Tổng hợp, cấu trúc một số dị vòng chứa nitơ mang vòng coumarin

Trang 1 ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN Trang 2 ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM NGUYỄN MỸ VÂN TỔNG HỢP, CẤU TRÚC MỘT SỐ DỊ VÒNG CHỨA NITƠ MANG VÒNG COUMARIN Ngành: Hóa hữu cơ Mã số: 8.4

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM NGUYỄN MỸ VÂN TỔNG HỢP, CẤU TRÚC MỘT SỐ DỊ VÒNG CHỨA NITƠ MANG VÒNG COUMARIN LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC THÁI NGUYÊN - 2023 ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM NGUYỄN MỸ VÂN TỔNG HỢP, CẤU TRÚC MỘT SỐ DỊ VÒNG CHỨA NITƠ MANG VÒNG COUMARIN Ngành: Hóa hữu cơ Mã số: 8.44.01.14 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Dương Ngọc Toàn THÁI NGUYÊN - 2023 LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và chân thành gửi lời cảm ơn sâu sắc của mình tới PGS TS Dương Ngọc Toàn - người đã tin tưởng giao đề tài, hướng dẫn và tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu, hoàn thành luận văn Đồng thời tôi xin gửi lời cảm ơn tới các thầy, cô giáo trong tổ Hóa Hữu cơ thuộc bộ môn Hóa học Ứng dụng, các thầy cô giáo trong trong Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm - Đại học Thái Nguyên cùng các bạn học viên cao học K29B, phòng thí nghiệm Hóa Hữu cơ đã điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi trong quá trình hoàn thành luận văn Cuối cùng, tôi xin kính chúc các thầy cô luôn mạnh khỏe, hạnh phúc và thành công trong công việc cũng như trong cuộc sống! Tôi xin chân thành cám ơn! Thái Nguyên, tháng 12 năm 2023 Học viên Nguyễn Mỹ Vân i LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan đã thực hiện việc kiểm tra mức độ tương đồng nội dung luận văn qua phần mềm Turnitin một cách trung thực và đạt kết quả mức độ tương đồng 28% Bản luận văn kiểm tra qua phần mềm là bản cứng đã nộp để bảo vệ trước hội đồng Nếu sai tôi hoàn toàn chịu trách nhiệm Thái Nguyên, tháng 12 năm 2023 Học viên Nguyễn Mỹ Vân ii MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN i LỜI CAM ĐOAN ii MỤC LỤC iii DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ iv MỞ ĐẦU 1 Chương 1: TỔNG QUAN 3 1.1 Các hợp chất có chứa vòng coumarin 3 1.1.1 Sơ lược coumarin 3 1.1.2 Các phương pháp tổng hợp vòng coumarin 4 1.2 Hoạt tính sinh học 10 1.2.1 Hoạt tính chống đông máu 10 1.2.2 Hoạt tính chống đái tháo đường 11 1.2.3 Hoạt tính chống ung thư 11 1.2.4 Hoạt tính chống lao 12 1.2.5 Hoạt tính kháng khuẩn 12 1.2.6 Hoạt tính chống oxi hóa 12 1.2.7 Hoạt tính chống nấm 13 1.3 Pyrimidine 13 1.3.1 Sơ lược về pyrimidine 13 1.3.2 Các phương pháp tổng hợp các hợp chất lai coumarin-pyrimidine 17 Chương 2: THỰC NGHIỆM 22 2.1 Sơ đồ phản ứng 22 2.2 Tổng hợp 2,4-đihiđroxiaxetophenon(giai đoạn 1) 23 2.3 Tổng hợp 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin( giai đoạn 2) 23 2.4 Tổng hợp keton ,- không no từ 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin( giai đoạn 3) 24 iii 2.5 Tổng hợp 2-aryl-4-(5’-hidroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-1,5-benzothiazepin (giai đoạn 4) 25 2.6 Tổng hợp 6-(2-amino-6-(aryl)pirimidin-4-yl)-5-hydroxy-4-metyl-2H- chromen-2-one 26 2.7 Xác định tính chất vật lý của các hợp chất tổng hợp được 27 2.7.1 Sắc ký bản mỏng 27 2.7.2 Nhiệt độ nóng chảy 27 2.7.3 Phổ hồng ngoại (IR) 27 2.7.4 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 27 2.7.5 Phổ khối lượng (MS) 28 Chương 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 29 3.1 Tổng hợp 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin (II) 29 3.2 Tổng hợp xeton ,- không no 29 3.3 Tổng hợp, cấu trúc của các hợp chất 2-aminopyrimidine mang vòng coumarin 30 3.4 Tổng hợp, cấu trúc của hợp chất benzothiazepine mang vòng coumarin 35 KẾT LUẬN 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO 41 PHỤ LỤC 50 iv DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ Hình 1 Một số dẫn xuất coumarin được sử dụng làm thuốc 2 Hình 1.1: Một số hợp chất có hoạt tính chống đông máu 11 Hình 1.2: Một số hợp chất có hoạt tính chống đái tháo đường 11 Hình 1.3: Một số hợp chất có hoạt tính chống ung thư 11 Hình 1.4: Một số hợp chất có hoạt tính chống lao 12 Hình 1.5: Một số hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn 12 Hình 1.6: Một số hợp chất có hoạt tính chống oxi hóa 13 Hình 1.7: Một số hợp chất có hoạt tính chống nấm 13 Hình 1.8 Sơ đồ tổng hợp các hợp chất lai coumarin-pyrimidine xuất phát từ 7-hydroxycoumarin 17 Hình 1.9 Sơ đồ tổng hợp các hợp chất lai benzo[f]coumarin-pyrimidine đi từ 4-hydroxybenzaldehyde 18 Hình 1.10 Sơ đồ tổng hợp các hợp chất lai coumarin-pyrimidine đi từ 3- acetylcoumarin 18 Hình 1.11 Tổng hợp một số hợp chất lai coumarin-pyrimidine 20 Hình 1.12 Tổng hợp một số hợp chất lai coumarin-pyrimidine 21 Sơ đồ 2.1 Sơ đồ tổng hợp các hợp chất xuất phát từ resorcinol 22 Hình 3.1 Phổ IR của hợp chất (V1) 31 Hình 3.2: Liên kết hydro nội phân tử xuất hiện trong hợp chất lai coumarin- pyrimidine 31 Hình 3.3 Phổ 1H NMR của hợp chất (V2) 32 Hình 3.4 Phổ HSQC của hợp chất (V2) 33 Hình 3.5 Phổ HMBC của hợp chất V2 34 Hình 3.6 Phổ LC MS của hợp chất V2 35 Hình 3.7 Phổ IR của hợp chất VI 36 Hình 3.8 Phổ 1H NMR giãn của hợp chất VI 36 iv Hình 3.9 Một phần phổ HSQC của hợp chất VI 37 Hình 3.10 Một phần phổ HMBC của hợp chất VI 37 Hình 3.11 Một phần phổ HMBC của hợp chất VI 38 Hình 3.12 Phổ LC MS của hợp chất VI 39 v MỞ ĐẦU Bệnh truyền nhiễm luôn là một vấn đề sức khỏe nghiêm trọng trên toàn thế giới do vi khuẩn lây truyền nhanh chóng trong môi trường Ở những khu vực đông dân cư, việc kiểm soát lây nhiễm chéo từ người sang người càng trở nên khó khăn Hiện nay, có nhiều loại thuốc điều trị các bệnh truyền nhiễm Tuy nhiên, thực tế đáng lo ngại là các loại vi khuẩn đang dần trở nên đề kháng với hầu hết các loại thuốc Vì vậy nhu cầu tìm kiếm các phân tử trị liệu mới đặt ra thách thức lớn cho cộng đồng khoa học trong công cuộc chống lại các căn bệnh truyền nhiễm này Cùng với sự phát triển của hóa học hữu cơ nói chung, hóa học các hợp chất dị vòng cũng đã được nghiên cứu và ứng dụng trong nhiều lĩnh vực khoa học, y học cũng như đời sống Coumarin (2H-chromen-2-one) là một hữu cơ thơm thuộc dị vòng benzopyrone Nó là một chất tự nhiên được tìm thấy trong nhiều loại thực vật và là chất kết tinh không màu ở trạng thái tiêu chuẩn Dị vòng coumarin có một vai trò quan trọng, được sử dụng trong các ngành công nghiệp khác nhau như y học, nông nghiệp, công nghiệp Các hợp chất hữu cơ có chứa vòng coumarin thường thể hiện hoạt tính sinh học đa dạng Cấu trúc độc đáo của Coumarin có khả năng đặc biệt cho phép các dẫn xuất của nó dễ dàng tương tác với nhau Do đó, coumarin được coi là thuốc chữa bệnh thu hút sự quan tâm đặc biệt do những đóng góp tiềm năng của nó trong phòng ngừa và điều trị nhiều bệnh tật Nhiều hợp chất có chứa các dị vòng này đã được sử dụng như là hoạt tính chính trong một số loại thuốc được lưu hành trên thị trường Hình 1 chỉ ra một số loại thuốc trên thị trường có chứa vòng coumarin, như warfarin [1], dicumarol [2] (thuốc chống đông máu), novobiocin [3], clorobiocin [4] (thuốc kháng sinh) 1 O O OH OH HO H2N O OH OH OO Warfarin O OH NH O OO O OO O OO Dicumarol Novobiocin Hình 1 Một số dẫn xuất coumarin được sử dụng làm thuốc Các dẫn xuất của coumarin (2H-chromen-2-one) có nhiều ứng dụng và được sử dụng trong nước hoa, dược phẩm và hóa chất nông nghiệp Nhiều dẫn xuất của coumarin phân bố rộng rãi trong nhiều thực vật [1] Các dẫn xuất của coumarin biểu lộ nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý [16], như hoạt tính chống ung thư [14], kháng viêm [19], chống oxy hoá và gây độc tế bào [20]… Dị vòng pyrimidine đã được biết tới như một hợp chất đóng vai trò chuyển hóa sinh học, là bộ khung của các phân tử thymine, cytosine, uracil – Những hợp chất cấu trúc nên acid nucleic, AND, ARN,… Bên cạnh đó, các dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine đang là đối tượng hấp dẫn để nghiên cứu về tính chất và ứng dụng của nó trong thực tiễn Các dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine có những đặc tính sinh học quý báu như dùng làm thuốc chữa các bệnh Batzelladine trong thuốc điều trị HIV, Monastrol và Fluorastrol trong thuốc điều trị ung thư hay Tenolol, Amlodipine, Nifedipine trong thuốc điều trị cao huyết áp, vv… Với ý nghĩa thực tiễn và tầm quan trọng của dị vòng chứa nitơ mang vòng coumarin cũng như chất lai coumarin- pyrimidine Chúng tôi đề xuất đề tài: “Tổng hợp, cấu trúc một số dị vòng chứa nitơ mang vòng coumarin” Mục tiêu của đề tài là: - Tổng hợp dãy ketone ,- không no đi từ chất đầu là resoxinol - Xuất phát từ các ketone ,- không no tổng hợp được chúng tôi tiến hành tổng hợp ra các hợp chất hữu cơ chứa các nhân dị vòng như: các pyrimidine, benzodiazepine,… - Khảo sát cấu trúc của các hợp chất đã tổng hợp được 2