỈm MHatnQO)

Hĩnh 1.2: Sư đồ thế hiện những thay đoi miễn dịch trong thời kỳ chu sinh ứ hà mymẳc bệnh viêm gan lĩ và trê sư sinh của họ^

Suy gan cấp cùng đà được bão cáo hong thòi kỳ mang thai ỡ thai phụ cõ HBsAg (+) 50 Binh thường nồng độ cortisol dạt dinh diem khi thai nhi du tháng Sự giám dột ngột nồng dộ cortisol sau khi sinh được cho lã cõ tác dụng tương tự như việc ngừng điều trị bàng steroid gãy kich hoạt lụi HBV Cơ chề gas’ suy gan cấp tinh trong thai kỳ hiện chưa được rỗ

Có một số bang chứng cho thay cãc te bão T dặc hiệu cho lõi HBV cỏ thê liên quan vã do đõ chi ra một phan ứng te bảo T đặc hiệu cua HBV bị khiem khuyct trong giai đoạn chu sinh.51

Chi định diều trị khảng virus ỡ phụ nữ mang thai cùng giống như dối với bệnh nhãn không mang thai, tùy thuộc vào lai lượng HBV DNA, tinh trạng HBeAg vã mức độ hoạt dộng hoặc giai đoạn cua bộnh gan Các hướng dàn cua chuyên gia khuyên nghị một sổ chi diêm virus (HBV-DNA HBeAg) vã xét nghiệm lâm sàng (như ALT mò học gan hoặc xét nghiệm không xâm lấn chăng hạn như đo độ cứng gan bằng phương pháp do độ dãn hoi thoảng qua hoặc FibroScan) xác định nhu cầu diều trị kháng virus và dành giá ticn then bệnh gan "55

J.ỉ.5 Dap ứng miễn (lịch cũn bào thai và nhiễm HBV1 1.5.1 Miễn dịch rau thai và nhiễm virus

Là mối hèn kết 8iùa mụ vã thai nlu rau thai có chức năng trao dôi vật chất, ráo can mien dịch vã các chức nàng khác?4 Tuy nhiên, đỗi VỚI một số chất hãng ráo rau thai không ngân chộn hoãn toán lây truyền mẹ con Trong trường hợp nhiễm Virus, một số vims dà phát triên cư chề mien dịch bám sinh dê trốn tránh hàng ráo rau thai Một số học gia tin rằng quan sát này có lien quan den tác động cùa viộc nhiẻm virus ơ giai đoạn dầu dời đỗi VỚI hệ thống mien dịch Nghiên cứu phát hiện ra rằng tre sơ sinh bị nhiễm cytomegalovirus trong nám đầu đời có nguy cơ mắc bệnh lao cao hơn khi côn nhò '* Tương tự như các loại virus ư trên HBV hoặc các đẩu hiộu liên quan den HBV có the vưựt qua hãng rảo rau thai dê gây nhiêm tiling trong tư cung, dày là một trong nhùng cơ chế có thê gãy nhiêm trũng trong tú cung cùa HBV cuỗi cùng dẫn đen thất bụi irong diều trị lây truyền mẹ con đổi VÔI IIBV vã các ket qua không mong muốn Việc không thê ngăn chận lây truyền mụ con cua HBV thương liên quan dền HBeAg (+) vàhoộc tài lượng IIBV DNA cao dây lá nhùng yếu tố vims học quan trọng vã ty lệ nhiễm trùng trong tư cung cua tre suih ra từ nhùng bá mẹ như vậy lã l%-9% !í

Ngoài ra tre sơ sinh nho hơn so VỚI tuôi thai kill sinh hoặc chưa tiêm du ba liều vầc-xin viêm gan B cùng dẻ bị thất bụi trong lây truyền mẹ con cua HBV 1

1.1.5.2 Miễn dịch rau thai và các dầu (in HBV

Láy truyền trong tứ cung là một trong nhùng cách lây truyền mự con cua HBV Hiện nay người ta biết rầt it về CƠ che rỏ ràng cùa lây truyền trong tứ cung do HBV gãy ra Cõ nhiều yểu tố dẫn den lây truvển trong tứ cung VÓI HBV Ngoái tinh trụng dương tinh cua HBeAg và hoậc tai lưụng HBV DNA cao nhùng yếu tố tiêu cực khác bao gồm tinh trạng miền dịch kém cua người mẹ sự hiện diện cua bệnh thalassemia nhẹ dột bleu HBV Sự phá vò hãng r«io rau thai vã Sự nhụy Cam của thai nhi58

Zhang và cộng Sự phát hiện ra rằng cõ thê tim thẵv Ca HBsAg vá HBcAg trong rau thai cũa nhùng bã mọ dương tinh với HBsAg bằng phương pháp hóa mô mien

dịch ABC 59 Họ cùng phát hiện ra lảng mức độ Cua hai loại kháng nguyên giám từ phía rau thai cùa mẹ sang phía thai nhi, rang rau thai có thê hoạt động như một rào can một phần đổi VÓI HBV Các thi nghiệm in vitro HBV chuyến vị tri qua háng ráo nguyên bão nuôi bang cách chuyên mã Cua hepadnavinis truyền nhiễm và DNA HBV, được phát hiện trong rau thai sau khi đồng nuôi cấy huyết thanh dương tinh Vớt HBV DNA vã te bào lá nuôi 40 41

Nghiên cứu của Ganma cùng quan sát thấy l ang ngay cà ờ mức độ tương dổi thấp cãc thụ thê vã dấu hiệu HBV cò the tái tạo trong rau thai ‘' Khi rau thai phát tnên các tề bào nuôi lã nuôi biệt hóa và hụp nhất thành các tế bào da nhân hình thành họp bào nuôi, Sự trướng thành Cua rau thai và các kháng thẻ dặc hiệu cua mẹ chàng hạn như immunoglobulin G (IgG) cùa mẹ cỏ kha năng làm giám nguy cư lây truyền IIBV Rau thai thường trương thành theo tuổi thai nhưng ơ trẻ sinh non rau thai có thè không trướng thánh do tuổi thai hoặc cãc yell tố khác 4J Điều này cô thê giai thích tại sao trè sinh non dẻ bị lây truyền mẹ con hơn.

Li 5.3 Miẻn dịch Cua thai nhĩ và cãc dầu tin HBV

HBeAg và HBsAg là hai loại protein tiết quan trụng Cua HBV vá có chức nâng tác dộng den mien dịch Cua vật chu dê duy trì tinh trạng nhiễm HBV kéo dái Một diều khác cần xem xét lá HBeAg có nguồn gốc từ mẹ cỏ thề lan truy en khầp rau thai và dược phát hiện ư tre sơ sinh Ngoài ra nhừng HBeAg như vậy dà làm thay đôi chức nâng dụi thực báo ơ tre sư sinh vã gây ra sự dung nạp miền dịch trong tứ cung dê thúc dãy Sự tồn tại cùa nhicm HBV sau khi lây truyền dọc trong mô hĩnh chuột.44 Tuy nhiên, một nghiên cứu cùa tác gia Wang J s cho rằng nguồn gốc Cua mẹ HBeAg (+) không dàn đen Sự dung nạp Cua te bào T đối VỚI các San phàm hèn quan den gen liên quan den HBV vã kết quá này dựa trên nghiên cứu về mõ hình chuột dược Sinh ra từ chuột mẹ chuyến gen có HBeAg 45

Thòng qua nghiên cứu trên mỏ hình chuột chi phơi nhiêm HBsAg trong tư cung Ning va cộng Sự có kết luận dầu tiên lang, trái ngược VỚI nhùng gi người khảc dà nghi trước dó HBeAg có tác dụng ức chc mien dịch đồi VỚI con cái chi phơi nhiễm HBsAg trong tứ cung không phát then kha nâng dung nạp mien dịch

đỗi VÓI HBV a thai nhi; tuy nhiên, khi tái ticp xúc VÓI HBV con cái có thê táng tốc độ đào thai HBV trong cơ thê vã tãc dụng có lợi nãy có the chi liên quan đen việc phơi nhiễm HBsAg trong tư cung, có the kích hoạt các tề bào đuôi gai trinh diện khăng nguyên và sau dó gày ra sự gia tảng các te bão TCD8 dặc hiệu HB vá bai tict 1FN-Ỵ trong gan chuột46

Một nghiên cứu khác bảng phàn tích mán CR cùng cho thấy kha nâng mil’ll dịch Cua tre sơ sinh cớ thê dược ánh hưởng cỏ lợi do tinh trụng nhtem HBV Cua cãc bá niẹ châu Á; nó được bleu hiện chu yểu lá tâng cường Sự trường thành Cua tế bão mien dịch bẩm sinh và tàng cường phát tnẽn Thi và dặc biệt cho thây lang mức dộ thắp cua 1L-10 (các cytokin liên quan đến Th2) và mức độ cao cùa IL-12p40, IFN-a2 (liên quan den Thl các chất bào) quan trọng là hiệu ứng táng cường như vậy dà dàn đen phan ủng mạnh mè Cua các tế báo miễn dịch ơ tre sư sinh khi chúng dược ticp xúc trong ồng nghiệm đổi VỚI các mầm bệnh không liên quan đến tinh trụng Cua chúng vã các mầm bệnh là Pseudomonas aeruginosa Salmonella typhimunum uropathogenic, Escherichia coh Acmetobacter baiimann và Listeria monocytogenes Tuy nhiên, tác dụng có lụi náy không thê được chững minh trong quá trinh sinh nỡ Cua người mụ nhiễm HBV da trắng, diều này dược giai thích là do các kiêu gen HBV khác nhau bệnh nhân gốc châu Ả có kiêu gen B c Cua HBV trong khi bệnh nhãn gốc da trang có kiêu gen HBV D *' Từ kết quá Cua nghiên cứu có thê suy luận rằng so với con Cua nhùng phụ nừ cỏ HBeAg (+) nhùng cơn dược sinh ra từ nhùng phụ nừ âm tinh VỚI HBeAg thi khá nâng nhiễm HBV it hơn4S

Một nghiên cứu khác cùng chi ra rầng HBV hoặc các dấu hiệu liên quan dền HBV có thè tiếp xúc VÓI bào thai trong tư cung kill nhiễm HBV dến nồng độ nhất đinh chúng có the kích thích dãp ứng miễn dịch Cua báo thai trẻ sơ sinh: sau khi kích thích HBcAg, sự gia tảng sàn xuất IFN dà dược quan sát thấy ơ 30,4% tré sơ sinh có cá HBsAg (-) và HBeAg (-) vã nhùng tre được sinh ra từ nhùng bà mẹ có HBsAg (+)49

1.2 Các vấn de liên quan dền nguy co lá) truyền HBV từ mọ sang con

Lảy truyền HBV từ mẹ sang con hay còn gọi lã sự lây truyền IỈBV theo chiều dọc được định nghĩa là trường hợp tre sơ sinh được sinh ra từ me nhiễm HBV cũng dương tinh cua kháng nguyên be mật viêm gan B (I IBsAg) hoặc IIBV DNA

ì-2 ỉ Nguy cư lảy truyền

Neu không điều trị dự phòng, nguy cư lây truyền dục IIBV rấi cao Nguy cơ cao nhất ở những bà mẹ có HBsAg (+) vã HBeAg (+) lý lộ lây truyền tử 70% dền 90% ơ những bã mẹ cô HBsAg (+) nhưng âm tinh với HBeAg thi ty lộ này thấp hơn từ 10% 40% 2 *’ -° Dối với phụ nừ mang thai, diều trị dự phòng có the làm giám đáng kế nguy cơ lây truyền dọc.20 21 Chiến lược này hiện được dùng cho lất cá các thai phụ cỏ HBsAg (+) ờ hầu het các quốc gia bao gồm ca dự phòng miỗn dịch thụ dộng và chu dộng.2 20 21

Tuy nhiên ngay Ca khi Sư dụng chiến lược kết hợp nãy, vẫn có nguy cơ lây truyền dục Cụ the là khoang 3% 14 Dáng lưu ý là tất Ca các trường hợp lây truyền Xay ra mặc dù đà dược dự phông dầy đu đều có liên quan đen tái lượng virus ư mẹ cao và dương tinh VỚI HBeAg Cua mẹ

Tái lượng HBV DNA Cua người mẹ dưới 10* bán sao mL không liên quan dền lây truyền dọc3J trong khi nguy cơ lây truyền là khoang 3% trong các trường hợp tài lượng HBV DNA ơ mẹ 10- 10 ban sao ml khoáng 7% dổi với tai lượng HBV DNA 10' -10s bản sao mL và khoáng 8% đỗi VÓI tai lượng HBV DNA > 10s bản sao mL •’ Két qua này dà dược xác nhận trong một nghiên Cữu Cua ửc báo cão tý lộ lây truyền lã 9% ư nhũng bá mẹ cỏ tai lượng HBV DNA > 10 s ban sao mL 26

J.2.2 Các phương thức lây truyền ỊỈBV từ ntf sang con ì 2.2.1 Lày truyền trong tư cung

Lây truyền trong tư cung lã nguyên nhàn chinh cho việc lây truyền từ mẹ sang con Ngân chặn lây truyền HBV trong tứ cung là một phẩn quan trọng trong việc loại trữ nhièm HBV trong dân sổ nót chung

Sự lảy truyền trong tư cung cô thê Xay ra theo hai cách HBV cỏ the den thai nhi bằng cách vượt qua hãng rào rau thai và trong qua trinh di chuyển HBV có thê lây nhiêm vã nhãn lẽn trong tẩt cá cãc loại tề bào rau thai trước khi đền đưyc bão

thai Dáng chú ý là tý lộ te bào bị nhiêm giam từ mụ (43.6%) sang thai (1S.8%) Cua rau thai Cuối cùng HBV có the dền thai nhì thông qua Sự rò ri qua rau thai Cua máu mẹ vào tuần hoán thai nhi một tinh trụng có liên quan den việc dọa sinh non kẽo dài hoặc dọa sấy thai do tảng co bóp tử cung 50

Với các cơ ché này dự phòng thụ dộng chu dộng khi sinh có thê ngân ngửa lây truyền trong khi sinh (chu sinh) hoặc trong thời kỳ hậu san (sau sinh), nhưng không có tác dụng dối với dường lây truyền trong tữ cung.

Trên nghiên cứu thực nghiệm HBV cỏ thê xàm nhập và sao chép ỡ tế bào gan thai 11111 lúc 6 tuần tuồi Cơ che lảy truyền Cua HBV từ mẹ sang con trong tư cung được cho là Virus xâm nhập qua bánh rau xay ra ơ nhùng tháng cuối cùa thai kỳ Lây truyền trong tư cung ít gặp chi xây ra từ 5 -15% số lây truyền từ mọ sang con Kháng nguyên be mặt HBV không the đi qua rau thai vã do dó dựa vào các yếu tồ như tốn thương rau thai, rau thai nhiễm trùng, lây truy en bời các tế bão bạch cầu dơn nhân mâu ngoại VI (PBMCs) mới lây truyền HBV trong tư cung51

Nhiều nghiên cữu đà chửng minh được HBV có thê truyền ơ 3 tháng cuối Cua thai kỳ Lý do là do thoái hóa tô chức rau thai ơ cuối thai kỳ Nguy cơ lây truyền từ mẹ sang con phụ thuộc váo sự tồn tại hay không cua HBeAg vã tai lượng virus trong máu mẹ

Cơ chế nhiễm HBV trong tứ cung cùng chưa dược xác định rd ràng Nghiên cứu Cua Cho E J cho rằng nơi cư trú phương thức sinh, tuồi vã sổ tuần mang thai cua phụ nữ mang thai không tương quan VỚI nhiêm HBV trong tứ cung, trong khi tre sư sinh cùa cãc bã mọ cõ HBsAg (+) vã HBeAg (-) hoặc nhùng người cỏ tài lượng HBV DNA cao (>10* ban sao mL) de bị nhiễm trúng trong tư cung hơn (p<0,01) Cách lây nhiễm HBV trong tư cung có the là từ máu truyền từ mẹ sang, mặc dù không thê loại trừ khã nâng bong, tôn thương rau 53

Chọc ối lá một cơ chế khàc có thê lây truyền HBV qua rau thai Thù thuật nãy cò thê gây cháy máu tư cung hoặc rau thai Chọc ối có thê phơi nhiễm HBV cho thai nhi qua hai con dường: trao dối máu giữa mẹ vã thai nhi hoặc uống nước Ổ1 nhiễm HBV Kill kun xuyên qua thành bụng vã thành tứ cung, nõ sê gãy tốn thương cho nhung mao mãng đệm vá dàn đến máu mẹ vã thai nhi lần vào nhau Ngoái ra,

chọc thũng thánh tư cung cùng gáy ra hiện tượng chày máu giữa thai nin và mẹ qua các mao mạch ớ màng thai nht Bằng bất kỳ con dưỡng nào thai nhí có thê tiếp xúc VỚI vừỉon do máu ngưòi mẹ bị nhicm virus được đưa vào hệ tuân hoàn cùa thai nhỉ hoặc vảo nước Ổ1 Tuy nhiên, cãc nghiên cứu dà còng bổ không chi ra ràng chọc ổi làm tảng dâng ké nguy co lây truyền từ mẹ sang con s

Không có biện pháp can Ihiệp hiệu qua nào đê ngàn ngừa nhiễm 1 iBV trong tứ cung Việc điều trị kháng virus trong giai đoạn cuối cùa thai kỳ hay tiêm vắc xm chu smh/sư dụng hyperimmunoglobulin đều không làm thay dôi tỷ lệ nhiễm HBV trong tứ cung " '6 Do dó việc xác định các yếu tố quyết định di truyền có liên quan có thê rẳt hữu ích.

Yếu tố nguy co quan trọng nhất cho việc lây truyền viêm gan B trong thai kỳ là tai lượng HBV DNA cua người mẹ Nó cùng dà được chúng minh răng, sự thắt bại trong phóng lảy truyền từ mẹ sang con ơ tre sơ sinh sau tiêm chung thường xay ra ỡ nhùng bã mẹ có ngưỡng virus HBV DNA từ > lơ5 đến > 10* bán sao mL Việc nhtcm HBV ớ người mọ dặc biệt lã trong ba tháng cuối cùa thai kỳ có nguy cư lây truyền HBV trong tư cung là cao nhẩt s

Nguy cơ lây nhiem HBV ơ người mụ ỡ mang thai vã thời kỳ mang thai phụ thuộc vào HBeAg cùa người mẹ dương linh hay âm tinh Khi người mụ dồng thời ca HBsAg (*) và HBcAg (+) thi nguy cơ lây từ mọ sang con lã rắt kill Tãi lượng HBV DNA vã HBsAg dà được phát hiện trong dịch máng ối tể báo rau thai vã dịch tiết âm dạo ớ phụ nừ HBsAg (’) trong thời gian mang thai và trong dây rổn Cua trỏ sơ sinh Dổi VỚI các bá mẹ có IIBcAg (*) có liên quan dền tai lượng HBV DNA cao các nghiên cứu dã chứng minh được mốt hên quan giũa mẹ cõ HBeAg (+) với khá năng lây nhiễm HBV cho con vi HBeAg Là cấu trúc protein duy nhất có thê vượt qua được Sự tuần hoãn rau thai

J.2.2.2 Lây h uyền chu sinh

Lây truyền HBV trong khi sinh lã phương thúc lây truyền dọc thướng gặp nhất ứ giai đoạn chu sinh Cơ che lày truyền này được định nghĩa là sự lây nhiễm ớ tre sư Sinh tại thòi diêm sinh do tiếp xúc VỚI dịch tiết âm đạo cùa mẹ, tế bão biếu mô vã VI truyền mâu cùa mẹ vã thai nhi Sự hiện diện cùa HBsAg trong máu CR cò hèn quan dâng kê

dơi thin gian chuyển đạ kin giai đoạn dầu kéo dài hơn 9 giờ (p < 0.03) mối hên hộ chật chẽ hơn được tim thấy kill quá trinh chuyên dạ kẽo dãi hơn 11 giờ (p = 0.01)

-Có lè trong quá trinh chuyển dụ một sổ tế bão rau thai bị bong ra do co bõp tư cung vá mâu cùa mẹ di vào tuần hoàn cùa thai nhi cho phép các phần tư virus từ mẹ gây nhiễm tiling ờ thai nhi đặc biệt là ớ nhùng bà mẹ có HBeAg (+) và các trường hợp tai lượng HBV DNA cao Một ty lộ cao tội 34% ơ tre sơ sinh có thê bị nhiẻm trùng sau khi sinh do tiếp xúc gằn gùi VỚI mụ Tuy nhiên cho con bú không phải lã một yểu tố nguy cư lây nhicm HBV "•

Dã cò bão cáo rang tai lượng HBV DNA cao trong mâu mẹ di vào cơ thê thai nhi cỏ the dàn dền nhiêm trùng thai nhi HBsAg được phát hiện trong 96% dịch ảm dạo lẩy từ người mẹ 2% mẫu sữa mẹ vã 90% dịch hút dạ dây cua tré sơ sinh <s Do dô việc tiềp xúc trục tiếp VỚI các tế báo bị nhicm bệnh hoặc dịch tiết âm đạo khi di qua ống de lã tãc nhàn chinh lây truy ell HBV sang tre sơ sinh ơ giai đoạn chu sinh

Nghiên cúu chi ra không có sự khác biệt dáng kẽ náo dược ghi nhận về mức độ dương tinh cua HBsAg hoặc anti-HBsAg giữa ba nhõm tre sinh ra từ các bá mọ bị nhiêm bệnh (nhỏm đẽ thường, nhóm de can thiệp íbcxep giác hút mó lấy thai) trong các giai đoạn theo dởi (1 4 7 vã 12 tháng tuổi)59

Theo tác giá Yah I lu phương pháp dự phòng miễn dịch dược khuyên cáo mõ lấy thai không làm giám nguy cơ lây truyền HBV từ mẹ sang con Vi vậy mỡ lấy thai không dược khuyên cáo sư dụng cho phụ nừ mang thai có HBsAg (+) dè dự phòng lây truyền HBV từ mọ sang con40

J.2.2.3 Lây truyền sau Sình

Lây truyền HBV trong thời kỳ hậu San đại diện cho cách lây truyền doc it phô biền hơn (<7%); tuy nhiên, cô một số bão cào về tý lệ nhiễm trùng cao (34%) trong giai đoạn sau sinh61

Một sổ cơ chế dà dược đề cập cho việc lây truyền HBV sau sinh hên quan dell việc tré sơ sinh tiếp xúc VỚI dịch tiết Cua mẹ bị nhiễm HBV như cho con bú, ãn phái thức án mà mẹ đã nhai trước dó mẹ hôn vào miệng tre sư sinh vã thiểu vệ sinh tay hiệu quá Cua nhãn viên y tề tham gia váo quả trinh sinh nơ châm sóc bá mẹ vã tre sơ sinh sau

sinh6-Phương thức sinh (dường âm dạo hoặc mổ lầy thai) không làm tàng hoặc 21am nguy cơ nhicm HBV chu sinh Nhiều nghiên cứu cho thấy không có Sự khác biệt trong lây truyền HBV từ mẹ sang con giữa cãc trc sinh đè bảng mồ lầy thai hoặc sinh dưỡng ám dạo sau kin tiêm chung dầy du Mặc dù IIBV dâ dược tim thầy trong sữa mẹ ơ phụ nữ mang HBV nhưng lây truyền cùa HBV qua sữa không phai là một nguồn lây nhicm đáng ke

ling Wang vá cộng Sự nghiên cứu tại Trung Quốc chi ra rằng cho con bủ không phai là yell tố nguy cơ lảy truyền HBV từ mẹ sang con Tuy nhiên sữa mẹ dương tinh VÓI HBV DNA là nguồn chinh cho Sự lây truyền dọc từ mẹ sang con nếu tre so sinh không đưọc bao vệ bằng biện pháp dự phòng tốt nhắt6J

Hầu hết các nghiên cứu đêu không định lượng được tai lượng virus ơ người mẹ cùng như không khám phá moi tương quan giữa tốc dộ láy truyền theo chiều dọc và thời gian cho con bú Mặt khác, các chuyên gia dà gợi ỷ rằng cãc tòn thương ờ mô vú chảng hạn như núm vú bị nứt hoặc chay máu hoặc tôn thương có dịch tie! huyết thanh, có thê là nguồn quan trọng cua các hạt virus truyền nhicm cho tre sơ sinh Tuy nhiên, vắn đề nãy vàn chưa được nghiên cứu.

Ngày nay nhiem HBV không dược coi là chống chi định cho tre bú mụ; do dó WHO dà khuyển cáo rang tất cá tre sơ sinh có me bị nhiễm bênh nên được bú mẹ trong ít nhất 4 tháng và lý tương nhất là 6 tháng 61

Ngoải ra các phần tir virus cùng dà dược xác dịnh lưu hãnh trong te bào bạch cầu dơn nhãn máu ngoại VI cùa máu mẹ (PBMC$M)í;w Trong một nghiên cứu dược thục hiện ơ 30 phụ nừ mang thai dương tính VỚI HBsAg và thai nhi bị sảy vai trỏ vận chuyền te báo PBMCs từ mẹ sang con trong nhiễm HBV trong tư cung dà được nghiên cứu và kết quà cho thấy ờ thai nhi tý lệ nhiễm HBV trong tư cung lá 43.3% (13/30) Ngoài ra HBsAg được phát hiện trong 10% (3/30) máu ngoại VI 2 3,3% (7 30) huyết thanh vã 3 3,3% (10 30) mẫu PBMCs Sự vận chuyên PBMCsM vã thai nỉu có mối tương quan thuận VỚI PBMCs HBV DNA cùa thai nhi (p 0,004) Kết qua gợi ý nhiễm HBV trong tư cung chu yếu lá do Sự vận chuyến PBMCs mẹ - thai nhi.0

Gia thuyết này dà dược xác nhận bơi một nghiên cứu bệnh chúng gằn dây dà đánh giá các dắu hiệu huyết thanh hục Cua HBV ơ tre sư sinh cua bã mẹ dương tính VỚI HBsAg Các dấu hiệu da hình GSTMl (glutathione s transferase Ml) vã ACE (angiotensin converting enzyme) dà dược nghiên cửu đe phát hiện việc vận chuyến PBMCs từ mẹ sang con Kct qua cùa nghiên cứu cho thấy 45.5% tre sơ sinh bị nhiễm HBV trong tư cung Trong số các cập mẹ con có thõng tin về dấu hiệu da hĩnh 63,0% có Sự chuyên dịch PBMCs từ mẹ sang thai trong sổ này 76°o tre sơ sinh dương tinh với HBV DNA trong PBMCs Trong khi đó chi 25,0% trẻ sơ sinh không được truyền PBMCs từ mẹ sang thai nhi bị nhiễm HBV Điều này chúng minh ràng lưu lượng PBMCs từ mẹ sang cơn làm lãng nguy cư nhiễm HBV ơ tre sơ sinh gấp 9.5 lần (OR 9.51 95% Cl, 3,71 24.91: p < 0.001) vã do dô nhiễm PBMCs là một yếu tố nguy cơ quan trọng đổi VỠ1 Sự lây truyền dọc Cua HBV M

Nghiên cứu cùa Tian và cộng Sự cho thấy trong một mò hình chuột rang việc diều hòa các dại thục báo ư gan bói HBeAg Cua mẹ tạo ra các dại thục báo chồng Viêm sau khi hềp xúc vói HBeAg sau dó dần đến sự tôn tại cùa HBV44 Tuy nhiên trong trường hợp không cõ diều kiện tiên quyết HBeAg các đại thực bão thu dược một kiều hình tiền viêm dẫn dến sụ thanh thai HBV bơi câc tể bão TCDS dã hoạt hóa () phụ nữ mang thai có tai lượng virus >3 log 10 ban sao inL protein viêm gan BX chức nâng (HBx) dược San xuất trong các tể bão rau thai bị nhiễm HBV có thê kích hoạt phosphoinositide 3-kinase trong rau thai tin hiệu ức chế quá trinh diet

theo chương trinh ơ tế bão rau thai, cho phép HBV tồn tại lâu dài trong trophoblasts6 Nhìn chung, nhùng nghiên cứu này đà lãm sáng to vai trô điều hòa miễn dịch cua HBeAg vã Ca cách thức các protein virus khác (HBx) có thò tác dộng den nguy cư lầy truy en mọ con 28

1.2.3 Một sồ triệu chúng ở thai phụ nhiễm ỉỉlìĩ'

Một vài nghiên cửu dà chi ra rằng không tim thấy bất kỳ Sự khác biệt cô ý nghĩa nào về tý lệ tư vong do viêm gan B và Sự xuất hiện Cua viêm gan giai đoạn cuối gnìa bệnh nhân mang thai và không mang thai Kha năng phục hồi lâm sàng, dược định nghía lã giảm các dấu hiệu và tnộu chứng và binh thưởng hóa ALT cùng lương lự giữa phụ nừ mang thai vã không mang thai6S

Tuy nhiên một vãi bão cáo khác lại ghi nhận nhiễm HBV cò thế gãy ra những hậu qua bất thường trong thai kỳ

Theo kct quá cua một nghiên cửu đoàn hộ hồi cữu HBsAg (+) cõ hên quan dến việc tảng nguy cư xây ra một số ket qua bắt lựi cho mẹ trong thai kỹ bao gồm: dài tháo đường thai kỳ bâng huyết sau sinh nguy Cơ mỏ lấy thai vã ứ mật trong gan 69

Nghiên cứu cùa Zhang chi ra ờ nhũng phụ nữ mang thai cỏ HBsAg (+) cõ nhiều kha năng bị băng huyết sau sinh vã ữ mật irong gan khi mang thai lum; ngoái ra phụ nữ mang thai có HBsAg (■*■) có nguy cơ rau bong non vá sinh non cao hơn ờ nhôm sinh thướng '°

Một phân tich tống hợp khác cho thấy nguy cư sinh non ớ phụ nữ mang thai bị nhiềm HBV mạn tinh cao hơn dáng kê so VỚI nguy cơ sinh non ơ phụ nữ mang thai không bị nhiễm HBV nguy cơ sinh non lãng 16% 1 Sự hiện diện Cua HBV lã một yếu tó nguy cơ dộc lập đồi VÓI sinh non sớm, nhưng mức độ HBV DNA không anh hương đen Sự gia tâng nguy cơ liên quan đến sinh non

-Nghiên cứu Peng và cộng Sự dã chứng minh rằng tinh trạng HBcAg ban dầu vã tái lượng IIBV DNA không liên quan dền đái tháo dường thai ki Sự xuất hiện cúa đãi thảo dưỡng thai ki có the liên quan đen tuôi (>35 tuồi) và chức nâng gan bẩt thưởng 5

Theo một số nghiên cứu không có Sự khác biệt về nguy cơ sinh non hoặc dải tháo dường thai ki giừa nhóm dương tinh VỚI HBsAg và nhóm không nhiễm HBV; tuy nhiên, ty lệ say thai Cua nhóm không nhiễm HBV thấp hơn đáng kè so VỚI nhóm HBsAg (+) trước hoặc sau khi sư dụng mỏ hình da bicn dê diều chinh các yểu tố gãy nhiều (các biến số xã hột học và tai biến san khoa) ■*

Nghiên cúu cùa Bajetna và cộng sự cho ràng khòng cỏ mồi tương quan giừa việc có HBV dương tinh và táng nguy cơ kct quá thai kỳ bất loi ớ một quốc gia cỏ tinh hình dịch bệnh thấp (Hoa Kỳ) ■

Theo tãc gia Han nghiên cứu trẽn 2 nhóm có thai và không có thai dồn nhiẻm HBV dà chi ra hầu hết các bệnh nhân trong nghiên cứu dểu có tnệu chúng (83,8%), cò các dấu hiệu vã triệu chứng bao gồm sổt mệt moi và chán àn sốt ít phô biển hơn dâng kẽ (0% so VỚI 20.7% p = 0.02) ớ người mang thai so VÓI bệnh nhân viêm gan B cấp không mang thai, trong khi Sự hiện diện cùa các triệu chúng khác, chảng hạn như mệt moi và chán ãn tương tự nhau giữa hai nhóm Trong thòi kỳ mang thai phan úng sốt bị ức ché bơi các cơ chc tiềm ân sau ức che quà trinh tiền viêm, tàng cường quá trinh chống viêm vã thay đôi hormone steroid Tinh trạng náy có the cho thầy tinh trạng miền dịch bị thay dôi có thê anh hương dền việc loại bo tế bào nhiễm HBV vã san xuất kháng thỏ HBsAg Tác giá cùng ghi nhận tinh trạng váng da thường xuyên vã nghiêm trụng hơn đáng kê ứ phụ nừ mang thai65

Trong nghiên cứu Cua Tse vã cộng Sự trẽn 253 thai phụ mang HĐsAg (+X so với 253 người trong nhóm chúng cho thấy ti lệ sinh sớm (< 34 tuần) lần lượt lá 4.7% vã 1,2% với p = 0,033, ti lộ sinh sớm thời điềm < 37 tuần là 11.9% và 6.3%: p = 0.030 ti lệ tiểu dường trong thai kỳ là 19% vã 11% VÓI p = 0.012 ti lệ xuất huyết trước sinh lã 11.5% và 5,5% VỚI p = 0.026 4

Một số kef quà xét nghiệm gan nếu không sè gợi ý rồi loạn chức nâng gan hoặc mật ớ người không mang thai trên thực tế có thê lá “binh thường” ờ phụ nữ mang thai Ngược lại kết quả xét nghiệm bất thường cằn được đánh giá thích hụp vi một sỗ bệnh mới được chắn đoán trong thai kỳ cỏ thề cằn can thiộp ngay lụp tức cho bá mụ hoặc tre sơ sinh Tuy nhiên, lưu lưựng máu qua gan it thay dối trong thai kỳ,

cho thẳy tòng cung lượng tun giam (ương đổi Bất kỳ Sự bất thường não về transaminase và bihmbui đều cần được đánh giá thêm

Đồi với thai phụ ờ giai đoạn 3 tháng đầu thai ki thi tinh (rạng nón nghén dược xãc định bằng tinh trụng nôn liên tục liên quan đến giám 5% trọng lượng cơ thê trước khi mang thai trư lên mất nước và nhicm ccton Tình trạng nãy không phô biên (0,3-2% các trường hợp mang thai), xay ra sớm trong ba tháng dâu vã thướng lự khơi khi thai được 20 tuần Các ycu (O nguy cơ đỗi với tinh trụng này bao gồm mang thai đa thai, bệnh nguyên bào nuôi vã các bất thường cua thai nhi (the tam bội thê tam nhiễm 21 vã thai sinh hydrops) 4

Các bầt thường về xét nghiệm gan thường gộp 0 tinh trụng này vã giai quyết khi het nón Vàng da vã rối loạn chức nâng (õng hợp gan là không phó biến Mặc dù phụ nừ có nõn nghen có ty lộ tre sơ sinh nhọ cân tàng, tre nho so với tuôi thai, sinh non vã diem Apgar 5 phút kém nhưng kết qua chung lã thuận lợi 5

Giai đoạn qui 2 và qui 3 cua thai kì thi hay gặp một so bệnh li liên quan den gan như ứ mật trong gan cua thai kỳ tiền san giật vã san giật hội chứng HELLP hay bênh gan nhiễm mờ cắp tinh cùa thai kỹ *-ỆMJ

1.2.4 Các yểu tổ nguy cư dối với truyền dọc HBV từ niị’ sang con

Trong số các yểu tố nguy cư được xác dinh dối với việc lây truyền HBV lừ mẹ sang con lã HBcAg tai lượng virus ư người mẹ đồng nhiễm với virus gây suy giam mien dịch ở người (HIV) kiêu gen virus và dột biến HBV và một số yểu lổ khác.** ♦ HBeAg

HBcAg đánh dầu có hèn quan chặt chè với nguy cư lây truyền theo chiều dọc Cua HBV Một nghiên cứu bệnh chững dưực thục hiện ơ Ân Độ Sự lây truyền HBV từ mẹ sang con dà dược báo cáo ờ 65% (13 20) tre sinh ra từ nhùng bà mẹ có HBeAg (+) và HBV DNA cao Trong khi đỏ chi có 9.1% (I 11) tre sơ sinh nhiễm HBV dược sinh ra từ người mụ âm tinh VỠ! Ca HBeAg và bộ gen cùa virus nhưng dương tinh VỚ! HBsAg S4

Tương tự một nghiên cữu ữ Trung Quốc dà chúng minh rang 69,7% trẻ sinh ra có HBsAg (+) từ cảc bà mẹ cõ HBeAg (+), trong khi không có trẻ nào smh ra từ

cãc bã mẹ cỏ HBeAg (-) có kết qua dương tinh Ngoài ra nhùng bá mẹ có con bị nhiêm HBV có tai lượng HBV DNA cao hơn những bá mẹ có con không bị nhiêm (p = O.O4)’5

Hĩnh 1.4 Các yéu tổ Hèn quan (left lây truyền (lọc cùa HB\^

Trên thục tế, HBeAg lã một dấu hiệu cho thấy Sự nhàn lẽn cùa virus ớ mức độ cao vã nguy cơ lây truyền theo chiền dọc Hơn nữa thai nhi hep xức vin HBeAg trong thời kỳ mang thai dà được báo cão dần đền Sự dung nạp miền dịch ỡ tre sơ sinh dổi với cãc protein HBV và do dó dần dển nhiễm trung mãn tinh ơ tie sơ sinh Diều này dược giai thích là do protein Cua virus có kha nàng vượt qua hàng rào rau thai và tạo ra kha nàng dung nạp cùa các tế báo T vã đại thục bão dặc hiệu cua HBV dối VỚI virus ớ tre sơ sinh u w

Cãc mô hĩnh động vật đà được Sư dụng dê nghiên cứu các đặc tinh đung nạp mien dịch cùa HBeAg Chuột cãi thu dược bằng cách lai giũa chuột cãi biến dôi gen HBV xuất huyết (chuột TGD) với chuột dire non do dó chuột con tiếp xúc VÓI HBeAg cùa mợ đà thu được44 Sau dó chuột non ớ tuần thứ 9 được chuyền Uộp bộ gen HBV DNA 1.3 mer vào gan và sự nhãn lẽn Cua HBV dà được chứng minh trong 28 tuần ớ những con chuột non nãy Ngược lại việc chuyên nạp bộ gen Cua HBV vào những con chuột được sinh ra từ nhùng con cái âm tinh VỚI HBV dẫn dell việc loai bo HBV trong vòng 4 tuần Những kết quá náy chi ra rằng Việc tiếp xúc

VỚI HBeAg trong tư cung sè gây nhicm HBV mạn tinh ơ chuột cãi Kết qua thu dược sổ lượng tế bão TCD8 dương tinh vớt INF-y lã 2,8% ờ gan Cua chuột dổi chime nhưng chi có 0.5% ư chuột TGD Ngoài ra cãc te báo TCDS ư chuột TGD thẻ hiện mức dộ cao Cua PD-1 (chết theo chương trinh-1) và PDL-1 (phối tư chét theo chương trinh-1) trong cãc tế báo Kupffer khi so sánh VÔI chuột dối chứng 8'55 * Tai lượng HBV DNA cùa mẹ

Tái lượng virus dà được xác định lã một yếu tố dự đoán quan trọng vá là Veil tố nguy cơ dộc lập dơi với Sự lây truyền từ mẹ sang con Cua HBV

Theo nghiên cứu cua Wiseman vã cộng Sự tải lượng virus Cua mọ >8 log 10 IU mL cô hên quan dell that bại trong diều trị dụ phòng miền dịch do dó lãm tàng nguy cơ lây truyền từ mẹ sang con 89 Một nghiên cứu thuần tập cho thấy trê sư sinh có mẹ dương tinh VỚI HBeAg có tái lượng virus bằng hoặc lỏn lum 106 ban sao mL dã thất bại trong diều trị dự phòng miền dịch 90

Những phát hiện náy cho thầy rằng tíũ lượng virus ờ người mẹ cô thê có tác dộng dáng kè den Sự thắt bại cua điều trị dự phóng miền dịch Thục hành lãm sàng hiện tại vã cãc thư nghiệm lãm sàng dang áp dụng mức HBV DNA trên 108 ban sao mL làm ngưởng can thiệp 41

♦ PĐMCs

HBV có thê không hướng gan hoãn toàn Cãc nghiên cứu dà xác nhận sự hiện diện cua nõ trong PBMCs Là một ổ chúa HBV ngoái gan PBMCs có hên quan chặt chẽ VÓI nhièm HBV mạn tinh hoặc tãi phát HBV VỚI nhiều dạng HBV DNA khác nhau dược phát hiện trong PBMCs91 Mơi liên quan có ý nghĩa giữa sự lây truyền HBV troug tư cung và HBV DNA trong PBMCs cho thấy rằng PBMCs bị nhicm HBV có the dóng vai trò là vật trung gian truyền HBV từ mẹ sang thai nhi9293 Nghiên cữu cua Xu vã cộng Sự dã lien hành một nghiên cứu kiểm soát trưởng hợp long nhau dựa trẽn 312 bã mẹ có HBsAg (+) vã trc sơ sinh cua họ Trong Sơ nãy, 26% tre sơ sinh được phát hiện có HBV DNA trong PBMCs vá ty lộ nhiễm trùng ư trẽ sơ sinh là 67% được ghi nhận từ nhùng bà mẹ có HBV DNA trong PBMCs Trc sơ sinh được sinh ra từ những bá mẹ có PBMCs dương tinh VỚI HBV DNA cớ nguy cơ nhiễm HBV cao gấp 5 lần so VỚI nhùng trẻ dược sinh ra từ

những bà mẹ cỏ PBMCs âm tinh VÓI HBV DNA Điền nãy chì ra rằng các PBMCs nhiễm HBV góp phần láy truyền trong tư cung 66 Tuy nhiên bat kỷ kết luận não hên quan đền tằm quan trọng Cua việc nhiêm PBMCs vẫn còn hạn chế do thiếu cãc nghiên cửu tiếp theo đổi VÔI nhùng tre nhicm IỈBV như vậy

♦ Đồng nhiễm virus gãy suy glam mien dịch ơ người

Dồng nhiẻm HIV cùng đã dược xác định lá một yếu to nguy cơ cùa quá trinh truyền dọc cùa HBV94 *' Một nghiên cứu ờ Nam Phi dà báo cão tỹ lộ lay truyền theo chiều dọc cùa HBV là 28% ờ phụ nừ mang thai dồng nhiễm HIV HBV, có HBeAg (+) VÓI tài lượng HBV DNA trung binh lã 8,3 1Ư 111L trước khỉ smhw Ngược lại, trong một nghiên cứu ờ Malawi tre sinh ra từ phụ nừ có HBeAg (+) với tai lượng HBV DNA>7.5 loglO lƯ/mL có tý lộ lây truyền HBV lã 10%95 Các bã mẹ cua hai nghiên cứu này chưa bao giờ được diều trị bằng thuốc kháng virus, do dó lâm tâng nguy cơ lây truyền cá HIV vả HBV Diều quan trọng cần lưu ý lã nguy cơ lây truyền dọc có the là do sự hiện diện cua HBeAg vã tái lượng virus cao ớ người mụ (io'-io* ban sao mL)

♦ Các kiêu gen Cua HBV

IỈBV đưọc phân loại thành mười kiêu gen chinh (A-J) và một số kicu gen phụ 9 Ớ Đông Á nơi phố biến kiều gen B và c hầu het phụ nừ trong độ tuổi mang thai bj nhiêm HBeAg (+) VỚI tai lưụng virus cao 98 Tuy nhiên các nghiên cừu khác không kết luận về mối hèn quan giùa kiêu gen HBV và nguy cơ lây truyền dọc."100

Các nghiên cứu sáu hơn bao gồm các kiêu gen khác chăng hạn như kiêu gen E F G va H, là cần thiết đế xác định vai tro cua các kicu gen HBV trong việc truyền HBV từ mợ sang con

♦ Dột biến HBV

Các biến thê thoát lá các đột biến không dồng nghía trong trinh tự mã hóa yếu tổ quyết định “a” Cua HBsAg Dãy là một vùng dược bao tồn cao trùng lụp VỚI vùng mã hóa cho polymerase cùa virus vã lá mục tiêu chinh dế trung hòa các kháng thê chồng lại HBV Nhùng dột biến náy dà dược xác dinh ờ nhùng người bị nhiễm HBV mặc dù có Sự hiện diện cùa các kháng thê trung hóa

Trong một nghiên cứu dược thực hiện ớ Trưng Quồc, 41 bã mẹ có con HBsAg (-) và anti-HBs (+) dược so sánh VỚI 37 bà mẹ có con HBsAg (-) 1 năm sau khi tiêm vắc xm HBV." Kct quá cho thấy các dột biến T123A và G145R chi dược quan sãt thấy ờ những bá mẹ thuộc nhóm thất bại không có Sự khác biệt dáng kè trong tông tý lệ đột biến dà được quan sãt giữa các nhóm Nhùng kết quà nãy cho thấy ràng tài lượng HBV DNA cao và các đột biền cụ thè chăng lụn như T123A và Q145R, có the là một yếu tố nguy cơ quan trọng dàn đến thất bại trong tiêm chung Tuy nhiên một nghiên cữu khác dà mỏ ta cãc vị tri dột biến khác nhau trong khung dịch mă tiền s s Cua HBV bao gồm 105 dột biền im lặng và 5 dột biền tên lưa (dột biển sai nghĩa) (AS26G C531T T667C C512T và C546A) nhưng không CÓ Sự khác biệt đãng kể về tần suất đột biến và nguy cơ lây truyền dọc 101 cần có cãc nghiên cứu kết hụp mạnh mè hơn de xác nhận liệu cãc thè dột biến khác có thẻ dóng vai trò quan trọng trong việc truyền dọc hay không

Trong một nghiên cứu bệnh chúng được thục hiện ớ Thái Lan các mẫu huyết thanh Cua 14 tre sơ sinh bị nhiễm bệnh (13 tre cô HBeAg (+) vá một trê có HBeAg (-)) dà được tiêm vắc xm trước đỡ và các bã mẹ cùa chùng dã được phân tích dê tim HBV DNA kiêu gen và vùng s tiền lòi lõi biến thê 102 Nghiên cứu cho thấy nhùng người mẹ HBeAg (+) có hiệu giá DNA Cua virus bảng hoặc cao hơn so VỚI nhùng bã mẹ HBeAg (-) Tre sơ sinh và mẹ tương ứng Cua chúng có tinh trạng HBeAg giống nhau vã bị nhiễm các kiêu gen HBV tương ứng (kiểu gen B hoặc C) Hơn nừa mộc dù các đột biến D144G vã G145K đà được báo cáo ơ hai tre sơ sinh nhưng nó không dược tim thấy ơ mẹ cua chúng Kết qua náy chi ra răng nhùng dột biến nãy có thè bầt nguồn hoặc dược chọn lọc dưới ãp lục miền dịch trong quá trinh lây nhiễm ơ tre sơ sinh Mặt khác, đột biến tiên nhân cua HBV (PC PreCore) được tim thấy ớ nhùng bã mẹ có HBeAg (•) vã dột biến kép A1762T G1764A được bão cáo ơ hai trè sinh ra từ nhùng bà mẹ có HBeAg (+) Tuy nhiên, những dột biển này không dược tim thấy ớ mợ cùa chúng Điều dáng nới trong sổ nhũng bá mẹ HBeAg (+) cô con không bị nhiễm bệnh, sự hiện diện cúa các dột biến xóa doận trên BCP (basal Core Promoter) Cua HBV phô biến hơn ờ nhùng bà mẹ HBeAg (+) có con bị nhiem HBV 102

Nhùng kết qua nãy cho thấy rằng các đột biền xóa BCP có the dóng vai trò là yểu tồ bao vệ trong quá trinh nhiêm HBV từ mẹ sang con Mặc dù cơ chề khá thi mã các dột biển tiền nhân (PreCore) BCP cõ thê bao vệ chổng lại Sự lây truyền dọc cua HBV vàn chua dược nghiên cứu kỳ lường, nhưng có thẻ việc giâm quy định phiên mã mRNA tiền nhàn và giam San xuất HBeAg sau dó do dột biến kép trẽn BCP cua HBV gày ra cô thê gòp phần làm giam dung nạp miễn dịch vã tàng cường dáp ứng miễn dịch cùa vật chu dẫn đen thanh thãi virus sau khi có thê lây truyền chu sinh

1.3 Các vần đe liên quan dền biến the Ren cũa người nbiem HBV

1.3.1 Tinh (ỉa hình cua các alen ỈĨLA và mối liên hệ với ỈIBĨ'

Cãc khảng nguyên bạch cầu người (HLA) được mà hóa bời phức họp tương họp mỏ chinh Cua con người và có nhicu chức nàng quan trọng Dặc biệt, chúng trinh diện các peptide kháng nguyên (các epitope Cua te bào T) ơ dạng phức hợp peptide HLA cho cãc thụ thê Cua tế bâo T trẽn các te bão T Cụ thê dè bắt dầu phan úng mien dịch thu được

Các phân tư HLA kip I (HLA A HLA-B và HLA-C) phần lớn hiện diện trong cãc tể bào có nhàn VÓI các múc độ khác nhau và có chúc nàng biêu lộ cãc peptide kháng nguyên cho các tể bào TCDS dặc hiệu trong khi các phân từ HLA lóp II

(HLA-DR HLA-DỌ và HLA-DP) chu yểu dưục hiện diện trẽn các tế báo chuyên

biệt trinh diện khang nguyên (hay còn gụi lã APC bao gom bạch cầu đơn nhàn đại thục bào tế bào đuôi gai và lỵmpho B) và có chức nàng trinh diện các peptide kháng nguyên cho té bão TCD4 độc hiệu Trong trưởng hợp nhiễm virus, cãc phân tư HLA lóp I được biếu hiện bơi cãc tế bào bị nluẻm virus va trinh diện các peptide kháng nguyên nội sinh cho các te bào dặc hiệu TCD8 do dó bắt dầu cãc te bão này sè trờ nên hoạt hóa nhân lẽn và biệt hóa thánh các tế bào lympho T gây độc te bào 103

Các phàn tứ HLA lớp II được biêu hiện bèn cãc APC trinh diện các peptide virus ngoại sinh cho các tế bào T hổ trợ TCD4 do dỏ kích hoạt các tể bào TCD4 chưa ticp xúc kháng nguyên dê biệt hóa thành các tế bào Thl hoặc Th2 hiệu quà Tuy nhiên cãc phân tữ HLA có tinh da hình cao trong dân số nói chung Tinh đen tháng 10 năm 2021 tòng cộng 24 2S4 alen dà được mỏ tá tại các locus HLA