Trang 1 TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC TRẦN THỊ THANH THƯ GIÁ TRỊ CỦA CHỈ SỐ FIB-4 CÓ ĐỐI CHIẾU VỚI ARFI TRONG ĐÁNH GIÁ MỨC ĐỘ XƠ HÓA GAN Ở BỆNH NHÂN MẮC BỆNH XƠ GAN DO RƯỢU TẠI BỆNH VIỆN
Trang 1TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC
LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ
THÁI NGUYÊN – NĂM 2022
Trang 2ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC
LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
TS Lê Thị Thu Hiền
THÁI NGUYÊN – NĂM 2022
Trang 3Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nào khác
Trần Thị Thanh Thư
Trang 4Để có được những kết quả như ngày hôm nay, tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo, các Phòng, Bộ môn và các thầy giáo, cô giáo, cán bộ Trường Đại học Y Dược – Đại học Thái Nguyên đã trang bị cho tôi kiến thức, tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành Luận văn
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới TS Lê Thị Thu Hiền là người đã dành nhiều thời gian hướng dẫn, tận tình chỉ bảo và định hướng cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu
và hoàn thành Luận văn
Tôi xin trân trọng cảm ơn Khoa Nội tiêu hóa, Khoa Chẩn đoán hình ảnh, Khoa Sinh hóa, Khoa Huyết học - Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên, đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian học tập, nghiên cứu đề tài Luận văn
Trong quá trình nghiên cứu hoàn thành Luận văn, tôi đã nhận được sự động viên, chia sẻ, giúp đỡ của gia đình, anh em, bạn bè, đồng nghiệp, những người thân Tôi xin phép được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc
Xin trân trọng cảm ơn!
Trần Thị Thanh Thư
Trang 5AASLD American Association for the Study of Liver Diseases
Hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ
ALT Alanin aminotransferase
AST Aspartate aminotransferase
AUDIT Alcohol Use Disorders Identification Test
Xác định những rối loạn do sử dụng rượu
ARFI Acoustic Radiation Force Impulse
Xung lực bức xạ âm
FDA Food and Drug Administration
Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ NAFLD Non-alcocholic fatty liver disease
Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu NASH Non- alcocholic steatohepatitis
Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu NADH/NAD+ Nicotinamide adenine dinucleotide plus hydrogen NIAAA Viện Quốc gia về Lạm dụng Rượu và Nghiện
HCC Hepatocel lular carcinoma
Ung thư biểu mô tế bào gan
HCV Virut viêm gan C
MIR Chụp cộng hưởng từ
Trang 6ROI Region of Interest
Vùng khảo sát SWV Shear Wave Velocity
Vận tốc sóng biến dạng
Trang 7ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1 Bệnh gan do rượu 3
1.1.1 Khái niệm 3
1.1.2 Dịch tễ 3
1.1.3 Chẩn đoán xác định bênh gan do rượu 4
1.2 Xơ gan do rượu 6
1.2.1 Cơ chế bệnh sinh 6
1.2.2 Các giai đoạn xơ hóa gan 7
1.2.3 Vai trò của đánh giá xơ hóa gan 9
1.3 Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan 10
1.3.1 Sinh thiết gan 10
1.3.2 Các chất chỉ điểm sinh học 14
1.3.3 Chẩn đoán hình ảnh 16
1.4 Tổng quan về FIB-4 và ARFI trong đánh giá mức độ xơ hoá gan 19
1.4.1 FIB-4 19
1.4.2 Kỹ thuật ARFI 22
1.5 Một số nghiên cứu trên Thế giới và Việt Nam về giá trị của chỉ số FIB-4 và ARFI trong đánh giá mức độ xơ hóa gan 26
1.5.1 Trên thế giới 26
1.5.2 Tại Việt Nam 29
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31
2.1 Đối tượng nghiên cứu 31
2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 31
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 31
2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 31
Trang 82.3.2 Cách chọn mẫu 32
2.3.3 Các chỉ tiêu và biến số nghiên cứu 32
2.4 Phương pháp thu thập số liệu 34
2.4.1 Chọn bệnh nhân 34
2.4.2 Khám lâm sàng 34
2.4.3 Thực hiện các xét nghiệm 35
2.4.4 Thực hiện kỹ thuật ARFI 35
2.4.5 Tiêu chuẩn đánh giá dùng trong nghiên cứu 36
2.5 Xử lý số liệu 38
2.6 Đạo đức trong nghiên cứu 38
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 40
3.1 Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 40
3.1.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 40
3.1.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 41
3.2 Kết quả chỉ số xơ hóa gan FIB-4 45
3.3 Mối liên quan giữa một số yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng với kết quả chỉ số xơ hóa gan FIB-4 51
3.3.1 Mối liên quan với đặc điểm chung 51
3.3.2 Mối liên quan với đặc điểm lâm sàng 53
3.3.3 Mối liên quan giữa chỉ số FIB-4 trung bình với cận lâm sàng 56
Chương 4: BÀN LUẬN 59
4.1 Đặc điểm chung 59
4.1.1 Đặc điểm về tuổi 59
4.1.2 Đặc điểm về giới 59
4.1.3 Tiền sử lạm dụng rượu 60
4.1.4 Đặc điểm về lâm sàng 60
Trang 94.1.6 Giá trị chỉ số FIB-4 và kết quả ARFI trong đánh giá tình trạng xơ hóa
gan 65
4.1.7 Mối liên quan 65
KẾT LUẬN 68
KHUYẾN NGHỊ 70
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN 71 TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Trang 10Bảng 1.1: Điểm số hoạt động và độ xơ hóa của METAVIR 8
Bảng 1.2: Giai đoạn xơ gan Laennec (METAVIR F4) 9
Bảng 1.3: Phân loại các phương pháp đánh giá xơ hóa gan 10
Bảng 1.4: Chống chỉ định trong sinh thiết gan 12
Bảng 1.5: Các bảng xét nghiệm huyết thanh gián tiếp được sử dụng trong đánh giá xơ hóa gan 14
Bảng 1.6: So sánh các loại khác nhau của phương pháp đo đàn hồi sóng cắt 17
Bảng 1.7: So sánh chỉ số FIB-4 và kết quả sinh thiết gan 21
Bảng 2.1: Các biến số nghiên cứu 33
Bảng 2.2: Bảng điểm Child – Pugh 36
Bảng 2.3: Giá trị tham chiếu một số chỉ số huyết học 36
Bảng 2.4: Giá trị tham chiếu một số chỉ số sinh hóa máu 37
Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo tuổi 40
Bảng 3.2: Một số đặc điểm về tiền sử của bệnh nhân 40
Bảng 3.3: Đặc điểm triệu chứng toàn thân của đối tượng nghiên cứu 42
Bảng 3.4: Đặc điểm kết quả xét nghiệm công thức máu 43
Bảng 3.5: Đặc điểm kết quả xét nghiệm sinh hóa máu của đối tượng nghiên cứu 44
Bảng 3.6: Đặc điểm siêu âm gan của đối tượng nghiên cứu 44
Bảng 3.7: Chỉ số FIB-4 trung bình phân bố theo triệu chứng toàn thân của bệnh nhân mắc bệnh xơ gan do rượu 45
Bảng 3.8: Chỉ số FIB-4 trung bình phân bố theo triệu chứng cơ năng của bệnh nhân mắc bệnh xơ gan do rượu 45
Bảng 3.9: Chỉ số FIB-4 trung bình phân bố theo triệu chứng thực thể của bệnh nhân mắc bệnh xơ gan do rượu 46
Trang 11Bảng 3.11: Chỉ số FIB-4 trung bình phân bố theo các giai đoạn xơ hóa gan 47 Bảng 3.12: So sánh chỉ số FIB-4 và kết quả kỹ thuât ARFI ở bệnh nhân mắc bệnh xơ gan do rượu 47 Bảng 3.13: Giá trị FIB-4 trong xác định xơ gan 48 Bảng 3.14: Giá trị FIB-4 trong xác định có xơ hóa gan hay không có xơ hóa gan 50 Bảng 3.15: Giá trị FIB-4 trong phân biệt xơ hóa gan mức độ nhẹ và vừa với mức độ nặng 51 Bảng 3.16: Mối liên quan giữa tuổi với chỉ số FIB-4 trung bình ở bệnh nhân mắc bệnh xơ gan do rượu 51 Bảng 3.17: Mối liên quan giữa thời gian lạm dụng rượu với FIB-4 trung bình
ở bệnh nhân mắc bệnh xơ gan do rượu 52 Bảng 3.18: Mối liên quan giữa lượng rượu uống hàng ngày với chỉ số FIB-4 trung bình ở bệnh nhân mắc bệnh xơ gan do rượu 52 Bảng 3.19: Mối liên quan giữa chỉ số FIB-4 trung bình với triệu chứng cơ năng ở bệnh nhân mắc bệnh xơ gan do rượu 53 Bảng 3.20: Mối liên quan giữa chỉ số FIB-4 trung bình với triệu chứng toàn thân ở bệnh nhân mắc bệnh xơ gan do rượu 54 Bảng 3.21: Mối liên quan giữa chỉ số FIB-4 trung bình với triệu chứng thực thể ở bệnh nhân mắc bệnh xơ gan do rượu 55
Bảng 3.22: Mối liên quan giữa chỉ số FIB-4 trung bình với một số chỉ số sinh
hóa máu ở bệnh nhân mắc bệnh xơ gan do rượu 56
Bảng 3.23: Mối liên quan giữa chỉ số xơ hóa gan FIB-4 trung bình với một số
chỉ số huyết học ở bệnh nhân mắc bệnh xơ gan do rượu 57
Bảng 3.24: Một số yếu tố tương quan với chỉ số FIB-4 57 Bảng 3.25: Một số yếu tố ảnh hường đến chỉ số FIB-4 58
Trang 12Hình 1: Chuyển hóa rượu Alcohol dehydrogenase (ADH) là enzyme chính 7 Hình 2: Nguyên lý hoạt động và kết quả đo vận tốc sóng biến dạng 23 Hình 3: Đường cong ROC trong chẩn đoán các giai đoạn xơ hóa nặng (F3,F4) 26 Hình 4: Đường cong ROC giá trị FIB-4 trong xác định xơ gan 48 Hình 5: Đường cong ROC giá trị FIB-4 trong xác định có xơ hóa gan haykhông có xơ hóa gan 49 Hình 6: Đường cong ROC giá trị FIB-4 trong phân biệt xơ hóa gan mức độ nhẹ và vừa với mức độ nặng 50
Trang 13Biểu đồ 3.1 Đặc điểm triệu chứng cơ năng của đối tượng nghiên cứu 41 Biểu đồ 3.2 Triệu chứng thực thể 43
Trang 14ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh gan do rượu (BGDR) là tình trạng tổn thương gan do lạm dụng rượu
ở mức độ có hại và trong thời gian dài BGDR là nguyên nhân chính gây ra bệnh gan mạn tính trên toàn thế giới và có thể dẫn đến xơ hóa gan và xơ gan [31] BGDR có ba hình thái tổn thương gan là: Gan nhiễm mỡ đơn thuần, viêm gan nhiễm mỡ do rượu, xơ gan do rượu Khoảng 10-35% gan nhiễm mỡ phát triển thành viêm gan, 8-20% phát triển thành xơ gan và 40% viêm gan phát triển thành xơ gan [9]
Xơ hóa gan là hậu quả của tổn thương mạn tính ở gan, biểu hiện bởi sự tích tụ cơ chất gian bào do sự mất cân bằng giữa sản xuất, lắng đọng và phá hủy Xơ hóa gan sẽ diễn tiến từ từ dẫn đến xơ gan Mức độ xơ hóa gan là yếu
tố dự đoán biến chứng và tử vong Đánh giá mức độ xơ hóa gan rất cần thiết trong chỉ định điều trị, theo dõi và tiên lượng viêm gan mạn, góp phần quan trọng nhằm giảm tỷ lệ tiến triển đến xơ gan và ung thư gan [13]
Xơ gan do rượu là biến chứng nghiêm trọng nhất của bệnh gan liên quan đến việc sử dụng rượu bia Báo cáo giám sát mới nhất do Viện Quốc gia về Lạm dụng Rượu và Nghiện rượu công bố cho thấy xơ gan là nguyên nhân gây
tử vong thứ 12 ở Hoa Kỳ, với tổng số 29.925 ca tử vong trong năm 2007, 48% trong số đó có liên quan đến rượu [31]
Cho đến nay, sinh thiết gan vẫn là tiêu chuẩn vàng để đánh giá xơ hóa gan
và phân loại xơ hoá gan theo Metavir đang được sử dụng phổ biến nhất Tuy nhiên, sinh thiết gan là phương pháp xâm nhập, có thể gây tai biến trong khi làm thủ thuật, ảnh hưởng đến tính mạng người bệnh Do đó, các phương pháp đánh giá xơ hóa gan không xâm nhập trên thế giới ngày càng phát triển, đã và đang được áp dụng rộng rãi nhằm thay thế dần kỹ thuật sinh thiết gan [13]
Có nhiều cách để đánh giá mức độ xơ hóa gan nhưng FIB4 là chỉ số đánh giá không xâm nhập, tính toán đơn giản thuận lợi, có kết quả ngay lần thăm khám đầu tiên giúp tiên lượng kịp thời trong đánh giá xơ gan Với các
Trang 15phương pháp đo độ đàn hồi hiện nay, kỹ thuật ARFI là một kỹ thuật mới, đánh giá độ cứng gan một cách nhanh chóng, không xâm nhập và có giá trị tương đương với kỹ thuật đo độ đàn hồi thoáng qua FIB-4 và kỹ thuật ARFI
có lẽ là những phương pháp đơn giản, nhanh chóng, an toàn và thuận tiện giúp đánh giá mức độ xơ hóa gan trong thực hành lâm sàng
Ở Việt Nam nói chung, tỉnh Thái Nguyên nói riêng, quá trình đổi mới và phát triển nền kinh tế trong những năm qua đã giúp cho đời sống nhân dân ngày càng được nâng cao Cùng với xu hướng đó thì sử dụng rượu, bia trong sinh hoạt hàng ngày, trong những dịp lễ, hội, sự kiện… đang ngày càng nhiều Tình trạng lạm dụng rượu, bia ngày càng gia tăng làm cho số bệnh nhân BGDR cũng ngày càng tăng và để lại hậu quả vô cùng nặng nề
Do đó đánh giá mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân xơ gan do rượu là rất có
ý nghĩa Đánh giá sớm được mức độ xơ hóa gan sẽ giúp làm giảm thiểu các biến chứng và giảm tỷ lệ tử vong do BGDR Vì vậy, tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm 2 mục tiêu:
1 Mô tả kết quả chỉ số FIB-4 trong đánh giá xơ hóa gan ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu có đối chiếu với ARFI tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên
2 Phân tích mối liên quan giữa một số yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng với kết quả chỉ số đánh giá xơ hóa gan FIB-4 ở bệnh nhân mắc bệnh gan
do rượu
Trang 16Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Bệnh gan do rượu
Viêm gan nhiễm mỡ do rượu được coi là dấu hiệu báo trước của xơ gan rượu, nhưng gan nhiễm mỡ thì không được coi là dấu hiệu báo trước không tránh được của viêm gan hoặc xơ gan rượu, nó có thể phục hồi nếu bệnh nhân ngừng uống rượu
1.1.2 Dịch tễ
Rối loạn sử dụng rượu phổ biến trên toàn thế giới, với tỷ lệ hiện mắc suốt đời ước tính là 18% ở người lớn ở Hoa Kỳ Trong một nghiên cứu lớn sử dụng dữ liệu từ Khảo sát Khám sức khỏe và Dinh dưỡng Quốc gia, tỷ lệ mắc bệnh gan nhiễm mỡ do rượu ở người lớn ở Hoa Kỳ là 4% Tỷ lệ tử vong liên quan đến BGDR ở Hoa Kỳ được ước tính là 5,5 trên 100.000 người vào năm
2012 [29]
Tỷ lệ BGDR cao nhất ở các quốc gia có tỷ lệ tiêu thụ rượu cao nhất, bao gồm Đông Âu, Nam Âu và Vương quốc Anh Trong năm 2010, BGDR dẫn đến 493300 ca tử vong trên toàn thế giới và 14,5 triệu năm sống được điều chỉnh tàn tật do xơ gan do rượu, chiếm 47,9% tổng số ca tử vong do xơ gan Tại Hoa Kỳ, năm 2009 có 31522 người trưởng thành chết vì xơ gan, với 48,2% số ca tử vong này là do rượu [52]
Việt Nam hiện được đánh giá là quốc gia được ước tính có mức tiêu thụ rượu bia cao ở Đông Nam Á, xếp thứ hai sau Thái Lan [5] Theo báo cáo năm
Trang 172014 của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) về các bệnh không lây nhiễm, tác hại của rượu bia gây ra khoảng 3,3 triệu ca tử vong mỗi năm, tương ứng với 5,9% tổng số ca tử vong Hơn nữa, 139 triệu năm sống được điều chỉnh theo mức độ tàn tật, hay 5,1% gánh nặng bệnh tật và thương tích toàn cầu, là do uống rượu Tỷ lệ tử vong do rượu trên toàn cầu khác nhau tùy theo giới tính, với 7,6% tử vong ở nam và 4,0% ở nữ là do rượu [39]
1.1.3 Chẩn đoán xác định bênh gan do rượu
Theo hướng dẫn của Hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ - AASLD năm
2019 này cung cấp phương pháp tiếp cận được hỗ trợ dữ liệu về tỷ lệ phổ biến, phổ lâm sàng, chẩn đoán và quản lý lâm sàng bệnh BGDR và rối loạn sử dụng rượu (AUD) [25]
1.1.3.1 Sàng lọc và đánh giá mức độ sử dụng rượu
Phương pháp tiếp cận sức khỏe cộng đồng đối với vấn đề sử dụng rượu được gọi là “sàng lọc, can thiệp ngắn và chuyển tuyến điều trị” Quá trình này bắt đầu với việc sàng lọc và đánh giá mức độ sử dụng rượu Các triệu chứng của BGDR có thể không rõ ràng, đặc biệt là trong giai đoạn đầu của BGDR [25] Theo Hội nghiên cứu bệnh gan Châu Âu, bộ câu hỏi AUDIT-WHO (Alcohol Use Disorders Identification Test - World Health Organization) là tiêu chuẩn vàng trong sàng lọc sử dụng rượu Bộ câu hỏi đánh giá sử dụng rượu AUDIT (phụ lục 1) gồm 10 câu hỏi do Tổ chức Y tế Thế giới phát triển trong
đó có xét đến yếu tố văn hóa và chủng tộc Từ câu 1 đến câu 3 thu thập bằng chứng về sử dụng rượu bia đến mức có hại, câu 4 đến câu 6 thu thập bằng chứng về phụ thuộc rượu bia, từ câu 7 đến câu 10 thu thập bằng chứng về sử dụng rượu bia đến mức nguy hiểm [25] Điểm AUDIT tối đa là 40 điểm Bộ câu hỏi này độ nhạy từ 51-97% và đặc hiệu từ 78-96% Điểm số AUDIT từ 8 điểm trở lên đối với nam giới ≤ 60 tuổi, từ 4 điểm trở lên đối với nam giới >
60 và nữ giới là nghiện rượu và cần đánh giá kỹ hơn về rối loạn các cơ quan
do sử dụng rượu
Trang 181.1.3.2 Dựa vào triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm
- Gan nhiễm mỡ do rượu: thường không có triệu chứng Có thể sờ thấy gan to khi không có vàng da hoặc dấu hiệu của bệnh gan tiến triển Sự gia tăng của AST và GGT là những chỉ số tốt nhất về việc uống quá nhiều rượu gần đây Gan nhiễm mỡ dễ dàng phát hiện được trên siêu âm, cắt lớp vi tính, cộng hưởng từ Sinh thiết gan hiếm khi cần thiết để chẩn đoán nhiễm mỡ do rượu [25]
Xơ gan do rượu: bệnh nhân có các biểu hiện của hội chứng suy tế bào gan và hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa Hội chứng suy tế bào gan: mệt mỏi, chán ăn, đau tức hạ sườn phải, gầy sút cân, phù, cổ trướng, vàng da… Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa: xuất huyết tiêu hóa do giãn vỡ tĩnh mạch thực quản, giãn vỡ tĩnh mạch trực tràng, tuần hoàn bàng hệ, lách to, hội chứng não gan… cùng với các bất thường về cận lâm sàng như giảm albumin huyết thanh, tăng bilirubin toàn phần, giảm tiểu cầu, thời gian prothrombin kéo dài
- Viêm gan do rượu: bệnh có thể biểu hiện là vàng da, chán ăn, sốt và gan to mềm Thử nghiệm trong phòng thí nghiệm cho thấy transaminase tăng vừa phải (thường dưới 300 U/L), với tỷ lệ aspartate aminotransferase (AST) với alanin aminotransferase (ALT) là hai hoặc lớn hơn Bệnh nhân cũng có thể bị đau hạ sườn hoặc thượng vị bên phải, bệnh não gan và các dấu hiệu suy dinh dưỡng [28]
Cận lâm sàng: Aminotransferase tăng từ 1,5 - 5 lần, thường dưới 10 lần giới hạn bình thường trên, kéo dài từ 6 tháng trở lên ALP và GGT tăng nhẹ, bilirubin, albumin và INR thường bình thường trừ khi bệnh tiến triển hay nặng Siêu âm (SA), chụp cắt lớp điện toán (Computed Tomography: CT) hay chụp cộng hưởng từ (Magnetic resonance imaging: MRI) gợi ý tình trạng VGM bằng các dấu hiệu thay đổi cấu trúc của gan Biểu hiện mô học của
Trang 19VGM là sự thâm nhiễm tế bào viêm đơn nhân mà chủ yếu là tế bào lympho ở khoảng cửa
1.2 Xơ gan do rượu
Hầu hết bênh gan do rượu đều dẫn đến xơ hóa gan và tiến triển đến xơ gan do rượu Xơ hóa gan do rượu là hậu quả của tổn thương mạn tính ở gan, biểu hiện bởi sự tích tụ cơ chất gian bào, trong khi đó những tổn thương gan cấp tính tự giới hạn không gây xơ hóa, trừ khi tổn thương diễn tiến thành
là tế bào hình sao, thay đổi biểu hiện kiểu hình của chúng và biệt hóa thành nguyên bào sợi [32]
Ethanol và các sản phẩm của quá trình chuyển hóa của nó có tác dụng độc hại đối với gan và trong những thập kỷ gần đây, tiến bộ đáng kể đã đạt được trong việc hiểu các cơ chế phân tử mà quá trình chuyển hóa oxy hóa ethanol góp phần vào cơ chế bệnh sinh của BGDR Quá trình oxy hóa etanol thành axetat là một quá trình gồm hai bước được thực hiện bởi các enzym alcohol dehydrogenase (ADH) và aldehyde dehydrogenase (ALDH) Các enzym này sử dụng NAD + như một đồng yếu tố [24]
Trang 20Hình 1: Chuyển hóa rượu Alcohol dehydrogenase (ADH) là enzyme chính của tế bào chuyển hóa rượu thành acetaldehyde Enzyme cảm ứng ở microsom thể cũng tạo thành acetaldehyde Chất chuyển hóa độc hại acetaldehyde sau đó tiếp tục bị oxy hóa thành axetat bởi aldehyde dehydrogenase của ty thể (ALDH) [24]
Aldehyde sinh ra do quá trình oxy hóa etanol có độc tính cao và hoạt tính cao có thể phá hủy cấu trúc vi ống của tế bào gan, gây rối loạn chức năng vi ống và ảnh hưởng đến quá trình vận chuyển chất dinh dưỡng Hơn nữa, sự hình thành các sản phẩm bổ sung acetaldehyde-protein tiếp tục dẫn đến sự bất hoạt protease của tế bào gan, bất thường trong quá trình sửa chữa DNA, tổn thương trong cấu trúc ty thể tế bào gan, rối loạn sử dụng oxy, kích thích tổng hợp collagen và tích tụ các protein nền ngoại bào để hình thành xơ gan và xơ gan Kích hoạt tế bào hình sao gan (HSC) là bước quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của xơ hóa gan do rượu Phụ thuộc vào những hiểu biết này; tế bào tủy xương (BMC), tế bào gốc tạo máu (HSC) và tế bào gốc trung mô (MSC)
đã được sử dụng gần đây để phát triển điều trị xơ gan [37]
1.2.2 Các giai đoạn xơ hóa gan
Có nhiều hệ thống điểm mô bệnh học để phân độ giai đoạn xơ hóa gan như Knodell IV (kết hợp cả điểm hoại tử, viêm và xơ hóa), Ishak (Knodell cải
Trang 21tiến), Scheuer, Batts-Ludwing (Scheuer cải tiến), Metavir, hệ thống phân giai đoạn Laennec …
* Điểm METAVIR - Điểm METAVIR là một hệ thống phân loại bán định lượng bao gồm điểm hoạt động và điểm xơ hóa (được biểu thị bằng hệ thống mã hóa hai chữ cái và hai số) [27]:
- Điểm hoạt động được phân loại theo cường độ của tổn thương viêm hoại tử (A0 = không hoạt động, A1 = hoạt động nhẹ, A2 = hoạt động trung bình, A3 = hoạt động nặng)
- Điểm xơ hóa được đánh giá theo thang điểm năm (F0 = không xơ hóa, F1 = xơ hóa cổng không có vách ngăn, F2 = ít vách ngăn, F3 = nhiều vách ngăn không xơ gan, F4 = xơ gan)
- Hệ thống điểm Metavir đơn giản và được sử dụng nhiều nhất Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan không xâm nhập hiện nay hầu hết đều phân độ giai đoạn xơ hóa gan tương ứng theo phân loại của Metavir
Bảng 1.1: Điểm số hoạt động và độ xơ hóa của METAVIR
Điểm số xơ hóa METAVIR Điểm hoạt động của
METAVIR Không bị xơ hóa F0 Không hoạt động A0
Xơ hóa cổng không có vách ngăn F1 Hoạt động nhẹ A1
Xơ hóa cổng với vài vách ngăn F2 Hoạt động vừa phải A2
Xơ hóa cổng với nhiều vách ngăn
mà không có xơ gan
F3 Hoạt động nặng A3
* Hệ thống phân giai đoạn Laennec
- Hệ thống phân giai đoạn Laennec là phân loại xơ hóa sửa đổi METAVIR F4 (xơ gan) và được phát triển dựa trên quan sát rằng xơ gan có thể có các mức độ nặng khác nhau và tiên lượng của bệnh khác nhau [27]
Trang 22- Hệ thống chia bệnh xơ gan F4 thành ba loại dựa trên chiều rộng và số lượng vách ngăn xơ, cũng như kích thước của các nốt, chú trọng nhiều hơn đến các nốt vi mô
Bảng 1.2: Giai đoạn xơ gan Laennec (METAVIR F4)
Giai đoạn
4A Nốt được bao bọc bởi vách ngăn dạng sợi mỏng
4B Nốt được bao bọc bởi vách ngăn dạng sợi rộng
4C Vách ngăn dạng sợi rất rộng với hơn một nửa số sinh thiết
bao gồm các nốt nhỏ
1.2.3 Vai trò của đánh giá xơ hóa gan
Đánh giá XHG có một số vai trò chính sau đây [1]
- Đánh giá mức độ bệnh: Tình trạng bệnh như thế nào, nặng nhẹ ra sao
- Chỉ định điều trị bệnh: Có cần chỉ định điều trị chưa và điều trị như thế nào, đặc biệt hiện nay cho bệnh nhân viêm gan vi rút B
- Theo dõi diễn tiến bệnh và đánh giá đáp ứng điều trị bệnh: Cần lặp lại
để theo dõi
- Tiên lượng bệnh từ đó góp phần quan trọng nhằm giảm tỷ lệ tiến triển đến xơ gan và ung thư gan Trong một phân tích gộp của Siddharth Singh cho thấy độ xơ hóa gan càng nhiều thì nguy cơ càng dễ biến chứng xơ gan mất bù, ung thư gan và tử vong càng cao: Khi độ cứng gan tăng lên mỗi đơn vị thì cũng tăng lên 7% khả năng xơ gan mất bù; Khi độ cứng gan tăng lên là có ý nghĩa tăng nguy cơ ung thư gan và độ cứng gan tăng lên 1 đơn vị thì nguy cơ ung thư gan tăng lên 11%; Độ cứng gan cũng có ý nghĩa tiên lượng tử vong cho bệnh nhân bệnh gan mạn
Trang 231.3 Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan
Đánh giá xơ hóa gan bao gồm các phương pháp xâm nhập và không xâm nhập
Bảng 1.3: Phân loại các phương pháp đánh giá xơ hóa gan
- Các chỉ điểm xơ hóa gián tiếp
- Các chỉ điểm xơ hóa trực tiếp: Không chuyên biệt, chuyên biệt
Chẩn đoán hình ảnh:
- Hình ảnh cắt ngang
- Đo độ đàn hồi gan Tĩnh: Đo độ đàn hồi thời gian thực (Real-Time Elastography: RTE)
Động: Đo độ đàn hồi thoáng qua (Transient Elastography:TE)
Đo độ đàn hồi bằng cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Elastography: MRE)
Kỹ thuật ARFI (Acoustic Radiation Force Impulse: ARFI)
Đo độ đàn hồi sóng biến dạng (Shear Wave Elastography: SWE) hay ghi hình sóng biến dạng siêu thanh (Supersonic Shear wave Imaging: SSI)
1.3.1 Sinh thiết gan
Sinh thiết gan qua da đầu tiên được thực hiện vào năm 1883, tại Đức, bởi Paul Ehrlich Ngày nay, có nhiều thủ thuật thay thế được sử dụng để lấy mẫu
mô gan: sinh thiết không có hướng dẫn, sinh thiết có hướng dẫn bằng siêu
Trang 24âm, sinh thiết có hướng dẫn của CT, sinh thiết gan xuyên ổ bụng, sinh thiết nội soi hoặc qua phẫu thuật mở ổ bụng [32] Cho đến khi Menghini cải tiến
kỹ thuật hút mô gan nhanh bằng kim trong vòng một giây vào năm 1950, đã giảm đáng kể các biến chứng của sinh thiết gan, kỹ thuật này mới được áp dụng rộng rãi hơn
Theo phân loại Metavir của giải phẫu bệnh, các giai đoạn xơ hóa gan bao gồm F0 (không có xơ hóa), F1 (xơ hóa khoảng cửa), F2 (xơ hóa khoảng cửa với vài cầu nối), F3 (xơ hóa bắc cầu) và F4 (xơ gan) Có 4 mức độ xơ hóa gan [7] :
- Không xơ hóa hay xơ hóa nhẹ khi F0, F1
- Xơ hóa đáng kể (significant fibrosis) khi ≥ F2 ( F2-4)
- Xơ hóa nặng (advance fibrosis) khi ≥ F3 (F3-4)
+ Tiên lượng: đánh giá giai đoạn bệnh nhu mô gan đã biết
+ Điều trị: lập kế hoạch điều trị dựa vào kết quả giải phẫu bệnh
- Chống chỉ định [20]
Trang 25Bảng1.4: Chống chỉ định trong sinh thiết gan
Bệnh nhân không có khả năng hợp tác với thủ thuật Bệnh béo phì
Rối loạn đông máu hoặc giảm tiểu cầu đáng kể
(trừ khi được điều chỉnh trước khi sinh thiết gan)
Cổ trướng Bệnh máu khó đông
Sử dụng NSAID (bao gồm cả aspirin) trong vòng
7 đến 10 ngày qua
Nhiễm trùng trong khoang màng phổi phải Bệnh nhân từ chối truyền máu hoặc không có khả
năng cung cấp dịch vụ hỗ trợ truyền máu
Nhiễm trùng bên dưới
cơ hoành bên phải
U máu nghi ngờ, khối u mạch máu hoặc u nang
cầu khuẩn
Amyloidosis
Không có khả năng xác định vị trí sinh thiết thích
hợp bằng bộ gõ và / hoặc siêu âm
Tắc mật ngoài gan
1.3.1.2 Biến chứng
Tỷ lệ tổng thể của các biến chứng nghiêm trọng sau sinh thiết gan là khoảng 1% trong hai loạt bao gồm 3000 đến 6000 bệnh nhân, trong khi ở một loạt khác trên 60.000 bệnh nhân, nguy cơ tử vong chung được ước tính là 0,2% Khoảng 60% biến chứng xảy ra trong vòng hai giờ sau thủ thuật, và trong hai nghiên cứu bao gồm 6000 đến 68.000 bệnh nhân, 83% đến 96% biến chứng xảy ra trong vòng 24 giờ Khoảng 2% đến 3% bệnh nhân yêu cầu nhập viện để kiểm soát các biến chứng; đau hoặc hạ huyết áp những nguyên nhân chủ yếu [20]
Các biến chứng bao gồm:
- Đau là biến chứng phổ biến nhất sau sinh thiết gan qua da với khoảng 1/4 bệnh nhân bị đau ở hạ sườn phải hoặc vai phải Cơn đau thường âm ỉ, tệ hơn theo cảm hứng, nhẹ và hết hoàn toàn trong vài giờ [20]
Trang 26- Chảy máu là biến chứng nghiêm trọng thường gặp nhất của sinh thiết gan là xuất huyết trong phúc mạc, mặc dù máu tụ và huyết tán cũng có thể xảy ra Tỷ lệ xuất huyết nặng dẫn đến tổn thương huyết động hoặc cần can thiệp đã được báo cáo sau 0,01 đến 0,5% các sinh thiết gan
- Nhiễm khuẩn huyết thoáng qua đã được quan sát thấy ở 6 đến 14% bệnh nhân Nó hầu như luôn luôn không gây hậu quả, nhưng nhiễm trùng huyết và sốc hiếm khi xảy ra ở những bệnh nhân bị tắc mật và viêm đường mật [20]
- Tổn thương nội tạng: Tràn khí màng phổi (tỷ lệ khoảng 0,0078%) và tràn máu màng phổi (tỷ lệ khoảng 0,063%) thường tự khỏi và hiếm khi cần can thiệp bằng ống ngực
1.3.1.3 Ưu điểm và hạn chế
Cho đến nay, sinh thiết gan vẫn được xem là tiêu chuẩn vàng để đánh giá
xơ hóa gan, hiện chưa có phương pháp nào có thể thay thế hoàn toàn sinh thiết gan Ngoài ra, sinh thiết còn cung cấp nhiều thông tin quan trọng khác cho bệnh lý gan mạn như mức độ viêm hoại tử, gợi ý nguyên nhân…Tuy nhiên vẫn còn một số hạn chế của sinh thiết gan, bao gồm [27]:
- Chất lượng thay đổi của các mẫu sinh thiết gan - Các mẫu có chiều dài ngắn hơn 2 cm có thể khó giải thích Kim cỡ lớn hơn có thể mang lại mẫu tốt hơn so với sinh thiết bằng kim nhỏ
- Sự thay đổi của việc lấy mẫu - Việc đánh giá mô học gan thường dựa trên sinh thiết qua da lấy mẫu một phần rất nhỏ (1/50.000) gan Bệnh gan không phải lúc nào cũng ảnh hưởng đến gan theo một kiểu đồng nhất, dẫn đến khả năng lấy mẫu thay đổi Cài đặt phổ biến nhất cho sai số lấy mẫu là ở gan bị xơ gan
- Đánh giá chủ quan: Điều này có thể dẫn đến sự thay đổi hoặc sai số giữa máy chủ và máy chủ nội bộ
Trang 27- Biến động hoạt động của bệnh: Những thay đổi về mô học thu được tại một thời điểm duy nhất có thể không phản ánh hoạt động bệnh tổng thể mà có thể thay đổi
1.3.2 Các chất chỉ điểm sinh học
1.3.2.1 Phân loại
- Các chỉ điểm gián tiếp: Các chỉ điểm sinh học gián tiếp chính, sử dụng
nhiều được trình bày ở bảng 1.3
Bảng 1.5: Các bảng xét nghiệm huyết thanh gián tiếp được sử dụng trong
đánh giá xơ hóa gan [32]
Kiểm tra huyết
thanh học
Các thành phần
APRI AST, số lượng tiểu cầu
FibroTest / FibroSure α-2-macroglobulin, α-2-globulin (haptoglobin),
γ-globulin, apolipoprotein A1, GGT, bilirubin toàn
phần ActiTest ALT, α-2-macroglobulin, α-2-globulin
(haptoglobin), γ globulin, apolipoprotein A1, GGT,
bilirubin toàn phần HepaScore Bilirubin, GGT, axit hyaluronic, α-2-macroglobulin,
tuổi, giới tính Chỉ số FIB-4 Số lượng tiểu cầu, ALT, AST, tuổi
Chỉ số PGA Chỉ số prothrombin, GGT, apolipoprotein A1
Fibro Index Số lượng tiểu cầu, AST, γ globulin
Forns Index GGT, cholesterol, số lượng tiểu cầu, tuổi tác
Điểm BARD BMI, tỷ lệ AST / ALT, sự hiện diện DM
Fibro Spect II Axit hyaluronic trong huyết thanh, chất ức chế mô
của metalloproteinase-1 (TIMP-1) và
α-2-macroglobulin
ALBI cấp Bilirubin, albumin
GUCI Số lượng tiểu cầu, AST, chỉ số prothrombin
Bonacini-index
(CDS)
Tỷ lệ ALT / AST, INR, số lượng tiểu cầu
Trang 28TIMP-1 - chất ức chế mô của metalloproteinase-1;
PGA-thời gian prothrombin, GGT, apolipoprotein A1;
BARD - BMI, tỷ lệ AST/ALT, đái tháo đường;
ELF - Bảng điều trị xơ hóa gan của Châu Âu;
CDS - Điểm phân biệt xơ gan,
Theo một phân tích tổng hợp (2013) từ 172 nghiên cứu về các chỉ điểm sinh học trong đánh giá xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan C mạn Để xác định tình trạng xơ hóa đáng kể: số lượng tiểu cầu, chỉ số tuổi - tiểu cầu, chỉ số aspartate aminotransferase-tỷ lệ tiểu cầu (APRI), chỉ số Fibro Index, FibroTest và Forns có diện tích dưới đường cong từ 0,70 trở lên (0,71-0,86) Để xác định bệnh xơ gan: số lượng tiểu cầu, chỉ số tuổi tiểu cầu, APRI
và Hepascore có có diện tích dưới đường cong là 0,80 hoặc cao hơn (0,80- 0,91) Chỉ số Xơ gan của Đại học Göteborg và chỉ số Lok có tỷ lệ khả năng chẩn đoán thấp hơn một chút (tương ứng là 4,8 và 4,4) [47]
Một nghiên cứu năm 2021 được tiến hành trên 205 bệnh nhân bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu cho thấy có mối tương quan có ý nghĩa thống kê giữa Fibroscan với FIB-4 (r = 0,572), APRI (r = 0,667) và AST/ALT (r = 0,251) (p <0,001) Độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự đoán dương tính, giá trị dự đoán âm và độ chính xác của APRI tại ngưỡng 0,702 để phân biệt F3-F4 với F2-F1 là 84,1%, 88,2%, 66,1%, 95,3% và 87,3% Của FIB-4 tại giá trị ngưỡng 1,19 là 97,7%, 72,7%, 49,4%, 99,2% và 78% Của AST/ALT tại giá trị ngưỡng 0,94 lần lượt là 61,4%, 77%, 42,2%, 87,9% và 73,7% APRI là chỉ
số thay thế FibroScan trong phát hiện xơ hóa gan đáng kể ở bệnh nhân bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu FIB-4 là lựa chọn thứ hai, sau APRI APRI và FIB-4 là 2 chỉ số tốt nhất để đánh giá tình trạng xơ hóa gan ở bệnh nhân bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu [21]
- Các chỉ điểm trực tiếp
Trang 29Các chỉ điểm sinh học trực tiếp phản ảnh quá trình tổng hợp và thoái biến collagen và các men liên quan đến quá trình sinh tổng hợp hay thoái hóa glycoprotein của cơ chất gian bào và proteoglycans/glycosaminoglycan Các chỉ điểm trực tiếp gồm:
+ Không chuyên biệt như FibroSpect II, SHASTA, bảng xơ hóa gan châu Âu
+ Chuyên biệt liên quan đến lắng đọng cơ chất gian bào như Procollagen type I carboxy-terminal peptide, Collagens I, IV; liên quan đến thoái biến cơ chất gian bào như Matrix metalloproteinase-2, 3, 9, Cytokin và Chemokin liên quan đến xơ hóa gan
Cũng như các chỉ điểm gián tiếp, vẫn chưa có chỉ điểm trực tiếp nào được xem là đạt chuẩn và hiện đang sử dụng rất ít trong thực hành lâm sàng
và cần nghiên cứu nhiều hơn
1.3.2.2 Ưu điểm và hạn chế
Các chỉ điểm sinh học là phương pháp đánh giá xơ hóa gan không xâm nhập, có khả năng xác định hay loại trừ xơ hóa nặng với độ chính xác tốt (AUROC >0,8) và rất tốt trong chẩn đoán xơ gan
Bất lợi chung của các chỉ điểm sinh học là không tin cậy trong việc phân biệt giữa các giai đoạn xơ hóa khác nhau; kém nhạy ở các giai đoạn xơ hóa sớm; không chuyên biệt cho gan do đó có thể bị ảnh hưởng khi có tình trạng viêm, có
xơ hóa các tạng ngoài gan và bị ảnh hưởng bởi tốc độ thải trừ khi suy thận, suy gan hay ứ mật Hiện nay vẫn chưa có chỉ điểm nào được xem là đạt chuẩn và sự lựa chọn chỉ điểm nào tùy thuộc vào khả năng thực hiện ở nơi đó [7]
1.3.3 Chẩn đoán hình ảnh
Siêu âm, chụp cắt lớp vi tính, hoặc chụp cộng hưởng từ là các phương tiện chẩn đoán hình ảnh để đo mức độ xơ hóa của gan
1.2.3.1 Elastography
Trang 30Gồm 2 loại: Siêu âm đàn hồi sóng biến dạng (Shear wave SWE) và siêu âm đàn hồi nén (Strain Elastography- SE) SWE đo độ cứng của gan bằng cách sử dụng các xung âm thanh/cơ học qua siêu âm [32]
Các phương pháp SWE: đo độ đàn hồi thoáng qua (TE), chụp ảnh xung lực bức xạ âm (ARFI), đo độ đàn hồi sóng cắt hai chiều (2D)
Bảng 1.6 So sánh các loại khác nhau của phương pháp đo đàn hồi sóng
cắt [32]
Đo đàn hồi thoáng qua (TE)
Hình ảnh xung lực bức xạ âm thanh
(ARFI)
Đo độ đàn hồi sóng cắt 2D (2D- SWE)
Cơ chế Sử dụng hình ảnh
sóng biến dạng để ước tính độ cứng của gan
Sử dụng siêu âm gan thông thường để đánh giá độ cứng của gan
-Kết hợp hình ảnh siêu âm với lực bức xạ gây ra vào gan -Đo sự lan truyền của sóng biến dạng trong thời gian thực Thuận
lợi
- Chẩn đoán chính xác xơ gan (giai đoạn xơ hóa 4) -Phân biệt xơ hóa nâng cao với xơ hóa tối thiểu hoặc không xơ hóa -TE có thể được sử dụng bởi các bác sĩ
ở đầu giường -Không tốn kém
- cầm tay -Thời gian thủ tục ngắn (<5 phút)
-Chẩn đoán chính xác tình trạng xơ hóa gan sớm ở bệnh nhân bệnh gan mãn tính -Nó được thực hiện trong hình ảnh thời gian thực
-Khả năng lựa chọn khu vực cần đánh giá, tránh các mạch lớn hoặc xương sườn -Có thể áp dụng cho bệnh nhân béo phì và / hoặc cổ trướng
-Khả năng ứng dụng tốt
-Vị trí quan tâm có thể điều chỉnh tùy thuộc vào nhà điều hành
-Tỷ lệ thất bại thấp hơn đáng kể so với
TE
Trang 31-Kết quả ngay lập tức
-Có thể tái tạo
-Độ chính xác và độ
chính xác cao -Tỷ lệ thất bại thấp Nhược
điểm
-Vị trí đo chính xác không được ghi lại -Không thể đánh giá nhu mô gan cho bệnh gan hoặc khối lượng
-Ít đáng tin cậy hơn ở những bệnh nhân béo phì, khoang liên sườn hẹp và / hoặc cổ trướng
-Tỷ lệ hỏng hóc kỹ thuật cao (6–23%) -Yêu cầu bệnh nhân nhịn ăn
-Yêu cầu bệnh nhân nhịn ăn
-Chi phí tương đối cao cho việc triển khai tại nhiều địa điểm
-Đắt hơn -Ít có sẵn hơn và được xác nhận bởi các nghiên cứu hiện tại so với TE
-Yêu cầu nhiều chuyên môn hơn để thực hiện
-Đắt hơn -Yêu cầu nhiều kiến thức chuyên môn hơn về nhà điều hành
-Tính khả dụng bị hạn chế
Không đủ bằng chứng liên quan đến hiệu suất chẩn đoán
1.2.3.2 Đo độ đàn hồi cộng hưởng từ
MRE (đo độ đàn hồi cộng hưởng từ) là một thủ thuật không xâm lấn được sử dụng để đo các đặc tính đàn hồi của gan Do hậu quả của xơ hóa gan, độ cứng của gan tăng lên, và nó có thể được đánh giá bằng cách sử dụng sự lan truyền của phép đo sóng cơ học MRE đã chứng minh tính ưu việt của nó
so với phương pháp đo độ đàn hồi thoáng qua nhờ khả năng quét toàn bộ cơ quan và cũng vì nó có thể được thực hiện ở những bệnh nhân cổ trướng hoặc béo phì Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng hiệu quả chẩn đoán của MRE cao
Trang 32hơn ARFI và TE, một đặc điểm chính là khả năng chẩn đoán chính xác xơ hóa nhẹ [32]
11 nghiên cứu MRE trên 982 bệnh nhân và 15 nghiên cứu ARFI với tổng cộng 2.128 bệnh nhân, cho kết quả thấy diện tích dưới đường cong trong đánh giá giai đoạn xơ hóa từ F1-F4 của MRE tương ứng là 0,94, 0,97, 0,96 và 0,97 Trong khi diện tích dưới đường cong trong đánh giá giai đoạn xơ hóa từ F1-F4 của ARFI tương ứng là 0,82, 0,85, 0,94 và 0,94 MRE chính xác hơn ARFI đặc biệt trong chẩn đoán giai đoạn đầu của xơ gan [33]
1.2.3.3 Chẩn đoán hình ảnh thông thường
Gồm siêu âm, CT hoặc MRI và các kỹ thuật hình ảnh mới hơn (chụp đàn hồi mô/MRI) Chúng có ưu điểm là dễ tiếp cận hơn và tránh được các biến chứng có thể xảy ra sau khi sinh thiết gan Chúng cũng được khuyến cáo thực hiện ở những bệnh nhân chống chỉ định sinh thiết gan [32]
1.4 Tổng quan về FIB-4 và ARFI trong đánh giá mức độ xơ hoá gan
1.4.1 FIB-4
1.4.1.1 Sơ lược về chỉ số FIB-4
Tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán xơ hóa gan là đánh giá tổn thương mô học trên mẫu sinh thiết gan (liver biopsy) Tuy nhiên, sinh thiết gan có một số hạn chế, vì đó là kỹ thuật xâm lấn nên có thể gây đau đớn và tai biến cho người bệnh, ít sẵn có ở các cơ sở y tế, người bệnh phải chi trả cao, khả năng chấp nhận của người bệnh đối với kỹ thuật thấp, ít được lặp lại, kết quả có sự khác nhau giữa những chuyên gia đọc và lỗi khi lấy mẫu sinh thiết gây ra khoảng 24% âm tính giả [11]
Nghiên cứu Apricot là một nghiên cứu thử nghiệm với mục tiêu đánh giá hiệu quả của peg-interferon và ribavirin ở bệnh nhân đồng nhiễm viêm gan siêu vi C và HIV được công bố vào năm 2004 Xuất phát từ cơ sở dữ liệu của nghiên cứu này, bằng kỹ thuật phân tích hồi qui đa biến (multivariate logistic regression analysis), trên cơ sở nghiên cứu hồi cứu 832 bệnh nhân sinh thiết
Trang 33gan, mức độ xơ hóa gan đánh giá dựa vào chỉ số Ishak, nhóm tác giả Sterling
và cộng sự đã kết luận FIB-4 là chỉ số đơn giản để đánh giá xơ hóa gan
Chỉ số FIB-4 được tính toán dựa vào 4 biến số là tuổi của bệnh nhân, aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT) và tiểu cầu Công thức tính như sau [11]:
FIB-4 = [Tuổi (năm) x AST (IU/L)]/[Tiểu cầu (10^9/L) x ALT^1/2 (IU/L)]
Với công thức tính như trên, các tác giả đã chứng minh ở điểm cắt off) FIB-4 <1,45 có thể phân biệt chính xác giữa giai đoạn từ không xơ hóa đến xơ hóa trung bình (Ishak 0-3) với giai đoạn xơ hóa bắc cầu (Ishak 4-5) và
(cut-ở điểm cắt FIB-4 >3,25 có thể phân biệt chính xác giữa giai đoạn từ không xơ hóa đến xơ hóa trung bình (Ishak 0-3) với giai đoạn xơ gan (Ishak 6) Diện tích dưới đường cong ROC trong chẩn đoán phân biệt giữa giai đoạn Ishak (0-3) và Ishak (4-6) là 0,765 Ở điểm cắt FIB-4 <1,45 giá trị tiên đoán âm loại trừ xơ hóa nặng (Ishak 4-6) là 90% với độ nhạy 70% Ở điểm cắt FIB-4 >3,25 giá trị tiên đoán dương 65% với độ đặc hiệu cao tới 97% Điều này có nghĩa
là chỉ số FIB-4 phân loại xơ hóa gan tốt khi FIB-4 nằm ngoài khoảng giá trị từ 1,45 - 3,25 [11]
Có thể nói, chỉ số FIB-4 ứng dụng phù hợp trong hoàn cảnh điều kiện kinh tế của nước ta từ cơ sở y tế tuyến huyện trở lên [11]
1.4.1.2 Giá trị trong đánh giá xơ hóa gan
Các giá trị FIB-4 được đặt trong hai lớp (FIB-4 ≤ 1,45, FIB-4 > 1,45) và điểm xơ hóa METAVIR được nhóm thành hai loại (F0 – F1 – F2, F3 – F4) Các kết quả được trình bày trong bảng 1.4 cho thấy hiệu suất chẩn đoán của chỉ số FIB-4 đối với bệnh xơ hóa Sử dụng giá trị ngưỡng 1,45 để phân biệt giữa xơ hóa nặng (F3 – F4) và không, nhẹ, vừa (F0, F1, F2), giá trị dự đoán để loại trừ xơ hóa đáng kể là 86,25% với độ nhạy 71,1% và độ đặc hiệu 73,1% Đối với FIB-4 ≤ 0,7, không có bệnh nhân nào bị xơ hóa nặng; do đó,
Trang 34giá trị tiên đoán âm của xơ hóa nặng đối với kết quả ở nhóm này là 100% Ngoài 1,45, chỉ số FIB-4 không có nhiều thông tin [42]
Bảng1.7: So sánh chỉ số FIB-4 và kết quả sinh thiết gan
Điểm xơ hóa
4 có thể thay thế các phương pháp đắt tiền hoặc không có sẵn khác để đánh giá xơ hóa gan, đặc biệt là ở các nước đang phát triển
FIB-4 trong chẩn đoán xơ hóa gan và xơ gan tiến triển không tốt với AUROC lần lượt là 0,63–0,70 và 0,73–0,80 [53]
1.4.1.3 Ưu điểm và hạn chế
- Ưu điểm
+ FIB-4 dễ dàng sử dụng, tính toán đơn giản, nhanh chóng, không đòi hỏi phải tiêu chuẩn hóa
+ Có kết quả có ngay trong lần thăm khám bệnh nhân
+ Ít tốn kém, không cần đầu tư thêm chi phí cho hệ thống máy móc xét nghiệm, các thông số trong công thức tính FIB-4 đã có sẵn trong xét nghiệm thường qui đánh giá bệnh gan
Trang 35+ Chỉ số FIB-4 ứng dụng phù hợp trong hoàn cảnh điều kiện kinh tế của nước ta từ cơ sở y tế tuyến huyện trở lên
+ Có thể thực hiện lặp lại nhiều lần trên bệnh nhân
- Hạn chế
FIB-4 giá trị tiên đoán dương (PPV) để xác định xơ hóa tiến triển không quá cao, vì vậy chỉ số FIB-4 không thể giúp chúng ta xác định xơ hóa tiến triển Chỉ số FIB-4 có thể dự đoán quá mức tình trạng xơ hóa ở bệnh nhân lớn tuổi, vì công thức của nó bao gồm cả tuổi [50]
1.4.2 Kỹ thuật ARFI
- Chụp ảnh xung lực bức xạ âm (ARFI) là một kỹ thuật dựa trên siêu
âm, bằng cách đánh giá tốc độ truyền sóng, cho phép đánh giá độ cứng của
mô để ước tính xơ hóa gan Một xung âm thanh cường độ cao, thời gian ngắn được áp dụng và đo sự dịch chuyển của mô theo cùng hướng với ứng suất ARFI không cung cấp hướng dẫn hình ảnh hình thái học vì máy dò siêu
âm là 1D
1.4.2.1 Nguyên lý hoạt động
Kỹ thuật ARFI được tích hợp vào máy SA dòng Acuson S2000TM có sẵn của hãng Siemens Kỹ thuật này hoạt động theo nguyên lý ghi hình bằng xung lực xạ âm, có thể khảo sát các mô ở sâu mà không phải ấn đầu dò Kỹ thuật ARFI kích thích cơ học mô bằng cách dùng xung đẩy trong thời gian ngắn trong ROI được chọn, tạo nên sóng biến dạng thẳng góc với xung đẩy Vận tốc sóng biến dạng được đo bằng chùm SA quy ước theo dõi cùng một đầu dò [7]
Trang 36Hình 2 Nguyên lý hoạt động và kết quả đo vận tốc sóng biến dạng
(Nguồn: Davies G, Koenen M, The British Journal of Radiology, 2011 [26], [7] 1.4.2.2 Chỉ số bình thường
Một số nghiên cứu đã xác định giá trị bình thường của SWV cho các đối tượng khỏe mạnh
Kim JE và cộng sự (2010) thực hiện trên 133 đối tượng có gan bình thường thu được SWV trung bình là 1,08 ± 0,15 m/s [36]
Theo Popescu và cộng sự (2011) SWV trung bình là 1,15 ± 0,21 m/s [46] Son CY (2012) thực hiện trên 108 người có thận và gan khỏe mạnh cho kết quả SWV trung bình 0.85 ± 1.25 m/s, không có mối tương quan giữa kết quả của kỹ thuật ARFI với tuổi tác, giới tính và BMI ở người khỏe mạnh [49] Madhok R và cộng sự (2013) nghiên cứu trên 137 người khỏe mạnh cho kết quả SWV trung bình là 1,197 ± 0,25 m/s và không có sự khác biệt giữa 2 giới và các nhóm tuổi [41]
1.4.2.3 Giá trị trong đánh giá xơ hóa gan
Giá trị ngưỡng tối ưu để chẩn đoán xơ hóa khác nhau giữa các nghiên cứu và hệ thống nhà cung cấp Trong một nghiên cứu gồm 88 bệnh nhân, độ nhạy của ARFI khi chẩn đoán giai đoạn xơ hóa F≥F2 là 85% với giá trị
Trang 37ngưỡng 1,44 m/s và 92% khi chẩn đoán giai đoạn xơ hóa F=F4 với giá trị ngưỡng1,9 m/s, với độ đặc hiệu tương ứng là 76 và 87%
Trong một phân tích gộp gồm 518 bệnh nhân thì diện tích dưới đường cong ROC của ARFI là 0,87 đối với chẩn đoán xơ hóa đáng kể (F≥F2), là 0,91 đối với chẩn đoán xơ hóa nặng (F ≥ F3) và 0,93 đối với chẩn đoán xơ gan (F=F4) [30]
Nghiên cứu của Trần Thị Khánh Tường (2015) thực hiện trên 119 bệnh nhân viêm gan mạn, tất cả đều được sinh thiết gan và đo độ cứng của gan bằng kỹ thuật ARFI, APRI Khi phối hợp 2 phương pháp, để đánh giá F ≥ F2
có độ nhạy 45,3%, độ đặc hiệu 100%, PPV 100%, NPV 69,5% và AUROC 0,73 và để đánh giá F ≥ F3, có độ nhạy 40%, độ đặc hiệu 98,9%, PPV 92,3%, NPV 83% và AUROC 0,7 Khi ARFI và APRI có kết quả tương đồng, F ≥ F2 được xác định bởi sinh thiết gan là 45% và F ≥F3 là 43,3% Kết luận: SWV của ARFI và APRI tương quan thuận với giai đoạn của xơ hóa gan [6]
1.4.2.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả đo
Mức độ xơ hóa gan là yếu tố quan trọng nhất quyết định kết quả đo độ cứng của kỹ thuật ARFI (SWV) Tuy nhiên, một số yếu tố khác có thể ảnh hưởng đến SWV
Nghiên cứu của Rifai và cộng sự (2011) cho thấy ARFI đánh giá độ cứng của gan một cách thích hợp, chính xác và linh hoạt hơn Gan nhiễm mỡ dường như không ảnh hưởng đến kết quả ARFI [48]
Nghiên cứu của Yoneda và cộng sự (2011) cho thấy có một mối tương quan thuận có ý nghĩa giữa vận tốc trung bình được đo bằng siêu âm ARFI và mức độ nghiêm trọng của xơ hóa gan ở bệnh nhân NAFLD Kết quả của siêu
âm ARFI tương tự như kết quả của siêu âm thoáng qua Tác giả cho rằng mỡ tích tụ trong nhu mô gan có thể làm cho gan mềm hơn do đó ảnh hưởng đến SWV, độ cứng của gan giảm đi [54]
Trang 38Lê Trung Thi và cộng sự (2011) nghiên cứu trên 161 bệnh nhân bị viêm gan mạn về mối tương quan giữa SWV của kỹ thuật ARFI với các xét nghiệm không xâm lấn, không đối chiếu sinh thiết gan Kết quả cho thấy SWV có tương quan với các thông số sau: tiểu cầu với r = - 0,301 (p < 0,001), tỷ số AST/ALT với r = 0,209 (p < 0,01), APRI với r = 0,589 (p = 0,001) và FIB4 với r = 0,558 (p < 0,001) [16]
Nguyễn Phước Bảo Quân và cộng sự (2012) khảo sát ở 241 người khỏe mạnh và 160 bệnh nhân bệnh gan mạn, trong đó sinh thiết gan 23 trường hợp Kết quả cho thấy SWV gia tăng ở nhóm bệnh gan mạn và có tương quan thuận giữa SWV và giai đoạn xơ hóa gan [18]
1.4.2.5 Ưu điểm và hạn chế
- Ưu điểm
Kỹ thuật ARFI là một kỹ thuật mới, tiên tiến cho phép đánh giá nhanh xơ hóa gan và hầu như không có phản ứng bất lợi nào Đây là một phương pháp đánh giá xơ hóa gan không xâm nhập, thực hiện đơn giản và nhanh chóng, tiến hành như siêu âm thường qui, nên bệnh nhân và người làm đều thoải mái chỉ mất thời gian khoảng 5 phút và có sự đồng thuận tốt giữa các người làm
Một đặc điểm nổi bật của kỹ thuật ARFI là phần mềm ARFI được cài đặt vào máy SA thông thường, do đó cùng lúc vừa khảo sát các đặc điểm của tổn thương (B-mode), đặc điểm tưới máu (Doppler mode) vừa có được các thông tin về độ cứng của gan, đây là điểm khác biệt cũng là ưu thế so với kỹ thuật TE
Vị trí đo SWV của kỹ thuật ARFI được chọn bởi hình ảnh qua SA mode, do đó tránh được những cấu trúc cản trở kế cận như mạch máu Ngoài
B-ra, hình ảnh sờ mô ảo làm kỹ thuật ARFI có được hình ảnh siêu âm đàn hồi tương tự như siêu âm quy ước Chế độ này được đặc biệt sử dụng khi muốn chẩn đoán và khảo sát tổn thương trong mô gan
- Hạn chế
Trang 39Vùng ROI của kỹ thuật ARFI nhỏ hơn so với kỹ thuật TE Kỹ thuật ARFI chưa được nghiên cứu và sử dụng rợng rãi như kỹ thuật TE Chưa cĩ giá trị tham chiếu thống nhất của SWV cho các giai đoạn xơ hĩa gan
1.5 Một số nghiên cứu trên Thế giới và Việt Nam về giá trị của chỉ số FIB-4
và ARFI trong đánh giá mức độ xơ hĩa gan
1.5.1 Trên thế giới
1.5.1.1 FIB-4
Nghiên cứu của Anạs Vallet-Pichard và cs đã so sánh FIB-4 với FibroTest của 592 bệnh nhân viêm gan C mạn tính trong đánh giá mức đợ xơ hố gan, với giá trị FIB-4 <1,45 cĩ 92,1% phù hợp với FibroTest khi chẩn đoán xơ hoá gan giai đoạn F0, F1, F2 theo tiêu chuẩn Metavir Với giá trị FIB-4 >3,25 cĩ 76% phù hợp với FibroTest khi chẩn đoán xơ hoá gan giai đoạn F3 và F4, cịn lại 24% khơng phù hợp với FibroTest thuợc vào các giai đoạn F0, F1, F2 Kết quả này chỉ ra FIB-4 đánh giá xơ hĩa gan phù hợp tốt nhất với FibroTest khi FIB-4 <1,45 hoặc FIB-4 >3,25 [11]
Hình 3: Đường cong ROC trong chẩn đốn các giai đoạn xơ hĩa nặng
(F3,F4)
Hình 1.2 cho thấy chỉ số FIB-4 chẩn đoán chính xác các giai đoạn xơ hĩa nặng (F3, F4) theo Metavir với diện tích dưới đường cong ROC là 0,85 Ở điểm cắt FIB-4 <1,45 cĩ giá trị tiên đoán âm loại trừ xơ hĩa nặng là 94,7%, đợ nhạy 74,3% và đợ đặc hiệu 80,1% Khi FIB-4 >3,25 thì giá trị tiên đoán
Trang 40dương các giai đoạn xơ hóa gan nặng (F3, F4) là 82,1%, độ nhạy 37,6%, độ đặc hiệu 98,2% Kết quả này cũng tương tự như nghiên cứu của Sterling và cộng sự một lần nữa khẳng định chỉ số FIB-4 phân loại xơ hóa gan tốt khi FIB-4 nằm ngoài khoảng giá trị từ 1,45 - 3,25 [11]
Nghiên cứu chỉ số FIB-4 ở 576 bệnh nhân bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) của tác giả Yoshio Sumida và cộng sự (200-2008) có sinh thiết gan tại 9 trung tâm gan ở Nhật Bản Kết quả
mô học gan được đọc độc lập bởi hai chuyên gia bệnh học gan, cho thấy: Giá trị FIB-4 dao động từ 0,17-10,74, giá trị trung bình FIB-4 ở các giai đoạn F0; F1; F2; F3; và F4 lần lượt là 1,09; 1,40; 2,36; 3,23 và 4,48 Giá trị trung bình FIB-4 của các giai đoạn F0-F2 và giai đoạn F3-F4 là 1,13 và 3,17 Sự khác biệt về các trị số trung bình này rất có ý nghĩa thống kê (p<0,01) Diện tích dưới đường cong ROC trong chẩn đoán các giai đoạn xơ hóa nặng (F3, F4) là 0,871 Ở điểm cắt FIB-4 = 1,45 độ nhạy 90% trong khi độ đặc hiệu chỉ 35% Giá trị tiên đoán âm loại trừ xơ hóa nặng (F3,F4) là 98% Ở điểm cắt FIB-4 = 2,67 độ nhạy chỉ 52% trong khi độ đặc hiệu tới 90% [51]
- Anita Kiani và cs (2016) nghiên cứu trên 581 người mang HBV mạn tính, diện tích dưới đường cong của APRI và FIB-4 lần lượt là 0,680 và 0,609 đối với xơ hóa đáng kể và 0,678 và 0,661 đối với xơ gan Cho thấy APRI và FIB-4 có giá trị để dự đoán xơ hóa gan đáng kể [34]
Một phân tích tổng hợp từ 12 nghiên cứu với tổng số 2105 bệnh nhân đã xơ gan do viêm gan C mạn tính xác định bằng sinh thiết gan cho thấy, ở điểm cắt FIB-4 giữa 2,9 và 3,6, độ nhạy, độ đặc hiệu tương ứng là 42% và 96% [38]