Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và đánh giá hoạt tính sinh học một số phức chất của ion kim loại co, ni với phối tử benzamidine ba càng chứa hợp phần alanine

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC QUY NHƠN CHÂU TẤN VINH TỔNG HỢP, NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH SINH HỌC MỘT ••• SỐ PHỨC CHẤT CỦA ION KIM LOẠI Co, Ni VỚI PHỐI TỬ BENZAMIDINE BA CÀNG CHỨA HỢP PHẦN ALANINE LUẬN VĂN THẠC SĨ HĨA HỌC ••• BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO Bình Định - Năm 2020 TRƯỜNG ĐẠI HỌC QUY NHƠN CHÂU TẤN VINH TỔNG HỢP, NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH SINH HỌC MỘT SỐ PHỨC CHẤT CỦA ••• ION KIM LOẠI Co, Ni VỚI PHỐI TỬ BENZAMIDINE BA CÀNG CHỨA HỢP PHẦN ALANINE Chuyên ngành: Hóa vơ Mã số: 8440113 Người hướng dẫn: TS Lê Cảnh Định LỜI CAM ĐOAN Tôi xin đoan, luận văntrong cơng trình nghiên cứuvà chưa Cáccam số liệu, công kết bốquả trước luận văn trung thực LỜI CẢM ƠN Để hồn thành luận văn này, tơi chân thành bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến cá nhân tập thể tạo điều kiện giúp đỡ suốt q trình thực luận văn Trước hết tơi xin trân trọng gửi lời cảm ơn sâu sắc đến TS Lê Cảnh Định, người hướng dẫn khoa học, tận tình hướng dẫn, quan tâm bảo ln động viên tơi suốt q trình Tơi xin gửi lời cảm ơn tới quý thầy cô giáo mơn Hóa, trường Đại học Quy Nhơn trang bị cho kiến thức khoa học giá trị trình học tập nghiên cứu Cuối cùng, tơi xin gửi lời cảm ơn gia đình, bạn bè ln bên cạnh động viên giúp đỡ để tơi hồn thành khóa luận tốt nghiệp Bình Định, ngày tháng năm 2020 Học viên Châu Tấn Vinh MỤC LỤC 1.2.1 1.2.2 Benzamidine ba chứa hợp phần a-amino acid phức chất chúng 32 3.1.2.1 Nghiên cứu phối tử phương pháp nhiễu xạ tia X đơn DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT : (Z)-(((diethylcarbamothioyl)imino) HAlaEt (phenyl)methyl)alaninate EDTA : Ethylenediaminetetraacetic acid IR ESIMS NMR : Infared Reflectance (Phổ hồng ngoại) : Electrospray ionization massspectrometry (Phổ khối lượng) : Nuclear magnetic resonance (Phổ cộng hưởng hạt nhân) HepG2 : tế bào ung thư gan MCF7 m : tế bào ung thư vú : mạnh (phổ IR) rm : mạnh tb : trung bình y : yếu d m : duplet : multiplet (phổ NMR) s : singlet t : triplet r : rộng DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1.6 Một số dạng tautome benzamidine hai dung dịch 16 Hình 1.7 Cấu trúc phân tử (N,N-diethylthiourea)benzamidine C12H17N3S [14] 17 Hình 1.8 Cấu trúc phân tử phức chất {chloro-[N-(p-nitrobenzoyl)-N',N'diethyl-thioureato-KO,KS]-dimerthylsulphoxide-KS}-platinum(II) (1) [28] 19 Hình 1.9 Cấu trúc phân tử phức chất [chloro-(N-benzoyl-N',N'-diphenyl- DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Một số độ dài liên kết (Ả) góc liên kết ( o) (N,Ndiethylthiourea)benzamidine C12H17N3S [14] 17 Bảng 1.2 Một số độ dài liên kết (Ả) góc liên kết ( o) phức chất Pt(II) với số dẫn xuất benzamidine hai dạng monochelate [28] 20 Bảng 1.3 Một số độ dài liên kết (Ả), góc liên kết ( o) N-(N",N"Diethylaminothiocarbonyl)-N'-(2-carboxyphenyl)benzamidine (H2L3) 24 Bảng 1.4 Một số độ dài liên kết (Ả) (N,N-diethylthiourea)benzamidine ba dẫn xuất từ benzoylhydrazine (H2L4) 26 Bảng 1.5 Độc tính tế bào phức chất Re(V) với phối tử benzamidine ba dẫn xuất từ thiosemicarbazone dòng tế bào ung thư vú MCF-7 31 Bảng 1.6 Độc tính tế bào phức chất Au(III) với phối tử benzamiđin ba dẫn xuất từ thiosemicarbazone dòng tế bào ung thư vú MCF-7 31 Bảng 1.7 Một số độ dài liên kết, góc liên kết phối tử benzamidine ba Bảng 3.11 Quy gán tín hiệu phổ ESI-MS phức chất CoAlaEt 67 Bảng 3.12 Quy gán tín hiệu phổ ESI-MS phức chất NiAlaEt 69 Bảng 3.13 Giá trị IC50 phối tử phức chất cho dòng vi sinh vật khác 70 MỞ ĐẦU Lý chọn đề tài Trong hai thập kỷ gần đây, phức chất kim loại chuyển tiếp với phối tử hữu đa chức, đa chứa (N,N-dialkylthiourea)benzamidine thu hút quan tâm nhiều nhóm nghiên cứu Bên cạnh đa dạng thành phần cấu trúc phân tử, phức chất thường có hoạt tính sinh học tốt, chẳng hạn chúng có khả ức chế mạnh nhiều dòng tế bào ung thư ung thư gan HePG2, ung thư vú MCF-7, ung thư bạch cầu nguyên bào tủy người HL-60 [9], [52], [53]; phức chất oxorhenium(V) với dẫn xuất thiosemicarbazone (N,N-dialkylthiourea)benzamidine có khả kháng tế bào ung thư vú MCF-7 người mạnh hàng chục lần so với cisplatin [32], [37]; phức chất Au(III) với (N,N-dialkylthiourea)benzamidine có độ chọn lọc ức chế tế bào ung thư tốt [32] Đặc biệt phức chất (N,Ndialkylthiourea)benzamidine chứa hợp phần a-amino acid có tính kháng nấ m mạnh [17], [43] Đây tính chất quý với ứng dụng tiềm lĩnh vực y dược học cần phát triển Tuy nhiên nay, hóa học phối trí (N,N-dialkylthiourea)benzamidine nói chung (N,Ndialkylthiourea)benzamidine chứa hợp phần a-amino acid nói riêng lại hạn chế số lượng cơng trình tính hệ thống nghiên cứu Bên cạnh đó, ion Co2+ Ni2+ có hoạt tính sinh học tốt tạo phức với nhiều phối tử, nên kì vọng phức với phối tử (N,N-dialkylthiourea)benzamidine ba chứa hợp phần a-amino acid cho hoạt tính tốt Từ thực tế này, lựa chọn đề tài “Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc đánh giá hoạt tính sinh học số phức chất ion kim loại Co, Ni với phối tử benzamidine ba chứa hợp phần alanine” 10 Mục đích nghiên cứu Nghiên cứu khả tạo phức, xác định cấu trúc đặc trưng phổ phối tử (\,\-dialkylthiourea)benzamidine ba chứa hợp phần a- amino acid, phức chất với ion Co2+ Ni2+ Đối tượng phạm vi nghiên cứu 3.1 Đối tượng nghiên cứu Có hai đối tượng nghiên cứu chính, phối tử phức chất - Đối tượng 1: Nghiên cứu phối tử (\,\-diethylthiourea)benzamidine ba chứa hợp phần L-Alanine methyl ester (HAlaEt) - Đối tượng 2: Nghiên cứu hai phức chất phối tử HAlaEt với ion kin loại Co2+ Ni2+ Hai phức chất ký hiệu CoAlaEt NiAlaEt 3.2 Phạm vi nghiên cứu - Việc tổng hợp phối tử HAlaEt phức chất thực Phịng thí nghiệm Hóa vơ cơ, Khoa Khoa học Tự nhiên, Trường Đại học Quy Nhơn - Việc tính tốn lý thuyết thực Phịng thí nghiệm Hóa học tính tốn mơ Trường Đại học Quy Nhơn Phương pháp nghiên cứu - Phương pháp phân tích định lượng hàm lượng ion kim loại (chuẩn độ complexon III) - Phương pháp phổ hồng ngoại IR - Phổ khối lượng ESI-MS - Phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể - Hoạt tính sinh học phối tử hai phức chất xác định dựa H _ N^CH3 H2 -2CH2 Hình 3.11 Cơ chế phân mảnh CoAlaEt phổ ESI-MS Hình 3.12 phổ khối lượng ESI-MS phức chất NiAlaEt Sự quy gán tín hiệu phổ ESI-MS NiAlaEt đưa Bảng 3.12 Cơ chế phân mảnh phức chất NiAlaEt trình bày Hình 3.13 Hình 3.12 Phổ ESI-MS phức chất NiAlaEt Bảng 3.12 Quy gán tín hiệu phổ ESI-MS phức chất NiAlaEt m/z thực nghiệm (%) m/z tính tốn Quy gán 379,07 (100%) 379 [Ni + HAlaEt - H]+ 351,08 (57%) 351 [Ni + HAlaEt - H - 2CH1]+ -2CH2 Hình 3.13 Cơ chế phân mảnh NiAlaEt phổ ESI-MS Phổ ESI-MS phức chất NiAlaEt xuất pic m/z = 379,07 có cường độ 100%, tín hiệu quy gán cho phân mảnh cation chứa cation Ni2+, anion phối tử (AlaEt)- ký hiệu [Ni(AlaEt)]+ Mảnh thứ hai có m/z = 351,17 (10%) sinh mảnh [Ni(AlaEt)]+ bị phân cắt nhóm CH2 3.2.2.4.Nghiên cứu hoạt tính kháng sinh thông qua số IC50 IC50 (nồng độ ức chế tối đa nửa) thước đo việc ức chế chức sinh học hóa sinh đặc biệt IC50 biện pháp định lượng cho biết mức độ cần thiết chất ức chế cụ thể (ví dụ thuốc) để ức chế, trình sinh học định thành phần sinh học 50% Giá trị IC50 thấp, khả chống oxy hóa chất thử nghiệm cao Giá trị IC50 < 100 ụM với chất IC50 < 100 [Ig/ml với cặn chiết coi có hoạt tính Khả kháng khuẩn kháng nấm HAlaEt, CoAlaEt NiAlaEt thực số dòng vi sinh vật sau: khuẩn gram (+) gồm Bacillus subtilis (ATCC 6633) sinh bào tử, thường không gây bệnh; Staphylococcus aureus (ATCC 13709) gây mủ vết thương, vết bỏng, gây viêm họng, nhiễm trùng có mủ da quan nội tạng; Lactobacillus fermentum (N4) vi khuẩn đường ruột lên men có ích, thường có mặt hệ tiêu hóa người động vật; khuẩn gram (-) gồm Escherichia coli (ATCC 25922) gây số bệnh đường tiêu hóa viêm dày, viêm đại tràng, viêm ruột, viêm lỵ trực khuẩn; Pseudomonas aeruginosa (ATCC 15442) trực khuẩn mủ xanh, gây nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng da niêm mạc, gây viêm đường tiết niệu, viêm màng não, màng tim, viêm ruột; Salmonella enterica gây bệnh thương hàn, nhiễm trùng đường ruột người động vật; nấm Candida albicans (ATCC 10231) gây bệnh tưa lưỡi trẻ em bệnh phụ khoa Kết thử khả kháng khuẩn kháng nấm HAlaEt, CoAlaEt NiAlaEt trình bày Bảng 3.13 Bảng 3.13 Giá trị IC50 phối tử phức chất cho dòng vi sinh vật khác Tên mẫu Giá trị IC50 (Lig/ml j Gram (+) Staphylococc Bacillus us aureus subtilis HAlaEt >128 81,9 CoAlaEt >128 83,4 NiAlaEt >128 >128 Gram (-) Nấm Lactobacillu s Salmonella Escherichia Pseudomonas Candida fermentum enterica coli aeruginosa albican 79,1 >128 >128 >128 >128 60,0 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Kết thử hoạt tính kháng sinh Bảng 3.13 cho thấy HAlaEt thể hoạt tính ức chế phát triển hai dòng dòng vi khuẩn gram (+) Bacillus subtilis Lactobacillus fermentum với giá trị IC50 81,9 79,1 Lig/mL; CoAlaEt thể hoạt tính ức chế phát triển hai dòng dòng vi khuẩn gram (+) Bacillus subtilis Lactobacillus fermentum với giá trị IC50 83,4 60,0 Lg/mL Phức chất NiAlaEt thể hoạt tính kháng sinh Phức chất CoAlaEt thể hoạt tính kháng sinh tốt HAlaEt dịng vi khuẩn Lactobacillus fermentum KẾT LUẬN • Đã tổng hợp xác định cấu trúc phối tử (N,Ndiethylthiourea)benzamidine ba chứa hợp phần L-Alanine methyl ester (HALaEt) thông qua phương pháp phổ IR, ESI-MS, 1H NMR, 13C NMR Đã tổng hợp nghiên cứu thành công cấu trúc phức chất CoAlaEt NiAlaEt phương pháp phân tích xác định hàm lượng ion kim loại, phổ IR, phổ ESI- MS Thông qua kiện phổ cho thấy hai phức chất CoAlaEt, NiAlaEt có thành phần phân tử cấu tạo phù hợp với dự kiến Đã thăm dị hoạt tính kháng sinh HALaEt, CoAlaEt NiAlaEt Kết cho thấy HAlaEt thể hoạt tính ức chế phát triển hai dòng dòng vi khuẩn gram (+) Bacillus subtilis Lactobacillus fermentum với giá trị IC50 81,9 79,1 Lig/mL; CoAlaEt thể hoạt tính ức chế phát triển hai dòng dòng vi khuẩn gram (+) Bacillus subtilis Lactobacillus fermentum với giá trị IC50 83,4 60,0 Lig/mL Phức chất NiAlaEt thể hoạt tính kháng sinh Phức chất CoAlaEt thể hoạt tính kháng sinh tốt HAlaEt dòng vi khuẩn Lactobacillus fermentum DANH MỤC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC Đà CƠNG BỐ •• Lê Cảnh Định, Châu Tấn Vinh, Trần Đình Thịnh, Phạm Chiến Thắng, Nguyễn Lê Tuấn(2019), “Tổng hợp, nghiên cứu cấu tạo thăm dị hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn hợp chất N,N-đietylbenzamiđin chứa hợp phần Lalanin metyl este”, Tạp chí hóa học, 57(6E1,2), 192-196 a TÀI LIỆU THAM KHẢO A-TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT [1] Huỳnh Thành Đạt, Lê Văn Hiếu (2004), Giáo trình phương pháp tính tốn lượng tử mơ quang phổ, Trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên - Đại Học Quốc Gia TP Hồ Chí Minh [2] Lê Cảnh Định (2011), "Phức chất kim loại chuyển tiếp với phối tử Benzamidin", Luận văn Thạc sĩ hóa học,Trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên [3] Nguyễn Hữu Đĩnh, Trần Thị Đà (1999), Ứng dụng số phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử, NXB Giáo Dục, Hà Nội [4] Vũ Đăng Độ, Triệu Thị Nguyệt (2009), Hóa học Vơ Cơ, Tập 2,NXB Giáo dục, Hà Nội [5] Nguyễn Thanh Hồi (2018), "Nghiên cứu tổng hợp, thuộc tính cấu trúc phức chất ion Co(II), Fe(III) với phối tử N '- (dietylcacbamothioyl) - N(pyridin-2-ylmetyl) benzimidamidine", Luận văn Thạc sĩ hóa học,Trường Đại Học Quy Nhơn [6] Nguyễn Đình Triệu (2002), Các phương pháp vật lý ứng dụng hóa học, NXB Đại học Quốc gia Hà Nội [7] Nguyễn Thị Ngọc Trinh (2018), "Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc thăm dị hoạt tính sinh học số phức chất kim loại chuyển tiếp với phối tử diankylaminothiocacbonyl benzamidine", Luận văn Thạc sĩ hóa học,Trường Đại Học Quy Nhơn B-TÀI LIỆU TIẾNG ANH [8] Akine, S.; Morita, Y.; Utsuno, F.; Nabeshima, T (2009), "Multiple Folding Structures Mediated by Metal Coordination of AcyclicMultidentate Ligand", Inorg.Chem (48), pp 10670-10678 a [9] Angelusiu, M V.; Almajan, G L.; Rosu, T.; Negoiu, M.; Almajan, E.-R.; Roy, J (2009), “Copper(II) and uranyl(II) complexes with acylthiosemicarbazide: synthesis, characterization, antibacterial activity and effects on the growth of promyelocytic leukemia cells HL-60” European Journal of Medicinal Chemistry, (44), pp 3323-3331 [10]Arslan, H.; Kulcu, N.; Florke, U (2003), “Synthesis and characterization of copper(II), nickel(II) and cobalt(II) complexes with novel thiourea derivatives”, Transition Met Chem, 28, pp 816-819 [11] Beyer L.; Widera, R (1982), "N-(amino-thiocarbonyl)benzimidchloride" Tetrahedron Letters 23 (18), pp 1881-1882 [12] Beyer L.; Widera, R.; Hartung, J (1984), "Structure of N(diethylaminothiocarbonyl)benzamidine", Tetrahedron 40, pp.405-412 [13]Beyera, L.; Criado, J J.; Garcfab, E.; LelSmanna, F.; Medardec, M.; Richtera, R.; Rodriguezb, E (1996), "Synthesis and Characterization of Thiourea Derivatives of a-Aminoacids Crystal Structure of Methyl Lvalinate and L-leucinate Derivatives ", Tetrahedron 52 (17), pp 62336240 [14]Braun, U.; Richter, R.; Sieler, J.; Beyer, L.; Leban, I.; Golic, L.(1988), "Structure of N-(diethylaminothiocarbonyl)benzamidine", Acta Crystallographica Section C 44 (2), pp 355-357 [15]Braun U.; Sieler, J.; Richter, R.; Hettich, B.; Simon, A.(1988), "Crystal and molecular structure of Bis[N-(diethylaminothiocarbonyl)- benzamidin]silver (l)-nitrate", Zeitschrift fuer Anorganische und Allgemeine Chemie 557,pp 134-139 [16]Criado, J J.; Rodriguez-Fernandez, E.; Garcia, E.; Hermosa, M R.; Monte, E.(1988), "Thiourea derivatives of a-aminoacids Synthesis and characterization of Ni(II), Cu(II) and Pt(II) complexes with L-valinate derivatives Antifungal activity", Journal of Inorganic Biochemistry 69, pp a 113-119 [17] Criado, J J.; Rodríguez-Femández, E.; Garcia, E.; Hermosa, M R.; Monte, E (1988), "Thiourea derivatives of a-aminoacids Synthesis and characterization of Ni(II), Cu(II) and Pt(II) complexes with L-valinate derivatives Antifungal activity", J Inorg Biocheme 69, pp 113-119 [18] Del Campo, R.; Criado, J J.; Garcia, E.; Hermosa, M R.; JimenezSanchez, A.; Manzano, J L.; Monte, E.; Rodriguez-Fernandez, E.; Sanz, F (2002), "Thiourea derivatives and their nickel(II) and platinum(II) complexes: antifungal activity", J Inorg Biochem 89 (1-2), pp 74-82 [19] Dolomanov, O V.; Bourhis, L J.; Gildea, R J.; Howard, J A K.; Puschmann, H.; (2009), "Olex2: a complete structure solution, refinement and analysis program", J Appl Cryst 42, pp 339-341 [20] Douglass, I B.; Dains, F B (1934), "Some Derivatives of Benzoyl and Furoyl Isothiocyanates and their Use in Synthesizing Heterocyclic Compounds", J Am Chem Soc 56, pp 719-721 [21] El Aamrani, F Z.; Garcia-Raurich, J.; Sastre, A.; Beyer, L.; Florido, A (1999), "PVC membranes based on silver(I)-thiourea complexes", Analytica Chimica Acta 402(1-2), pp 129-135 [22] Feltham, H L.; Klower, F.; Cameron, S A.; Larsen, D S.; Lan, Y.; Tropiano, M.; Faulkner, S.; Powell, A K.; Brooker, S (2011), "A family of 13 tetranuclear zinc(II)-lanthanide(III) complexes of a [3+3] Schiff- base macrocycle derived from ,4-diformyl-2,3-dihydroxybenzene ", Dalton Trans 40 (43), pp 11425-11432 [23] Geissinger, M.; Magull, J (1996), "Thioureato Brigded Binuclear Complexes of the Lanthanides Synthesis and Crystal Structure of [{PhC(NPh)NC(S)NEt2}{Et2NC(S)NH}LnBr(thf)]2 (Ln = Gd, Sm)", Zeitschrift fuer Anorganische und Allgemeine Chemie, 622, pp 734-736 a [24]Guillon, E.; Dechamps-Olivier, I.; Mohamadou, A.; Barbier, J-P (1998), "Synthesis and spectroscopic characterization of copper, nickel and cobalt complexes with N-(N'',N''-disubstituted-aminothiocarbonyl)-N'- substituted benzamidines", Inorg Chim Acta, 268, pp 213-219 [25]Hartung J.; Weber, G.; Beyer, L.; Szargan, R (1985), "Complex Formation of N-(Thiocarbamoyl) benzamidines", Zeitschrift fuer Anorganische und Allgemeine Chemie 523, pp 153-160 [26]Haynes W M L., D R.; Bruno,T J (2005), Bond Lengths and Angles in Gas-Phase Molecules, CRC Handbook of Chemistry and Physics, 86th Edition, pp 9-19 [27]Hernandez W S., E.; Vega, A.; Richter, R.; Griebel, J.; Kirmse, R.; Schroder, U.; and Beyer, L (2004), "Cis-transIsomerism in Copper(II) Complexeswith N-acylThioureaLigands", Z Anorg Allg Chem.(630), pp 1381_1386 [28]Hernández, W.; Spodine, E.; Richter, R.; Hallmeier, K.; Schroder, U.; Beyer, L (2003), "Platinum(II) Mixed Ligand Complexes with Thiourea Derivatives, Dimerthyl Sulphoxide and Chloride: Syntheses, Molecular Structures, and ESCA Data", Z Anorg Allg Chem 629, pp 2559-2565 [29]Holden, A.; Singer, P.1960), "Crystals and Crystal Growing", Anchor Books-Doubleday, New York [30]Hui, Y.; Feng, W.; Wei, T.; LuX Q.; Song, J.; Zhao, S.; Wong, W K.; Jones, R A (2011), "Adjustment of coordination environment of Ln(III) ions tomodulate near-infrared luminescent properties of Ln(III) complexes", Inorg.Chem Commun(14), pp 200-204 [31]Irving, A.; Koch, K R.; Matoetoe, M (1993), "Inorg Chim Acta", pp 193-206 [32]Maia, P I.; Nguyen, H H.; Ponader, D.; Hagenbach, A.; Bergemann, S.; a Gust, R.; Deflon, V M.; Abram, U (2012), "Neutral gold complexes with tridentate SNS thiosemicarbazide ligands", Inorg Chem 51 (3), pp 16041613 [33]Masa, W (2003), "Crystal Structure Deternation", Springer [34]Nguyen, H H.; Abram, U.(2009), "Rhenium and technetium complexes with tridentate S,N,O ligands derived from benzoylhydrazine", Polyhedron 28, pp 3945-3952 [35]Nguyen, H H.; Deflon, V M.; Abram, U (2009), "Mixed-Ligand Complexes of Technetium and Rhenium with Tridentate Benzamidines and Bidentate Benzoylthioureas", Eur J Inorg Chem(21), pp 31793187 [36]Nguyen, H H.; Hazin, K.; Abram, U (2011), "Synthesis and Characterization of Unusual Oxidorhenium(V) Cores", Eur J Inorg Chem, pp 78 - 82 [37]Nguyen, H H.; Jegathesh, J J; Maia, P.; Deflon, M V.; Gust, R.; Bergemann, S.; Abram, U (2009), "Synthesis, Structural Characterization, and Biological Evaluation of Oxorhenium(V) Complexes with a Novel Type of Thiosemicarbazones Derived from N- [N',N'-Dialkylamino(thiocarbonyl)] benzimidoyl Chlorides", Inorg Chem 48, pp 9356-9364 [38]Nguyen H H.; Le, C D.; Pham, C T.; Trieu, T N.; Hagenbach, A.; Abram, U (2012), "Ni(II), Pd(II) and Cu(II) (dialkylthiocarbamoyl)-N'-picolylbenzamidines: complexes Structure with and N- activity against human MCF-7 breast cancer cells", Polyhedron 48 (1), pp 181188 [39] Nguyen, H H.; Maia, P.; Deflon, M V.; Abram, U (2009), "Oxotechnetium(V) Complexes with a Novel Class of Tridentate Thiosemicarbazide Ligands", Inorg Chem 48, pp 25-27 [40] Nguyen H H.; Trieu, T N.; Abram U., (2011), "Syntheses and Structures of Nitridorhenium(V) and Nitridotechnetium(V) Complexes with N,N- a [(Dialkylamino)(thiocarbonyl)]-N'-(2hydroxyphenyl)benzamidines", Z Anorg Allg Chem, pp 637-642 [41] Nguyen, T B Y.; Pham, C T.; Trieu, T N.; Abram, U.; Nguyen, H H (2015), "Syntheses, structures and biological evaluation of some transition metal complexes with a tetradentate benzamidine/thiosemicarbazone ligand", Polyhedron 96, pp 66-70 [42] Nguyen, H H.; Grewe, J.; Schroer, J.; Kuhn, B.; Abram, U (2008), "Rhenium and technetium complexes with tridentate N-[(N'',N''dialkylamino)(thiocarbonyl)]-N'-substituted benzamidine ligands", Inorg Chem 47 (12), pp 5136-5144 [43] Rodrlguez-Fernández, E.; Garcia, E.; Hermosa, M R.; Jiménez- Sánchez, A.; Mar Sánchez, M.; Monte, E.; Criado, J J (1999), "Chloride and ethyl ester morpholine thiourea derivatives and their Ni(II) complexes Crystal and molecular structures of the thiourea derivative L-leucine methyl ester and its complexes with Cu(II) and Pt(II) Growth of the pathogenic fungus Botrytis cinerea", Journal of Inorganic Biochemistry 75 (3), pp 181-188 [44] Rolfs A.; Liebsher, J.(1997), " Versatile Novel Syntheses of Imidazoles", Journal of Organic Chemistry 62 (11), pp 3480-3486 Schroder U R., R.; Beyer, L.; Angulo-Cornejo, J.; Lino-Pacheco, M.; Guillen, A., Zeitschrift fuer Anorganische und Allgemeine Chemie 629,pp 1051-1058 [45] Schroer J.; Abram, U (2009), "Novel thiourea derivatives of a-amino acids and their oxorhenium(V) complexes", Polyhedron 28, pp 22772283 [46] Sheldrick G M (2017), " SHELXL-2017, Programs for the refinement of crystal structures", University of Goettingen, Goettingen, Germany [47] Soldatovic T (2018), Mechanism of Interactions of Zinc(II) and a Copper(II) Complexes with Small Biomolecules, Basic Concepts Viewed from Frontier in Inorganic Coordination Chemistry [48] Vaciago, A.; Zambonelli, L (1970), "A three-dimernsional refinement of the molecular structure of dimerthylglyoximatocopper(II)", Journal of the Chemical Society A: Inorganic, Physical, Theoretical(0), pp 218225 [49] Vijayan, P.; Viswanathamurthi, P.; Velmurugan, K.; Nandhakumar, R.; Balakumaran, M D.; Kalaichelvan, P T.; Malecki, J G.,(2015), "Nickel(II) and copper(II) complexes constructed with N2S2 hybrid benzamidine thiosemicarbazone ligand: Synthesis, X-ray crystal structure, DFT, kinetico catalytic and in vitro biological applications", RSC Advances 5, pp.103321103328 [50] Wang, H.; Zhang, D.; Ni, Z H.; Li, X.; Tian, L.; Jiang, J (2009), "Synthesis, Crystal Structures, and Luminescent Properties of PhenoxoBridged Heterometallic Trinuclear Propeller- and Sandwich-Like SchiffBase Complexes", Inorg Chem 48 (13), pp 5946-5956 [51] Yousef, T A.; Abu El-Reash, G M.; El-Gammal, O A.; Ahmed, S F.(2014), “Structural, DFT and biological studies on Cu(II) complexes of semi and thiosemicarbazide ligands derived from diketo hydrazide”, Polyhedron, 81, pp 749-754 Yousef, M (2014), T.of A.; “Structural, El-Gammal, DFT O and A.;biological Ahmed, S F.; Abu studies El-Reash, on Co(II) diketo complexes hydrazide”, semi and J thiosemicarbazide Mol Struct, 1076,ligands pp.1227-1233 derived from G Tên mẫu T T P NiAỉa CoAIa CuAỉa Ala BaCl2 CaC’h - -7 - O-J luựng mau uo - Giá trị IC50 dổi vói chùng íug/ml) Gram (+) Gram (-) — Staphylococcu Bacillus Lactobacillus Salmonell Escherich Pseudomon s aureus subtil is fermentum a enterica ia as >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 83,4 >128 60,0 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 «1,9 KHOA HỌC 79,1 & CỊNG >128NGHỆ VIỆT >128 NAM >128 11 N HÀN LẢM >128 HỐ HỌC >128PHỊNG >128 >128 >128 VIỆN HĨA SINH>128 ỦNG DỤNG >128 >128 Tel: >128 (+84) 24-37914586 >128 >128 >128 PHỤ LỤC Hình Kết thử hoạt tính sinh học - hong 601 Nhà A18.18 Hoàng Quỗc Việi Cầu Giầy Hà Nội Việt Nam Candida >128 >128 >128 >128 >128 >128 PHIẾU KÉT QUẢ THỦ HOẠT TÍNH KHÁNG SINH NgwigihtnSu: Nguyễn Thị Minh Hãng Ngày gửi: 12/08/2019 số lượng mẫu: 06 Tĩìà 73 Ĩ3 UT37T7 77 -7 -7-7— - Viện Hóa học xác nhận bà Nguyễn Thị Thu Hà Phó trưởng phóng HSƯD Phó Trưởng phịng Hà Nội, ngày 22 thảng nàm 2019 Người trả kết Nguyễn Thị Thu Hà Lê Thị Tú Anh QUYẾT ĐỊNH GIAO ĐỀ TÀI LUẬN VĂN (bản sao) Bộ GIẢO DỰC VÀ DÀO TẠO CỘNG HÒA XÀ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM TRƯỜNG ĐẠI HỌC QUY NHON Hộc lập - Tụ - Hạnh phúc SỐ: W7QD-DHQN Bình Định, ngày 2& tháng 12 năm 2019 QUYẾT ĐỊNH việc giao đề tài cử ngirời hướng dẫn luận văn thạc sĩ HIỆU TRƯỞNG TRƯỜNG ĐẠI HỌC QUY NHƠN Càn Quyết định số 221/2003/QĐ-1Tg ngày 30/10/2003 cùa Thú tướng Chính phu vê việc đỏi tên rường Dại học sư phạm Quy Nh