Giáo trình độc chất học đại cương pot

Các kiến thức về các quá trình động học, cơ chế gây ngộ độc và các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của chất độc cũng được đề cập đến trong chương này.. Sự liên quan của độc chất học thú y

PHẦN A: ĐỘC CHẤT HỌC ĐẠI CƯƠNG

CHƯƠNG I MỘT SỐ VẤN ĐỀ CƠ BẢN VỀ ĐỘC CHẤT HỌC

Nội dung chương 1 nhằm giới thiệu một số khái niệm cơ bản trong độc chất học như: Độc chất học, chất độc, độc tính, độc lực, ngộ độc, các nguồn gây độc, cách phân loại chất độc, phân loại ngộ độc Các kiến thức về các quá trình động học, cơ chế gây ngộ độc và các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của chất độc cũng được đề cập đến trong chương này

1 Một số kháI niệm

1.1 Độc chất học

a Định nghĩa và đối tượng của độc chất học

Độc chất học là một ngành khoa học chuyên nghiên cứu về các chất độc, bao gồm việc phát hiện ra các chất độc, đặc tính lý hoá học của chúng và những ảnh hưởng sinh học cũng như biện pháp xử lý những hậu quả do chúng gây ra Độc chất học - toxicology có nguồn gốc từ tiếng Hy Lạp: toxikon - chất độc, logos - khoa học

Từ xa xưa, đối tượng của độc chất học chỉ là một số ít chất độc được sử dụng để đầu độc người và súc vật Ngày nay, độc chất học hiện đại nghiên cứu tính chất lý hóa của các chất độc có nguồn gốc thực vật, khoáng và tổng hợp, cơ chế gây độc, mối tương tác giữa chất độc và cơ thể

Độc chất học Thú y là môn khoa học nghiên cứu về các chất độc và tác động của chúng đối với cơ thể động vật

Độc chất học thú y là một phần đặc biệt của độc chất học, là môn học thực nghiệm lâm sàng Đối tượng của môn học là nghiên cứu về tính chất, tác dụng, ý nghĩa của chất độc, nguyên nhân gây ngộ độc, sinh bệnh học, triệu chứng, chẩn đoán và điều trị ngộ độc

b Sự liên quan của độc chất học thú y với các môn học khác

Là môn học thực nghiệm lâm sàng, độc chất học thú y có liên quan đến hàng loạt các môn học:

- Môn hóa học và dược lý học cung cấp những hiểu biết cơ bản về tính chất hóa học, động học, cơ chế tác dụng của các chất độc có nguồn gốc vô cơ và hữu cơ

- Môn thực vật, vi sinh vật và động vật giúp nghiên cứu các độc tố thực vật, động vật, nấm và côn trùng

Độc chất học đặc biệt có quan hệ gần gũi với các môn học:

- Sinh lý bệnh: nghiên cứu về sinh bệnh học, về tiến triển của bệnh do ngộ độc

- Hoá sinh: cơ thể bị ngộ độc gây ra nhiều biến đổi các chỉ tiêu hóa học, hàm lượng và chất lượng men, hàm lượng các hormon giữ vai trò quan trọng trong trao đổi chất Xác định những biến đổi này bằng các phương pháp nghiên cứu hoá sinh là rất cần thiết để phân tích tiến triển của quá trình ngộ độc

thể giúp chẩn đoán ngộ độc

- Dịch tễ học: giúp phân biệt bệnh do ngộ độc với các bệnh truyền nhiễm, ký sinh trùng

- Vệ sinh thú y và thức ăn gia súc liên quan đến phương pháp phòng ngộ độc

c Các lĩnh vực nghiên cứu của độc chất học

Các lĩnh vực nghiên cứu của độc chất học liên quan đến nhân y và thú y gồm:

- Độc chất học mô tả: Đánh giá nguy cơ do phơi nhiễm với chất độc hoặc môi trường thông qua các kết quả thu được từ các xét nghiệm độc tính

- Độc chất học cơ chế: Giải thích cơ chế gây độc, từ đó có thể dự đoán nguy cơ và cơ

- Độc chất học môi trường: Nghiên cứu sự chuyển vận của chất độc và các chất chuyển hoá của chúng trong môi trường, trong chuỗi thực phẩm và tác dụng độc của các chất này trên cá thể và trên quần thể

- Độc chất học công nghiệp: Nghiên cứu về ảnh hưởng độc hại của môi trường lao động công nghiệp đối với người và súc vật

- Độc chất học pháp y: Các xét nghiệm độc chất và khám lâm sàng các trường hợp ngộ độc, nhiễm độc mang tính pháp lý

1.2 Chất độc

a Khái niệm chất độc

Chất độc (poison) là những chất vô cơ hay hữu cơ có nguồn gốc thiên nhiên hay do

tổng hợp, khi nhiễm vào cơ thể và đạt đến nồng độ nhất định có thể gây hiệu quả dộc hại cho

cơ thể sống

Gary D Osweiler lại đưa ra định nghĩa về chất độc như sau: chất độc là những chất rắn, lỏng hoặc khí, khi nhiễm vào cơ thể theo đừơng uống hoặc các đường khác sẽ gây ảnh hưởng đến các quá trình sống của các tế bào của các cơ quan, tổ chức Các tác động này phụ thuộc vào bản chất và độc lực của các chất độc

Khái niệm khác của chất độc là độc tố (toxin) được dùng để chỉ các chất độc được sản sinh (có nguồn gốc) từ các quá trình sinh học của cơ thể và được gọi là độc tố sinh học (biotoxin)

Trong quá trình nghiên cứu về chất độc cần lưu ý một số điểm sau:

- Chất độc là một khái niệm mang tính định lượng Mọi chất đều độc ở một liều nào

đó và cũng vô hại với liều rất thấp Giới hạn giữa 2 liều đó là phạm vi các tác dụng sinh

học Theo Paracelsus (1493 - 1541): “tất cả mọi chất đều là chất độc, không có chất nào

không phải là chất độc Liều lượng thích hợp sẽ phân biệt được một chất độc và một thuốc”

Aspinrin (acid acetyl salicylic) là thuốc hạ sốt chống viêm được dùng trong điều trị từ nhiều

những nguyên tố vi lượng cần thiết trong thành phần thức ăn chăn nuôi, nhưng nếu quá liều thì có thể gây ngộ độc

- Về mặt sinh học, một chất có thể độc với loài này nhưng lại không độc với loài khác Carbon tetraclorid gây độc mạnh cho gan trên nhiều loài, nhưng ít hại hơn đối với gà Một số loài thỏ có thể ăn lá cà độc dược có chứa belladon

- Một chất có thể không độc khi dùng một mình, nhưng lại rất độc khi dùng phối hợp với chất khác Piperonyl butoxid rất ít độc với loài có vú và côn trùng khi dùng một mình, nhưng có thể làm tăng độc tính rất mạnh của các chất dùng cùng do nó có tác dụng ức chế các

enzym chuyển hoá chất lạ (xenobiotic - metabolizing enzymes) của cơ thể

- Độc tính của một chất độc có thể thay đổi khi xâm nhập vào cơ thể qua các đường khác nhau như: qua đường uống, đường hô hấp, qua da, qua đường tiêm

b Khái niệm độc tính và độc lực

- Khái niệm độc tính: được dùng để miêu tả tính chất gây độc của chất độc đối với cơ

thể sống

- Khái niệm độc lực: là lượng chất độc trong những điều kiện nhất định gây ảnh hưởng

độc hại hoặc những biến đổi sinh học có hại cho cơ thể

Khi nghiên cứu về độc lực, cần quan tâm đến mối quan hệ giữa liều lượng chất gây độc và đáp ứng của cơ thể bị ngộ độc Theo quy định quốc tế, liều lượng của chất độc được

tính bằng milligram (mg) chất độc/1kg khối lượng cơ thể gây ảnh hưởng sinh học nhất định

ở một số loài động vật hoang dã hoặc loài cá, độc lực được thể hiện bằng nồng độ các chất độc trong thức ăn động vật hoặc nước Nồng độ gây tử vong (LC - Lethal

Concentration) là nồng độ chất độc thấp nhất trong 1 kg thức ăn chăn nuôi hoặc trong 1 lít

nước (đối với cá) gây chết động vật Độc lực trong ngộ độc cấp tính được tính theo LC50 - nồng độ gây chết 50% động vật

* Một số khái niệm về liều lượng được sử dụng để xác định độc lực của chất độc:

- ED50 (Effective Dose): liều có tác dụng với 50% động vật thí nghiệm

- Liều tối đa không gây độc (HNTP - Highest Nontoxic Dose): là liều lượng lớn

nhất của thuốc hoặc chất độc không gây những biến đổi bệnh lý cho cơ thể

- Liều thấp nhất có thể gây độc (TDL - Toxic Dose Low): Khi cho gấp đôi liều này sẽ

không gây chết động vật

- Liều gây độc (TDH - Toxic Dose High): là liều lượng sẽ tạo ra những biến đổi bệnh

lý Khi cho gấp đôi liều này sẽ gây chết động vật

- Liều chết (LD - Lethal Dose): là liều lượng thấp nhất gây chết động vật LD có các tỷ

lệ khác nhau như: LD1- liều gây chết 1% động vật; LD50: liều gây chết 50% động vật; LD100: liều gây chết 100% động vật

* Độ an toàn của thuốc: được xác định dựa trên các chỉ số:

- Chỉ số điều trị (TI - Therapeutic Index): là tỷ số giữa LD50 và ED50

LD50

TI =

ED50

* Phân loại theo nguồn gốc chất độc:

- Chất độc có nguồn gốc thiên nhiên: động vật, thực vật, vi sinh vật

- Chất độc có nguồn gốc tổng hợp, bán tổng hợp

* Phân loại theo bản chất lý hoá của chất độc:

- Các chất độc ở dạng khí, lỏng, chất rắn

- Các chất độc vô cơ: kim loại, á kim, axit, bazơ

- Các hợp chất hữu cơ: các hợp chất chứa carbon, các loại thuốc trừ sâu, aldehyd, các axit hữu cơ, các ester, các hợp chất chứa nitơ, các hợp chất chứa lưu huỳnh, các alcaloid, glycosid

* Phân loại theo phương pháp phân tích chất độc: theo Stas-Otto

- Chất độc hoà tan trong nước hay các dung dịch axit, kiềm

- Chất độc hoà tan trong ether

- Chất độc có thể chiết tách được trong các dung môi hữu cơ

* Phân loại chất độc theo độc lực

Bảng 1.1 Phân loại chất độc theo độc lực

(LD 50 )

Rất độc (extremely toxic) < 1mg/kg

Độc lực cao (highly toxic) 1 - 50 mg/kg

Độc lực trung bình (moderately toxic) 50-500 mg/kg

Độc lực thấp (slightly toxic) 0,5 - 5 g/kg

Không gây độc (practically nontoxic ) 5 - 15g/kg

Không có hại (relatively harmless) >15g/kg

* Phân loại theo tác động của chất độc trên các hệ cơ quan của cơ thể:

- Các chất độc tác động trên hệ thần kinh: cafein, strychnin, cyanid, chì, hexachlorophen, thuốc trừ sâu clo hữu cơ

- Các chất độc tác động trên hệ tiêu hoá: asen, selen, canxi clorua, sulfat đồng, muối thủy ngân vô cơ

* Phân loại theo tác dụng đặc biệt của chất độc:

- Chất độc gây ung thư:

+ Các chất độc có nguồn gốc thiên nhiên: aflatoxin B1, alcaloid pyrolizidin, aquilid A trong cây dương xỉ, alcanylbenzen trong cây de vàng

+ Hợp chất ung thư hình thành khi chế biến thực phẩm: nitrosamin, các chất hydratcarbon đa vòng thơm, các amin dị vòng

+ Một số thuốc thú y: diethylstibestrol (DES)

- Chất độc gây đột biến: Hầu hết các chất gây ung thư đều có tác dụng gây đột biến

- Chất độc gây quái thai: các hợp chất este phospho hữu cơ, thuốc trừ sâu loại carbamat, thuốc diệt nấm chứa thủy ngân, cloramphenicol

* Phân loại theo nguồn gây độc:

- Các chất gây ô nhiễm không khí, nước và thực phẩm

- Các chất phụ gia trong thực phẩm

- Các hoá chất trong công nghiệp và các dung môi

- Thuốc bảo vệ thực vật, thuốc thú y

- Các nguồn khác

d Các nguồn chất độc

Con người và động vật có thể bị ngộ độc bởi rất nhiều chất độc đến từ nhiều nguồn trong cuộc sống

* Các chất gây ô nhiễm không khí, nước và thực phẩm

- Bản chất các chất gây ô nhiễm không khí, nước, thực phẩm và nguồn gây ô nhiễm thường liên quan đến vùng địa dư

- Nguồn chính gây ô nhiễm không khí là do các phương tiện giao thông, các quá trình công nghiệp, các loại nhà máy điện Các chất gây ô nhiễm không khí thường gặp là: CO, các oxit nitơ, các oxit lưu huỳnh, các hydro carbon

của các nhà máy, từ ruộng đồng có dùng hoá chất bảo vệ thực vật

- Các chất gây ô nhiễm lương thực thực phẩm, thức ăn chăn nuôi có thể tồn tại trong thực phẩm ở dạng thô, dạng đã nấu chín hoặc đã qua chế biến Có nhiều loại độc: độc tố của

vi khuẩn (như ngoại độc tố của Clostridium botulinum), độc tố của nấm (aflatoxin của aspergilus), độc tố của động vật, alcaloid của cây, các tồn dư của thuốc trừ sâu

* Các chất phụ gia trong thực phẩm, thức ăn chăn nuôi

Các chất phụ gia được cho vào thực phẩm, thức ăn chăn nuôi với nhiều lý do khác

nhau: để bảo quản (kháng khuẩn, kháng nấm hoặc chống oxy hoá); để thay đổi tính chất vật

lý, nhất là trong quá trình chế biến; để thay đổi hương vị, thay đổi màu hoặc mùi Nói chung, các chất này đều an toàn và không có độc tính trường diễn Tuy nhiên, hiện nay đã có tới hàng trăm, thậm trí hàng nghìn chất phụ gia được sử dụng trên toàn thế giới, và rất nhiều chất trong

số đó còn chưa có các biện pháp thích hợp để phát hiện và đánh giá Ngoài ra còn chưa biết

được các tác dụng tương hỗ (tương tác) giữa những chất này hoặc giữa chúng với thực phẩm,

thức ăn chăn nuôi

* Các hoá chất trong công nghiệp và các dung môi

Trong công nghiệp, rất nhiều hoá chất được sử dụng và chúng tồn tại ở môi trường làm việc với nồng độ cao, có thể gây độc Bao gồm:

- Các chất vô cơ: các kim loại chì, đồng, thuỷ ngân, kẽm, cadmi, khí carbon monoxyd, fluoride

- Các chất hữu cơ: Hydrocarbon mạch thẳng (hexan) hydrocarbon mạch vòng (benzen, toluen, xylen), hydro carbon gắn halogen (dicloromethan, tricloroethylen), cồn (methanol, ethylenglycol), các dẫn xuất nitro (nitrobenzen)

Các dung môi thường gặp ở môi trường công nghiệp, trong nghiên cứu và trong cuộc

sống hàng ngày Ngoài tác dụng tại chỗ trên da (tẩy mỡ, kích ứng), nhiều chất gây dộc toàn thân (hệ thần kinh trung ương, tạo máu) Các dung môi thường gặp là:

- Hydrocarbon mạch thẳng: hexan

-Hydrocarbon mạch thẳng có halogen: methylen diclorid, cloroform, carbon tetraclorid

- Rượu mạch thẳng: methanol, ethanol

- Hydrocarbon mạch vòng thơm: benzen, toluen

* Hóa chất bảo vệ thực vật

Hóa chất bảo vệ thực vật bao gồm thuốc trừ sâu, thuốc diệt cỏ, thuốc trừ bệnh Các chất này tuy có độc tính chọn lọc trên cỏ hoặc côn trùng nhưng khi sử dụng vẫn gây ô nhiễm không khí, đất, nước và từ đó có thể gây độc cho người và súc vật

* Thuốc thú y dùng điều trị gia súc gia cầm

Thuốc thú y, nhất là các thuốc có độc tính cao nếu dùng không đúng, quá liều, không đúng chỉ định, sự tương tác giữa các thuốc khi dùng phối hợp… có thể gây ngộ độc thuốc thú

y ở vật nuôi

e Sự vận chuyển của chất độc trong môi trường

Các chất hoá học như hoá chất bảo vệ thực vật, các khí thải công nghiệp được giải phóng ra môi trường hiếm khi được lưu lại tại chỗ hoặc giữ nguyên dạng Nhiều hoá chất sau

chất có thể nhập vào chu trình carbon, nitơ và oxy Các chất khác đặc biệt là hữu cơ chứa

halogen, là những chất ít nhiều không bị chuyển hoá bởi vi khuẩn và tồn tại trong đất như

chất ô nhiễm, lại nhập vào các cây lương thực - thực phẩm ví dụ DDT và chất chuyển hoá

chính của nó DDE có thể tồn tại nhiều năm sau khi đã ngừng phun DDT

- Các chất độc dễ tan trong mỡ sẽ dễ bị cơ thể hấp thu khi phơi nhiễm trong không khí,

đất, nước và dần dần được tích luỹ cho đến khi đạt nồng độ gây độc

Sự tích lũy hóa chất bảo vệ thực vật trong chuỗi sinh học thực phẩm được thể hiện như sau:

* Hóa chất bảo vệ thực vật tích lũy trong đất:

Động vật không xương sống ở đất không xương sống ăn mồi

Động vật có xương sống ở đất chim/loài có vú ăn mồi

Dư phẩm trong đất

Cây mọc từ đất Động vật ăn cỏ người

* Hóa chất bảo vệ thực vật tích lũy trong nước:

Dư phẩm trong nước sinh vật nổi rận nước và lớp giáp xác cá

chim ăn cá, người và động vật

1.3 Ngộ độc

a Khái niệm ngộ độc

Ngộ độc là trạng thái rối loạn những hoạt động sinh lý bình thường của cơ thể do chất

độc gây ra Chất độc ức chế một số phản ứng sinh hoá học, ức chế chức năng của enzym Từ

đó chất độc có thể ức chế hoặc kích thích quá độ lượng các hormon, hệ thần kinh hoặc các

chức phận khác của tế bào làm cho cơ thể có những triệu chứng, phản ứng khác thường

b Phân loại ngộ độc

Có nhiều cách phân loại ngộ độc Trong thú y chủ yếu phân loại theo thời gian xảy ra

ngộ độc Tuỳ thuộc vào từng chất và phản ứng của cơ thể, tác dụng gây độc thường xuất hiện

rất sớm Tuy nhiên, có chất gây tác dụng chậm (chloaramphenicol gây thiếu máu suy tuỷ sau

khi đã ngừng dùng thuốc hàng tuần), hoặc rất chậm, 20 - 30 năm sau khi tiếp xúc với hoá chất

độc mới thấy xuất hiện ung thư

* Ngộ độc cấp tính:

Ngộ độc tính cấp tính là những biểu hiện ngộ độc xẩy ra rất sớm sau một hoặc vài lần cơ

thể tiếp xúc với chất độc Tùy thuộc vào chất gây độc, đường xâm nhiễm chất độc, biểu hiện

ngộ độc có thể xảy ra 1- 2 phút hoặc 30 phút đến 60 phút sau khi cơ thể hấp thu chất độc và

thường là dưới 24 giờ Đa số trường hợp ngộ độc cấp tính chuyển sang dạng á cấp tính hoặc

mạn tính

* Ngộ độc bán cấp (á cấp tính)

Xảy ra sau nhiều ngày, có khi sau 1- 2 tuần Sau khi điều trị, khỏi nhanh nhưng thường để

lại những di chứng thứ cấp với những biểu hiện nặng nề hơn Ví dụ ngộ độc oxit carbon Ngộ độc

á cấp tính có khi chuyển sang thành dạng mạn tính

* Ngộ độc mạn tính

Ngộ độc mạn tính chỉ xuất hiện sau nhiều lần phơi nhiễm với độc chất, có khi là

hàng tháng, hàng năm Vì vậy, những biểu hiện của nhiễm độc thường là những thay đổi

thư, gây đột biến gen, gây quái thai, gây độc cho gan, thận, hệ thần kinh dẫn đến suy giảm chức năng không hồi phục Ngộ độc mạn tính cũng có thể trở thành cấp tính trong

những điều kiện nhất định (ngộ độc chì)

Cùng một chất lại có thể biểu hiện tác dụng độc khác nhau tuỳ theo nhiễm độc cấp

hoặc mạn: nhiều hydrocarbon gắn clor khi nhiễm độc cấp (liều cao) thì gây độc trên thần kinh trung ương, nhưng khi nhiễm độc mạn (liều thấp trong thời gian dài) thì lại có biểu hiện gây ung thư (gan), rất ít tác dụng độc trên thần kinh

* Tác dụng tiềm ẩn: là loại phản ứng không được thể hiện trong nhiều ngày, tháng hay

thậm chí hàng năm (ví dụ như tác dụng gây ung thư và gây độc thần kinh của một số chất hữu cơ) Tác dụng tiềm ẩn thường xẩy ra sau khi ngừng phơi nhiễm với chất độc một thời gian dài

2 động học của chất độc

Động học của chất độc (toxicokinetics) chuyên nghiên cứu các quá trình chuyển vận của chất độc (nói chung là các chất lạ-xenobiotics) từ lúc được hấp thu vào cơ thể cho đến khi

bị thải trừ hoàn toàn Các quá trình đó là: Sự hấp thu (Absorption); Sự phân bố (Distribution);

Sự chuyển hóa (Metabolism); Sự thải trừ (Excretion, Elimination)

2.1 Sự xâm nhập của chất độc

Các chất độc trước khi nhập vào cơ thể, phải vượt qua nhiều “hàng rào” bảo vệ của cơ

thể (da, niêm mạc, các mô, ), vì vậy sự xâm nhập của chất độc phụ thuộc một phần vào bản chất các hàng rào và một phần vào chính các đặc điểm phân tử của chất độc (độ lớn phân tử, tính hoà tan trong mỡ/nước, pH, mức độ ion hoá, )

a Chất độc xâm nhập qua màng sinh học

* Cấu tạo màng sinh học

Các màng sinh học có vai trò làm hàng rào, ngăn cản sự hấp thu các chất độc Da, niêm mạc đường tiêu hoá, niêm mạc đường hô hấp đều là những hàng rào, khác nhau về độ dày mỏng, nhưng đều có tính chất chung cơ bản sau:

- Là những lá mỏng, bản chất là lipoprotein được tạo bởi 2 hàng phân tử chủ yếu là phospholipid và cholesterol mà những cực kỵ nước quay ra 2 phía và được tạo bởi protein Các cực kỵ nước giữ cho cấu trúc liporotein của màng được toàn vẹn

- Tỷ lệ lipid: protein thay đổi từ 5:1 cho màng myelin đến 1:5 cho cấu trúc bên trong của ty thể Tỷ lệ này rất ảnh hưởng đến sự xâm nhập của chất độc Giữa các màng này có các ống dẫn, đường kính thay đổi từ 4Å0

(màng tế bào mao mạch não) đến 45Å0 (màng cầu thận), có thể cho

qua các phân tử nhỏ không tan trong lipid, trọng lượng phân tử từ 100 - 200 dalton

Các chất độc không ion hoá dễ khuếch tán qua màng sinh học hơn các chất ion

hoá Các acaloid như strychnin bị ion hoá mạnh ở môi trường acid của dạ dày (súc vật

ăn thịt, ăn tạp) nên không biểu hiện tác dụng độc, nhưng khi vào đến môi trường kiềm

của ruột, strychnin không bị ion hoá, được hấp thu và gây độc Số lượng dạng ion hoá và không ion hoá phụ thuộc vào pKa của chất độc và pH của môi trường pKa là logarit âm của hằng số phân ly acid Theo phương trình Henderson - Hasselbach:

Đối với 1 acid yếu:

Dạng không ion hoá

Log = pKa - pH

Dạng ion hoá

Dạng ion hoá

Log = pKa - pH

Dạng không ion hoá

Tuy nhiên, còn có những ngoại lệ như pralidoxim (2 - PAM), paraquat, diquat lại vẫn

được hấp thu nhiều dưới dạng ion

Thông số thứ 2 có ảnh hưởng đến sự xâm nhập của chất độc vào cơ thể là hệ số phân

tán (partition coeffcient) được đo bằng nồng độ chất độc trong pha lipid/nồng độ chất độc

trong pha nước Như vậy, chất độc có hệ số phân tán cao dễ tan trong lipid, có tính ưa mỡ

(lipophilịcity) cao và dễ xâm nhập vào cơ thể hơn

* Chất độc xâm nhập qua màng sinh học

Chất độc có thể xâm nhập qua màng sinh học bằng các phương thức sau:

- Phương thức lọc: Những chất có trọng lượng phân tử thấp (100 – 200 dalton) tan

được trong nước nhưng không tan được trong mỡ sẽ qua được các lỗ lọc trên màng tế

bào (d = 4 - 45A0) do sự chênh lệch áp lực thuỷ tĩnh Đa số các chất độc có trọng lượng

phân tử cao nên vận chuyển theo đường này không nhiều

- Phương thức khuếch tán thụ động: Cách vận chuyển này chiếm ưu thế đối với phần

lớn các chất độc Các chất ít bị ion hoá và có nồng độ cao ở bề mặt màng dễ khuếch tán qua màng Sự khuếch tán của chất độc là acid và base yếu phụ thuộc vào hằng số phân ly pKa của

chất độc và pH của môi trường

Ví dụ phenobarbital là một acid yếu có pKa = 7,2; nước tiểu bình thường có pH cũng bằng 7,2 nên phenobarbital bị ion hoá 50% Khi nâng pH của nước tiểu lên 8, độ ion hoá của thuốc sẽ là 86%, do đó thuốc không thấm được vào tế bào Vì vậy, trong điều trị nhiễm độc phenobarbital: truyền dung dịch NaHCO3 1,4% để kiềm hoá nước tiểu, đề tăng thải trừ thuốc

Đối với chất độc dạng khí, hơi (ví dụ thuốc mê bay hơi), sự khuếch tán từ không khí

phế nang vào máu phụ thuộc vào áp lực riêng phần của chất khí gây mê có trong không khí thở vào và độ hoà tan của khí mê trong máu

- Vận chuyển tích cực: Chất độc được chuyển từ bên này sang bên kia màng sinh học nhờ chất vận chuyển (carrier) đặc hiệu có sẵn trong màng sinh học Nếu chất độc có cấu trúc hoá học

tương tự chất nội sinh thì nó sẽ sử dụng chung carrier Ví dụ: 5 - fluorouracil được vận chuyển bởi hệ vận chuyển pyrimidin, chì được vận chuyển bởi hệ vận chuyển calci Cơ chế

này còn cho phép vận chuyển cả những chất ít tan trong lipid

b Cách chất độc xâm nhập vào cơ thể

Cách chất độc xâm nhập vào cơ thể gọi là đường phơi nhiễm hay đường hấp thu chất độc Chất độc có thể xâm nhập vào cơ thể qua 3 đường cơ bản: qua da, qua đường tiêu hoá

và qua đường hô hấp Đây là những đường hấp thu tự nhiên khi cơ thể tiếp xúc với môi trường Súc vật có thể bị ngộ độc thuốc thú y theo các đường khác như tiêm, thụt trực tràng

* Chất độc xâm nhập qua da

Da là một mô phức tạp, nhiều lớp, chiếm khoảng 10% trọng lượng cơ thể Da hầu như không thấm với phần lớn các ion và dung dịch nước, tuy nhiên lại thấm với nhiều chất độc ở pha rắn, lỏng hoặc khí

Tuỳ theo từng vùng, lớp biểu bì có độ dầy khác nhau Chỗ dầy thì nhiều keratin hơn, lớp này tạo nên hàng rào của biểu bì, nhưng đồng thời cũng là nơi dự trữ chất độc Một số

dung môi hữu cơ gây tổn hại lớp lipid (aceton, methanol, ether) sẽ làm tăng tính thấm của da

cũng chứa các enzym chuyển hoá thuốc, chất độc Hoạt tính chuyển hoá của toàn bộ da bằng khoảng 2 - 6% của gan

* Chất độc xâm nhập qua đường tiêu hoá

Là đường chủ yếu hấp thu các chất độc với một số đặc điểm sau:

- Có thể hấp thu một lượng lớn chất độc

- Bị chuyển hoá một phần khi qua gan lần thứ nhất

- Có pH thay đổi từ acid (1 - 3 ở dạ dày ), tăng dần tới kiềm (6 - 8 ở ruột) nên hấp thu

các chất độc có pKa khác nhau

- Có quá trình vận chuyển tích cực dễ hấp thu, nhất là khi chất độc có cấu trúc giống với chất dinh dưỡng của cơ thể

* Chất độc xâm nhập qua đường hô hấp

Sự hấp thu qua đường hô hấp có 2 đặc điểm quan trọng:

(1) Niêm mạc hấp thu có diện tích rất rộng (ở người là 80 - 100 m 2) bằng khoảng 50 lần diện tích da

(2) Khoảng cách giữa diện hấp thu với tuần hoàn chỉ dầy 1 - 2 mm, vì vậy khí độc có thể vào tuần hoàn sau vài giây

Về sự xâm nhập các chất độc qua đường hô hấp, cần lưu ý một số đặc điểm sau:

- Trong chu kỳ hô hấp, luôn có một thể tích khí tồn lưu lại trong phổi, vì vậy các khí độc chậm thải trừ và sẽ dễ bị hấp thu trở lại

- Các chất độc hấp thu qua đường hô hấp được phân làm 2 loại:

(1) Các chất tuân theo các định luật về chất khí, bao gồm: dung môi, hơi và khí

(2) Các chất không tuân theo định luật trên, bao gồm các dạng hạt, khí dung, mây mù, khói Rất nhiều yêú tố có thể làm dễ dàng hoặc ngăn cản sự xâm nhập này

Các hạt có đường kính > 5 mm thường lắng đọng trong vùng mũi họng Các hạt < 2

mm lắng đọng trong các nhánh khí phế quản, ở đó, các niêm mao niêm dịch sẽ đẩy chúng ra với tốc độ 1 mm/phút và thời gian bán thải < 5 giờ Khoảng 80% thanh thải của phổi là qua đường này Khi tới thanh môn các bụi thải sẽ được nuốt vào đường tiêu hoá hoặc ho, khạc đẩy

ra ngoài Ngoài ra, hiện tượng thực bào trên đường hô hấp cũng đóng vai trò rất tích cực trong việc thanh thải các chất độc Các thực bào sẽ đưa chất độc vào bạch mạch và có thể sẽ tích luỹ trong một thời gian dài Các hạt £ 1 mm có thể vào đến tận phế nang, hình thành các nốt cùng với sự phát triển một màng lưới sợi reticulin

Các chất khí sẽ qua phế nang vào máu, chất nào có độ hoà tan cao sẽ được hấp thu nhiều thời gian để đạt được độ thăng bằng khí: máu ở phế nang thường > 10 phút đối với các khí ít tan Các khí độc càng dễ tan thì thời gian đạt được cân bằng càng dài, có khi tới 1 giờ

Chưa thấy có sự vận chuyển tích cực ở đường hô hấp, tuy nhiên, thẩm bảo

(pinocytosis) có thể có vai trò quan trọng

2 2 Sự phân bố chất độc

Các dịch trong cơ thể được phân vào 3 gian cơ bản: nước trong huyết tương, nước trong khe gian bào và nước trong tế bào Huyết tương đóng vai trò quan trọng trong việc phân phối các chất độc đã được hấp thu Chất độc sau khi được hấp thu vào máu, một phần sẽ gắn vào protein huyết tương, phần tự do sẽ qua được thành mạch để chuyển vào các mô, vào nơi tác dụng, vào mô

trở lại vòng tuần hoàn để lại được phân phối lại vào cơ quan và gây độc (Sơ đồ1.1)

Sự khác biệt lớn giữa thuốc và chất độc là thuốc có tỷ lệ tan trong nước cao hơn và dễ

bị ion hoá hơn, vì vậy dễ bị thải trừ Còn chất độc hại dễ tan trong lipid không bị ion hoá nên thường gắn mạnh vào mô, gây độc hoặc tích luỹ lâu trong cơ thể

Trong máu, thuốc gắn chủ yếu vào phần albumin của protein huyết tương Vì các chất độc thường rất ưa mỡ nên lại hay gắn mạnh vào lipoprotein Sự gắn này cũng xảy ra

ở các nơi dự trữ (gan, thận, mô mỡ, ), hoặc vị trí tác dụng (hemoglobin, mô thần kinh, ) Dạng chất độc tự do ở huyết tương, dịch khe luôn được giữ ở trạng thái cân

bằng, vì vậy khi nồng độ dạng tự do giảm thì chất độc lại được giải phóng từ kho dự trữ

ra Đây là cơ chế của nhiễm độc mãn tính

Do đặc tính hoá học khác nhau nên mỗi loại chất độc có ái lực đặc biệt với các mô Ví dụ: flo thường đọng lại ở xương và răng do tạo các hợp chất florophosphat calci: các kim loại

nặng, tác dụng với gốc thio (-SH) có nhiều trong tế bào sừng (lông, tóc, móng); chì được giữ lại trong huyết cấu; các chất trừ sâu có halogen (DDT, lindan) gắn nhiều tế bào mỡ

Sự phân bố của cùng một loại chất độc trong ngộ độc cấp tính và mạn tính nhiều khi cũng khác nhau: trong ngộ độc cấp tính chì, thường thấy nó có nhiều ở gan và thận; nhưng trong ngộ độc mạn tính lại thường thấy chì ở tuỷ xương, tóc, huyết cầu

Phơi nhiễm với chất độc

Chất độc xâm nhập vào cơ thể

Chuyển hoá thành chất ít độc

Phân phối lại

Tương tác với các phân tử lớn (Protein, DNA, RNA, receptor, )

Các tác dụng độc (Di truyền, ung thư, quái thai, miễn dịch, )

Thải trừ

Luân chuyển

và sửa chữa

Phơi nhiễm với chất độc

Chất độc xâm nhập vào cơ thể

Chuyển hoá thành chất ít độc

Phân phối lại

Tương tác với các phân tử lớn (Protein, DNA, RNA, receptor, )

Các tác dụng độc (Di truyền, ung thư, quái thai, miễn dịch, )

Thải trừ

Luân chuyển

và sửa chữa

Sơ đồ 1.1: Sự phân bố chất độc trong cơ thể

* Chất độc tích lũy

- Khi nhiễm độc liên tục trong nhiều ngày dễ gây tích lũy chất độc Sự tồn lưu chất độc trong cơ thể lâu ngày khi gây ngộ độc và gây chết được gọi là tích lũy chất độc

- Tích lũy hóa học: là loại tích lũy trước khi biến thành chất không có hại và đào thải

ra ngoài một liều thì lại nhiễm thêm một liều khác mới Điều này giải thích hiện tượng tích lũy của strychnin và asen

1.3 Sự chuyển hoá chất độc

a Vai trò của sự chuyển hoá chất độc

Chất độc được coi là những chất lạ (xenobitics), không thể dung nạp được, phải bị thải trừ Chất độc thường là những phân tử tan được trong mỡ, không bị ion hoá vì vậy dễ thấm qua màng sinh học, thâm nhập vào trong tế bào và giữ lại trong cơ thể Muốn thải trừ, những chất này phải được chuyển hoá thành các phân tử có cực, dễ bị ion hoá, do đó sẽ ít tan trong

mỡ, khó gắn vào protein, khó thấm vào tế bào, và vì thế, tan trong nước, dễ bị thải trừ (qua

thận, phân, )

* Các enzym chính xúc tác quá trình chuyển hoá chất lạ

Quá trình chuyển hóa có thể xảy ra ở một số nơi trong cơ thể với sự xúc tác của một số enzym như sau:

- Các chất lạ (xenobiotic) thường được chuyển hóa thành các dạng khác nhau nhờ hệ

các men oxy hóa có chức năng hỗn hợp (MFOs - micrsomal mixed function oxidase). Lưới nội

mô trơn là nơi để MFOs khu trú và hoạt động, đặc biệt là gan, ở đó hoạt động của enzym tăng lên đáng kể trong vòng một vài ngày cơ thể phơi nhiễm với chất độc Cytocrom P450 giữ vai trò quan trọng trong chuyển hóa nhiều xenobiotics Hệ MFO hoạt động trrước hết trên các hợp chất thân mỡ không phân cực MFOs thêm vào các nhóm chức năng có cực và ít thân mỡ hơn

- Men protease, lipase, decarboxylase xúc tác chuyển hóa chất độc tại niêm mạc ruột

- Huyết thanh: esterase

- Vi khuẩn ruột: reductase, decarboxylase

- Hệ thần kinh trung ương: mono amin oxydase, decarboxylase

b Các phản ứng chuyển hoá chính

Các phản ứng chuyển hóa chất độc dược chia làm 2 giai đoạn (2 pha):

* Chuyển hóa giai đoạn 1

Đây là các phản ứng chuyển hóa giai đoạn 1, chuẩn bị xenobiotic cho chuyển hóa giai đoạn 2

- Các phản ứng giai đoạn 1 có thể được kích hoạt nhờ phản ứng enzym Hệ MFOs được kích hoạt để tăng hoạt tính bằng sự giải phóng trước đó 1 hợp chất ngoại lai y hệt hay tương tự, thường lần lượt tăng quy trình chuyển hóa sinh học của những hợp chất này Barbiturat, hydro carbon, halogen và steroid nội sinh lẫn tác nhân gây cảm ứng enzym MFOs

- Chuyển hóa giai đoạn 1 có thể bị ức chế (ví dụ bằng pyperonyl, butoxide, được sử dụng để tăng tính độc trong côn trùng)

trong nước Nhưng về mặt tác dụng sinh học, chất độc có thể mất hoạt tính, hoặc chỉ giảm hoạt tính, hoặc đôi khi là tăng hoạt tính, trở nên có hoạt tính

- Các phản ứng chính ở pha này gồm:

+ Phản ứng oxy hoá: là phản ứng rất thường gặp, được xúc tác bởi các enzym của microsom gan, đặc biệt là hemoprotein, cytocrom P450

+ Phản ứng thuỷ phân do các enzym esterase, amidase, protease, Ngoài gan, huyết thanh

và các mô khác (phổi, thận, ) cũng có các enzym này

+ Phản ứng khử carboxyl (khử COO): decarboxylase

* Chuyển hóa giai đoạn 2

Là một chuỗi các phản ứng liên hợp có liên quan đến những xenobiotic đã được chuyển hóa ở giai đoạn 1 thành những phân tử có cực, mang nhóm chức hydroxyd, amino, carboxyl hoặc halogen để có thể tham gia dễ dàng các phản ứng liên hợp với các chất chuyển hoá nội sinh như đường, acid amin, glutathion, sulfat,

- Quá trình liên hợp tạo ra một hợp chất ít thân mỡ hơn và tan nhiều trong nước hơn chất ban đầu

- Các sản phẩm của quá trình liên hợp dễ đào thải hơn trong nước tiểu và thường ít độc hơn hợp chất mẹ hoặc các chất chuyển hóa của giai đoạn 1

- Các sản phẩm liên hợp thường là acid glucuronic, acid amin, các acetat, sulfat và glutathione

Các phản ứng liên hợp chính: các phản ứng liên hợp với axit glycuronic, axit sulfuric,

axit amin (chủ yếu là glycin), phản ứng acetyl hoá, methyl hoá Các phản ứng này đòi hỏi năng lượng và cơ chất nội sinh

Một số chất hoàn toàn không bị chuyển hoá, đó là những hợp chất có cực cao (như axit, base mạnh), không thấm qua được lớp mỡ của microsom Phần lớn được thải trừ nhanh

như hexamethonium, methotrexat

Một số hoạt chất không có cực cũng có thể không bị chuyển hoá; barbital, ether, halothan, dieldrin

* Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình chuyển hoá chất độc

- Bệnh gan: gan là cơ quan chuyển hóa quan trọng nhất của cơ thể Các bệnh làm giảm quá trình chuyển hóa sinh học ở gan là xơ gan, nhiễm độc gan, caxinom và ứ mật (sắp xếp theo mức độ ảnh hưởng) do làm giảm hoạt động của MFOs

- Sự tái sinh các mô gan đã bị tổn thương làm tăng quá trình chuyển hóa sinh học

- Sự định vị chất độc trong các mô cùng với hoạt động MFOs có thể ảnh hưởng đến

quá trình chuyển hóa sinh học Các tác nhân bị phân chia mạnh trong mô mỡ, xương hay não

sẽ không tham gia các quá trình chuyển hóa sinh học

- Tuổi súc vật: súc vật sơ sinh và súc vật già có thể thiếu enzym cần thiết cho quá

trình chuyển hóa sinh học

- Thiếu chất dinh dưỡng dẫn đến thiếu các chất hóa học cần thiết cho quá trình tổng

hợp các enzym hay các chất liên hợp ví dụ: thiếu chất khoáng như canxi, đồng, sắt, magie, kẽm, các vitamin E, C, B và các protein

dụ, hoạt động của enzym N - dimethylation ở chuột lang yếu hơn so với các động vật khác)

- Tính biệt có thể ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa sinh học ở con đực, hoạt lực

của MFO thường cao hơn, liên quan đến steroid nội sinh như testosterol

- Đường phơi nhiễm với chất độc có thể có ảnh hưởng đến tác dụng gây độc Chất độc

nhiễm qua đường miệng sẽ qua gan trước khi vào hệ cơ quan khác làm tăng khả năng chuyển hóa sinh học

- Nhiệt độ cơ thể giảm làm giảm hoạt tính của các enzym microsom

- Sự biến đổi của các cytocrom P 450 và glutathione khử (GSH) theo ngày và đêm liên

quan đến quá trình biến đổi sinh học

- Chất gây cảm ứng enzym chuyển hoá: có tác dụng làm tăng sinh các enzym ở

microsom gan, làm tăng hoạt tính các enzym này

1.4 Sự đào thải chất độc

Chất độc thường được thải trừ khi đã qua chuyển hoá

a Đào thải chất độc qua thận

Đây là đường thải trừ quan trọng nhất của các chất tan trong nước, có trọng lượng phân tử nhỏ hơn 300

* ý nghĩa lâm sàng

Làm tăng thải trừ để điều trị nhiễm độc: kiềm hoá nước tiểu, làm tăng độ ion hoá của phenobarbital, tăng thải trừ khi bị nhiễm độc phenobarbital

b Đào thải chất độc qua mật

Sau khi chuyển hoá ở gan, các chất chuyển hoá có trọng lượng phân tử lớn hơn 300 sẽ thải trừ qua mật để theo phân ra ngoài Phần lớn sau khi bị chuyển hoá thêm ở ruột sẽ được tái hấp thu vào máu để thải trừ qua thận

Một số chất sau khi thải trừ qua mật xuống ruột lại được tái hấp thu về gan theo đường tĩnh mạch gánh để lại vào vòng tuần hoàn, được gọi là chất có chu kỳ ruột - gan Những chất

này tích luỹ trong cơ thể, làm kéo dài tác dụng (morphin, tetracylin, digitalis trợ tim )

c Đào thải chất độc qua phổi

Các chất độc thể hơi, có tính chất bay hơi thải trừ qua phổi, bao gồm: (1) Các chất bay

hơi như rượu, tinh dầu (eucalyptol, menthol) (2)Các chất khí: halothan Ether etylic

Các chất tan mạnh trong lipid (các alcaloid, barbiturat, các chất chống viêm phi steroid, tetracycilin ), có trọng lượng phân tử dưới 200 thường dễ dàng thải trừ qua sữa

Vì sữa có pH hơi acid hơn huyết tương nên các chất là acid yếu có nồng độ thấp hơn

và các chất là base yếu có thể nồng độ trong sữa hơi cao hơn huyết tương

3 Cơ chế tác dụng của chất độc

Nội dung phần 3 bao gồm:

(1) Cơ sở phân tử của tổn thương tế bào do ngộ độc, nhiễm độc: Các chất độc

(xenobiotics) khi qua chuyển hóa tạo thành các chất ưa điện tử (Electrophile ), gốc tự do (Free

radical), chất ái nhân (Nucleophile), chất phản ứng oxy hóa khử (Redox). Cơ chế tác dụng của chất độc được giải thích dựa trên tác hại của các chất chuyển hoá này

(2) Cơ chế gây độc đặc trưng trên cơ quan, tổ chức được giải thích đối với từng cơ quan, hệ cơ quan của cơ thể

3.1 Cơ sở phân tử của tổn thương tế bào do ngộ độc, nhiễm độc

Tổn thương tế bào là cơ sở của hầu hết các tác dụng độc hại Tác dụng gây độc của chất độc là kết quả của sự rối loạn chức năng một số quá trình sinh học trong cơ thể

Sự phức tạp của đáp ứng độc hại in vivo có thể được giải thích do tương tác của các tế bào trong các mô, ảnh hưởng lẫn nhau giữa các cơ quan và đối với toàn bộ cơ thể Khi cơ thể

bị ngộ độc, các quá trình sinh học trong cơ thể có thể bị ngừng trệ hoặc vượt quá giới hạn sinh

lý bình thường và ảnh hưởng đến các hệ cơ quan chịu sự điều khiển của chúng

Đáp ứng tế bào đối với các hoá chất độc xảy ra thông qua 2 cơ chế: ảnh hưởng đến

cấu trúc và ảnh hưởng đến chuyển hoá trong tế bào

- ảnh hưởng đến cấu trúc: Tính toàn vẹn của màng tế bào bị thay đổi sẽ ảnh hưởng

đến sự vận chuyển các thể dịch và chất điện phân, đến sự điều chỉnh thể tích tế bào

- ảnh hưởng đến chuyển hoá:

(1) Làm giảm năng lượng sẵn có cho quá trình vận chuyển tích cực, tổng hợp các cao

phân tử và duy trì cân bằng thẩm thấu (bơm kali – natri)

(2) Làm xáo trộn điều khiển axit nucleic, gây biến tính protein cấu trúc dẫn đến

ngừng trệ tổng hợp protein Quá trình tăng trưởng bị ảnh hưởng (hiện tượng tăng sinh hay ung

thư) do DNA bị phá huỷ, không được sao chép đúng hoặc vượt quá khả năng điều khiển sự ổn

định nội môi

(3) Gây tích lũy các chất béo và các sắc tố bất thường

Một số xenobiotics (acid mạnh, base mạnh, nicotine, aminoglycoside, ethylene oxide, methyliscyanate, kim loại nặng, HCN , CO) là chất độc trực tiếp, trong khi độc tính của các chất

khác lại phụ thuộc phần lớn vào các chất chuyển hóa của chúng Quá trình chuyển hóa sinh học các xenobiotics thành những sản phẩm có hại được gọi là sự hoạt hóa Đối với một số xenobiotics, sau chuyển hóa sinh học, tính chất lý, hóa học bị thay đổi dẫn đến tác dụng độc hại làm thay đổi cấu trúc hoặc vi môi trường của quá trình sinh học Ví dụ : acid oxalic được hình thành từ ethylen glycol có thể gây nhiễm acid và giảm canxi huyết cũng như tắc ống thận do kết tủa canxi oxalat Một số chất độc phản ứng với enzym hoặc thụ thể Ví dụ: hợp chất phospho hữu cơ parathion được chuyển hóa thành chất ức chế men cholinesterase Tuy nhiên, hay gặp nhất là các các trường hợp xenobiotics khi qua chuyển hóa tạo thành các phân tử khác nhau trong cơ thể, đó là:

- Electrophile: chất ái điện tử (ưa điện tử)

- Nucleophile: chất ái nhân (ưa nhân)

- Redox – active reactant: chất phản ứng oxy hóa khử

a Sự hình thành chất ưa điện tử

Các hợp chất lạ (xenobiotics) qua chuyển hoá sinh học, dưới tác động của các men

micrsom oxyhóa có chức năng hỗn hợp (MFOs - micrsomal mixed function oxidase) sẽ chuyển thành dạng trung gian ưa điện tử (electrophyle) Electrophile là các phân tử chứa một nguyên tử

thiếu electron có thể phản ứng bằng cách dùng chung điện tử với nguyên tử giầu điện tử

MFOs là một hệ enzyme không đặc hiệu, có vai trò chủ yếu trong chuyển hoá giai

đoạn 1 (oxy hoá các chất độc ưa mỡ) chuẩn bị cho quá trình liên kết và bài tiết các xenobiotic

trong lưới nội tương Các chất trung gian ưa điện tử mới được tạo thành qua chuyển hóa sẽ

liên kết đồng hoá trị với các cao phân tử quan trọng trong tế bào (lipid, protein, DNA) và làm

chúng bị biến tính

Liên kết đồng hoá trị của chất độc với các cao phân tử liên quan đến tổn thương tế bào

và quá trình gây ung thư (carcinogenesis), mặc dù vai trò của liên kết đồng hoá trị trong những trường hợp này còn chưa được chứng minh bằng thực nghiệm

Các electrophiles đồng thời cũng liên kết với glutathione khử (GSH) Sự liên kết này

được coi là cơ chế phòng vệ trong tế bào

b Sự hình thành các gốc tự do

* Gốc tự do và sự hình thành gốc tự do

Trong cấu trúc nguyên tử và phân tử, các điện tử luôn ở dạng cặp đôi và các cặp đôi này luôn vận chuyển tại một vùng quỹ đạo xác định, xung quanh hạt nhân gọi là quỹ đạo phân

tử Một điện tử trong mỗi cặp điện tử có số năng lượng quay (spin quantum number) + 1/2 và

điện tử còn lại có số năng lượng quay là - 1/2 Gốc tự do là dạng xuất hiện không phụ thuộc, độc lập theo đúng nghĩa “tự do”, là một nguyên tử hoặc một mảnh phân tử chứa một hoặc nhiều hơn điện tử không cặp đôi chỉ có một mình quay trên quỹ đạo

Bảng 1.2 Một số ví dụ về gốc tự do

Tên gốc tự do Công thức gốc ý nghĩa

Nguyên tử hydro H* Gốc tự do đơn giản nhất

Trichloromethyl

CCl3*

- Gốc có carbon ở trung tâm (điện tử không cặp đôi kết hợp với carbon), CCl3 được hình thành trong quá trình chuyển hóa của dung môi carbon tetraclorid trong gan và gây tác động độc hại cho dung môi

- Gốc có carbon ở trung tâm thường được sử dụng phản ứng nhanh với O2 để tạo gốc peroxyl theo phản ứng sau:

CCl3 + O2 CCl3O2 Superoxyd O 2* Gốc có oxy ở trung tâm, phản ứng rất hạn chế

Hydroxyl

OH* Gốc có oxy ở trung tâm, phản ứng mạnh, có hoạt tính rất mạnh, tấn

công mọi phân tử trong cơ thể người

xuất hiện trong không khí bị ô nhiễm hoặc khói của các chất hữu cơ bị

đốt cháy (khói thuốc lá)

(dấu hình * chỉ loại gốc tự do)

Gốc tự do đơn giản nhất là nguyên tử của nguyên tố hydro với 1 proton và 1 điện tử đơn Ví dụ: paraquat, doxorubincin và nitrofurantoin có thể nhận một điện tử từ men khử để

tạo thành gốc tự do (free radical) Những gốc này có thể chuyển một điện tử cho oxy phân tử

tạo thành ion gốc tự do O2- (superoxide anion radical) và phục hồi xenobiotic mẹ để tiếp tục

tạo thành các gốc tự do mới

* Hoạt động của gốc tự do và tính độc hại của nó

Một số hóa chất độc (ví dụ paraquat herbicides) khi bị oxy hoá bởi MFOs thành các gốc tự do cùng với sự chuyển electron cho oxy, tạo thành gốc superoxid-02 - Gốc superoxid

(gốc đa oxy) phản ứng với lipid chưa no (polyunstatared ), quy nạp 1 chuỗi phản ứng tự xúc

tác, tạo thành các gốc lipid tự do và sau đó peroxid hoá lipid

GSH (glutation khử) có thể bị giảm hoạt tính, từ đó thúc đẩy quá trình phá huỷ oxy và

dẫn đến kết quả là tế bào bị chết Các tác nhân làm giảm hoạt tính GSH lại làm tăng độ nhạy cảm của tế bào đối với quá trình peroxid hoá lipid

Sau khi hình thành các gốc tự do, xuất hiện một số tác dụng độc hại như phá hủy tổ chức, hoặc là một trong những nguyên nhân gây ung thư Gốc lipid phản ứng với oxy tạo thành gốc peroxid Các phân tử lipid tự phản ứng với các gốc tự do trở thành các gốc lipid tự

do và tạo ra chuỗi phản ứng phá huỷ (còn gọi là chuỗi peroxid hóa màng tế bào) Quá trình peroxid hóa lipid phá huỷ các màng tế bào và nội bào quan, làm giảm sự toàn vẹn cấu trúc và giảm khả năng kiểm soát sự hấp thụ chọn lọc và vận chuyển chủ động qua màng

tế bào

Sơ đồ 1.2 Sự hình thành các gốc tự do do hoá chất độc và tác hại của chúng

Hoá chất độc hoặc sản phẩm chuyển hoá độc hại

Ức chế chuyển hoá năng lượng

bào tương

Hoá chất và các sản phẩm chuyển hoá độc hại làm triệt tiêu gradien H+ trong ty thể dẫn đến ức chế quá trình phosphoryl oxy hoá làm hạn chế sử dụng oxy và làm giảm quá trình tạo ATP, tỷ lệ ADP/ATP tăng, đồng thời tạo ra nhiều gốc phospho vô cơ, gây biến dạng, đứt nát màng ty thể Do màng ty thể bị tổn thương nên vào bên trong tế bào nhiều, K+ thoát ra ngoài và Ca++ đi vào thì Mg++

cũng thoát ra ngoài, do đó ảnh hưởng đến sự hoạt hoá ATP ase

Những biến đổi của ty thể (trung tâm cung cấp năng lượng cho mọi hoạt động sống của tế bào) làm cho năng lượng dự trữ trong tế bào giảm đi rõ rệt, quá trình đường phân yếm

khí tăng lên, tích tụ nhiều axit lactic gây giảm pH của bào tương làm ảnh hưởng tới nhân, màng tế bào và các bào quan khác

Màng tế bào là màng không thấm do đặc tính duy trì sự cân bằng bên trong của các ion và H2O thông qua bơm Natri trên màng tế bào Bơm này vận chuyển ion Na +

và ion

K+ vào tế bào, hoạt động này tiêu tốn ATP ATP giảm làm hoạt động của bơm Natri suy yếu Kết quả là các ion Na+ vào tế bào nhiều và K+ thoát ra ngoài, mỗi lần di chuyển theo một gradient H+ Trong tế bào, tỷ lệ Na+/K+ tăng, tế bào cũng mất ion và tích tụ Ca++

, tỷ

lệ Ca++/ Mg++ tăng

Sức kháng màng tế bào yếu, bơm Natri mất tác dụng, nước thấm vào tế bào, tế bào trương phồng lên Lysosome cũng bị trương lên, tính thấm màng tăng, các enzym thoát ra vào dịch tế bào tham gia quá trình huỷ tế bào Sự mất cân bằng canxi gây hoạt hoá phospholipase, màng tế bào tự tiêu huỷ, mất chức năng làm hàng rào, tế bào sưng và bị tổn thương không

phục hồi dẫn đến hoại tử tế bào (Sơ đồ 1.3.)

- Các nhóm thiol protein (ví dụ, glutathionic) trong tế bào cũng có thể bị các gốc tự do

làm giảm hoạt tính và các tế bào cao phân tử bị tổn thương nặng nề hơn

c/ Sự bảo vệ chống lại các gốc tự do nhờ các tác nhân chống oxyhoá - antioxidant

(1) Men SOD - Superoxid dismutase: xúc tác quá trình khử anion superoxid O2- thành hydrogen peroxid H2O2 Men MnSOD có tâm hoạt động là mangan có thể loại trừ được anion superoxid O2- sinh ra ở ngay ty thể Men SOD liên kết với đồng và kẽm (CuZnSOD) có tâm hoạt động là Cu, có hoạt tính cao và có nhiều trong bào tương (cystosol), loại bỏ gốc anion

superoxid O2- thoát ra ngoài bào tương Nhờ hai enzym này nên gốc anion superoxid O2- không đến được màng tế bào

ứng biến hydro peroxid thành nước và oxy

Hydroperoxyd H2O2cũng là một chất có hoạt tính cao nên độc hại Hệ enzym catalase

và glutathion peroxydase (GSHPX) có thể loại trừ nó:

Cần lưu ý là superoxyd H2O2 thường xuyên sinh ra do sự phân hủy peroxyd, đồng thời thường xuyên mất đi do tác dụng của catalase và GSHP X , nên tồn tại ở một nồng độ cân bằng nào đó Nồng độ cân bằng này luôn nhỏ hơn 10-8 mol/l

Superoxyd O2- và peroxyd hydro H2O2 cũng tồn tại trong tế bào ở nồng độ cân bằng của chúng, tuy là rất nhỏ, nhưng sẽ phản ứng với nhau Đây là một phản ứng rất quan trọng,

vì sản sinh ra 2 sản phẩm: 1O2 (oxy đơn bội) rất nguy hại và - OH (gốc hydroxyl) lại còn nguy

hại hơn nhiều Chính gốc - OH là sản phẩm nguy hại nhất do hô hấp tế bào sinh ra:

O2- + H2O2 = -OH + OH- + 1O2

Phản ứng này được gọi là phản ứng Haber Weiss, có thể tiến hành không cần xúc tác Các ion sắt, đồng làm xúc tác phản ứng này, làm tốc độ của nó tăng lên rất nhiều Phản ứng trên nếu có xúc tác được gọi là phản ứng Fenton

(4) Vitamin E đóng vai trò là một chất chống oxy hoá sinh học, trong đó alpha tocopherol là quan trọng hơn cả, có nhóm hydroxyl trên vòng benzen có vai trò làm giảm gốc

tự do, ngăn cản các phản ứng oxy hóa chất béo, ngăn cản sự hủy hoại màng tế bào và sự chết của tế bào

c Sự hình thành nucleophile

Sự hình thành nucleophile là một cơ chế không phổ biến (ít gặp, ví dụ: sự tạo thành cyanid từ amygdalin dưới tác dụng của men bacterial b - glucosidase trong bệnh gut ở người)

Carbon monoxide là chất chuyển hóa độc hại của dihalomethane do khử halogen oxy hóa Một số chất trung gian chuyển hóa nuleophile được tạo thành trong gan nhờ quá trình hydroxylation như hydroxylamin có thể tạo methaemoglobin

Trong quá trình khử nitrat thành nitrit ví dụ: methaemoglobin tạo thành khi nitrat chuyển thành nitrit và gây độc

Một số xenobiotics không tương tác hoặc không chỉ tương tác với các tế bào đích nội sinh để gây độc, chúng làm thay đổi vi môi trường sinh học Gồm có: (1) Các tác nhân làm thay

đổi nồng độ ion trong pha nước (aqueos biophase), như acid và các chất chuyển hóa thành acid,

như methanol và ethylene glycol, như 1,4-dinitrophenol và pentachlorophenol phân ly các proton phenolic trong khu vực khuôn (matrix) của ty lạp thể làm triệt tiêu proton gradient, do đó trì hoãn tổng hợp ATP; (2) Các dung môi và chất tẩy làm thay đổi pha lipid trong màng tế bào

và phá hủy chức năng màng; (3) Các xenobiotics khác gây độc bằng cách chiếm chỗ: ví dụ một

số hóa chất như ethylene glycol hình thành chất kết tủa ở trong ống thận Bằng cách chiếm vị trí

liên kết bilirubin với albumin, hợp chất như sulfonamid gây bệnh vàng nhân não (kernicterus) ở

trẻ sơ sinh Carbon dioxid chiếm chỗ oxygen trong phế nang gây ngạt thở

3.2 Cơ chế gây độc đặc trưng trên cơ quan, tổ chức

a Cơ chế gây tổn thương hóa học

Cơ chế gây tổn thương hoá học trực tiếp trên các mô làm thay đổi các chức năng điều khiển sự ổn định nội môi phụ thuộc màng của tế bào Sự phá hủy này thường xảy ra khi màng

tế bào tiếp xúc với những chất ăn mòn mạnh như axit, bazơ, các hợp chất gây đông vón protein hoặc có tác dụng phá huỷ lipid màng tế bào Sự tàn phá do hóa chất thường xảy ra tức

thì (có nghĩa là không có giai đoạn tiềm ẩn), tại chỗ và không đặc hiệu Những vùng nhạy

cảm nhất với tổn thương hoá học là da, mắt, đường hô hấp trên và xoang miệng Các chất hay gây tổn thương hoá học trực tiếp là axit, bazơ, phenol, aldehid, cồn, sản phẩm cất của dầu và một số muối kim loại nặng

b Cơ chế gâ y hoại tử tế bào biểu mô

Độc tố sinh học có thể gây hoại tử biểu mô trên khắp cơ thể Hoại tử biểu mô thường xảy ra ở các tế bào có hoạt tính chuyển hoá và khả năng sao chép mạnh, đó là tế bào của ống thận, túi mật, tuỷ xương và biểu mô ruột Chất độc thường ảnh hưởng đến các enzyme chủ chốt hoặc các quá trình chuyển hoá trung gian trong các tế bào nói trên

Cơ chế gây thiếu hụt năng lượng (giảm hoặc ngừng quá trình sản sinh adnosin

triphosphate (ATP)) làm giảm khả năng vận chuyển chủ động và điều chỉnh các chất điện

phân và nước của tế bào Giảm tổng hợp các enzyme hoặc các protein cấu trúc

Các chất độc gây thiếu máu cục bộ (giảm dòng chảy của máu) sẽ gây ra thiếu oxy mô bào, dẫn đến tình trạng thiếu hụt năng lượng và sự phá huỷ các tế bào

c Cơ chế tác động thông qua ức chế hoặc cạnh tranh enzyme

Thông thường, các enzyme xúc tác các phản ứng của tế bào trong điều kiện nhiệt độ

và nồng độ nhất định Do tương tác hoá học trực tiếp với chất độc, các enzyme có thể bị ức chế hoặc thay đổi hoạt tính Quá trình ức chế hay cạnh tranh enzyme bao gồm cả sự thay đổi cấu trúc không gian bậc 3, 4 của các enzyme Sự tương tác enzyme - chất độc mạnh hay yếu ảnh hưởng đến mức độ và thời gian ngộ độc

ức chế cạnh tranh là khái niệm nói về ảnh hưởng của chất độc đến hoạt tính của enzyme ức chế đạt tối đa khi chất cạnh tranh có cấu trúc tương tự enzyme Phức hợp enzyme

- chất ức chế có tính thuận nghịch và phân tử chất ức chế không bị thay đổi trong phản ứng

gậm nhấm) ức chế lần lượt succinic dehydrogenase và aconitase trong chu trình axid

tricarboxylic Thuốc diệt côn trùng organophosphate và carbamate ức chế cholinesterase

d Cơ chế gây độc do ảnh hưởng đến các quá trình chuyển hoá hoặc tổng hợp của cơ thể

Các chất độc tác động theo cơ chế này thường ảnh hưởng đến các sản phẩm cần cho

năng lượng, cho cấu trúc hoặc quá trình tăng trưởng

Phosphoryl - oxy hoá là quá trình giải phóng năng lượng trong chuỗi vận chuyển

electron, phosphoryl hoá adenosine diphosphate (ADP) thành adenosine triphosphate (ATP).

Các chất phá ghép, điển hình là các chất diệt nấm 2,4 dinitrophenol (DNP),

chlorophenol và arsenate làm tăng sử dụng oxy Năng lượng bị tiêu hao dưới dạng nhiệt chứ không lưu trữ trong liên kết phosphate giàu năng lượng, do đó nhiệt độ cơ thể tăng

Các chất diệt nấm chứa thiếc có 3 nhóm thế ức chế phosphoryl oxy hoá làm hạn chế

sử dụng oxy và giảm quá trình tạo ATP Kết quả là cơ thể cũng mệt mỏi và yếu dần tương tự

như tác dụng của các chất phá ghép (oxidative uncouple) nhưng không bị sốt

Chất độc gây tổn thương DNA hoặc gắn với ribosome trong quá trình vận chuyển hoặc phiên mã dẫn dến ức chế tổng hợp acid nucleic và ức chế tổng hợp protein Nhiều chất

ức chế kết hợp với tiểu phần ribosome lớn hoặc nhỏ Một số chất độc alki hoá DNA, ức chế

sự sao chép hoặc phiên mã Cơ chế này thường gặp ở giai đoạn trì hoãn hoặc tiềm ẩn của chất độc trước khi xuất hiện các triệu chứng lâm sàng Ví dụ như nhiễm độc aflatoxin, các hợp

chất thủy ngân hữu cơ và amantine (độc tố nấm Amanita phalloides)

Chất độc tác động đến hệ lưới nội mô thô cản trở quá trình chuyển hoá mỡ Kết

quả của cơ chế này là: (1) Giảm tổng hợp protein nhận (lipid acceptor protein) (2)

Giảm kết hợp phospholipide và triglyceride trong quá trình vận chuyển lipoprotein dẫn đến tích luỹ mỡ trong tế bào

e Cơ chế tác dụng trên hệ thần kinh

Các phản xạ bình thường có thể được tăng cường thông qua phong toả sự dẫn truyền thần kinh ức chế của cung phản xạ Kết quả là cơ thể không điều khiển được các phản xạ và kết thúc bằng các cơn co giật như bệnh uốn ván Cơ chế tác dụng này thường gặp trong ngộ độc strichnin, do phong toả glycin (chất trung gian hóa học của quá trình ức chế) trong hệ thống phản xạ tuỷ sống

Chất độc có thể làm thay đổi tính thấm của màng tế bào thần kinh đối với các ion Các dòng natri và kali bị chất độc như DDT và pyrethrin làm thay đổi, dẫn đến thay đổi ngưỡng tác động trên màng tế bào

Chất độc ức chế các enzym thiết yếu cho chức năng cân bằng, làm thay đổi đặc tính

dẫn truyền qua xinap thần kinh (Ví dụ: thuốc trừ sâu loại phospho hữu cơ ức chế men

cholinesterase)

Cơ chế gây tổn thương hệ thần kinh trung ương (CNS) hoặc hệ thần kinh ngoại vi ảnh

hưởng đến chức năng nơron và dẫn truyền trục thần kinh Những tổn thương thần kinh này

thường là mãn tính và có thể là vĩnh viễn

Hoại tử nơron là do tác động trực tiếp hoặc gián tiếp của chất độc đến các nơron (1) Tác động trực tiếp: các hợp chất thủy ngân hữu cơ làm suy yếu sự tổng hợp protein thần kinh thiết yếu (2) Tác động gián tiếp: thiếu oxy mô do cacbon monooxide hay cyanide gây tổn thương thần kinh thứ phát

sự lan truyền của hiệu thế vận động dọc trục thần kinh

f Cơ chế gây tổn thương hệ mạch (mao quản) và máu

Chất độc tác động trực tiếp của đến các tế bào tuỷ xương làm giảm hoặc ngừng sản sinh tế bào máu

Quá trình tổng hợp huyết sắc tố có thể chịu tác động của chất độc theo một số cơ chế sau: (1) Giảm tổng hợp huyết sắc tố hoặc tăng lượng tiền thân huyết sắc tố dẫn đến tình trạng thiếu máu, từ đó dẫn đến rối loạn chuyển hoá porphyrin (2) Sắt trong hemoglobin có thể bị oxy hoá từ sắt hoá trị II thành sắt hoá trị III, tạo thành methemoglobin không có khả năng vận

chuyển oxy (methemoglobin được tạo ra trong ngộ độc nitrit) (3) Quá trình oxy hoá làm biến

chất hemoglobin, tạo ra các thể Heinz làm tăng cả 2 quá trình thực bào hồng cầu và tan máu

tự nhiên Hemoglobin mèo rất mẫn cảm với quá trình tạo các thể Heinz

Cacbon monoxide rất giống hemoglobin, có thể gắn với hemoglobin tạo thành carbonxyhemoglobin không vận chuyển được oxy

Bệnh đông máu do độc tính của vitamin K dẫn đến xuất huyết thứ phát Các chất diệt loài gạm nhấm như narfarin và brodifacoum ngăn sự tái hoạt hoá của vitamin cần thiết cho quá trình tổng hợp prothrombin và các yếu tố VII, IX và X

g Các chất có tác dụng tương tự những sản phẩm chuyển hoá và chất dinh dưỡng thông thường

Tác dụng của các hormon estrogen ngoại sinh có thể giống tác động của các hormon nội sinh bình thường Độc tố nấm estrogen, độc tố thực vật và chất bổ sung thức ăn có thể làm

thay đổi chu kỳ sinh sản

Các thành phần dinh dưỡng như vitamin D, selen và iod nếu vượt quá ngưỡng cần thiết có thể gây nhiễm độc các cơ quan bị ảnh hưởng khi thiếu các chất này

h Cơ chế làm suy giảm đáp ứng miễn dịch (immunosuppression)

Đây là phản ứng của cơ thể đối với các chất độc công nghiệp và độc tố tự nhiên Các chất độc này ảnh hưởng đến cả miễn dịch dịch thể và miễn dịch tế bào gián tiếp, giảm tổng hợp kháng thể, ngăn cản bổ thể và một số quá trình khác Chức năng trung tính của tế bào lympho thay đổi và giảm sự hình thành tế bào lympho

(lymphoblastogenesis) Các chất độc ảnh hưởng đến miễn dịch gồm: kim loại nặng,

dioxin và độc tố nấm (mycotoxins)

i Cơ chế tác dụng gây quái thai, chết thai

Một trong các nguyên nhân gây quái thai, chết thai là do độc tố ảnh hưởng đến các tế

bào mẫn cảm trong quá trình hình thành các cơ quan (organogenesis)

Chất độc tác động trong ba tháng đầu tiên mang thai thường dẫn đến những hậu quả nghiêm trọng đe doạ sự sống của bào thai Hầu hết các tác dụng làm thay đổi hình thái của bào thai, gây quái thai xảy ra trong ba tháng đầu tiên mang thai

Chất độc tác động trong trimester thứ ba làm giảm sự tăng trưởng, phát triển hình thái của bào thai

k Cơ chế tác dụng gây ung thư

Giai đoạn đầu của ung thư do tác động của chất độc thường kết hợp với sự phá huỷ DNA vượt trội hoặc quá trình khôi phục không hoàn thiện DNA bị phá huỷ

quá trình ung thư Dấu hiệu của ung thư do chất độc thường khởi đầu bằng sự phá huỷ DNA.

3.3 ảnh hưởng độc hại của chất độc

ảnh hưởng độc hại của chất độc bao gồm: (1) ảnh hưởng mang tính dược lý, như

ức chế quá mức hệ thống thần kinh trung ương của barbiturat (chính là tác dụng dược lý được dùng trong điều trị, nhưng quá mức); (2) ảnh hưởng độc hại bệnh lý, ví dụ acetaminophen gây tổn thương gan; tác dụng độc hại về gen, như mù tạc nitơ (nitrogen mustard) gây ung thư

Khi nồng độ hoá chất ở trong mô chưa đạt ngưỡng giới hạn thì tác dụng thường sẽ hồi phục Khi mô bị tổn thương, nó vẫn có khả năng tái tạo lại Tuy nhiên, các tổn thương trên hệ thần kinh trung ương gần như không hồi phục được vì các nơron không có khả năng phân chia và tái tạo

Trong các ảnh hưởng độc hại của chất độc có thể nói đến:

- ảnh hưởng tại chỗ và ảnh hưởng toàn thân:

Tác dụng tại chỗ là độc tính xảy ra ngay tại nơi tiếp xúc với chất độc: các chất ăn mòn gây tổn thương đường tiêu hoá khi uống Tác dụng toàn thân xẩy ra sau khi chất độc đã được hấp thu vào tuần hoàn sẽ gây tổn thương cho hệ thần kinh trung ương Phần lớn các chất độc

hệ thống sẽ chỉ gây độc cho một vài cơ quan đích và cơ quan đích chưa hẳn đã là nơi tích luỹ nhiều chất độc nhất: DDT tích luỹ rất nhiều ở mô mỡ, nhưng không gây một tác dụng độc nào

ở đó cả Theo thứ tự, tác dụng độc thường xẩy ra ở hệ thống thần kinh trung ương, máu, hệ tạo máu, gan, thận, phổi

- ảnh hưởng hiệp đồng xẩy ra khi hiệu quả kết hợp 2 hoặc nhiều chất độc lớn hơn nhiều

so với từng hiệu quả riêng lẻ Tác dụng này xảy ra nếu một chất hóa học ảnh hưởng đến độ hòa tan, khả năng liên kết, chuyển hóa hay quá trình thải trừ của một chất khác

- ảnh hưởng tăng tiềm lực xẩy ra khi một chất làm tăng độc tính của một chất khác,

thậm chí chất tăng độc lực chỉ có độc lực rất thấp hoặc không độc

- ảnh hưởng đối kháng xẩy ra khi 2 chất kết hợp làm ảnh hưởng đến tác dụng của

nhau ảnh hưởng đối kháng có thể: (1) Là một phản ứng sinh lý, như tác dụng của epinephrin đối kháng với tác dụng làm giảm huyết áp của phenobarbital (2) Là một quá trình chuyển hóa, ví dụ cồn ethyl cạnh tranh với ethylene glycol trong chất chống đông, cản trở quá trình hoạt hóa các sản phẩm chuyển hóa độc (3) Mang tính chất hóa học, như chất càng cua

(EDTA) tạo chelat bền với chì, làm giảm độc tính của chì

Chất độc xâm nhập vào cơ thể qua các đường nhau, sau một thời gian ngắn đều được phân bố vào toàn cơ thể Tùy theo tính chất lý hóa và điều kiện xâm nhập vào cơ thể, chất độc

có thể tồn lưu ở một số bộ phận Chất độc tác dụng ngay vào các tế bào sống và làm rối loạn hoạt động của chúng

cơ gây kích thích, vật vã Strychnin và mã tiền gây co cứng (kích thích tủy sống quá mức)

Santonin, quinacrin làm hoa mắt, Streptomycin, kanamycin, neomycin gây điếc

Một số chất tác dụng lên hệ giao cảm, gây giãn đồng tử mắt như adrenalin, ephedrin, atropin, nicotin Ngược lại một số chất như eserin, acetylcolin, prostigmin làm co đồng tử mắt

b ảnh hưởng đến bộ máy tiêu hóa

Các chất độc khi xâm nhập vào cơ thể qua đường tiêu hóa thường gây nôn mửa, đó là

phản ứng đầu tiên của cơ thể (ngộ độc thủy ngân, thuốc phiện, photpho hữu cơ…); nhưng

cũng do tác dụng của chất độc trên hệ thần kinh làm co bóp mạnh cơ hoành

Các chất độc như photpho hữu cơ, nấm và một số kim loại như chì, thủy ngân, bitmut

có thể gây tiết nước bọt nhiều; ngược lại atropin làm khô miệng; axit, kiềm kích thích đường tiêu hóa như; thuốc chống đông máu, dẫn xuất salicylat gây chẩy máu đường tiêu hóa

c ảnh hưởng đến gan

Gan là một cơ quan nằm ở ngã tư đường tiêu hóa Từ tĩnh mạch cửa, gan nhận tất cả các chất do chuyển hóa thức ăn cung cấp và các chất độc Mặt khác, các chất chứa trong máu qua hệ thống đại tuần hoàn đều các tác dụng đến gan Hầu như trường hợp ngộ độc nào cũng có tổn thương ở gan Rượu làm xơ hóa gan, thoái hóa mỡ trong ngộ độc photpho, asen; vàng da trong ngộ độc AsH3

d ảnh hưởng đến tim mạch

Các chất trợ tim dùng quá liều đều gây độc Cafein, adrenalin, amphetamin làm tăng nhịp tim Digitalin, eserin, photpho hữu cơ làm giảm nhịp tim Đặc biệt trong ngộ độc gan cóc

và nhựa da cóc mạch không đều; trong ngộ độc quinidin, imipramin có thể gây ngừng tim

Một số chất ảnh hưởng đến sự co giãn mạch Acetylcolin làm giãn mạch, cựa lõa mạch làm co mạch máu

e ảnh hưởng đến máu

Các thành phần huyết tương, hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu trong máu đều có thể bị thay đổi dưới tác dụng của chất độc:

(1) Huyết tương : Các thuốc mê (cloroform, ete) là giảm pH, hạ thấp dự trữ kiềm và tăng kali

của huyết tương Nọc rắn Viperide làm tăng khả năng đông máu, ngược lại loại Colubride làm mất khả năng đó

(2) Hồng cầu : Số lượng hồng cầu trong một cm3 tăng lên trong trường hợp ngộ độc gây phù phổi (clo, photgen, cloropicrin) do huyết tương thoát ra nhiều nên máu bị đặc lại Hồng cầu bị

phá hủy khi bị ngộ độc chì, nhiễm tia X, benzen hoặc các dẫn xuất của amin thơm Khi oxit

các bon liên kết với hemoglobin tạo ra cacboxyhemoglobin làm mất khả năng vận chuyển oxy nên cơ thể bị ngạt Các dẫn xuất nitro thơm, anilin, nitrit oxy hóa sắt II, chuyển hemoglobin thành methemoglobin làm ngừng khả năng vận chuyển oxy

(3) Bạch cầu: Số lượng bạch cầu giảm trong ngộ độc benzen, gây thiếu máu Ngược lại trong

ngộ độc kim loại nặng bạch cầu tăng

(4) Tiểu cầu: Số lượng tiểu cầu có thể hạ xuống còn vài chục nghìn trong ngộ độc benzen

Mặt khác dưới tác dụng của chất độc một số thành phần mới xuất hiện: Ví dụ trong ngộ độc chì xuất hiện chất copropocphirin; trong ngộ độc axit mạnh xuất hiện hematopocphirin Có thể dựa vào những chất này để chẩn đoán ngộ độc

Các chất độc xâm nhập vào cơ thể qua đường hô hấp có thể gây: (1) Tại chỗ như ho, kèm theo chảy nước mũi, nước bọt Ví dụ: các hơi độc, hơi ngạt (2) Tác dụng toàn thân như khí CO gây tím tái

Chất độc ức chế hô hấp gây ngạt thở tiến tới ngừng thở như thuốc phiện, cyanic, thuốc ngủ Một số chất có thể gây phù phổi như: hydrosulphit, photpho hữu cơ

g ảnh hưởng đến thận

Chất độc có thể tác động lên các chức phận của thận Thủy ngân, chì, cadimi làm tăng ure và albumin trong nước tiểu Axit oxalic, thuốc chống đông máu, cantharit gây đái ra máu Các dung môi hữu cơ có clo gây viêm thận Nhiều chất gây vô niệu như thủy ngân,

sulphamid, mật cá trắm

Nước tiểu là một loại mẫu thử quan trọng trong kiểm nghiệm độc chất

4 các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của chất độc

Để có tác dụng gây độc, các chất độc hoặc các sản phẩm chuyển hóa của chúng phải

đạt được nồng độ đủ cao trong khoảng thời gian nhất định trong cơ thể (tùy loại chất độc)

Các yếu tố khi tương tác với nhau có thể làm thay đổi đáp ứng của cơ thể đối với chất độc, ảnh hưởng đến đáp ứng liều lượng và chẩn đoán ngộ độc Mặc dù từng yếu tố không gây ảnh hưởng lớn, nhưng nếu nhiều yếu tố cùng tác động thì ảnh hưởng của chúng sẽ trở nên có ý nghĩa

Các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của chất độc bao gồm:

- Các yếu tố thuộc về chất độc: thường có ảnh hưởng đến quá trình tương tác của chất độc với thụ thể hoặc màng tế bào

- Các yếu tố trong động vật chủ: thường làm thay đổi mức độ gây độc, giải độc hoặc

sự thích ứng của cơ thể với chất độc

- Các yếu tố trong môi trường có ảnh hưởng đến chất độc hoặc động vật chủ

4.1 Các yếu tố thuộc về chất độc

a Bản chất vật lý và hoá học của chất độc

Bản chất vật lý và cấu tạo hoá học của chất độc có ảnh hưởng đến tác dụng gây độc của chất đó Ví dụ: hợp chất trioxit arsenic As2O3 dạng kết tinh thô tác dụng chậm và ít độc, dạng mảnh của As2O3 là loại chất độc nguy hiểm Nhiều chất độc tan trong dầu độc hơn là tan trong

nước (các chất hoá học có phosphor và thuốc trừ sâu) Phospho vàng là rất độc còn phospho

đỏ lại có tỷ lệ nhất định nào đó trong cơ thể Phospho hoá trị 3 độc hơn phospho hoá trị 5 Bari cacbonat rất độc song bari sunfat lại không độc Độc tính của các hợp chất hữu cơ là do các cấu trúc đặc hiệu Thay đổi các nhóm chức làm thay đổi tính độc Ví dụ: thay nhóm metyl

ở C9 của dimidium bromid bằng 1 nhóm ethyl thành ethyldium bromid sẽ gây độc gan

* Độ tinh khiết của một chất có thể làm thay đổi độc tính của chất đó Ví dụ: chế

phẩm thương mại dioxin (2, 3, 7, 8 Detra clorodibenzon p dioxin) - TCDD, do hình thành các

phần chính 2, 4, 5 - T tạo ra chất độc màu da cam rất nguy hiểm cho người và gia súc

* Sự biến đổi các phân tử hoạt động cơ bản làm thay đổi các tính chất hóa học

và đáp ứng của thụ thể Ví dụ như sự trao đổi các anion tạo thành các muối khác nhau

(sulfat đồng thành oxít đồng) và tạo chelat với các kim loại nhằm tăng cường hấp phụ

các chất độc kim loại nặng

tính Thuốc trừ sâu phospho hữu cơ coumaphos có thể phân hủy trong thùng đựng có độ sâu thành protosan, có độc tính cao hơn đối với loài nhai lại

* Độ hòa tan, tính phân cực và sự ion hóa

Chất độc là chất lỏng hoặc hòa tan trong dung môi tác dụng nhanh và mạnh hơn những chất

ở thể rắn Những chất không hòa tan trong nước, cồn, dầu, mỡ thì không hấp thu vào cơ thể

Ví dụ: Sullimat (HgCl2) hòa tan nên gây độc Calomen (HgCl) không hòa tan trong

nước nên tác dụng kém hoặc không có tác dụng

- Các chất độc tan mạnh trong lipid dễ hấp thu qua lớp lipoprotein màng tế bào hơn là các chất không có đặc tính này

- Các chất không phân cực có trọng lượng phân tử thấp dễ hấp thu qua màng tế bào hơn các phân tử phức hợp có trọng lượng phân tử cao

- Các chất chứa các nhóm ion hóa ở điều kiện pH sinh lý tan nhiều trong nước hơn và khó hấp thu qua màng tế bào Gồm các amin, carboxyl, phosphat và sulfat

- Sự liên kết của chất độc với protein (ví dụ albumin) làm giảm độc tính của chất độc

thông qua việc hạn chế sự hấp thu qua màng tế bào Liên kết chất độc- protein còn làm chậm quá trình đào thải do khả năng lọc qua tiểu cầu thận của chất độc bị giảm

b ảnh hưởng của tá dược

Dung môi hòa tan chất độc là môi trường để pha loãng và vận chuyển một chất hóa

học hay thuốc, gồm nước, propylene glycol, dung môi hữu cơ, các loại gôm hoặc keo tổng hợp hoặc tự nhiên Chất độc hòa tan trong nước tác dụng mạnh hơn trong dầu mỡ, trong cồn mạnh hơn cả trong các loại dung môi nói trên

- Tá dược lỏng không phân cực và tan trong mỡ có thể vận chuyển các chất độc hóa học qua hầu hết các màng tế bào sinh học

- Các thành phần hoạt chất trong dạng huyền phù (thể vẩn) hoặc nhũ tương có độc tính

hơn là nếu chúng hòa tan trong tá dược lỏng

- Tá dược (đôi khi là các thành phần khí trơ) có thể gây độc, ví dụ súc vật bị ngộ độc

bởi chất vận tải hydrocarbon trong thuốc trừ sâu Việc sử dụng những chất vận tải chưa được

kiểm nghiệm (chẳng hạn như kerosence) sẽ gây ngộ độc

- Sự hình thành các bột hút ẩm, huyền phù và nhũ tương ảnh hưởng đến tốc độ đọng

(duy trì) các chất độc trên lông và da súc vật và tốc độ hấp thu các chất này qua đường tiêu

hóa Ví dụ: thuốc bảo vệ thực vật gây ngộ độc do có thể đọng lại trên lông và da động vật gây tích lũy một lượng thuốc vượt quá giới hạn cho phép

- Thuốc bột hay nhũ tương không được trộn đều trong quá trình bào chế làm thay đổi nồng độ hoạt chất trong hỗn hợp thuốc Một phần trong hỗn hợp thuốc có nồng độ hoạt chất cao, phần còn lại nồng độ hoạt chất lại thấp

c Tương tác hóa học trực tiếp

Các hóa chất khi dùng phối hợp trực tiếp có thể tạo dạng kết tủa không tan, làm giảm hoặc độc tính hoặc tác dụng Những tương tác làm thay đổi thành phần hóa học có thể làm thay đổi độc tính sẵn có của chất độc đó, ví dụ:

- Sự thay đổi các anion trong muối đồng (ví dụ như sulfat đồng thành oxyd đồng) có

thể thay đổi độc tính của đồng

organophosphat có thể làm giảm độc tính

d Liều lượng chất độc

Tác dụng của chất độc lên cơ thể phụ thuộc vào liều lượng của chúng Liều lượng này

có thể là: (1) Liều điều trị: lượng chất độc dùng điều trị bệnh; (2) Liều gây độc: gây những

trạng thái bệnh lý; (3) Liều chết: gây chết động vật

Độc tính của chất được xác định bởi LD50 - liều gây chết 50% động vật thí nghiệm

LC50 (Lethal Concentration 50): Liều gây chết ngạt (tính cho các loại khí độc- mg/m3) 50% động vật trong vòng 4 giờ

ALD (Apperoximathy Lethal Doses): Liều gây độc - thể hiện đủ các dấu hiệu nhiễm độc (nhưng động vật không chết)

TED (Toletance Effectiviv Dose): Liều tác động tối đa cơ thể có thể chịu đựng được

dụ thuốc trừ sâu DDT có thể gây độc qua tiếp xúc với da, đặc biệt lớp kitin của côn trùng Đối với gia súc ít độc hơn vì ít hấp thu qua da Hấp thu chất độc qua đường niêm mạc tiêu hoá ở chó rất nhanh, chỉ cần 1 lượng nhỏ đã gây triệu chứng ngộ độc Trong gan thỏ chứa 1 ester có thể phá huỷ rất nhanh atropin nên thỏ không bị ngộ độc cà độc dược Một loại hành tây biến màu đỏ có tác dụng diệt côn trùng, sâu bọ nhưng lại không độc với chuột đồng

Sự mẫn cảm với một số chất độc ở các loài gia súc còn chưa được giải thích rõ Ví dụ: Morphin gây yên tĩnh thần kinh ở người và chó nhưng lại gây kích thích đối với mèo và các loại

gia súc khác Bê giống Priesishen Kall được ăn 23 - 42 mg Gossypol/kg trọng lượng (chất độc chiết từ hạt bông) đã bị chết Giống bê Jersey Kalle ăn tới 82 mg/kg P lại không bị ngộ độc

Súc vật nhai lại mẫn cảm với các hợp chất kim loại nặng hơn các loài vật khác (ngựa, chó, mèo, lợn) Liều chết của carbonat chì ở ngựa là 500-700gam nhưng ở trâu, bò chỉ 50gam

Đối với súc vật nhai lại: độc tố thực vật lại ít gây độc hơn so với các loài khác Ví dụ: trâu, bò cho ăn lá ngón phơi khô từ 25 - 30 gam trong 4 ngày liên tục cũng không bị ngộ độc Trong khi đó ngựa chỉ ăn 30 gam trong 1 lần là bị chết ngay Có thể giải thích là hoạt chất gây độc và các glucozid khác trong lá ngón và một số chất độc có nguồn gốc thực vật khác bị phân hủy do quá trình lên men của vi sinh vật trong dạ cỏ Chất độc bị pha loãng dạ cỏ của động vật có sừng

Súc vật có hệ thần kinh càng phát triển thì càng mẫn cảm hơn với một số chất độc

thỏ có thể chịu đựng được liều độc cao hơn gấp xấp xỉ 70 lần so với người 5mg atropin gây

độc nặng ở người nhưng chó và thỏ ăn với lượng lớn hơn 100 lần (500 mg) vẫn không chết

- Gia súc có sừng rất mẫn cảm với tetracyclin, chloroform và kim loại nặng đặc biệt là thủy ngân

- Ngựa mẫn cảm với độc tố nấm đặc biệt là stachybotrys alternans và dendrodochium

toxicum và stibium kalium tartaricum

- Gia cầm mẫn cảm hơn với muối ăn, cyanhydric

- Mèo mẫn cảm với a carbonic

Korneven (1912) đã sắp xếp thứ tự mẫn cảm của gia súc đối với đa số chất độc như sau:

- Gia cầm thường ít mẫn cảm hơn với độc tố nấm; chó với dầu crotono; mèo với

apomorphin; dê với thuốc lá, hạt thầu dầu; gà với strychnin; thỏ với atropin (Radkevich, 1952)

* Đặc điểm giải phẫu ở các loài động vật khác nhau ảnh hưởng đến tác dụng của chất độc

- Động vật nhai lại lưu giữ một lượng lớn thức ăn trong dạ cỏ, làm kéo dài thời gian hấp thu chất độc Độc tính của chất độc giảm do chất độc đã qua chuyển hóa bởi hoạt động của vi sinh vật trong dạ cỏ Tuy nhiên, quá trình chuyển hóa sinh học trong dạ cỏ cũng có thể

hoạt hóa dẫn đến làm tăng độc tính của một số tác nhân gây độc (ví dụ, nitrat chuyển hóa thành nitrit)

- Ngựa, chuột, thỏ không có khả năng nôn sinh lý do cấu tạo giải phẫu, vì vậy chất độc lưu giữ trong đường tiêu hóa, gây độc mạnh hơn so với những động vật có thể nôn được

- Những con vật thiếu sắc tố ở da sẽ dễ bị tác động của các chất độc gây nhiễm độc

quang học (phototoxicosis)

- Hàng rào máu - não ngăn cản chất độc xâm nhập vào trong não ở một số động vật, hàng rào máu - não kém phát triển, tạo điều kiện cho chất xâm nhập vào não, dẫn đến ngộ độc

(ví dụ, ngộ độc ivermertin ở chó Colli)

* Đặc điểm chuyển hóa liên quan đến loài và gen ảnh hưởng đến tác dụng của chất độc

- ảnh hưởng của chuyển hóa giai đoạn 1: Sự chuyển hóa các chất độc thành chất có

độc tính cao hơn giữa các loài là rất khác nhau ở chó, quá trình chuyển hóa chất diệt loài gặm nhấm fluoroacetate thành fluorocitrate xảy ra nhanh hơn và độc tính của nó lớn hơn gấp 6- 8 lần đối với chuột ở chuột và cừu chỉ hình thành một lượng rất nhỏ độc tố aflatoxin có hoạt tính sinh học, vì vậy chúng có sức đề kháng với độc tố này tốt hơn so với các loài khác

- ảnh hưởng của chuyển hóa giai đoạn 2: giữa các loài có sự khác nhau của các quá

trình chuyển hóa giai đoạn 2, dẫn đến chậm chuyển hóa và chậm thải trừ chất độc

- ở mèo và chuột Gunn sự hình thành glucuronic giảm và do vậy nhiều khả năng bị nhiễm độc các chất như phenol ở nhiều động vật này là cao

- Quá trình liên hợp với acid sulfuric của các chất độc ở lợn xảy ra yếu hơn so với ở các loài vật khác

- Acid mercapturic ít được hình thành ở chuột lang

- Không thấy có quá trình acetyl hóa các hợp chất amin thơm ở chó

b Cá thể

Cá thể trong cùng loài có thể phản ứng khác nhau với chất độc Tác dụng gây độc được xác định theo đáp ứng của cơ thể đối với chất độc

- Dị ứng: là kết quả của miễn dịch trung gian và quá trình cảm ứng trước đó đối

với một chất hóa học Những phản ứng này được coi là phản ứng quá mẫn Nhiều chất hóa học có thể gây dị ứng Phản ứng dị ứng thường đặc trưng cho loài và không liên quan đến liều lượng ở những động vật nhạy cảm, liều lượng thấp có thể gây dị ứng nghiêm trọng với một chất độc Thường quan sát thấy phản ứng dị ứng ở các cơ quan hệ tiêu hóa , hệ tim mạch, phổi, mắt, và da

- Phản ứng đặc ứng: nguyên nhân có thể do một quá trình chuyển hóa hoặc giải độc

bất thường trong cơ thể và thường có tính di truyền Phản ứng xảy ra tương tự như ở cơ thể bình thường nhưng với liều lượng rất thấp

Trường hợp ít gặp hơn là đáp ứng của những động vật có những phản ứng bất thường đối với một hóa chất độc nhất định

c Tính biệt

Phản ứng với các chất độc cũng khác nhau theo giới tính (cái và đực) ví dụ như thuốc

trừ sâu Parathion hay Potasan độc với chuột cái hơn là đực Có thể chúng có mối liên quan với hoocmon sinh dục đực

ở súc vật non chưa trưởng thành, rất ít có sự khác biệt trong phản ứng đối với

xenobiotics giữa con đực và con cái Gia súc cái thường có sức đề kháng với chất độc kém

hơn con đực, đặc biệt là con có chửa, liều rất nhỏ của cựu lõa mạch (Clavicep purpurea) đã

gây sảy thai Sự mẫn cảm khác nhau với chất độc ở con đực, con cái có liên quan đến trạng thái của cơ quan sinh sản Tuy nhiên, ở các con cái bị cắt buồng trứng và con đực bị thiến không quan sát thấy sự khác nhau này

* Sự khác nhau về hormon

Hàm lượng testosteron cao và không thay đổi ở con đực giúp quá trình chuyển hóa

chất độc mạnh hơn so với con cái Các độc tố có tác dụng giống hormon (ví dụ, mycotoxin zearalenone) có ảnh hưởng lớn đến tính biệt của súc vật

Thời kỳ con vật có chửa và cho con bú tạo ra sự thay đổi rõ rệt về hormon và chuyển hóa: kích thước các cơ quan như gan, tuyến thượng thận, buồng trứng, tử cung và

hàm lượng protein tăng rõ rệt Một số trong lượng protein tăng cường (protein microsomal) thúc đẩy quá trình chuyển hóa của chất độc Sự phát triển của nhau thai làm

tăng chuyển hóa một số xenobiotics

Bò đang cho sữa nếu nhiễm độc một số độc tố thân mỡ (DDT, polychlorirelted biphenyls (PCBs) thường bị nhẹ hơn súc vật khác vì một phần chất độc được thải qua sữa

Quá trình tiết sữa còn làm tăng kích thước và trọng lượng của ruột non, cho phép pha loãng các độc tố được hấp phụ qua đường miệng

d Tuổi

Cường độ tác động của chất độc phụ thuộc nhiều vào lứa tuổi Súc vật non, súc vật già đều mẫn cảm với chất độc hơn là súc vật trưởng thành do cơ thể súc vật non chưa hoàn thiện, chức năng giải độc kém, còn súc vật già thì các cơ quan giải độc lại bị suy yếu, sức đề kháng giảm

Chó còn bú mẹ mẫn cảm với santonin gấp 100 lần so với chó trưởng thành Tuy nhiên chó con lai chịu được liều atropin cao hơn chó lớn Sự đa dạng trong phản ứng cơ thể của súc

vật non đối với các chất độc được giải thích bằng sự phát triển chưa đầy đủ (chưa hoàn thiện) của các cơ quan, tổ chức về hình thái cũng như về chức năng (chủ yếu là hệ thần kinh) và sự

thay đổi nhanh chóng về trọng lượng cơ thể Theo Radkevich, liều chết của chất độc nếu ở ngựa 4-15 tuổi là 1 thì ở ngựa 1tuổi là 1/2, 6 tháng tuổi là 1/4, 3 thnág tuổi là 1/8 và 1 tháng tuổi là 1/16 - 1/24

Súc vật sơ sinh mẫn cảm đặc biệt với chloroform, morphin nhất là bê, nghé, ngựa con

* Tuổi súc vật ảnh hưởng đến khả năng hấp phụ chất độc qua màng tế bào:

Niêm mạc đường tiêu hóa và hàng rào máu - não ở con vật non kém phát triển hơn, vận chuyển chủ động hiệu quả kém hơn con đã trưởng thành ở súc vật non, lượng enzym chuyển hóa chất độc ít hơn và chất lượng kém hơn súc vật trưởng thành

Những thay đổi trong cấu tạo cơ thể ảnh hưởng đến sự phân bố và tàng trữ chất độc

Cơ thể súc vật sơ sinh chứa nhiều nước hơn và ít mỡ hơn, trong khi những động vật già mất đi các protein cấu trúc nhưng lại tăng tích lũy mỡ và collagen

e Khối lượng cơ thể

Đại gia súc có thể chịu được độc cao hơn so với tiểu gia súc vì ở đại gia súc chất độc được pha loãng hơn trong máu dẫn đến tác dụng của chất độc yếu đi Nếu liều gây độc hoặc liều chết của ngựa và trâu, bò là 1 thì lợn sẽ là 1/5 - 1/20, chó, dê, cừu là 1/10 - 1/20, mèo và

chim là 1/20 - 1/50 (Frohner - Volker) Gia súc béo bị ngộ độc các chất độc tích lũy trong mỡ

ở liều cao hơn gia súc gầy

f ảnh hưởng của quá trình phân bố và đào thải đến tác dụng của chất độc

* Sự phân bố và tàng trữ chất độc làm tăng hoặc giảm nồng độ của chúng ở các thụ thể

Các chất tan nhiều trong mỡ có thể tích lũy trong một số cơ quan nhất định (ví dụ thuốc trừ sâu DDT tích lũy trong mô thần kinh)

Sự liên kết xenobiotics với các chất nội sinh, như protein huyết tương làm tăng tích lũy xenobiotics trong cơ thể nhưng có thể hạn chế bớt độc tính

Bệnh gan với triệu chứng ứ mật ngăn cản quá trình bài tiết, dẫn đến tích lũy một số chất độc trong máu Khi các sắc tố thực vật bài tiết trong mật được lưu giữ laị trong máu và vận chuyển lên da sẽ xuất hiện sự cảm quang do ánh sáng mặt trời làm cho các sắc tố này biến thành photodinamic

* Các chất lạ có thể cạnh tranh nhau vị trí liên kết với protein huyết tương

Sự liên kết với protein huyết tương hạn chế hấp thu chất độc qua màng tế bào, ngăn cản gắn chúng với thụ thể

Chất ít độc hoặc không độc có thể chiếm chỗ chất độc trong liên kết với protein huyết tương, kết quả là: (1) Chất độc bị chiếm chỗ chuyển thành dạng tự do và độc tính của nó tăng

thêm Ví dụ phenylbutazole chiếm chỗ warfarin trong liên kết với protein huyết tương, do đó tăng độc tính của warfarin; (2) Chất được thay thế trong liên kết với protein huyết tương có thể được bài tiết nhiều hơn, dẫn đến giảm độc tính

* Sự khác nhau trong vận chuyển chủ động các acid hay các base qua thận

Sự vận chuyển này có thể ảnh hưởng đến sự đào thải chất độc (ví dụ sự bài tiết chất diệt cỏ 2, 4 - dichlorophenoxyacetic ở chó kém do hệ vận chuyển chất hữu cơ kém phát triển)

g Yếu tố bệnh lý

Bệnh gan có thể là nguyên nhân làm giảm các quá trình tổng hợp các cao phân tử liên kết có chức năng bảo vệ, dẫn đến tăng tác dụng của chất độc Glutathione, ligandin và metallothionein là những ví dụ về cao phân tử liên kết do gan tổng hợp

Khả năng bị ngộ độc cao khi có bệnh gan, thận… nơi mà chất độc bị tiêu độc và đào thải Bệnh thận làm thay đổi quá trình tái hấp thu của thận, ảnh hưởng đến đào thải chất độc Kích thích nhu động ruột non sẽ làm giảm thời gian vận chuyển và hấp thu chất độc theo đường uống Trong trường hợp viêm hoặc loét dạ dày làm tăng hấp thu chất độc

- Súc vật sau khi làm việc nặng nhọc, mệt mỏi dễ bị ngộ độc hơn Theo Ivanov Cmoleski khi bị căng thẳng thần kinh hoặc thần kinh trung ương bị ức chế hoặc kích thích đều

dễ bị nhiễm độc hơn trạng thái bình thường

h Hiện tượng cơ thể nhờn với chất độc

Là hiện tượng một số cá thể dần dần tự thích nghi và có sức chống chịu với liều lượng

có thể gây độc hoặc gây chết các cá thể khác Súc vật hay nhờn với các chất độc như: asen, atropin, morphin, ricin Ví dụ: Chó bị quen với morphin chỉ sau 3 lần sử dụng Hiện tượng quen, nhờn có thể gặp ở hầu hết các chất độc Sức đề kháng của cơ thể với một chất độc bị suy giảm khi mắc bệnh truyền nhiễm, kí sinh trùng, ngộ độc các chất khác Trong cùng một

cơ thể đã quen với chất độc như morphin hoặc cocain nhiều trường hợp hệ thần kinh có thể chịu được với liều gây độc cao hơn nhưng các cơ quan khác như ruột, gan, thận lại mẫn cảm hơn với những chất này

4.3 Các yếu tố môi trường

a Đường xâm nhiễm chất độc

Chất độc có thể xâm nhiễm vào cơ thể qua miệng, da và đường hô hấp Trong điều trị

có thể qua đường tiêm (bắp, dưới da, tĩnh mạch) Đường xâm nhiễm ảnh hưởng đến quá trình

chuyển hóa chất độc Chất độc qua miệng và xoang bụng trước tiên là đến gan, trong khi đó chất độc xâm nhập qua đường hô hấp lại tiếp cận trước tiên với phổi

- Chất độc xâm nhiễm qua đường tiêu hóa: Phụ thuộc vào các yếu tố như độ rỗng của

dạ dày, khả năng nôn sinh lý Những súc vật như lợn, chó, mèo khi ăn phải chất độc có tính

chất kích thích niêm mạc đường tiêu hóa (sulphat đồng…) thì chất độc dễ bị loại thải do nôn

Vì vậy ít thấy những súc vật này bị ngộ độc những chất đó

- Chất độc nhiễm qua da: súc vật thường bị trúng độc độc tố nọc rắn, côn trùng đốt, các thuốc trị ngoại ký sinh trùng khi bôi, phun lên da

- Chất độc bay hơi nhiễm qua đường hô hấp

* Vị trí, loại mô hấp thu chất độc có thể ảnh hưởng đến độc tính của chất độc

- Khả năng hấp thu qua các vùng da khác nhau của cơ thể là khác nhau Ví dụ, vùng da mỏng nhiều mạch máu như vùng bẹn dễ hấp thu chất độc hơn những vùng da dầy hoặc vùng

da bị sừng hóa

- Tiêm vào vùng có nhiều mạo mạch sẽ thúc đẩy quá trình hấp thu chất độc

- Sự tích lũy trong mô liên kết và kho dự trữ mỡ làm chậm quá trình hấp thu chất độc

* Sự Phân nhỏ liều lượng hàng ngày làm giảm độc tính đối với các chất gây ngộ độc

cấp tính, được chuyển hóa và bài tiết nhanh Nếu tác nhân gây độc là một chất độc tích lũy, có tác dụng mãn tính, độc tính ít bị ảnh hưởng bởi sự phân nhỏ liều lượng hơn

b Khối lượng và nồng độ của chất độc

* Khối lượng và nồng độ của chất độc ảnh hưởng đến mức độ và tỷ lệ phơi nhiễm chất

độc Một chất có thể gây độc với liều lượng thấp nếu được pha loãng trong thức ăn cho súc vật ăn cả ngày theo chế độ tự do

* Quy tắc về khối lượng và nồng độ cho phép đánh giá độc lực của chất độc qua phơi

nhiễm tự nhiên

Ví dụ, liều lượng nitrat gây độc đưa qua ống thông vào đường tiêu hóa là 200 mg/kg thể trọng đối với trâu bò, nhưng lại là 1000- 2000 mg/kg thể trọng nếu được phân bổ tự nhiên trong cỏ

c Nhiệt độ môi trường

- Nhiệt độ môi trường thấp sẽ đẩy nhanh quá trình chuyển hóa chất độc trong cơ thể Trong

trường hợp này có thể do hoạt động chuyển hóa của cơ thể tăng để giữ ấm cho cơ thể động vật

- Nhiệt độ có thể ảnh hưởng đến lượng và kiểu tiêu thụ thức ăn của súc vật, do đó sự

phơi nhiễm với độc tố trong thức ăn cũng thay đổi

- Nhiệt độ môi trường cao làm tăng lượng nước tiêu thụ, tăng phơi nhiễm chất độc qua

nước Súc vật khát nước có thể uống nhanh và hấp thu một lượng chất độc qua nước

- Nhiệt độ môi trường cao làm tăng sự mẫn cảm của cơ thể đối với chất độc, thay đổi

quá trình chuyển hóa hoặc điều tiết nhiệt Các chất oxy hóa làm tăng nhiệt độ cơ thể và tác dụng gây độc của chúng tăng khi trời nóng Nhiễm độc thuốc trừ sâu qua da có thể nặng hơn khi thời tiết nóng Lúc này, máu chuyển nhiều đến da để làm mát da, nhưng máu tập trung nhiều lại tạo điều kiện hấp thu nhanh thuốc trừ sâu

d áp suất không khí

Những thay đổi đáp ứng của cơ thể với các chất độc thường liên quan đến những thay đổi về áp suất oxy trong môi trường Khí oxy cao áp được sử dụng để xử lý nhiễm độc carbon monoxide, barbiturat, cyanide

e Chế độ ăn uống và dinh dưỡng

- Các chất độc có thể bị khử độc tính bởi thành phần thức ăn tự nhiên hoặc các tác

nhân trị liệu được đưa vào cơ thể Ví dụ: Acid phytic (inositol hexaphosphate) ở thực vật có

thể tạo chelat với các kim loại và khoáng chất, từ đó làm giảm sự hấp thu của chúng

- Canxi và kẽm trong thức ăn thực tế ảnh hưởng đến quá trình hấp thu chì, cạnh tranh lẫn nhau hệ vận chuyển cation hóa trị 2

- Tanin và protein tạo phức với các chất độc và giảm sự hấp thu của chúng

* Sự ngon miệng có thể làm tăng lượng chất độc được đưa vào cơ thể Ví dụ, chất diệt

loài gặm nhấm có vị thơm bao parafin được dùng để làm tăng sự ngon miệng, vì vậy tăng lượng tiêu thụ với loài gặm nhấm

* Thiếu hoặc quá thừa dinh dưỡng ảnh hưởng đến tác dụng của chất độc

- Súc vật bỏ ăn sẽ bị thiếu năng lượng, glucose trong máu giảm dẫn đến giảm hoạt tính các enzym chuyển hóa chất độc

- Thức ăn thiếu protein làm suy yếu tổng hợp enzym, hoạt tính của men MFO, nồng

độ glutathione trong gan giảm

- Thiếu vitamin, đặc biệt là vitamin E và C chống oxy hóa dẫn đến làm tăng quá trình tổn thương tế bào do hình thành gốc tự do

f Nguyên nhân gây ngộ độc

Nguyên nhân gia súc bị ngộ độc thường là do ăn phải hoặc uống, thở hoặc qua da những chất độc có trong tự nhiên hay do con người gây ra

+ Nguồn khoáng chất gây độc: Chủ yếu là nước có chứa flor, nitrat có thể gây chết người và gia súc Molypden, selen có nguồn gốc từ đất có thể gây độc cho bò

+ Độc tố thực vật: Có nhiều loại chất độc tố thực vật

+ Chất độc công nghiệp: Chì (Pb) và arsen (As) là sản phẩm ô nhiễm của công nghiệp

Khí flor, bụi, khói có chứa flor cũng là sản phẩm của các nhà máy công nghiệp - Nhiễm độc đồng, molypden, ảnh hưởng tia phóng xạ qua các nhà máy điện nguyên tử, nước thải từ các nhà máy có chứa phenol

+ Hóa chất bảo vệ thực vật: gây nên ngộ độc cho nhiều loài gia súc Đặc biệt ngộ độc thuốc trừ sâu với gia cầm trong đó quan trọng nhất là phospho và phospho kẽm

+ Thuốc thú y: Dùng quá liều

+ Thức ăn và nước uống: Cỏ đá (cỏ 3 lá) có chứa dicumarol, solanin ở mầm khoai tây,

sản phẩm lên men từ thức ăn thiu, ôi, các loại củ, hạt, nấm độc, v.v nitrat, petrol, ether, kim loại nặng trong nước là nguyên nhân gây ngộ độc cho gia súc, gia cầm

Câu hỏi ôn tập

1 Khái niệm độc chất học và các lĩnh vực nghiên cứu của độc chất học?

2 Đối tượng, nhiệm vụ của độc chất học thú y?

3 Khái niệm chất độc và phân loại chất độc?

4 Khái niệm ngộ độc và phân loại ngộ độc?

5 Trình bày sự xâm nhập của chất độc qua màng tế bào?

6 Nêu các cách xâm nhập của chất độc vào cơ thể?

7 Giải thích sự phân bố và chuyển hoá chất độc trong cơ thể?

8 Nêu các đường thải trừ chất độc?

9 Nêu khái niệm chất ưa điện tử (Electrophile) và tác hại của nó?

10 Nêu khái niệm gốc tự do (Free radical) và tác hại của nó?

11 Nêu khái niệm chất ái nhân (Nucleophile) và tác hại của nó?

12 Nêu khái niệm chất phản ứng oxy hóa khử (Redox) và tác hại của nó?

13 Trình bày cơ chế gây độc đặc trưng trên cơ quan, tổ chức của chất độc?

14 Giải thích ảnh hưởng của chất độc đến các cơ quan, tổ chức?

15 Trình bày các yếu tố cơ thể ảnh hưởng đến tác dụng của chất độc?

16 Trình bày các yếu tố thuộc về chất độc ảnh hưởng đến tác dụng của chất độc?

17 Trình bày các yếu tố môi trường ảnh hưởng đến tác dụng của chất độc?

Chương II Chẩn đoán và điều trị ngộ độc

Nội dung chương 2 bao gồm các kiến thức về các bước chẩn đoán ngộ độc Các biện pháp phòng và điều trị ngộ độc cũng được giải thích cụ thể trong chương này

1 Chẩn đoán ngộ độc

1.1 Khái niệm

Chẩn đoán ngộ độc là việc đánh giá, phát hiện các dấu hiệu, triệu chứng của sự rối loạn chức năng của các cơ quan, tổ chức của cơ thể để tìm ra nguyên nhân gây ngộ độc, nhằm điều chỉnh những tác dụng của chất độc, xử lý và điều trị ngộ độc, nhiễm độc

Chẩn đoán ngộ độc bao gồm các loại sau:

a Chẩn đoán lâm sàng (clinical diagnosis): được thực hiện trước tiên để xác định các hệ cơ

quan nào bị ảnh hưởng bởi chất độc (ví dụ: sốc, động kinh nghiêm trọng, ngừng hô hấp…),

theo dõi và khống chế các triệu chứng để cứu sống bệnh súc

b Chẩn đoán tổn thương bệnh lý (lesion diagnosis) được thực hiện để mô tả những biến đổi

bệnh lý ở mô, tổ chức (ví dụ: hoại tử trung tâm tiểu thùy gan)

c Chẩn đoán bệnh căn (etiologic diagnosis): Đây là chẩn đoán quan trọng nhất, nhằm xác định nguyên nhân gây độc hoặc nguồn gây độc, là cơ sở để tiến hành các biện pháp trị liệu và phòng chống cụ thể Trong quá trình chẩn đoán nguyên nhân gây ngộ độc cho súc vật cần lưu ý:

- Khi chưa chẩn đoán được nguyên nhân gây độc không nên sử dụng các loại thuốc đối kháng để giải độc

- Bảo vệ sức khoẻ cộng đồng, tránh những chất độc tồn đọng trong chuỗi thức ăn thông qua việc khẳng định được chất cụ thể gây độc

- Xác định trách nhiệm và tránh được thiệt hại do ngộ độc, nhiễm độc gây ra

1.2 Chẩn đoán ngộ độc

Ngộ độc là loại bệnh xảy ra hàng loạt với một lượng lớn súc vật Vì vậy việc chẩn đoán sớm và chính xác là bước rất quan trọng để phòng và điều trị ngộ độc có hiệu quả Chẩn đoán ngộ độc bao gồm các bước sau:

a Thu thập thông tin về nguyên nhân và điều kiện gây ngộ độc

Vai trò của cán bộ thú y là tìm được nhiều thông tin có thể sử dụng trong thực tế chẩn đoán Qua hỏi trực tiếp những người chăn nuôi, chủ gia súc Thu các thông tin về loài, số lượng súc vật bị ngộ độc, loại thức ăn cho gia súc ăn trước đó vài tuần và thời điểm xảy ra ngộ độc

Ngộ độc thường xảy ra do khâu cho ăn, chăm sóc và sử dụng súc vật Một trong những nguyên nhân gây ngộ độc thường xuyên nhất đối với gia súc chăn thả là cây cỏ độc

Đối với súc vật nuôi nhốt, ngoài các thực vật độc ra, súc vật còn bị ngộ độc bởi thức

ăn bị hỏng, ôi thiu, thức ăn nhiễm nấm mốc, vi khuẩn và độc tố của chúng

Gia súc, gia cầm còn bị ngộ độc bởi các hóa chất BVTV, như các hợp chất clor hữu

cơ, phosphor hữu cơ, một số hợp chất vô cơ như carbamid, muối ăn, sulfat đồng, calci và natri asenat, natri fluorid, phosphot kẽm các chất hóa học là phân hữu cơ cũng có thể gây ngộ độc Ngoài ra súc vật còn bị ngộ độc bởi nọc độc khi bị động vật độc cắn (rắn, nhện, ong )

Cần xác định xem có xảy ra sự phơi nhiễm với loại chất độc (độc tố) đã được biết đến hoặc bị nghi ngờ không?

Hỏi chủ gia súc những thay đổi về địa điểm, nguồn thức ăn, việc sử dụng chất hoá học

(ví dụ: phun thuốc diệt côn trùng, bón phân cho đồng cỏ, sử dụng thuốc thú y điều trị cho súc vật) và những ứng dụng khác có thể gây ngộ độc, nhiễm độc (bảng 2.1) Nếu cần thiết phải

kiểm tra nơi nuôi nhốt súc vật

Sự có mặt của một loại chất độc trong môi trường hay thậm chí súc vật đã ăn phải chất độc đó chưa đủ để khẳng định được nguyên nhân gây ngộ độc Đây mới chỉ là những gợi ý cho phương hướng điều tra tiếp theo, đó là:

- Khẳng định được sự phơi nhiễm với chất độc là đủ để gây ngộ độc

- Ghi lại các triệu chứng lâm sàng, những biến đổi về trao đổi chất, biến đổi ở các mô điển hình trong quá trình súc vật phơi nhiễm với với chất độc bị nghi ngờ

- Xác định mức độ gây độc của chất độc đối với cơ quan hay mô đích

Bảng 2.1 Những thông tin cần thu thập để chẩn đoán ngộ độc, nhiễm độc ở vật nuôi

* Tiểu sử tình trạng sức khoẻ của bệnh súc

Tình hình bệnh tật trong 6 tháng trước khi súc vật bị ngộ độc

Tình hình phơi nhiễm với chất độc của các súc vật khác trong vòng 30 ngày trước khi xảy ra ngộ độc

Lịch tiêm phòng

Các biện pháp trị liệu, phun, tẩy thuốc trong 6 tháng về trước

Lần khám bệnh cuối cùng của bác sỹ thú y

Quy mô đàn (đối với súc vật nuôi theo đàn)

Súc vật mua về hay được nuôi tại gia đình

Tình trạng ốm, chết của đàn (đối với súc vật nuôi theo đàn)

Cá thể đầu tiên bị ngộ độc (bị ốm) được phát hiện: cần tìm hiểu con vật này đã sống

khoẻ mạnh trong thời gian bao lâu? Hiện tượng ngộ độc đã xuất hiện trong đàn khi nào?

* Dữ liệu về môi trường

Thu thập các dữ liệu về:

- Nơi ở của súc vật (ví dụ: đồng cỏ, rừng, lô đất, feedlot, gần sông hoặc ao; Chuồng nuôi, Khu nhà kín có hệ thống thông gió; ở trên sàn gỗ giát trên hố phân, gần đường tàu hoả, gần khu công nghiệp, gần bãi rác)

- Những thay đổi gần nhất về sự phơi nhiễm với môi trường (ví dụ: sự di chuyển, phun chất diệt côn trùng, chất diệt loài gặm nhấm, xây dựng mới, cải tạo các khu nhà cũ, di chuyển phân…)

* Dữ liệu về khẩu phần ăn, nước uống của súc vật

- Chế độ ăn: Những thay đổi về khẩu phần ăn gần đây (số lần cụ thể có liên quan đến các triệu chứng đã quan sát được) Sự thay đổi phương thức cho ăn (ví dụ: từ phương thức cho ăn hạn chế sang phương thức cho ăn tự do) Sự có mặt của các thức ăn ôi thừa và bị

hỏng

- Nguồn nước uống, thay đổi trong việc cung cấp nước uống

b Kiểm tra các triệu chứng lâm sàng

Bệnh do ngộ độc thường được phân biệt với các bệnh khác do sự đa dạng về các triệu chứng lâm sàng Nguyên nhân ở đây là do nguồn gốc, tính chất lý hóa, động học của chất độc,

sự mẫn cảm của súc vật

Để chẩn đoán ngộ độc cần quan sát các triệu chứng lâm sàng sau:

Bảng 2.2: Triệu chứng lâm sàng thường gặp ở gia súc bị ngộ độc

Ăn nhiều Khát nhiều

Đa niệu Khó thở

Vàng da Chảy máu Hemoglobin-niệu Huyết niệu Kiệt sức Sốt Yếu

Ngộ độc cấp thường xảy ra với các triệu chứng liên quan đến các hệ cơ quan: tiêu hóa, thần kinh, hô hấp, tuần hoàn, tiết niệu

Những dấu hiệu thường xuyên nhất của ngộ độc đường tiêu hóa là: Tiết nước bọt, nôn,

chướng hơi, ỉa chảy, có thể táo bón với sự biến đổi của phân (chứa chất nhầy, máu ), đau

bụng và đôi khi nổi mề đay

Các dấu hiệu của ngộ độc thần kinh thường là: tăng quá trình hưng phấn thần kinh biểu hiện: bồn chồn không yên, trạng thái thao cuồng (có xu hướng di chuyển về phía trước,

chân trước co và đạp mạnh), co giật, thở mạnh, co giật kiểu động kinh và kiểu giật rung

thường quan sát thấy ở ngộ độc chì, atropin, veratrin, anconitin và picrotoxin

Sau trạng thái co giật (hoặc ngay lập tức) có biểu hiện ức chế, thể hiện tê liệt và liệt

Các dấu hiệu về hô hấp thường là thở gấp, thở khó, ngạt thở, ho, chảy nước mũi, tím tái, bồn chồn

Các triệu chứng về tim mạch: mạch nhanh, yếu

Các triệu chứng về tiết niệu: có hiện tượng đái nhiều, đái dắt, xuất hiện albumin niệu, huyết niệu, tế bào biểu mô thận trong nước tiểu hoặc bí đái trong một số trường hợp

Khi bị rối loạn trao đổi khí, súc vật rất khó thở, mạch nhanh, kết mạc mắt đỏ, co

giật, thân nnhiệt hạ, hôn mê, chết (ngộ độc các sản phẩm thực vật chứa cyano, ngộ độc nitrat, nitrat )

Rối loạn đông máu khi bị rắn độc cắn (do độc tố cardiotoxin trong nọc rắn)

Viêm dộp da do chất nhạy cảm quang học chứa trong một số loại cỏ làm thức ăn chăn

nuôi (Fagopyrum vulgare, Fagopyrum esculentum )

Những triệu chứng lâm sàng thường là những thông tin có giá trị được sử dụng để chẩn đoán ngộ độc Tuy nhiên, nếu chỉ dựa vào các triệu chứng lâm sàng cũng chưa đủ để kết luận về chất gây ngộ độc vì hàng ngàn các chất hoá học khác nhau có thể gây ra những triệu

chứng tương tự ở một số cơ quan nhất định của cơ thể (nói cách khác là cơ quan và mô có thể

có phản ứng tương tự với nhiều chất hoá học khác nhau)

Nhiều bệnh do nhiễm khuẩn, rối loạn nội tiết, rối loạn trao đổi chất gây ra các triệu

chứng giống ngộ độc (ví dụ như nôn, động kinh…)

Sự tiến triển của các triệu chứng lâm sàng cũng có giá trị chẩn đoán trong ngộ độc Bác sĩ thú y khi khám bệnh có thể chỉ thấy được một trong các giai đoạn tiến triển của căn bệnh Vì vậy cần hỏi chủ gia súc về những triệu chứng khác nếu có

Thời gian xuất hiện và thời gian duy trì các triệu chứng lâm sàng có thể giúp nhận dạng một vài chất độc và loại bỏ những chất độc khác

Tỷ lệ súc vật bị ngộ độc và tỷ lệ chết cũng có thể giúp xác định loại chất độc, sự tồn tại và hàm lượng của chất độc

Ngoài ra còn có các yếu tố khác có thể ảnh hưởng đến khả năng mẫn cảm của súc vật với chất bị nghi là gây độc, đó là: (1) Loài gia súc; (2) Tính biệt; (3) Sự tương tác giữa chất độc với các chất dinh dưỡng, các loại thuốc điều trị hay chất hoá học khác; (4) Stress hay tổn thương bệnh lý ở cơ quan, tổ chức trước khi bị ngộ độc

- Ngộ độc bán cấp: tiến triển trong vài ngày, sau khi điều trị có thể khỏi, có trường hợp chết

- Ngộ độc mãn: tiến triển chậm, triệu chứng lâm sàng không rõ, thường xảy ra khi súc vật bị nhiễm chất độc thường xuyên, kéo dài Triệu chứng thường là ở đường tiêu hóa hơn là thần kinh

* Tiên lượng (prognose)

Tiên lượng của bệnh do ngộ độc được xác định dựa trên mức độ nặng nhẹ của bệnh, bản chất và liều lượng chất độc cũng như khả năng trung hòa, đào thải chất độc khỏi cơ thể

- Trong các triệu chứng về thần kinh, triệu chứng kích thích thần kinh được coi là có tiên lượng tốt hơn là trạng thái trầm uất Xấu nhất là triệu chứng bại liệt, thường dẫn đến chết

Co giật không phải lúc nào cũng có tiên lượng xấu

- Bản chất của chất độc có ý nghĩa trong việc đánh giá tiên lượng Loài vật ăn cỏ khi

bị ngộ độc độc tố thực vật thường có tiên lượng tốt hơn ngộ độc các chất độc có nguồn gốc khoáng hoặc tổng hợp, do khó xác định được lượng các chất này đã hấp thu vào máu và

chúng thường được chậm thải trừ ra khỏi cơ thể (ví dụ, asen, chì, thủy ngân )

- Các triệu chứng niêm mạc dạ dày, ruột xuất huyết nhất là ở súc vật non, suy giảm hoạt động tim mạch, trụy tim mạch

- Súc vật bị ngộ độc nhưng nôn được có tiên lượng tốt hơn là không nôn

c Kiểm tra các tổn thương bệnh lý

Việc xác định chính xác các cơ quan, mô và các qúa trình trao đổi chất chịu ảnh hưởng nhiều nhất bởi chất độc là một yếu tố quan trọng trong chẩn đoán ngộ độc Đặc tính của các

hệ cơ quan có thể sử dụng để đưa ra những chẩn đoán phân biệt phù hợp với những dấu hiệu lâm sàng Các chất độc khác nhau có thể gây những biến đổi đặc trưng ở các cơ quan, tổ chức

Nếu bệnh súc bị chết, cần mổ khám kỹ và thu thập các mẫu thích hợp Việc mổ khám

tổng thể xác bệnh súc cần được thực hiện bởi chuyên gia độc chất học và chuyên gia bệnh lý

Những tổn thương bệnh lý do ngộ độc thường là: viêm dạ dày ruột, gan nhiễm mỡ, hoại tử giữa tiểu thùy gan, sưng vỏ thận, hemoglobin niệu, tim phì đại, tích nước xoang ngực, phù kẽ phổi, mắt sưng tấy Nhiều chất độc gây các tổn thương bệnh lý đại thể và vi thể đặc trưng

Chất chứa dạ dày, ruột cần được kiểm tra về màu sắc, sự có mặt của cây cỏ, các vật lạ, viên thuốc, nang thuốc

Các mẫu tổ chức cần được bảo quản trong dung dịch đệm formalin 10% để kiểm tra bệnh tích vi thể

Ribac và Gorii dựa vào tác động của chất độc đến các cơ quan của cơ thể và những biến đổi bệnh lý ở các cơ quan này, chia chất độc thành 6 nhóm:

- Chất độc đường ruột: gồm: hợp chất phosphor, asen, thủy ngân, bari, bismus và

một số saponin, alcaloid (morphin, protoveratrin ) glycoalcaloid (solanin ) Các chất độc

này biến đổi chủ yếu ở ruột già, gan và các cơ quan tiêu hóa khác

- Chất độc thận: tổn thương chủ yếu ở nhu mô thận Gồm phosphor, asen, sắt, đồng, chì, thủy ngân và một số thực vật gây độc

- Chất độc máu: Máu màu socola: methemoglobin- nitrat, nitrit Gây hủy huyết

(hemolyse): saponin Tăng độ nhớt của máu: toxanbumin

- Chất độc gây dãn mạch, hạ huyết áp: làm tổn thương thành mạch: các muối bari, asen

- Chất độc xương: gây osteonopoza (thủy ngân), tăng phát triển mô xương (ngộ độc cấp các hợp chất phosphor, fluor)

- Chất độc da: gây tổn thương da như phosphor, clor, iod, các chất photosensibiliti Cần lưu ý là sự phân chia trên đây chỉ mang tính chất tương đối Chất độc trong các nhóm trên không phải lúc nào cũng gây ra những biến đổi như đã miêu tả Đôi khi các chất độc gây ra những biến đổi bệnh lý rất đa dạng và với mức độ khác nhau ở các súc vật bị ngộ độc

Biến đổi bệnh lý thường rõ nét trong các trường hợp ngộ độc mạn tính

- Ngộ độc alcaloid thường đi liền với các biến đổi bệnh lý như: khó thở, các cơ quan ứ máu, xuất huyết Khi mổ khám xác định động vật bị ngộ độc, có thể thấy mùi đặc trưng

d Các xét nghiệm cơ bản cần thiết

Các xét nghiệm cơ bản giúp phát hiện mức độ huỷ hoại đặc trưng đối với các cơ quan,

tổ chức, góp phần xác định chất gây độc và định hướng trong điều trị Các xét nghiệm này bao gồm:

* Các xét nghiệm máu: (1) Các chỉ tiêu sinh lý máu: Số lượng hồng cầu, bạch cầu, công thức bạch cầu Tốc độ máu đông (prothrombin time- PT, thrombopastin time - PTT); (2)

Các chỉ tiêu sinh hóa máu: hoạt độ một số enzym như SGOT, SGPT, choliesterase Điện

giải máu (canxi, magiê, kali, natri) pH máu, độ kiềm dự trữ trong máu, độ thẩm thấu huyết tương (osmolality)

* Các xét nghiệm nước tiểu: huyết niệu, bilirubin, hemoglobin, trụ niệu và oxalat

Ngoài ra trong những điều kiện cho phép cần triển khai:

* Điện tâm đồ: trong ngộ độc những chất gây rối loạn nhịp tim như digitalis, quinidin,

- Nấm: Xác định sự có mặt của nấm mốc gây độc và độc tố của chúng

- Vi khuẩn: Xác định sự có mặt của vi khuẩn gây độc và độc tố của chúng

- Phân tích hóa nghiệm: Xác định chất độc trong thức ăn, nước uống, trong chất chứa

dạ dày, dạ cỏ, diều (gia cầm), dịch ruột, một số cơ quan nội tạng như gan, thận

- Sinh học: cho súc vật ăn những thức ăn nghi có nhiễm chất độc, xác định độ gây độc của thức ăn bằng một số phương pháp trong độc chất học

Sự có mặt, hàm lượng của chất độc, độc tố hay dạng chuyển hoá của nó trong các tổ chức thường là dấu hiệu quan trọng nhất để xác định ngộ độc

Để chẩn đoán ngộ độc, các phân tích hoá nghiệm không nên sử dụng độc lập vì một số

lý do sau:

- Hàm lượng hoá chất độc phát hiện thấy trong mô thường tương thích với tình trạng ngộ độc; tuy nhiên, một số hoá chất gây ngộ độc nhưng lại có mặt trong tổ chức ở hàm lượng

rất thấp (dưới giới hạn kiểm tra)

- Một số chất hoá học (ví dụ như các hợp chất phospho hữu cơ) có thể gây ngộ độc mà

không phát hiện thấy trong mô bằng các phương pháp phân tích thông thường

- Một số hoá chất độc có thể tích luỹ với hàm lượng cao ở một số mô nhất định mà

không gây ngộ độc (ví dụ: hợp chất clo hữu cơ tích lũy trong mô mỡ )

- Sự kết hợp của chất độc với các tác nhân hoặc chất dinh dưỡng khác có thể làm giảm

hoạt tính chất độc lưu giữ trong mô (ví dụ như thuỷ ngân có thể kết hợp với selen và protein tạo thành một phức hợp lưu trữ trong mô mà không gây độc)

* Các phương pháp xét nghiệm độc chất hiện nay bao gồm: