Tổng hợp cấu trúc một số hợp chất pyrimidine và 2 pyrazoline xuất phát từ n metylanilin

Các ketone ,- không no có thể cộng hợp đ ng vòng với phenylhydrazine để tạo thành dẫn xuất pyrazoline, phản ứng với guanidine tạo vòng pyrimidine… Công thức tổng quát chung của các ke

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM

TRIỆU THANH TÙNG

TỔNG HỢP CẤU TRÚC MỘT SỐ HỢP CHẤT PYRIMIDINE

VÀ 2-PYRAZOLINE XUẤT PHÁT TỪ N-METYLANILIN

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC

THÁI NGUYÊN - 2022

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM

TRIỆU THANH TÙNG

TỔNG HỢP CẤU TRÚC MỘT SỐ HỢP CHẤT PYRIMIDINE

VÀ 2-PYRAZOLINE XUẤT PHÁT TỪ N-METYLANILIN

Ngành: Hóa hữu cơ

Mã số: 8.44.01.14

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC

Người hướng dẫn khoa học: TS Dương Ngọc Toàn

THÁI NGUYÊN - 2022

LỜI CAM ĐOAN

Tôi cam đoan đã thực hiện việc kiểm tra mức độ tương đồng nội dung luận văn qua phần mềm Turnitin một cách trung thực và đạt kết quả mức độ tương đồng 21% Bản luận văn kiểm tra qua phần mềm là bản cứng đã nộp để bảo vệ trước hội đồng Nếu sai tôi hoàn toàn chịu trách nhiệm

Thái Nguyên, tháng 5 năm 2022

TÁC GIẢ CỦA SẢN PHẨM HỌC THUẬT

Triệu Thanh Tùng

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và trân thành gửi lời cảm ơn sâu sắc của mình tới TS Dương Ngọc Toàn - người đã tin tưởng giao đề tài, hướng dẫn và tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu, hoàn thành luận văn Đồng thời tôi xin gửi lời cảm ơn tới các thầy, cô giáo trong tổ H a Hữu cơ thuộc bộ môn Hóa học Ứng dụng, các thầy cô giáo trong trong Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm - Đại học Thái Nguyên cùng các bạn học viên cao học K27B, phòng thí nghiệm Hóa Hữu cơ đã tạo điều

kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi trong quá trình hoàn thành luận văn

Cuối cùng, tôi xin kính chúc các thầy cô luôn mạnh khỏe, hạnh phúc

và thành công trong công việc cũng như trong cuộc sống!

Tôi xin trân thành cám ơn!

Thái Nguyên, tháng 5 năm 2022

Học viên

Triệu Thanh Tùng

MỤC LỤC

Lời cam đoan i

Lời cảm ơn ii

Mục lục iii

Danh mục các bảng iv

Danh mục các hình v

MỞ ĐẦU 1

Chương 1: TỔNG QUAN 4

1.1 Các ketone α,β- không no 4

1.1.1 Sơ lược về các ketone α,β- không no 4

1.1.2 Các phương pháp tổng hợp các ketone α,β- không no 5

1.1.3 Tính chất của các ketone α,β- không no 9

1.1.4 Hoạt tính sinh học và khả năng ứng dụng của các ketone α,β- không no 12

1.2 Hợp chất pyrimidine 13

1.2.1 Sơ lược về pyrimidine 13

1.2.2 Các phương pháp tổng hợp pyrimidine 16

1.2.3 Tính chất của pyrimidine 20

1.2.4 Hoạt tính sinh học của pyrimidine 22

1.3 Hợp chất 2-pyrazoline 24

1.3.1 Sơ lược về 2-pyrazoline 24

1.3.2 Các phương pháp tổng hợp các hợp chất 2-pyrazoline 25

1.3.3 Tầm quan trọng của hợp chất 2-pyrazoline và hoạt tính sinh học của chúng 28

Chương 2: THỰC NGHIỆM 34

2.1 Sơ đồ phản ứng 34

2.2 Tổng hợp 4-hiđroxi-6-metylpiranoquinolin-2,5-dion (giai đoạn 1) 35

2.3 Tổng hợp 3-acetyl-4-hydroxy-n-methylquinolin-2-on (giai đoạn 2) 35

2.4 Tổng hợp các ketone α,β- không no từ

3-acetyl-4-hydroxy-n-methyl-2(1H)-quinolon (giai đoạn 3) 36

2.4.1 Tổng hợp 4-hydroxy-3-(3-(4-methoxyphenyl)acryloyl)-1-methylquinolin-2(1H)-one 37

2.4.2 Tổng hợp 4-hydroxy-1-methyl-3-(3-(m-tolyl)acryloyl)quinolin-2-(1H)-one 37

2.4.3 Tổng hợp 4-hydroxy-1-methyl-3-(3-(thiophen-2-yl)acryloyl) quinolin-2(1H)-one 37

2.5 Chuyển hóa ketone α,β- không no được tổng hợp từ 3-acetyl-4-hydroxy-n-methylquinolin-2-on thành dẫn xuất 2-pyrazoline (giai đoạn 4) 38

2.5.1 Tổng hợp 5-(3-methylphenyl)-3-(4’-hydroxy-N-methyl-2’(1H)-quinolone-3’-yl)-1-(4’’-nitrophenyl)-2-pyrazoline 38

2.5.2 Tổng hợp 5-(3-methoxyphenyl)-3-(4’-hydroxy-N-methyl-2’(1H)-quinolone-3’-yl)-1-(4’’-nitrophenyl)-2-pyrazoline 39

2.6 Chuyển hóa ketone α,β- không no được tổng hợp từ 3-acetyl-4-hydroxy-n-methylquinolin-2-on thành các dẫn xuất pyrimidine (giai đoạn 5) 40

2.6.1 Tổng hợp 3-(2-Amino-6-(4-methoxy)phenylpyrimidin-4-yl)-4-hydroxy-1-methylquinolin-2(1H)-one 41

2.6.2 Tổng hợp 3-(2-Amino-6-(3-methyl)phenylpyrimidin-4-yl)-4-hydroxy-1-methylquinolin-2(1H)-one 41

2.6.3 Tổng hợp 3-(2-Amino-6-(2-thienyl)pyrimidin-4-yl)-4-hydroxy-1-methylquinolin-2(1H)-one 42

2.7 Xác định tính chất vật lý của các hợp chất tổng hợp được 42

2.7.1 Sắc ký bản mỏng 42

2.7.2 Nhiệt độ nóng chảy 42

2.7.3 Phổ hồng ngoại (IR) 42

2.7.4 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 42

2.7.5 Phổ khối lượng (MS) 43

Chương 3: T QUẢ V THẢO UẬN 44

3.1 Tổng hợp các chất đầu 3-acetyl-4-Hydroxi-Methylquinolin-2-On 44

3.2 Tổng hợp các ketone α,β- không no từ

3-acetyl-4-hydroxi-N-methyl-2(1H)-quinolon 44

3.3 Chuyển hóa ketone α,β- Không no thành các dẫn xuất dị vòng chứa nito 46

3.3.1 Tổng hợp các hợp chất 2-pyrazoline 46

3.3.2 Về kết quả tổng hợp của các hợp chất pyrimidine 51

T UẬN 58

TÀI LIỆU THAM KHẢO 59 PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Bảng quy kết phổ huỳnh quang phân tử của một số chất 29

ảng 3.1 Dữ kiện vật l của các ketone α,β- không no được tổng hợp từ 3-acetyl-4-hydroxy-N-methyl-2(1H)-quinolon 46

ảng 3.2 Dữ kiện vật l của các 2-pyrazoline được tổng hợp 48

Bảng 3.3 Dữ kiện phổ 1H - NMR ( , ppm, JHz) của các hợp chất 2-pyrazoline 49

Bảng 3.4 Phổ 13C - NMR ( ppm) của hợp chất 5-(3-methylphenyl)-3-(4’- hydroxy-N-methyl-2’(1H)-quinolone-3’-yl)-1-(4’’-nitrophenyl)-2-pyrazoline 51

ảng 3.5 Dữ kiện vật l của các pyrimidine được tổng hợp từ các ketone α,β- không no 53

Bảng 3.6 Phổ IR (KBr, cm-1) của các hợp chất pyrimidine 54

Bảng 3.7 Phổ 1H - NMR ( ppm JHz) của các hợp chất pyrimidine 55

Bảng 3.8 Phổ 13C - NMR ( ppm JHz) của các hợp chất pyrimidine 56

Bảng 3.9 Phổ ESI - MS của các hợp chất pyrimidine 57

DANH MỤC CÁC HÌNH V SƠ ĐỒ

Hình 1.1 Hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn 31

Hình 1.2 Hợp chất có hoạt tính chống ung thư 31

Hình 1.3 Hợp chất có hoạt tính chống trầm cảm 32

Hình 1.4 Hợp chất có hoạt tính chống virus 32

Hình 1.5 Hợp chất có hoạt tính chống nhiễm trùng 33

Hình 1.6 Hợp chất có hoạt tính chống viêm 33

Sơ đồ 2.1 Sơ đồ tổng hợp các hợp chất xuất phát từ N-methylaniline 34

MỞ ĐẦU

Trên thế giới hiện nay ngày càng xuất hiện nhiều những căn bệnh nan y, căn bệnh lạ nguy hiểm, những chủng vi khuẩn, virus kháng thuốc, vv… Trước tình hình đ , việc tìm ra những chủng thuốc mới để chữa trị là một trọng trách

to lớn đối với các nhà khoa học Trước hết chúng ta cần phải tìm ra được các hợp chất có hoạt tính sinh học cao đối với cơ thể người và động vật, quá trình này là một quá trình gian nan và đầy thử thách

Hóa học các hợp chất dị vòng là một lĩnh vực phát triển mạnh mẽ và đã tạo ra nhiều hợp chất có nhiều ứng dụng trong thực tiễn Dị vòng quinoline giữ một vai trò quan trọng được sử dụng trong các ngành công nghiệp khác nhau như mỹ phẩm, thực phẩm, chất xúc tác, Ngoài ra, dị vòng quinoline được phát hiện và biết đến với khả năng chống sốt rét, chống vi khuẩn, kháng nấm, thuốc tim, thuốc chống co giật, chống viêm và giảm đau, nhiều hợp chất chứa khung quinoline Một số dược phẩm có chứa dị vòng quinoline được sử dụng

làm thuốc trị sốt rét như quinine, cinchonine, chloroquine, pamaquine

Quinoline được sử dụng chủ yếu như một chất trung gian trong sản xuất các sản phẩm khác

Các ketone ,- không no là một lớp hợp chất hữu cơ mà trong phân tử

của chúng có chứa nhóm vinyl ketone (-CO-CH=CH-) Các ketone ,- không

no có thể cộng hợp đ ng vòng với phenylhydrazine để tạo thành dẫn xuất pyrazoline, phản ứng với guanidine tạo vòng pyrimidine… Công thức tổng quát chung của các ketone , - không no là:

Các ketone ,- không no với hệ liên hợp giữa nối đôi vinyl với nhóm carbonyl ketone nên cũng c thể coi là những hợp chất trung gian trong quá

R2 R3 R4

trình tổng hợp các hợp chất hữu cơ khác nhau như pyrazoline, flavonoit, pyrimidine, benzodiazepin, benzothiazepin mà các hợp chất này cũng là các hợp chất có hoạt tính sinh học rất đáng chú Các 2-pyrazoline được biết đến như là một lớp chất có hoạt tính sinh học cao

Trong lĩnh vực các ketone ,- không no đặc biệt là các hợp chất có chứa các nhân dị vòng trong phân tử, nhóm nghiên cứu của GS Nguyễn Minh Thảo đã tiến hành nghiên cứu trong hơn 10 năm qua Các kết quả nghiên cứu thu được khá đầy đủ, phong phú và có hệ thống Hầu hết các ketone

,- không no đều có hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm Một số trong

đ c khả năng kháng các chủng loại khuẩn gây mủ xanh nên có hoạt tính chống viêm nhiễm Đặc biệt hợp chất ketone ,- không no đi từ 3-axetyl-4-

hydroxyl-N-phenyl quinoline-2-on với p-nitrobenzandehyde có khả năng chống ung thư gan và phổi cả invitro và invivo với khả năng kìm hãm khối u

lên tới 69%

Trong đề tài này chúng tôi tổng hợp một số dãy ketone - không no đi

từ chất đầu là N-metylaniline, xuất phát từ các ketone đề cập tới việc tổng hợp

cấu trúc một số hợp chất của pyrimidine và 2-pyrazoline

Dị vòng pyrimidine được biết tới như một hợp chất đ ng vai trò chuyển hóa sinh học, là bộ khung của các phân tử thymine, cytosine, uracil – Những hợp chất cấu trúc nên acid nucleic, AND, ARN,… ên cạnh đ , các dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine đang là đối tượng hấp dẫn để nghiên cứu về tính chất

và ứng dụng của nó trong thực tiễn bởi các dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine

có những đặc tính sinh học quý báu dùng làm thuốc chữa các bệnh như

Batzelladine trong thuốc điều trị HIV, Monastrol và Fluorastrol trong thuốc

điều trị ung thư hay Tenolol, Amlodipine, Nifedipine trong thuốc điều trị cao

huyết áp, vv…

Các nghiên cứu đã công bố cho thấy, các hợp chất chứa dị vòng pyrazoline c nhiều ứng dụng quan trọng như điều chế thuốc gây mê, chống

suy nhược, trị bệnh về thần kinh,… và khả năng ức chế nhiều loại vi khuẩn khác nhau: kháng khuẩn, kháng nấm và chống các quá trình oxi hóa Trong các dẫn xuất pyrazoline, 2-pyrazoline được nghiên cứu nhiều hơn cả Dị vòng 2-pyrazoline là một vòng không phẳng 5 cạnh, gồm 2 nguyên tử nitrogen, trong đ

c một nguyên tử nitrogen liên kết đôi với nguyên tử carbon Đây chính là nguyên nhân làm cho hợp chất chứa dị vòng 2-pyrazoline c khả năng phát quang Các hợp chất kiểu 1,3,5-triaryl-2-pyrazoline còn c thể dùng làm diot phát quang và là chất vận chuyển các lỗ trống trong vật liệu bán dẫn ứng dụng trong pin mặt trời Diot phát sáng hữu cơ đã tạo nhiều sản phẩm ứng dụng cho ngành công nghiệp điện tử và đang dần thay thế tinh thể lỏng trong công nghệ hiển vi (màn hình, panel quảng cáo, poster, ) Với nhiều tính năng như trên các hợp chất chứa dị vòng 2-pyrazoline đã và đang thu hút sự chú của các nhà khoa học trong và ngoài nước

Với nghĩa thực tiễn và tầm quan trọng của dị vòng pyrimidine cũng như

2-pyrazoline Chúng tôi đề xuất đề tài: “Tổng hợp, cấu trúc một số hợp chất

pyrimidine và 2-pyrazoline xuất phát từ N-metylanilin”

Mục tiêu của đề tài là:

- Tổng hợp một số dãy ketone ,- không no đi từ chất đầu là N-metylanilin

- Xuất phát từ các ketone ,- không no tổng hợp được chúng tôi tiến hành tổng hợp ra các hợp chất hữu cơ chứa các nhân dị vòng như: các pyrimidine, 2-pyrazoline,…

- Khảo sát cấu trúc và hoạt tính sinh học của các hợp chất đã tổng hợp được

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Các ketone α,β- không no

1.1.1 Sơ lược về các ketone α,β- không no

Các ketone α,β- không no là những hợp chất hữu cơ thể hiện nhiều

tính chất đa dạng do trong phân tử của chúng có chứa nhóm vinyl ketone (-CO-CH=CH-) Có tổng thức tổng quát như sau:

Với hệ liên hợp C=C và C=O khiến các ketone α,β- không no bền vững

hơn các ketone không no, không chứa hệ liên hợp Nguyên nhân là do ở điều

kiện thường, các ketone α,β- không no tồn tại ở 3 dạng cộng hưởng sau:

Mặc dù sự đ ng g p của các dạng cộng hưởng ở trạng thái cơ bản c vai trò nhỏ nhưng cũng g p phần giải thích các tính chất h a học cũng như momen

lưỡng cực… của các ketone α,β- không no Mặt khác, sự liên hợp và sự đ ng

góp của các dạng cộng hưởng làm ảnh hưởng tới tần số dao động của nhóm carbonyl trong phổ IR và NMR

Các hợp chất ketone α,β- không no có nhiều hoạt tính sinh học đa dạng,

đặc biệt là các hợp chất trong nhân có chứa dị vòng Ví dụ như kháng khuẩn, chống nấm, diệt cỏ dại, trừ sâu bệnh,… được đề cập nhiều trong các công trình nghiên cứu Ứng dụng kháng khuẩn được sử dụng rộng rãi, đặc biệt là các trực

khuẩn gram (-): Klebsiella, Proteus mirabilis, Citrobacter, Escherichia coli,

Salmonella, Proteus indol,… cầu khuẩn gram (+) như Staphylocous aureus

Tác dụng kháng khuẩn của các ketone α,β- không no được cho là sự ức chế sao

chép ADD của vi khuẩn mà không ảnh hưởng tới sự sao chép ADN của người

sử dụng Trong thời gian gần đây các ketone α,β- không no còn được nghiên

cứu trong việc phòng chống bệnh lao, HIV đặc biệt là ức chế tế bào ung thư được đề cập trong nhiều công trình nghiên cứu: [12][15][20][25][63]

1.1.2 Các phương pháp tổng hợp các ketone α,β- không no

1.1.2.1 Tổng hợp các ketone α,β- không no từ acid carboxylic và alkyl vinyl Liti (RCH=CHLi) [33][41]

Alkyl vinyl Liti có thể điều chế bằng cách cho Liti tác dụng với alkyl vinyl - halogenua:

Những hợp chất cơ Liti c tính nucleophine lớn hơn so với những hợp chất cơ Magie tương ứng Do đ , các hợp chất carboxylate không bị tấn công bởi các hợp chất cơ Magie nhưng lại bị tấn công bởi các hợp chất có Liti

CH2=CH2Li được cho vào huyền phù của acid carboxylic trong dung môi (CH3OMe)2 ở nhiệt độ 5-10oC khuấy đều trong khoảng 18h, chế hóa bằng dung dịch HCl sẽ thu được vinylketone

1.1.2.2 Tổng hợp các ketone α,β- không no bằng phương pháp đóng vòng nội phân tử thành các hợp chất kiểu Flavones [9]

Một số ketone α,β- không no có nhóm -CO-CH=CH- cạnh nhau thì chúng

có thể tham gia phản ứng đ ng vòng nội phân tử:

Các ketone α,β- không no thơm gần đây được chuyển hóa thành vòng

pyrimidine có tính ứng dụng cao, bằng phản ứng với guanidine trong lò vi sóng hoặc đun hồi lưu hỗn hợp đồng mol các chất phản ứng trong dung môi ethanol:

1.1.2.5 Tổng hợp các ketone α,β- không no bằng phản ứng Selen hóa và oxi hóa ketone no: [46][56]

Phản ứng gồm 2 giai đoạn:

- Giai đoạn 1: Selen hóa các ketone no với các tác nhân PhSeSePh, SeO2

hay PhSe r trong điều kiện nhiệt độ rất thấp và môi trường base

- Giai đoạn 2: Oxi hóa các hợp chất cơ Selen ở trên thành các ketone

α,β- không no bằng các tác nhân oxi hóa là H2O2, O3 và NaIO4…

Cơ chế phản ứng xảy ra như sau:

1.1.2.6 Tổng hợp các ketone α,β- không no theo Claisen-Schmidt:[2] [9]

Đây là phản ứng tổng hợp được sử dụng nhiều nhất và thu được kết quả

tốt nhất đối với sự tổng hợp các ketone α,β- không no Bản chất là phản ứng

ngưng tụ croton (cộng - tách) giữa một aldehyde và một metylketone, xúc tác

có thể là một acid hay base, sau khi loại một phân tử nước đi sẽ cho ketone α,β-

R-C-H

OH

H2C=C-Ar OH

OH OH

-H+ R-CH-CH2-C-Ar

Giai đoạn đề hydrat hóa aldol: phản ứng có thể tạo thành enol hay cơ chế tạo thành carbocation tùy theo bản chất nhóm thế trong aldol

 Nếu ở gần nhóm -OH là nhóm thế hút electron thì proton sẽ ưu tiên tấn

công vào nhóm -C=O ở xa để tạo ra enol rồi chuyển hóa thành ketone α,β-

không no

 Nếu ở gần nhóm -OH c nh m đẩy electron thì proton sẽ ưu tiên tấn công vào nhóm -OH và tách loại H3O+.

 Với xúc tác base:

Giai đoạn aldol hóa: base có vai trò hoạt hóa hợp phần methylene bằng

cách chuyển thành carbanion liên hợp, carbanion này sẽ cộng hợp vào nguyên

tử carbon-carbonyl của phân tử aldehyde để tạo ra anion aldolat sau đ mới proton hóa thành aldol

Phản ứng aldol h a acetaldehyde trong môi trường base thì tốc độ của giai đoạn thuận lớn hơn tốc độ của giai đoạn nghịch, điều đ được chứng minh khi tiến hành trong môi trường D2O thì không thấy deuterium oxide đi vào nh m methyl Trong khi đ phản ứng aldol hóa acetone trong D2O thì lại thấy deuterium oxide đi vào nh m methyl Nguyên nhân là do hiệu ứng điện từ và hiệu ứng không gian gây ra bởi nh m methyl làm cho carbanion kh tương tác với nguyên tử carbon-carbonyl

Giai đoạn đề hydrat hóa aldol: giai đoạn này xảy ra ngay tiếp theo giai

đoạn cộng aldol nhờ tác dụng của xúc tác hay nhiệt độ khi đun n ng Phản ứng xảy ra theo cơ chế E1 qua một carbocation trung gian:

Sản phẩm dehydrate h a theo cơ chế E1 nên thường kèm theo đồng phân

cis và trans

Tốc độ, khả năng phản ứng phụ thuộc vào xúc tác và bản chất của nhóm thế, ảnh hưởng của nhóm thế diễn ra khá phức tạp vì hiệu ứng cấu trúc của hai giai đoạn nucleophin và tách là không giống nhau Phản ứng ngưng tụ của aldehyde và ketone dị vòng thường diễn ra êm dịu hơn và cho hiệu suất cao hơn Bằng cách này người ta cũng đã tổng hợp các ketone chứa nhân thơm khác có công thức chung như:

Như vậy các ketone α,β- không no chứa vòng thơm hay dị vòng được tổng

hợp khá nhiều và thuận lợi bằng phương pháp ngưng tụ giữa aldehyde và dẫn xuất acetyl với xúc tác acid hoặc base, nhưng với xúc tác base thì được dùng phổ biến hơn (thường dùng là piperidine)

1.1.3 Tính chất của các ketone α,β- không no [5][8][18][24][32][44]

Do trong phân tử của các ketone α,β- không no có chứa hệ liên hợp C=O

và C=C nên chúng c đầy đủ tính chất của alkene và ketone, ngoài ra còn mang các tính chất đặc trưng khác của hệ liên hợp Do có hệ liên hợp nên các ketone

α,β- không no này c khuynh hướng chuyển thành các ketone α,β- không no

bền vững hơn về mặt năng lượng Tùy vào tác nhân phản ứng và cấu tạo của

ketone α,β- không no mà phản ứng sẽ ưu tiên theo hướng cộng 1,2 hay cộng 1,4

và cộng 3,4 để tạo ra nhiều loại hợp chất hữu cơ khác nhau:

b) Phản ứng riêng của nhóm C=O (cộng 1,2):

Phản ứng cộng 1,2 thường xảy ra khi cho ketone α,β- không no tác dụng

với hợp chất cơ magie

c) Phản ứng cộng 1,4:

Đây là phản ứng đặc trưng nhất của các ketone α,β- không no, thường xảy

ra khi cho ketone α,β- không no tác dụng với hydro halogenua (HX) an đầu

HX tác dụng với ketone α,β- không no, nhưng enol không bền nên dễ dàng

đồng phân hóa thành hợp chất no là sản phẩm cộng 1,2:

Cộng 1,2 cũng c thể xảy ra khi cho các ketone α,β- không no tác dụng

với hợp chất cơ Magie

1.1.3.2 Các phản ứng cộng hợp đóng vòng dehydrate hóa để tạo ra các hợp chất dị vòng:

+ Cộng hợp đ ng vòng với phenyl hydrazine hay hydroxinamine để tạo vòng pyzaroline

+ Phản ứng nội phân tử đ ng vòng thành các hợp chất kiểu Flavone

+ Phản ứng với guanidine để tạo vòng pyrimidine

1.1.4 Hoạt tính sinh học và khả năng ứng dụng của các ketone α,β- không

no [7][8][13][17][53]

Nhiều công trình khi nghiên cứu về hoạt tính sinh học của các ketone α,β-

không no đều khẳng định chúng hầu hết có hoạt tính kháng khuẩn đối với các

chủng loại gr(-) và các chủng gr(+), cũng như khả năng chống nấm men Ngoài ra còn có những hợp chất thể hiện khả năng diệt cỏ dại

Đã có thử nghiệm các ketone α,β- không no chứa vòng 1,3,4-oxadiazol

với bốn loại vi khuẩn: (B.s)- không gây bệnh, (E.c)- trực khuẩn đại tràng, (S.a)- gây mụn nhọt và (P.a)- gây bệnh truyền nhiễm, sốt viêm họng Cho kết quả:

- Các ketone α,β- không no đều có tác dụng đáng kể với vi khuẩn (B.s)

- Ketone α,β- không no chứa nhóm nitro hay gốc 2-quinolin ở nhân có tác

dụng với vi khuẩn (S.a)

Có thông báo về kết quả thử nghiệm hoạt tính gây độc tố tế bào (invitro) với hai dòng ung thư gan người (Hep-2) và phổi (LU), với ketone α,β- không

no đi từ 3-acetyl-4-hydroxi-N-phenylquinolin-2-on với p-nitrobenzandehyde

Kết quả cho thấy hợp chất này cho kết quả dương tính với hai dòng ung thư Nghiên cứu hoạt tính kháng u của hợp chất này trên chuột nhắt trắng Swiss

mang u báng Sarcomal 80 cho thấy với liều lượng 4mg/kg và 8mg/kg đều đạt hiệu lượng kháng u(++) theo thang đánh giá tiêu chuẩn hoạt tính của H Itokawa (1989) Ketone này với liều lượng 4mg/kg có tỷ số ức chế u (IR%) lên tới 68,85%

1.2 Hợp chất Pyrimidine

1.2.1 Sơ lược về pyrimidine

Pyrimidine là một hợp chất hữu cơ dị vòng thơm, trong phân tử có chứa 2 nguyên tử nitrogen ở vị trí 1 và 3 Pyrimidine có công thức phân tử là C4H4N2,

có khối lượng phân tử là 80,088 g/mol và có công thức cấu tạo như sau:

Pyrimidine c đồng phân là diazine (nitrogen ở vị trí 1 và 2) và pyradazine (nitrogen ở vị trí 1 và 4):

So về tính đối xứng phân tử thì pyrimidine c độ dài, góc của các liên kết cũng như mật độ electron trên nguyên tử có sự khác biệt nhiều đối với benzene Mặc dù vậy, trong dị vòng của pyrimidine vẫn có trục đối xứng qua hai nguyên

tử carbon số 2 và số 5 (đối xứng trục 2,5) Độ dài liên kết carbon - carbon trong

phân tử pyrimidine khoảng 1,35 - 1,40 , trong khi đ độ dài liên kết giữa nitrogen - carbon vào khoảng 1,30 - 1,35 Theo tài liệu: [47], Pyrimidine có

độ dài và góc liên kết trong phân tử được biểu diễn như sau:

Trên phổ tử ngoại, dị vòng pyrimidine có hai cực hấp phụ tại bước sóng

243 nm đặc trưng cho sự chuyển mức và 298 nm cho sự chuyển mức năng lượng của nitrogen Trên phổ hồng ngoại, vân phổ đặc trưng của

dị vòng pyrimidine là các dao động tại bước sóng 1570, 1467, 1402 cm-1 Trong đ , giá trị của phổ cộng hưởng từ hạt nhân c độ chuyển dịch hóa học ( , ppm) là:

Pyrimidine có mặt trong nhiều hợp chất thiên nhiên quan trọng, đặc biệt là vòng pyrimidine tham gia vào các hợp chất giữ vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa sinh học N cũng là bộ khung của các phân tử uracil, thymine và xytosine, đây là những thành phần các nucleotid và acid nucleic Pyrimidine và các dẫn xuất của nó có khá nhiều ứng dụng trong y dược học, chúng là những hợp chất có hoạt tính sinh học cao, người ta chứng minh được rằng ngoài khả năng kháng nấm, kháng khuẩn, kháng virus còn có tác dụng ức chế ung thư - căn bệnh nan y trên toàn thế giới Ngoài ra trong nông nghiệp, những hợp chất này cũng được ứng dụng trong việc sản xuất thuốc diệt cỏ [3][4][27]

Về mặt cấu tạo, pyrimidine chứa hệ thống 6 electron trong vòng, nhưng phân bố không đồng đều trên vòng Pyrimidine bền dưới tác dụng của các chất oxi hóa, do vậy có thể xếp pyrimidine vào loại dị vòng thơm điển hình Phương pháp ứng dụng thông thường và phổ biến nhất trong việc tổng hợp pyrimidine

là cho nóng chảy hỗn hợp chứa hai cấu phần: cấu phần thứ nhất là dicarbonyl, -dialdehyde, -ketone aldehyde, -xetoeste, -ketone nitril hay ester của acid manolic Còn cấu phần thứ hai là các hợp chất chứa nhóm -N-C-N- như urea, thiourea, amidine hay guanidine:

1,3-Về mặt cấu trúc, pyrimidine giống pyridine nên có tính chất tương tự nhau, do có sự xuất hiện của hai dị tố âm điện nên phân tử pyrimidine có tính phân cực hơn pyridine Cụ thể, pyrimidine c momen lưỡng cực = 2,42 D (trong khi momen lưỡng cực của pyridine = 2,2 D) và được thể hiện qua cấu trúc cộng hưởng như sau:

Từ các cộng hưởng trên, chúng ta thấy rằng pyrimidine có thể tham gia phản ứng thế electrophine và nucleophine Mặc dù sự thế electrophine ưu tiên xảy ra ở vị trí số 5 do vị trí số 5 ít hoạt hóa nhất Đồng thời do ảnh hưởng qua lại của hai nguyên tử nitrogen trên vòng, phân tử pyrimidine có tính base yếu với hằng số phân ly pKb1 = 7,1 và pKb2 = 12,7

Pyrimidine là một trong hai loại base nitro dị vòng được tìm thấy trong acid nucleic DNA và RNA

Tính chất vật lý:

- Pyrimidine là một chất lỏng không màu Dễ tan trong nước và ethanol

- Có khối lượng riêng là 1,016 g/cm3

- Pyrimidine có nhiệt độ nóng chảy là 20 - 22oC, nhiệt độ sôi vào khoảng

123 - 124oC

1.2.2 Các phương pháp tổng hợp pyrimidine

Dị vòng pyrimidine không có nhiều đặc tính đáng chú , nhưng dẫn xuất của dị vòng pyrimidine lại thể hiện nhiều đặc tính ưu việt Pyrimidine được biết tới là một hợp chất quan trọng trong quá trình chuyển hóa sinh học Là bộ khung của các phân tử thymine, cytosine, uracil - đây là những hợp chất cấu trúc nên acid nucleic, AND, ARN,…

Pyrimidine còn được tìm thấy trong các thành phần cấu trúc của vitamin B2(acid riboflavin), vitamin B1 (thiamine) và vitamin M (acid folic)

Ngoài ra, dị vòng pyrimidine còn có mặt trong acid barbituric và các dẫn xuất của nó, những hợp chất được sử dụng như thuốc ngủ hay acid barbituric và veranal Dị vòng pyrimidine cũng c mặt trong hợp chất alloxan, hợp chất được biết đến với hoạt tính chống lại tác nhân gây ra bệnh đái tháo đường ở một số loài động vật [38]

1.2.2.1 Tổng hợp các hợp chất pyrimidine không chứa nhóm thế [11][14][42]

Dựa trên phương pháp tổng hợp từ sự tương tác của diandehyde với ure người ta đề nghị một phương pháp tổng hợp pyrimidine mới không chứa nhóm thế một cách đơn giản

1.2.2.2 Tổng hợp pyrimidine từ hợp chất -dicarbonyl với formamide [11] [19]

Phương pháp này người ta tổng hợp pyrimidine bằng cách cho hợp chất -dicarbonyl tác dụng với formamide ở nhiệt độ cao Phương pháp này cho phép ta nhận vòng pyrimidine không chứa nhóm thế

1.2.2.3 Tổng hợp pyrimidine qua phương pháp cộng hợp phân đoạn C-N của phân tử này với phân đoạn C-C-C-N của phân tử khác [11] [55]

Phương pháp tổng hợp vòng pyrimidine được sử dụng rộng rãi nhất là phương pháp cộng hợp các phân đoạn C-N của phân tử này với phân đoạn C-C-C-N của phân tử khác:

1.2.2.4 Tổng hợp pyrimidine từ acid anthranilic (hay dẫn xuất của nó) với các amide khác nhau [14] [35]

Phương pháp này sử dụng acid antranilic (hay dẫn xuất của nó) với ure trong nhiệt độ cao, thời gian ngắn:

1.2.2.5 Tổng hợp pyrimidine đi từ -keto ester và hợp chất diamine [10]

Phương pháp này được ứng dụng phổ biến trong quá trình tổng hợp vòng pyrimidine bằng cách sử dụng:

1.2.2.6 Tổng hợp pyrimidine từ dialdehyde với ure [10]

Trường hợp này xảy ra qua sự tương tác của dialdehyde với ure, ở đây c thể tách được chất trung gian tạo thành do kết quả của một phản ứng ngưng tụ

1.2.3 Tính chất của pyrimidine [11][14][31][35]

1.2.3.1 Tính base

Pyrimidine là base yếu (pKa = 1,3) do ảnh hưởng bởi lực hút electron của

dị tố nitrogen thứ hai trong vòng Pyrimidine có thể tác dụng với tác nhân ankyl

h a để tạo ra muối base nitrogen bậc bốn và phụ thuộc khá nhiều vào hiệu ứng electron của các nhóm thế trong vòng dị vòng của phân tử:

Gần đây người ta đã nhận được các muối base nitrogen bậc bốn ở trên cả hai nguyên tố nitrogen của vòng pyrimidine Trong dung dịch rượu muối của

nó tồn tại ở dạng ion - gốc

1.2.3.2 Phản ứng thế electrophine (SE)

Sự có mặt dị tố nitrogen thứ hai trong vòng làm cho pyrimidine tham gia phản ứng thế electrophine kh khăn nhiều hơn so với pyridine Bản thân nó không tiếp nhận phản ứng nitro h a và sulfonic h a Nhưng nếu đưa vào vòng pyrimidine các nhóm hoạt hóa mạnh như các nh m hydroxy hay amino chẳng hạn thì lúc đ c thể thực hiện được sự thế electrophin Trong trường hợp như vậy vòng pyrimidine bị tấn công ở vị trí số 5, là vị trí hoạt h a hơn cả:

Trong đ phản ứng brom hóa pyrimidine ở vị trí số 5 được thực hiện dễ dàng hơn so với pyridine Sự có mặt các nhóm ankyl trong vòng pyrimidine gây ra ảnh hưởng đáng kể đến các phản ứng này

1.2.3.3 Phản ứng thế nucleophin (SN)

Tương tự như pyridine phản ứng thế ở vòng pyrimidine có thể xảy ra ở các vị trí α- và γ- (tức là các vị trí ortho- hay para-) đối với dị tố nitrogen trong vòng Nhưng các dữ kiện thực nghiệm đã chỉ ra rằng sự thế nucleophin các nguyên tử halogen liên kết trực tiếp với vòng pyrimidine ở vị trí γ dễ dàng hơn

vị trí α Kết luận này phù hợp với sự xác định năng lượng của trạng thái chuyển tiếp dẫn tới sản phẩm của sự thế:

Trong một vài trường hợp sự có mặt của các liên kết hydro (do dị vòng và dung môi tạo ra) đã gây ảnh hưởng lớn đến chiều hướng và đặc tính sản phẩm của sự thế Ví dụ:

Ngoài ra pyrimidine cũng c thể tham gia vào các phản ứng cộng hợp nucleophin Sự thiếu hụt mật độ electron trên các nguyên tử carbon trong vòng pyrimidine cho phép trong một vài trường hợp có thể thực hiện được phản ứng với các hợp chất như sodium bisulfite, hay acid hydrocyanic, cũng như các hợp

chất cơ kim:

1.2.4 Hoạt tính sinh học của pyrimidine

Vai trò đặc biệt của vòng pyrimidine được cho là một phần quan trọng có trong thành phần base nucleic, vitamin, enzyme, chất diệp lục, hemoglobin, hormone,… Hơn thế nữa, pyrimidine còn được ứng dụng rộng rãi trong ngành dược phẩm Việc khảo sát đặc tính sinh học của các dẫn xuất pyrimidine cho thấy chúng được sử dụng vào các công trình nghiên cứu như:

1.2.4.3 Hoạt tính chống sốt rét [23]

Pyrimidine và dẫn xuất được ứng dụng vào việc gây ức chế các vi khuẩn sốt rét gây ra căn bệnh này Kết hợp với sulphamethoxazole và pyrimethamine tạo nên một loại thuốc mới dùng để điều trị sốt rét [49]

Các dẫn xuất pyrimidinoneamide của dihydropyrimidine có thể ức chế sự nhân lên của ký sinh trùng sốt rét gây bệnh trong tế bào hồng cầu của con người [61]

1.2.4.4 Điều trị tăng huyết áp [23]

Được sử dụng chủ yếu trong các loại thuốc hạ huyết áp qua đường uống [37]

Ví dụ như Atenolol, Amlodipine, Nifedipine làm chất chẹn kênh canxi [29] Giúp mạch máu giãn ra khi đ c thể làm hạ huyết áp

1.3 Hợp chất 2-pyrazoline

1.3.1 Sơ lược về 2-pyrazoline

2-Pyrazoline là một hợp chất hữu cơ dị vòng 5 cạnh, trong phân tử có chứa 2 nguyên tử nitrogen ở vị trí 1 và 2 2-Pyrazoline có công thức phân tử là

C3H6N2, có khối lượng phân tử là 70,09 g/mol và có công thức cấu tạo như sau:

Dị vòng 5 cạnh chứa nitrogen đ ng vai trò quan trọng trong công nghiệp dược phẩm cũng như h a dược 2-Pyrazoline thể hiện nhiều hoạt tính sinh học như chống ung thư, chống động kinh, chống sốt rét, diệt côn trùng,… Một phần được sử dụng trong nghiên cứu hóa chất nông nghiệp và hóa học phân tích Trong số các dẫn xuất của pyrazoline thì 2-pyrazoline thường được sử dụng thường xuyên trong nghiên cứu nhất và cũng được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ

2-Pyrazoline được coi là một nửa hydrazine tuần hoàn Cấu trúc của vòng dihydropyrazoline 5 cạnh, nguyên tử C số 5 bị lệch khỏi mặt phẳng nguyên tử

2-Pyrazoline không hòa tan được trong nước nhưng hòa tan được trong propylene glycol vì đặc tính lipophilic của nó Các hợp chất của nhóm 2-pyrazoline không chứa nhóm thế ở vị trí 1 của chất dị hợp có thể phản ứng với benzaldehyde ở nhiệt độ cao khoảng 200oC và trong môi trường trơ để tạo ra dẫn xuất 4-benzylidene Phổ huỳnh quang của nó thể hiện sử chuyển dịch màu

đỏ khi gia tăng độ phân cực của dung môi Các hợp chất này cho thấy phổ huỳnh quang mạnh hơn do sự cản trở của liên kết đôi tạo vòng

1.3.2 Các phương pháp tổng hợp các hợp chất 2-pyrazoline

1.3.2.1 Tổng hợp 2-pyrazoline sử dụng tác nhân phản ứng diazomethane

Phản ứng giữa ester của acid carboxylic ,– không no với diazomethane tạo ra sản phẩm cuối là các hợp chất 2-pyrazoline Phản ứng này đầu tiên tạo sản phẩm chính là các hợp chất 1-pyrazoline, sau đ chúng bị tautome hóa tạo sản phẩm bền hơn là 2-pyrazoline theo sơ đồ [54]:

Bằng phản ứng giữa ketone α,β- không no với diazomethane cũng thu

được sản phẩm chính ban đầu là các hợp chất 1-pyrazoline, sau đ chúng xảy ra

sự đồng phân h a dưới tác dụng của nhiệt độ để tạo thành sản phẩm bền hơn về mặt nhiệt động là các hợp chất 2-pyrazoline [6] [60]

Phản ứng của 2-aryliden-3-phenyl-1-indanon với diazomethane thực hiện bởi Mustafa và Hilmy cũng tạo sản phẩm cuối cùng là các hợp chất 2-pyrazoline [50]

1.3.2.2 Tổng hợp các hợp chất 2-pyrazoline đi từ ketone , - không no và hydrazin hydrate

2-Pyrazoline được tổng hợp bằng phản ứng của các dẫn xuất ketone , -

không no và hydrazin hydrate với sự có mặt của acid formic [43]

1.3.2.3 Tổng hợp các hợp chất 2-pyrazoline đi từ aldehyde

2–Pyrazoline được tổng hợp bằng dẫn xuất hydrazine phản ứng với

formaldehyde và một hợp chất carbonyl (tổng hợp Hinmann) theo sơ đồ [21]

1.3.2.4 Tổng hợp các hợp chất 2-pyrazoline từ phản ứng ngưng tụ Claisen - Schmidt Nicotinic acid hydrazine với Chlacone [59]

1.3.2.5 Tổng hợp các hợp chất 2-pyrazoline đi từ ethyl diazoacetate (EDA)

Một cách tổng hợp đơn giản, từ các loại olefine/alkyl điện tử khác nhau

bao gồm các chất bổ sung Baylis - Hillman và ethyl diazoacetate (EDA) trong

điều kiện nhẹ đến hiệu suất tuyệt vời, với sự có mặt của Indium chlorua hoặc 1,4-diazabicyclo-octane (DABCO) Phản ứng xảy ra dễ dàng, sản phẩm hiệu suất tốt và trong thời gian ngắn hơn [39]

1.3.2.6 Tổng hợp các hợp chất 2-pyrazoline đi từ ketone ,- không no với phenylhidrazine

2-Pyrazoline được tổng hợp bằng cách tạo thành vòng của ketone , - không no và phenylhidrazine trong acid acetic băng dưới chiếu xạ siêu âm và sàng lọc hoạt tính kháng khuẩn của chúng Ưu điểm chính của phương pháp này là điều kiện phản ứng nhẹ hơn, hiệu suất cao hơn và thời gian phản ứng ngắn hơn [51]

1.3.3 Tầm quan trọng của hợp chất 2-pyrazoline và hoạt tính sinh học của chúng

Dị vòng 2-pyrazoline là dị vòng không phẳng 5 cạnh chứa 2 nguyên

tử nitrogen, trong đ nguyên tử C số 5 vị lệch khỏi mặt phẳng dị vòng Dị vòng 2-pyrazoline có 1 nguyên tử nitrogen liên kết đôi với nguyên tử carbon, đây là nguyên nhân chính khiến dị vòng 2-pyrazoline có khả năng phát quang Các hợp chất 1,3,5-triaryl-2-pyrazoline còn có thể dùng làm diode phát quang

và chất vận chuyển các lỗ trống trong vật liệu bán dẫn được ứng dụng trong pin mặt trời Diode phát ánh sáng hữu cơ c nhiều ứng dụng trong ngành công nghiệp điện tử và dần thay thể tinh thể lỏng trong công nghệ hiển vi (Ví dụ: màn hình, pano quảng cáo, poster, …)

Theo nh m nghiên cứu tiến hành tổng hợp và khảo sát tính chất quang của các hợp chất thu được bằng phổ huỳnh quang của các chất ở trạng thái rắn [19] Kết quả cho thấy, các chất chứa dị vòng 2-pyrazoline đều phát quang trong

vùng khả kiến 425 - 580 nm (vùng ánh sáng xanh → vàng) khi được kích thích với bước sóng thích hợp Các nhóm thế đẩy hay hút electron ở vị trí 1, 3 và 5 trong vòng 2-pyrazoline ảnh hưởng đến cực đại và cường độ phát quang của các hợp chất này

Bảng 1.1 Bảng quy kết phổ huỳnh quang phân tử của một số chất

C6H5- C6H5CH=CH-

C6H5- 480 12000

H2NCO- 425 23000

CH3CO- 450 5300 4-NO2C6H4- 575 600 4-(CH3)2NC6H4- 4-(CH3)2NC6H4CH=CH- CH3CO- 485 6250

Để khảo sát hoạt tính sinh học các tác giả [1] tiến hành thử nghiệm khả năng kháng khuẩn và kháng nấm của các chất nghiên cứu Nồng độ chất thử nghiệm được pha theo mức 10 mg/1 mL DMF (dimethyl format) Sau đ nhỏ vào các lỗ trên nền thạch đã được cấy vi sinh vật theo mức 25, 50 và 100C dung dịch chất thử nghiệm

Nấm men: Candida albican (C.a)

Mức độ hoạt tính được đánh giá theo độ lớn của đường kính (mm) vòng tròn vô khuẩn

Kết quả cho thấy tất cả các hợp chất đều c hoạt tính kháng khuẩn Gr(-)

Với Ar là: Phenyl (A1), p-Tolyl (A2), p-chlophenyl (A3), p-bromphenyl

(A4), m-nitrophenyl (A5), p-dimetylaminophenyl (A6), Indolyl (A7)

Ngoài ra, pyrazoline còn c các hoạt tính sinh học đáng chú như:

1.3.3.1 Hoạt tính kháng khuẩn

Có nhiều nhà nghiên cứu khoa học trước đây đã công bố và báo cáo hoạt

tính kháng khuẩn của một số hợp chất 2-pyrazoline chẳng hạn như: Zampieri

và cộng sự [26] báo cáo tổng hợp 1 (3,5diaryl4,5dihydro1Hpyrazol4yl)

-1H-imidazole (hình 1.1a) cho thấy một hoạt tính kháng nấm và kháng vi khuẩn

thú vị chống lại các chủng loại đã được thử nghiệm Một số hợp chất

chlorofluorine chứa pyrazoline (hình 1.1b) cho thấy hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm rất tốt Theo Shaharyar và cộng sự đã trình bày một loạt N1-

nicotinoyl-3- (4'- hydroxy-3'-methylphenyl) -5- (phenyl thay thế) 2-pyrazoline

(hình 1.1c) và thử nghiệm invitro cho hoạt tính kháng vi khuẩn của chúng với

sự ức chế tối thiểu nồng độ 0,26 mm [36]

F Cl

Cl

N N O

N

R

CH3OH R

R1

Hình 1.1 Hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn

1.3.3.2 Hoạt tính chống ung thư

Theo Havrylyuk và cộng sự [66] đã kiểm tra hoạt tính chống ung thư của một số các hợp chất chứa 5-aryl-3-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl khuôn khổ (hình 1.2a) Hợp chất này có hoạt tính chống ung thư về bệnh bạch cầu, khối

u ác tính, phổi, các dòng tế bào ung thư ruột kết, buồng trứng, thận, tuyến tiền

liệt và ung thư vú Johnson et al [65] đã báo cáo dẫn xuất pyrazoline (hình 1.2b)

có hoạt tính chống ung thư

N

N

N S

a b

Hình 1.2 Hợp chất có hoạt tính chống ung thư

1.3.3.3 Hoạt tính chống trầm cảm

Prasad và cộng sự [57] đã báo cáo 1,3,5-triphenyl-2-pyrazoline (hình 1.3a)

và đánh giá chúng cho hoạt tính chống trầm cảm đáng kể Tương tự, một số dẫn

xuất 2-pyrazoline thay thế (hình 1.3b) cũng được đánh giá hoạt tính chống trầm

cảm rất tốt