Nghiên cứu tổng hợp và xác định cấu trúc một số hydrazone có chứa dị vòng benzodưthiazole từ 4 hydroxy 3 nitrobenzaldehyde

LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận văn kết nghiên cứu cá nhân Các số liệu tài liệu đƣợc trích dẫn luận văn trung thực Kết nghiên cứu khơng trùng với cơng trình đƣợc cơng bố trƣớc Tơi chịu trách nhiệm với lời cam đoan Thanh Hóa, tháng năm 2021 Tác giả Lê Văn Thành i LỜI CẢM ƠN Trong thời gian thực luận văn, dƣới hƣớng dẫn tận tình giáo viên hƣớng dẫn đƣợc phía nhà trƣờng, phòng sau đại học nhƣ khoa Khoa học Tự nhiên tạo điều kiện thuận lợi, có q trình nghiên cứu, tìm hiểu học tập nghiêm túc để hoàn thành luận văn Kết thu đƣợc không nỗ lực cá nhân mà cịn có giúp đỡ từ q thầy cô Lời xin bày tỏ kính trọng biết ơn sâu sắc tới Cơ TS Trịnh Thị Huấn NCS Nguyễn Thị Ngọc Mai ngƣời dành nhiều tâm huyết, tận tình hƣớng dẫn giúp đỡ tơi suốt q trình nghiên cứu hồn thiện đề tài Tơi xin chân thành cảm ơn Phịng sau đại học, thầy giáo mơn Hóa học, khoa Khoa học Tự Nhiên, trƣờng Đại học Hồng Đức tạo điều kiện, giúp đỡ thực đề tài Trong suốt q trình học tập thực đề tài, tơi ln nhận đƣợc giúp đỡ, động viên, khích lệ từ gia đình, bạn bè Đó động lực vơ q báu giúp tơi vƣợt qua khó khăn q trình thực đề tài Tơi vơ cảm ơn tình cảm giúp đỡ ngƣời dành cho Xin chân thành cảm ơn! Thanh Hóa, ngày 20 tháng năm 2021 Học viên Lê Văn Thành ii MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN ii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT v MỞ ĐẦU 1 Lý chọn đề tài Mục đích nghiên cứu Đối tƣợng, phạm vi nghiên cứu Giả thuyết khoa học: Không Nhiệm vụ nghiên cứu: Tổng hợp xác định cấu trúc hydrazone từ 3-nitro-4-hydroxybenzaldehyde Chƣơng 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan 4-hydroxy-3-nitrobenzaldehyde 1.1.1 Cấu tạo tính chất 1.1.2 Điều chế 1.1.3 Các hướng chuyển hóa 1.2 Tổng quan dị vòng benzo[d]thiazole 1.2.1 Cấu tạo tính chất 1.2.2.Các phương pháp tổng hợp benzo[d]thiazole 1.2.3 Hoạt tính sinh học hợp chất chứa dị vòng benzo[d]thiazole 15 1.3 Tổng quan hợp chất hydrazone 19 1.3.1 Cấu tạo 19 1.3.2 Tổng hợp hydrazone 20 1.3.3 Hoạt tính sinh học 21 CHƢƠNG THỰC NGHIỆM 24 2.1 Hóa chất, thiết bị sơ đồ tổng hợp 24 2.1.1.Hóa chất 24 2.1.2.Thiết bị 24 2.1.3.Sơ đồ chung tổng hợp chất 25 iii 2.2 Tổng hợp chất 25 2.2.1 Tổng hợp 4-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-nitrophenol (2) 25 2.2.2 Tổng hợp chất 2-amino-4-(benzo[d]thiazol-2-yl)phenol (3) 26 2.2.3 Tổng hợp chất N-(5-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-hydroxyphenyl)acetamide (4) 26 2.2.4 Tổng hợp chất (5) 27 2.2.5 Tổng hợp chất (6) 27 2.2.6 Tổng hợp dãy hydrazone TH1-TH8 28 2.2.7 Tổng hợp 6-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one (Zin) 28 2.3 Nghiên cứu cấu trúc 29 2.3.1 Phổ hồng ngoại 29 2.3.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 29 2.3.3 Phổ khối lượng 29 2.4 Hoạt tính sinh học 29 CHƢƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 31 3.1 Tổng hợp 31 3.1.1 Tổng hợp dị vòng benzo[d]thiazole 31 3.1.2 Phản ứng khử o-nitrophenol tạo thành o-aminophenol 31 3.1.3 Phản ứng đóng vịng oxazin tạo Zin 31 3.1.4 Phản ứng tạo ether 32 3.1.5 Tổng hợp hydrazone 32 3.2 Xác định cấu trúc 34 3.2.1 Xác định cấu trúc Zin 34 3.2.2 Xác định cấu trúc hydrazone 37 3.3 Kết thử hoạt tính sinh học chất 51 KẾT LUẬN 52 TÀI LIỆU THAM KHẢO 53 PHỤ LỤC PHỔ iv DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Viết tắt Viết đầy đủ 13 Phổ cộng hƣởng từ carbon 13 C NMR H NMR HMBC Phổ cộng hƣởng từ proton Heteronuclear Multiple Bond Coherence (phổ chiều tƣơng tác gián tiếp C-H) HSQC Heteronuclear Single Quantum Correlation (phổ chiều tƣơng tác trực tiếp C-H) IR Phổ hồng ngoại MS Phổ khối lƣợng NMR Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân q Quartet s Singlet t Triplet m Multiplet d Doublet DMF N,N-dimetylformamide Cdhh Chuyển dịch hóa học KLPT Khối lƣợng phân tử v DANH MỤC BẢNG Bảng Trạng thái, màu sắc, dung môi kết tinh hiệu suất phản ứng 33 Bảng 3.2 Số liệu phổ cộng hƣởng proton, carbon chất Zin 37 Bảng 3.3 Tín hiệu cộng hƣởng 1H NMR, 13C NMR, HSQC HMBC46 TH1 46 Bảng 3.4 Tín hiệu cộng hƣởng 1H NMR hợp chất TH1 – TH4, 48 δ (ppm), J (Hz) 48 Bảng 3.5 Tín hiệu cộng hƣởng carbon hydrazone TH1-TH4, δ (ppm) 49 Bảng 3.6 Dữ liệu phổ (+)MS TH1-TH8 51 Bảng 3.7 Kết thử họat tính kháng vi sinh vật kiểm định TH1 TH3 51 vi DANH MỤC HÌNH, SƠ ĐỒ Sơ đồ 3.1 Cơ chế đóng vịng benzo[d]thiazole 31 Sơ đồ 3.2 Cơ chế đóng vịng benzoxazin 32 Sơ đồ 3.3 Cơ chế tổng hợp hydrazone 33 Hình 3.1 Phổ cộng hƣởng từ proton chất Zin 34 Hình 3.2 Phổ cộng hƣởng từ carbon chất Zin 36 Hình 3.3 Phổ hồng ngoại hợp chất TH1 38 Hình 3.4 Phổ cộng hƣởng từ proton chất TH1 39 Hình 3.5: Hai cấu dạng syn anti hợp chất TH1 40 Hình 3.6 Phổ cộng hƣởng từ carbon chất TH1 42 Hình 3.7 Một phần phổ HSQC chất TH1 43 Hình 3.8a: Một phần phổ HMBC hợp chất TH1 44 Hình 3.8b: Một phần phổ HMBC hợp chất TH1 45 Hình 3.9 Phổ (+) MS hợp chất TH1 50 vii MỞ ĐẦU Lý chọn đề tài Trong năm gần hóa học hợp chất dị vịng phát triển cách mạnh mẽ Số lƣợng hợp chất dị vòng đƣợc tổng hợp ngày nhiều, đặc tính nhƣ tính chất chúng đƣợc nghiên cứu ngày đầy đủ hệ thống Nhiều đặc tính q báu hợp chất dị vịng đƣợc khám phá đƣợc ứng dụng vào lĩnh vực đời sống sản xuất ngày phong phú, đa dạng Các hợp chất dị vòng thơm nhận đƣợc nhiều quan tâm nghiên cứu nhà khoa học ứng dụng chúng ngành sản xuất nhƣ: hóa dƣợc, phẩm nhuộm… ngồi cịn đƣợc ứng dụng trong y học hợp chất có hoạt tính sinh học cao Trong số dị vịng thiazole tỏ trung tâm mang dƣợc tính đáng để quan tâm nghiên cứu Một số hợp chất chứa dị vòng thiazole đƣợc dùng làm thuốc nhƣ vitamin B1 (thiamine), Peniciline, Ritonavir Một vài dẫn xuất có hoạt tính giống nhƣ auxine cutokinin q trình điều hịa tăng trƣởng thực vật Bên cạnh hợp chất loại hydrazone có hoạt tính phong phú nhƣ kháng khuẩn, chống co giật, giảm đau, chống viêm, chống kết tập tiểu cầu chống ung thƣ Các hợp chất hydrazide-hydrazone đƣợc sử dụng làm chất trung gian để tổng hợp hàng loạt hợp chất hữu khác nhờ tính linh động nguyên tử hydrogen nhóm –CONHN = CH- (azomethine) Ví dụ, N-Alkylhydrazide đƣợc tổng hợp cách khử hydrazone với NaBH4, 1,3,4-oxadiazoline đƣợc đƣợc tổng hợp hydrazone đƣợc đun nóng với có mặt anhydride acetic, 2-azerantynone đƣợc tổng hợp hydrazone phản ứng với triethylamine chloro acetylchloride, 4-thiazolidinone đƣợc tổng hợp hydrazone phản ứng với acid thioglycolic Với mong muốn tổng hợp đƣợc hydrazone có chứa dị vịng benzo[d]thiazole để tạo thành hợp chất có hoạt tính sinh học phong phú, chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp xác định cấu trúc số hydrazone có chứa dị vịng benzo[d]thiazole từ 4-hydroxy-3nitrobenzaldehyde” Mục đích nghiên cứu - Nghiên cứu tổng hợp số hydrazone có chứa dị vòng benzo[d]thiazole từ 4-hydroxy-3-nitrobenzaldehyde - Xác định cấu trúc hợp chất tổng hợp đƣợc phƣơng pháp phổ đại nhƣ: IR, 1HNMR, 13C NMR, MS, HSQC, HMBC - Khảo sát hoạt tính sinh học hợp chất tổng hợp đƣợc Đối tƣợng, phạm vi nghiên cứu - 3-nitro-4-hydroxybenzaldehyde - Hợp chất loại hydrazone Giả thuyết khoa học: Không Nhiệm vụ nghiên cứu: Tổng hợp xác định cấu trúc hydrazone từ 3-nitro-4-hydroxybenzaldehyde Chƣơng 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan 4-hydroxy-3-nitrobenzaldehyde 1.1.1 Cấu tạo tính chất 4–hydroxy–3–nitrobenzaldehyde aldehyde thơm có nhóm (-OH) nhóm (-NO2) vị trí số liên kết trực tiếp vào vòng benzene [1] H O N OH O O 4-hydroxy-3-nitrobenzaldehyde điều kiện thƣờng chất bột mịn, màu vàng nhạt, tan nƣớc, tan tốt kiềm, acetone, ethanol, có nhiệt độ nóng chảy 140-1420C, nhiệt độ hóa 2950C 1.1.2 Điều chế Phƣơng pháp chung để tổng hợp 4–hydroxy–3–nitrobenzaldehyde thực phản ứng nitro hóa từ 4-hydroxybenzaldehyd với tác nhân acid acetic acid nitric điều kiện thực nghiệm thích hợp (làm lạnh 0-50C) cho hiệu suất cao, theo sơ đồ sau: HNO3 HO CHO CH3COOH, 0- 50C O2N HO CHO 1.1.3 Các hướng chuyển hóa 1.1.3.1 Khử nhóm –NO2 thành –NH2 Nhƣ biết, có nhiều cách thức để khử hợp chất nitro thơm thành amine thơm, nhƣ dùng hydrogen sinh từ phản ứng kim loại Sn, Fe acid, dùng SnCl2/HCl chất khử khác nhƣ (NH4)2S, …Khi khử môi trƣờng acid ngƣời ta thƣờng dùng kiềm để tách lấy amine thơm chúng tan nƣớc Nhóm tác giả [55] sử dụng tác nhân khử Fe/HCl sau Agarwal, “Synthesis and evaluation of antimicrobial activity of 4Hpyrimido[2,1-b] benzothiazole, pyrazole and benzylidene derivatives of curcumin,” Eur J Med Chem., vol 54, pp 366–378, 2012, doi: 10.1016/j.ejmech.2012.05.020 [42] P K Sharma, M Kumar, and V Mohan, “Synthesis and antimicrobial activity of 2H-pyrimido[2,1-b]benzothiazol-2- ones,” Res Chem Intermed., vol 36, no 8, pp 985–993, 2010, doi: 10.1007/s11164-010-0211-9 [43] P P Devmurari V.P., Pandey Shivanand, Goyani M.B., Nandanwar R.R., 1Jivani N.P., “Synthesis and anticancer activity of some novel benzothiazole-thiazolidine derivatives,” Int J ChemTech Res., vol 2, no 1, pp 681–689, 2010, doi: 10.1080/10426507.2017.1395878 [44] P Venkatesh and S N Pandeya, “Synthesis, characterisation and antiinflammatory activity of some 2-amino benzothiazole derivatives,” Int J ChemTech Res., vol 1, no 4, pp 1354–1358, 2009 [45] Q Song, Q Feng, and M Zhou, “Copper-catalyzed oxidative decarboxylative arylation of benzothiazoles with phenylacetic acids and α-hydroxyphenylacetic acids with O2 as the sole oxidant,” Org Lett., vol 15, no 23, pp 5990–5993, 2013, doi: 10.1021/ol402871f [46] R N Nadaf, S A Siddiqui, T Daniel, R J Lahoti, and K V Srinivasan, “Room temperature ionic liquid promoted regioselective synthesis of 2-aryl benzimidazoles, benzoxazoles and benzthiazoles under ambient conditions,” J Mol Catal A Chem., vol 214, no 1, pp 155–160, May 2004, doi: 10.1016/j.molcata.2003.10.064 [47] S Hout et al., “Activity of benzothiazoles and chemical derivatives on Plasmodium falciparum,” Parasitology, vol 129, no 5, pp 525–535, 2004, doi: 10.1017/S0031182004006031 [48] S Noble and J A Balfour, “Meloxicam,” vol 51, no 3, pp 424–430, 1996 [49] S Sharma et al., “Ruthenium catalyzed intramolecular C-S coupling reactions: Synthetic scope and mechanistic insight,” Org Lett., vol 18, 58 no 3, pp 356–359, 2016, doi: 10.1021/acs.orglett.5b03185 [50] S T AsundariaK C Patel, “Synthesis, characterization and antimicrobial activity of thiazole, benzothiazole and pyrimidine derivatives bearing sydnone moieties,” Pharm Chem J., vol 45, no 12, pp 725–731, 2012 [51] T Bradshaw, M F Stevens, and A Westwell, “The Discovery of the Potent and Selective Antitumour Agent 2-(4-Amino-3- methylphenyl)benzothiazole (DF 203) and Related Compounds,” Curr Med Chem., vol 8, no 2, pp 203–210, 2012, doi: 10.2174/0929867013373714 [52] T D Bradshaw, S Wrigley, D F Shi, R J Schultz, K D Paull, and M F G Stevens, “2-(4-Aminophenyl)benzothiazoles: Novel agents with selective profiles of in vitro anti-tumour activity,” Br J Cancer, vol 77, no 5, pp 745–752, 1998, doi: 10.1038/bjc.1998.122 [53] T E Gilchrist, Heterocyclic Chemistry, 3rd ed Longman, 1992 [54] U Yadav, A., Sharma, P., Ranjeeta, V., Sunder, S., Nagaich, “Microwave assisted synthesis of fluoro, chloro 2-(α-substituted aryl amino acetamido) benzothiaozle and screening for antimicrobial activities,” Pharma Res., vol 1, pp 182–187, 2009 [55] V N Telvekar, H M Bachhav, and V K Bairwa, “A novel system for the synthesis of 2-aminobenzthiazoles using sodium dichloroiodate,” Synlett, vol 23, no 15, pp 2219–2222, 2012, doi: 10.1055/s-0032-1317080 [56] Vu Thi Anh Tuyet Duong Quoc Hoan, Nguyen My Linh, Phan Thi Hoa, Hoang Thi Nhu Quynh, “Using a domestic microwave oven for synthesis of benzo[d]thiazole derivatives,” J Sci HNUE., vol 63, no 6, pp 127-135., 2018 [57] X Zhang, W Zeng, Y Yang, H Huang, and Y Liang, “Coppercatalyzed double c-s bonds formation via different paths: Synthesis of benzothiazoles from n -benzyl-2-iodoaniline and potassium sulfide,” 59 Org Lett., vol 16, no 3, pp 876–879, 2014, doi: 10.1021/ol403638d [58] Y Cheng, Q Peng, W Fan, and P Li, “Room-temperature ligand-free Pd/C-catalyzed C-S bond formation: Synthesis of 2-substituted benzothiazoles,” J Org Chem., vol 79, no 12, pp 5812–5819, 2014, doi: 10.1021/jo5002752 [59] Y Chung, Y Shin, C Zhan, S Lee, and H Cho, “Synthesis and Evaluation of Antitumor Activity of 2- and 6- [( , 3- naphthoquinone Derivatives,” vol 27, no 9, pp 893–900, 2004 [60] Y Heo, Y S Song, B T Kim, and J N Heo, “A highly regioselective synthesis of 2-aryl-6-chlorobenzothiazoles employing microwavepromoted Suzuki-Miyaura coupling reaction,” Tetrahedron Lett., vol 47, no 18, pp 3091–3094, 2006, doi: 10.1016/j.tetlet.2006.02.152 [61] Y Sun, H Jiang, W Wu, W Zeng, and X Wu, “Copper-catalyzed synthesis of substituted benzothiazoles via condensation of 2aminobenzenethiols with nitriles,” Org Lett., vol 15, no 7, pp 1598– 1601, 2013, doi: 10.1021/ol400379z [62] Z H M Amir, M., Javed, S A., “Synthesis and antimicrobial activity of pyrazolinones and pyrazoles having benzothiazole moiety,” Med Chem Res., vol 21, no 7, pp 1261–1270, 2012 60 PHỤ LỤC PHỔ S N 10 11 12 13 O 15 HN 14 O Hình PL1: Phổ cộng hƣởng từ proton chất Zin S7 N 10 11 13 12 HN O 15 14 O Hình PL2: Phổ cộng hƣởng từ carbon chất Zin P1 99 938.93cm-1 963.57cm-1 910.69cm-1 95 550.41cm-1 1377.29cm-1 1177.20cm-1 90 437.34cm-1 85 %T 80 464.38cm-1 1121.06cm-1 1137.08cm-1 2897.30 75 824.65cm-1 1106.60cm-1 1302.75cm-1 1664.23cm-1 1516.53cm-1 1484.14cm-1 60 1274.96cm-1 1701.57cm -1 3500 3000 2500 2000 1344.44cm-1 1750 1500 702.51cm-1 724.90cm-1 1254.56cm-1 1221.33cm-1 1242.40cm-1 1250 1000 cm-1 Hình PL3: Phổ hồng ngoại TH1 Hình PL4: Phổ 1H NMR TH1 P2 689.77cm-1 751.59cm-1 1316.43cm-1 1547.45cm -1 65 650.11cm-1 1049.04cm-1 1422.73cm-1 70 55 53 4000 581.73cm-1 851.82cm-1 1398.70cm-1 1600.79cm-1 3080.70cm-1 2950.36cm-1 604.12cm-1 504.47cm-1 885.61cm-1 2843.20cm-1 3316.38cm-1 750 500 400 Hình PL5: Phổ 1H NMR TH2 Hình PL6: Phổ 1H NMR TH3 P3 Hình PL7: Phổ 1H NMR TH4 Hình PL8: Phổ 13C NMR TH1 P4 Hình PL9: Phổ 13C NMR TH2 Hình PL10: Phổ 13C NMR TH3 P5 Hình PL11: Phổ 13C NMR TH4 Hình PL12: Phổ HSQC TH1 P6 Hình PL13: Phổ HMBC TH1 Hình PL14: Phổ +MS TH1 P7 Hình PL15: Phổ +MS TH2 Hình PL16: Phổ +MS TH3 P8 Hình PL17: Phổ +MS TH4 P9 P10 P11 P12