K Ỷ Y Ế U CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN C Ứ U KHOA H Ọ C CHUYÊN NGÀNH HUY Ế T H Ọ C - TRUY Ề N MÁU 438 GHÉP T Ế BÀO G Ố C T Ạ O MÁU T Ự THÂN Ở NGƯ Ờ I B Ệ NH U LYMPHO T Ế BÀO V Ỏ T Ạ I B Ệ NH VI Ệ N TRUY Ề N MÁU HUY Ế T H Ọ C BÁO CÁO CÁC TRƯ Ờ NG H Ợ P Lê Th ế Đ ứ c Tài 1 , Nguy ễ n Th ế Quang 1 , Hu ỳ nh Đ ứ c Vĩnh Phú 1 , Nguy ễ n H ạ nh Thư 1 , Hu ỳ nh Văn M ẫ n 1 TÓM T Ắ T 53 Đ ặ t v ấ n đ ề : L ự a ch ọ n cách th ứ c đi ề u tr ị trên ngư ờ i b ệ nh u lympho t ế bào v ỏ d ự a vào t ổ ng tr ạ ng, b ệ nh đ ồ ng m ắ c, giai đo ạ n b ệ nh Ghép t ế bào g ố c t ạ o máu t ự thân là phương pháp đi ề u tr ị c ủ ng c ố đư ợ c l ự a ch ọ n trên đ ố i tư ợ ng ngư ờ i b ệ nh tr ẻ , t ổ ng tr ạ ng t ố t có đáp ứ ng v ớ i h oá tr ị li ệ u M ụ c tiêu: Đánh giá bư ớ c đ ầ u hi ệ u qu ả đi ề u tr ị c ủ a ghép t ế bào g ố c t ạ o máu t ự thân trên ngư ờ i b ệ nh u lympho t ế bào v ỏ t ạ i b ệ nh vi ệ n Truy ề n Máu Huy ế t H ọ c Phương pháp nghiên c ứ u: Nghiên c ứ u h ồ i c ứ u hàng lo ạ t trư ờ ng h ợ p b ệ nh u lympho t ế bào v ỏ đư ợ c đi ề u tr ị b ằ ng phương pháp ghép t ế bào g ố c ta ọ máu t ự thân t ạ i b ệ nh vi ệ n truy ề n máu huy ế t h ọ c t ừ năm 2015 - 2022 K ế t qu ả : Có 6 trư ờ ng h ợ p ngư ờ i b ệ nh u lympho t ế bào v ỏ đư ợ c đi ề u tr ị c ủ ng c ố b ằ ng ghép t ế bào g ố c t ự thân sau 5 - 8 chu kì hoá tr ị v ớ i phác đ ồ có Rituximab 5/6 ngư ờ i b ệ nh đ ạ t đáp ứ ng hoàn toàn trư ớ c ghép T ấ t c ả ngư ờ i b ệ nh đ ề u đ ạ t k ế t qu ả lui b ệ nh hoàn toàn sau ghép Tác d ụ ng ph ụ ch ủ y ế u là s ố t gi ả m b ạ ch c ầ u h ạ t, nhi ễ m trùng, và viêm niêm m ạ c m ứ c đ ộ n ặ ng Cho t ớ i th ờ i đi ể m hi ệ n t ạ i, 5/6 ngư ờ i b ệ nh còn 1 B ệ nh vi ệ n Truy ề n máu Huy ế t h ọ c Ch ị u trách nhi ệ m chính: Lê Đ ứ c Th ế Tài SĐT: 0941 909 739 Email: ductai2209@gmail com Ngày nh ậ n bài: 01/8/2022 Ngày ph ả n bi ệ n khoa h ọ c: 01/8/2022 Ngày duy ệ t bài: 15/9/2022 s ố ng, 4/6 ngư ờ i b ệ nh v ẫ n duy trì m ứ c đáp ứ ng hoàn toàn 1 ngư ờ i b ệ nh b ị t ử vong sau 4 năm đi ề u tr ị do tái phát K ế t lu ậ n: Ghép t ế bào g ố c t ự thân là phương pháp đi ề u tr ị hi ệ u qu ả , an toàn trên nhóm b ệ nh u lympho t ế bào v ỏ T ừ khoá: U lympho t ế bà o v ỏ , ghép t ế bào g ố c t ự thân SUMMARY AUTOLOGOUS HEMATOPOIETIC CELL TRANSPLANTATION OF MANTLE CELL LYMPHOMA AT BLOOD TRANSFUSION HEMATOLOGY HOSPITAL: CASE SERIES Backgrou n d: The choice of initial therapy for hematology patients with mantle cell lymphom a depends on physical fitness, comorbidities, disease status Autologous hematopoietic stem cell transplantation (AHSCT) consolidation after induction chemotherapy is optimal for eligible patients Aims: Initial evaluation effectiveness of autologous hem atopoietic stem cell transplantation in patients with mantle cell lymphoma Method : A retrospective case series of mantle cell lymphoma treated with autologous hematopoietic stem cell transplantation at Blood Tranfusion Hematology Hospital from 2015 - 2022 T Ạ P CHÍ Y H Ọ C VI Ệ T NAM T Ậ P 520 - THÁNG 11 - S Ố Đ Ặ C BI Ệ T - 20 22 439 Results: There were 6 cases of mantle cell lymphoma who received consolidation treatment with autologous hematopoietic stem cell transplantation after 5 - 8 cycles of chemotherapy with a regimen containing rituximab 5/6 cases had a complete response before tranplantation All patients achieved complete response after transplantation The main complication were febrile neutropenia, infection and severe mucositis Up to now, 5/6 patients are still alive and 4/6 patients maintain complete response 1 patient d ied after 4 years treatment due to relapse Conclusions: AHCT consolidation is an effective and tolerable treatment for mantle cell lymphoma Keywords: Mantle cell lymphoma (MCL), Autologous hematopoietic stem cell transplantation I GI Ớ I THI Ệ U U lympho t ế bào v ỏ (MCL) là m ộ t phân nhóm riêng bi ệ t và không đ ồ ng nh ấ t thu ộ c nhóm b ệ nh lý U lympho không Hodgkin (NHL) t ế bào B v ớ i bi ể u hi ệ n r ầ m r ộ T ỉ l ệ dân s ố m ắ c b ệ nh MCL chi ế m kho ả ng 3 - 10% các trư ờ ng h ợ p NHL ở các qu ố c gia phương Tây, trong khi đó các qu ố c g ia Châu Á t ỉ l ệ m ắ c th ấ p hơn [20], [28] Sinh b ệ nh h ọ c là s ự tăng b ộ c l ộ quá m ứ c c ủ a cyclin D1, m ộ t protein đư ợ c mã hoá b ở i gen CCND1, có vai trò đi ề u hoà chu trình t ế bào Nguyên nhân là do chuy ể n đo ạ n t(11;14)(q1 3;q32) làm tăng s ự bi ể u hi ệ n c ủ a gen CCND1 Bên c ạ nh đó, đ ộ t bi ế n gen CCND1, gây ra tăng s ố lư ợ ng RNA thông tin ho ặ c t ạ o ra RNA thông tin khó phá hu ỷ c ủ a gen này, cũng d ẫ n t ớ i protein cyclin D1 đư ợ c b ộ c l ộ trên m ứ c c ầ n thi ế t [12], [13], [26] Năm 2016, T ổ ch ứ c Y t ế Th ế gi ớ i (WHO) đã phân chia MCL thành 2 nhóm v ớ i nh ữ ng đ ặ c đi ể m lâm sàng và phân t ử riêng bi ệ t: d ạ ng đi ể n hình và d ạ ng có hình thái tương t ự b ạ ch c ầ u c ấ p (Leukemic MCL) [23] Bi ể u hi ệ n lâm sàng c ủ a b ệ nh MCL không đ ồ ng nh ấ t ở m ỗ i cá th ể Thang đi ể m Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index (MIPI), đư ợ c dùng đ ể đánh giá tiên lư ợ ng cho riêng nhóm ngư ờ i b ệ nh MCL t ừ năm 2008 Sau đó, các nghiên c ứ u nh ậ n th ấ y r ằ ng Ki67 là m ộ t ch ỉ s ố đ ộ c l ậ p tiên lư ợ ng trên nhóm b ệ nh này và đã thi ế t l ậ p b ả ng tiên lư ợ ng MIPI - b áp d ụ ng trên ngư ờ i b ệ nh MCL [5], [1 9] Vi ệ c đi ề u tr ị MCL trư ớ c nh ữ ng năm 2000, phác đ ồ chu ẩ n đư ợ c l ự a ch ọ n đó là CHOP có hi ệ u qu ả th ấ p v ớ i th ờ i gian s ố ng trung v ị kho ả ng 2 - 5 năm T ừ năm 2001 - 2012, vi ệ c áp d ụ ng các phác đ ồ hoá tr ị li ệ u cư ờ ng đ ộ m ạ nh có cytarabin k ế t h ợ p rituximab đã c ả i th i ệ n t ỉ l ệ đáp ứ ng b ệ nh [27] Đ ặ c bi ệ t, đi ề u tr ị c ủ ng c ố b ằ ng ghép t ế bào g ố c t ự thân đã giúp kéo dài th ờ i gian s ố ng không b ệ nh và th ờ i gian s ố ng toàn b ộ l ầ n lư ợ t là là 6 năm và 12 năm [16] Cho đ ế n hi ệ n t ạ i, đi ề u tr ị t ố i ưu nh ấ t ở ngư ờ i b ệ nh tr ẻ , có t ổ ng tr ạ ng t ố t, đó chính là đi ề u tr ị v ớ i các phác đ ồ hoá tr ị li ệ u m ạ nh k ế t h ợ p c ủ ng c ố ghép t ế bào g ố c t ạ o máu t ự thân [22] V ớ i nh ữ ng b ằ ng ch ứ ng tích c ự c hi ệ n t ạ i v ề g hép t ế bào g ố c t ự thân trong b ệ nh lý MCL, bài vi ế t này cung c ấ p thông tin bư ớ c đ ầ u đánh giá hi ệ u qu ả đi ề u tr ị c ủ ng c ố ghép t ế bào g ố c t ự thân ở nh ữ ng ngư ờ i b ệ nh MCL t ạ i b ệ nh vi ệ n Truy ề n Máu Huy ế t H ọ c II Đ Ố I TƯ Ợ NG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN C Ứ U ▪ Thi ế t k ế nghiê n c ứ u: Nghiên c ứ u h ồ i c ứ u, mô t ả nhi ề u trư ờ ng h ợ p b ệ nh ▪ Đ ị a đi ể m nghiên c ứ u: B ệ nh vi ệ n Truy ề n Máu Huy ế t H ọ c ▪ Th ờ i gian nghiên c ứ u: 01/2015 đ ế n 06/2022 K Ỷ Y Ế U CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN C Ứ U KHOA H Ọ C CHUYÊN NGÀNH HUY Ế T H Ọ C - TRUY Ề N MÁU 440 ▪ Dân s ố nghiên c ứ u: T ấ t c ả ngư ờ i b ệ nh đư ợ c ch ẩ n đoán MCL t ạ i B ệ nh vi ệ n Truy ề n Máu Huy ế t H ọ c d ự a vào tiêu chu ẩ n WHO [23] ho ặ c d ự a ý ki ế n th ố ng nh ấ t ch ẩ n đoán c ủ a h ộ i đ ồ ng chuyên môn B ệ nh vi ệ n Truy ề n Máu Huy ế t H ọ c ▪ Tiêu chu ẩ n ch ọ n m ẫ u: • Ngư ờ i b ệ nh ngư ờ i l ớ n và tr ẻ em • Ngư ờ i b ệ nh đư ợ c đi ề u tr ị hoá tr ị và c ủ ng c ố b ằ ng ghép t ế bào g ố c t ự thân • H ồ sơ b ệ nh án đ ầ y đ ủ d ữ li ệ u đánh giá trư ớ c ghép, trong ghép và sau ghép ▪ Sơ lư ợ c v ề quá trình ghép t ế bào g ố c t ự thân ở ngư ờ i b ệ nh MCL • Huy đ ộ ng và thu th ậ p t ế bào Ngư ờ i b ệ nh đư ợ c huy đ ộ ng t ế bào g ố c b ằ ng G - CSF v ớ i li ề u 10 - 16 g/kg chia 2 c ử /ngày trong 3 ngày Ti ế p theo s ẽ đư ợ c ti ế n hành thu th ậ p t ế bào g ố c ngo ạ i vi theo chương trình “Continuous Mononuclear Cell Collection” b ằ ng h ệ th ố ng máy “Spectra Optia ® Apheresis System” Th ự c hi ệ n thu th ậ p t ố i đa 3 l ầ n v ớ i m ụ c tiêu thu th ậ p ít nh ấ t lư ợ ng t ế bào CD34 tính theo cân n ặ ng là 4,0 x 10 6 /kg Sau đó, t ế bào g ố c đư ợ c x ử lý và lưu tr ữ v ớ i DMSO 5 - 10% ở nhi ệ t đ ộ 196 C • Phác đ ồ đi ề u ki ệ n hoá (ĐKH): Phác đ ồ Thu ố c hoá tr ị li ệ u và ngày s ử d ụ ng BeEAM Bendamustine 160mg/m 2 /ngày (N - 7 đ ế n N - 6) Etoposide 200mg/m 2 /ngày (N - 5 đ ế n N - 2) Cytarabine 200mg/m 2 x 2 c ử /ngày (N - 5 đ ế n N - 2) Melphalan 140mg/m 2 /ngày (N - 1) BuCyE Busulfan 0,8mg/kg x 4 c ử /ngày (N - 7 đ ế n N - 5) Cyclopho sphamide 50mg/kg/ngày (N - 3 đ ế n N - 2) Etoposide 200mg/m 2 x 2 c ử /ngày (N - 5 đ ế n N - 4) • Theo dõi và chăm sóc trong ghép: Ngư ờ i b ệ nh đư ợ c theo dõi theo ch ế đ ộ chăm sóc c ấ p I ở phòng cách ly vô trùng trong giai đo ạ n suy gi ả m b ạ ch c ầ u h ạ t Chúng tôi s ẽ cung c ấ p dinh dư ỡ ng đ ạ m, đư ờ ng, béo và các ch ấ t vi lư ợ ng c ầ n thi ế t cho nhu h ằ ng ngày c ủ a ngư ờ i b ệ nh thông qua sonde mũi d ạ dày Ngư ờ i b ệ nh s ẽ đư ợ c truy ề n các ch ế ph ẩ m máu nh ằ m duy trì hemoglobin >8 g/dL, ti ể u c ầ u >20G/L và không có tình tr ạ ng xu ấ t huy ế t Chúng tôi b ắ t đ ầ u s ử d ụ ng G - CSF ở t ấ t c ả ngư ờ i b ệ nh vào ngày 5 n ế u s ố lư ợ ng b ạ ch c ầ u h ạ t (BCH) < 1,0 G/L cho đ ế n khi BCH h ồ i ph ụ c N ế u có tình tr ạ ng s ố t nghi ng ờ do nhi ễ m trùng ngư ờ i b ệ nh s ẽ đư ợ c s ử d ụ ng ban đ ầ u kháng sinh tĩnh m ạ ch meropenem k ế t h ợ p amikacin Sau đó, tu ỳ thu ộ c vào đáp ứ ng lâm sàng c ủ a ngư ờ i b ệ nh cũng như tình tr ạ ng kháng sinh đ ồ , chúng tôi s ẽ đi ề u ch ỉ nh li ệ u pháp kháng sinh thích h ợ p Bên c ạ nh đó ngư ờ i b ệ nh s ẽ đư ợ c h ỗ tr ợ đ ầ y đ ủ v ề dinh dư ỡ ng, gi ả m đau, v ậ t lý tr ị li ệ u, tâm lý li ệ u pháp Các thông tin v ề s ử d ụ ng li ề u lư ợ ng t ế bào CD34, ngày truy ề n l ạ i t ế bào g ố c, ngày b ắ t đ ầ u suy tu ỷ , ngày h ồ i ph ụ c BCH, ngày h ồ i ph ụ c ti ể u c ầ u đư ợ c chúng tôi ghi nh ậ n Bên c ạ nh đó, các bi ế n ch ứ ng x ả y ra trong cu ộ c ghép như: s ố t gi ả m b ạ ch c ầ u h ạ t, s ố t nhi ễ m trùng, v ị t rí và tác nhân gây nhi ễ m trùng, bi ế n ch ứ ng do phác đ ồ hoá tr ị li ệ u cũng s ẽ đư ợ c thu th ậ p Ngày h ồ i ph ụ c BCH đư ợ c tính là ngày đ ầ u tiên trong 3 ngày liên ti ế p BCH > 0,5 G/L [11] , ngày h ồ i ph ụ c ti ể u c ầ u là ngày đ ầ u t iên ti ể u c ầ u >20 G/L sau 7 ngày không c ầ n truy ề n ch ế ph ẩ m ti ể u c ầ u [24] Các tác d ụ ng T Ạ P CHÍ Y H Ọ C VI Ệ T NAM T Ậ P 520 - THÁNG 11 - S Ố Đ Ặ C BI Ệ T - 20 22 441 ph ụ do hoá tr ị đư ợ c đánh giá d ự a trên CTCAE phiên b ả n 5 • Đi ề u tr ị sau ghép Nh ữ ng ngư ờ i b ệ nh khi đã h ồ i ph ụ c BCH, ti ể u c ầ u cũng như lâm sàng ổ n đ ị nh không c ầ n b ấ t c ứ can thi ệ p nào, s ẽ đư ợ c xu ấ t vi ệ n Sau đó, n ế u ngư ờ i b ệ nh s ẽ đư ợ c đi ề u tr ị duy trì b ằ ng Rituximab m ỗ i 2 tháng cho đ ế n khi đ ủ 3 năm ho ặ c cho đ ế n khi có d ấ u hi ệ u tái phát b ệ nh Th ờ i gian b ắ t đ ầ u hoá tr ị đ ầ u tiên, th ờ i gian b ắ t đ ầ u ghép t ế bà o g ố c, th ờ i gian tái phát b ệ nh, th ờ i gian t ử vong, lý do t ử vong s ẽ đư ợ c chúng tôi thu th ậ p l ạ i • Đánh giá tiên lư ợ ng b ệ nh, đáp ứ ng trư ớ c ghép và sau ghép Tiên lư ợ ng b ệ nh theo thang đi ể m MIPI và MIPI - b g ồ m 3 nhóm nguy cơ th ấ p, trung bình và cao [18], [19] Đánh giá đáp ứ ng theo tiêu chu ẩ n Lugano (2014) D ự a vào công c ụ PET/CT scan có 4 m ứ c đ ộ : đáp ứ ng hoàn toàn chuy ể n hoá (CMR - Complete Metabolism Respone), đáp ứ ng m ộ t ph ầ n chuy ể n hoá (PMR - Partial Metabolism Respone ), không đáp ứ ng (NR – No respone), b ệ nh ti ế n tri ể n (PD – Progression Disease) D ự a vào công c ụ CT scan có 4 m ứ c đ ộ : đáp ứ ng hoàn toàn (CR - Complete Metabolism Respone), đáp ứ ng m ộ t ph ầ n (PR - Partial Respone), không đáp ứ ng (NR – No respone), b ệ nh ti ế n tri ể n (PD – Progression Disease) [14] III K Ế T QU Ả NGHIÊN C Ứ U Trong th ờ i gian t ừ T1/2015 đ ế n T6/2022, chúng tôi ghi nh ậ n 6 trư ờ ng h ợ p đư ợ c ch ẩ n đoán MCL và đư ợ c đi ề u tr ị hoá tr ị cũng như c ủ ng c ố b ằ ng ghép t ế bào g ố c t ự thân t ạ i B ệ nh vi ệ n Truy ề n máu Huy ế t h ọ c v ớ i các đ ặ c đi ể m như sau: 3 1 Đ ặ c đi ể m trư ớ c ghép Trong 6 trư ờ ng h ợ p, có 1 ngư ờ i b ệ nh gi ớ i tính là n ữ Tu ổ i trung v ị là 49 tu ổ i T ấ t c ả ngư ờ i b ệ nh có ch ỉ s ố t ổ ng tr ạ ng ECOG 0 - 1 đi ể m 5/6 ngư ờ i b ệ nh có ti ề n căn kho ẻ m ạ nh và 1/6 ngư ờ i b ệ nh có b ệ nh n ề n là đái tháo đư ờ ng tuýp 2 (ĐTĐ2), tăng huy ế t áp(THA), nh ồ i máu não cũ (NMN) T ấ t c ả đư ợ c ch ẩ n đoán giai đo ạ n 4 theo Ann Arbor, v ớ i đi ể m s ố tiên lư ợ ng nguy cơ th ấ p theo MIPI Phác đ ồ đi ề u tr ị đư ợ c s ử d ụ ng ch ủ y ế u là R - CHO P Ngư ờ i b ệ nh s ố 4 đư ợ c đi ề u tr ị phác đ ồ R - CHOP ph ố i h ợ p v ớ i methotrexate li ề u cao (High dose methotrexate - HDMTX) vì có tình tr ạ ng xâm l ấ n th ầ n kinh trung ương S ố chu kì đi ề u tr ị là t ừ 5 - 8 chu kì Kho ả ng th ờ i gian dài nh ấ t t ừ lúc đư ợ c b ắ t đ ầ u đi ề u tr ị c ho đ ế n khi đư ợ c ghép là 8 tháng T ấ t c ả ngư ờ i b ệ nh c ủ a chúng tôi đ ề u đ ạ t m ứ c đáp ứ ng chuy ể n hoá m ộ t ph ầ n tr ở lên, trong đó 5/6 ngư ờ i b ệ nh đ ạ t m ứ c đáp chuy ể n hoá hoàn toàn Ngư ờ i b ệ nh Đ ặ c đi ể m 1 2 3 4 5 6 Gi ớ i Nam Nam Nam Nam Nam N ữ Tu ổ i (năm) 42 60 59 42 43 49 ECOG 1 0 0 1 0 1 B ệ nh n ề n Không ĐTĐ2, THA, NMN Không Không Không Không MIPI (nguy cơ) Th ấ p Th ấ p Th ấ p Th ấ p Th ấ p Th ấ p K Ỷ Y Ế U CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN C Ứ U KHOA H Ọ C CHUYÊN NGÀNH HUY Ế T H Ọ C - TRUY Ề N MÁU 442 Ngư ờ i b ệ nh Đ ặ c đi ể m 1 2 3 4 5 6 MIPI - b (nguy cơ) Trung bình Cao Trung bình Không đánh giá Cao Th ấ p Giai đo ạ n (Ann Arbor) 4B 4B 4 4 4 4 Phác đ ồ hoá tr ị RCHOP + Rhyper CVAD RCHOP RhyperCVAD RCHOP+ HDMTX RCHOP RCHOP + RDHAP S ố chu kì hoá tr ị 6 6 5 6 6 8 Kho ả ng th ờ i gian b ắ t đ ầ u đi ề u tr ị đ ế n ghép (tháng) 7 5 6 5 5 8 Đáp ứ ng trư ớ c ghép CMR PMR CMR CMR CMR CMR Ch ỉ đ ị nh ghép CR1 CR1 CR1 CR1 CR1 CR1 3 2 Đ ặ c đi ể m quá trình ghép 6/6 trư ờ ng h ợ p đ ề u s ử d ụ ng ngu ồ n t ế bào g ố c ngo ạ i vi 50% ngư ờ i b ệ nh ch ỉ c ầ n thu th ậ p 1 l ầ n là đ ủ lư ợ ng t ế bào t ế bào g ố c cho cu ộ c ghép T ấ t c ả ngư ờ i b ệ nh đư ợ c s ử d ụ ng li ề u CD34 ít nh ấ t 4,0 x10 6 /kg v ớ i kho ả ng li ề u t ừ 4,92 - 8,5 x10 6 /kg 50 % ngư ờ i b ệ nh đư ợ c s ử d ụ ng phác đ ồ đi ề u ki ệ n hoá BeEAM, 50% còn l ạ i đư ợ c s ử d ụ ng phác đ ồ BuCyE Ngày suy b ạ ch c ầ u h ạ t trung v ị là ngày 2 , ngày suy ti ể u c ầ u trung v ị là ngày 5 T ấ t c ả ngư ờ i b ệ nh đ ề u h ồ i ph ụ c huy ế t đ ồ Ngày trung v ị h ồ i ph ụ c b ạ ch c ầ u h ạ t và h ồ i ph ụ c ti ể u c ầ u l ầ n lư ợ t là 9 và 17 Ngư ờ i b ệ nh Đ ặ c đi ể m 1 2 3 4 5 6 S ố l ầ n thu th ậ p 3 2 2 1 1 1 Li ề u CD34 (10 6 /kg) 4,92 5,28 8,5 8 5,47 7 Phác đ ồ ĐKH BeEAM BeEAM BuCyE BuCyE BuCyE BeEAM Ngày suy BCH 1 3 2 1 3 1 Ngày suy ti ể u c ầ u 1 4 5 5 5 5 Ngày h ồ i ph ụ c BCH 9 9 9 23 11 9 Ngày h ồ i ph ụ c ti ể u c ầ u 17 11 9 27 28 17 3 3 Bi ế n ch ứ ng trong quá trình ghép Bi ế n ch ứ ng huy ế t h ọ c 6/6 NB Gi ả m BCH m ứ c đ ộ 4 6/6 NB Gi ả m ti ể u c ầ u m ứ c đ ộ 4 6/6 NB S ố t gi ả m b ạ ch c ầ u h ạ t 6/6 NB Ngày x ả y ra s ố t (trung v ị ) Ngày 3 (2 - 5) S ố t nhi ễ m trùng 3/6 NB T Ạ P CHÍ Y H Ọ C VI Ệ T NAM T Ậ P 520 - THÁNG 11 - S Ố Đ Ặ C BI Ệ T - 20 22 443 Viêm niêm m ạ c 5/6 NB Viêm niêm m ạ c mi ệ ng đ ộ 3/4 2/5 NB Tiêu ch ả y 5/6 NB Tiêu ch ả y m ứ c đ ộ 3/4 0/5 NB Nôn ói 1/6 NB Nôn ói đ ộ 3/4 0/1 NB Tăng bilirubin 0/6 NB Tăng men gan 4/6 NB Tăng men gan đ ộ 3/4 0/4 NB Tăng creat inin 2/6 NB Tăng creatinin đ ộ 3/4 0/2 NB Trong nghiên c ứ u c ủ a chúng tôi, ghi nh ậ n 100% ngư ờ i b ệ nh có tình tr ạ ng gi ả m BCH, gi ả m ti ể u c ầ u m ứ c đ ộ 4 T ấ t c ả ngư ờ i b ệ nh có s ố t gi ả m BCH, thư ờ ng x ả y ra vào ngày 2 - 3, trong đó 3/6 trư ờ ng h ợ p xác đ ị nh đư ợ c v ị trí nhi ễ m trùng trên lâm sàng 2 trư ờ ng h ợ p phân l ậ p đư ợ c tác nhân Candida albican Có 1 trư ờ ng h ợ p s ố c nhi ễ m trùng ph ả i s ử d ụ ng thu ố c v ậ n m ạ ch trong vòng 48 gi ờ Các bi ế n ch ứ ng không ph ả i huy ế t h ọ c như tiêu ch ả y, nôn ói ch ỉ ở m ứ c đ ộ nh ẹ Trong đó bi ế n ch ứ ng viêm niêm m ạ c mi ệ ng m ứ c đ ộ n ặ ng x ả y ra ở 2 trư ờ ng h ợ p Ghi nh ậ n 1 trư ờ ng h ợ p, ngư ờ i b ệ nh s ố 5 có tình tr ạ ng tái ho ạ t vi - rút cytomegalovirus (CMV) Sau đó, tình tr ạ ng này đã đư ợ c ki ể m soát khi đi ề u tr ị v ớ i ganciclovir trong th ờ i gian 7 ngày Không ghi nh ậ n đ ộ c tính gan, th ậ n m ứ c đ ộ n ặ ng 3 4 Quá trình sau ghép T ấ t c ả ngư ờ i b ệ nh đ ề u s ố ng sót sau ghép và đ ạ t đáp ứ ng chuy ể n hoá hoàn toàn Đi ề u tr ị duy trì b ằ ng rituximab đư ợ c áp d ụ ng ở t ấ t c ả ngư ờ i b ệ nh Cho đ ế n hi ệ n t ạ i, th ờ i gian theo dõi 14 - 74 tháng, thì có 5/6 ngư ờ i b ệ nh s ố ng Trong s ố ngư ờ i b ệ nh s ố ng, 80% duy trì lui b ệ nh và đ ạ t m ứ c đáp ứ ng hoàn toàn 2 trư ờ ng h ợ p tái phát (33%) đ ề u x ả y ra t ạ i th ờ i đi ể m 11 tháng sau ghép Trong đó 1 trư ờ ng h ợ p tái phát, ngư ờ i b ệ nh s ố 3, không đ ồ ng ý đi ề u tr ị c ứ u vãn và t ử v ong sau 2 năm tái phát Trư ờ ng h ợ p tái phát còn l ạ i, ngư ờ i b ệ nh s ố 5, v ẫ n đ ạ t đáp ứ ng hoàn toàn chuy ể n hoá sau tái t ấ n công b ằ ng phác đ ồ c ứ u vãn Tuy nhiên, sau đó ngư ờ i b ệ nh này b ị tái phát l ạ i Cho đ ế n hi ệ n t ạ i, theo dõi 65 tháng, ngư ờ i b ệ nh v ẫ n đang s ố n g và tái phát t ổ ng c ộ ng 3 l ầ n NB ĐĐ 1 2 3 4 5 6 Đáp ứ ng sau ghép CMR CMR CMR CMR CMR CMR Đi ề u tr ị duy trì sau ghép Rituximab Rituximab Rituximab Rituximab Rituximab Rituximab Th ờ i gian theo dõi 74 69 40 65 24 14 Tái phát Không Không Có Có Không Khôn g K ế t c ụ c S ố ng S ố ng T ử vong S ố ng S ố ng S ố ng K Ỷ Y Ế U CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN C Ứ U KHOA H Ọ C CHUYÊN NGÀNH HUY Ế T H Ọ C - TRUY Ề N MÁU 444 IV BÀN LU Ậ N Đa ph ầ n m ẫ u nghiên c ứ u c ủ a đ ề u là nam gi ớ i, có ti ề n căn kho ẻ m ạ nh và t ấ t c ả ngư ờ i b ệ nh đ ề u đư ợ c ch ẩ n đoán ở giai đo ạ n IV b ệ nh M ặ c dù v ớ i s ố lư ợ ng ít, nhưng đ ặ c đi ể m m ẫ u tương t ự mô t ả c ủ a y văn v ề đ ặ c đi ể m d ị ch t ễ , đ ặ c đi ể m lâm sàng t ạ i th ờ i đi ể m ch ẩ n đoán c ủ a ngư ờ i b ệ nh MCL Kho ả ng 80% ngư ờ i b ệ nh đư ợ c ch ẩ n đoán b ệ nh ở giai đo ạ n b ệ nh ti ế n tri ể n Đa ph ầ n ghi nh ậ n xâm l ấ n nhi ề u vùng h ạ ch, xâm l ấ n tu ỷ , x ấ m l ấ n ngoài h ạ ch Đi ề u này, cho th ấ y b ệ nh lý MCL di ễ n ti ế n r ầ m r ộ và c ầ n ph ả i đi ề u tr ị ngay [20] Nh ữ ng ngư ờ i b ệ nh trong nghiên c ứ u c ủ a chúng tôi có đi ể m t ổ ng tr ạ ng ECOG 0 - 1 đi ể m, tu ổ i dư ớ i 60 Tình tr ạ ng s ứ c kho ẻ c ủ a nh ữ ng ngư ờ i b ệ nh này, theo hư ớ ng d ẫ n c ủ a NCCN (National Comprehensive Cancer Network) là hoàn toàn phù h ợ p v ớ i chi ế n lư ợ c đi ề u tr ị hoá tr ị li ệ u k ế t h ợ p v ớ i ghép t ế bào g ố c t ự thân Các ngư ờ i b ệ nh trong nghiên c ứ u c ủ a chúng tôi đ ạ t m ứ c đáp ứ ng chuy ể n hoá m ộ t ph ầ n tr ở lên sau khi t ấ n công b ằ ng phác đ ồ hoá tr ị li ệ u có rituximab Hoá tr ị li ệ u trư ớ c ghép nh ằ m m ụ c đích giúp ngư ờ i b ệ nh đ ạ t đáp ứ ng t ố t nh ấ t, gi ả m lư ợ ng t ế bào u t ố i đa trư ớ c ghép Đi ề u này giúp cho vi ệ c ghé p t ế bào g ố c t ự thân, s ẽ c ủ ng c ố tình tr ạ ng đáp ứ ng, trì hoãn vi ệ c tái phát và kéo dài th ờ i gian s ố ng còn Các tác gi ả Andersen (2003) và Jantunen (2012) đã phân tích ch ứ ng minh r ằ ng: đ ạ t đáp ứ ng hoàn toàn trư ớ c khi ghép t ế bào g ố c t ự thân ở MCL, là y ế u t ố d ự đoán ngư ờ i b ệ nh đ ạ t lui b ệ nh kéo dài sau ghép [1] [4] Ch ỉ đ ị nh ghép t ế bào g ố c t ự thân ở t ấ t c ả ngư ờ i b ệ nh c ủ a chúng tôi là đ ạ t đáp ứ ng đ ầ u tiên sau hoá tr ị li ệ u (CR1 ) Vào kho ả ng nh ữ ng năm 2000, ngư ờ i ta đã nh ậ n th ấ y rõ vai trò c ủ a t ự ghép t ế bào g ố c ở b ệ nh MCL trong vi ệ c kéo dài th ờ i gian b ệ nh không ti ế n tri ể n (PFS) Các nghiên c ứ u ban đ ầ u c ủ a Ketterer (1997), Freemann (1998), Dreger (2000) cho các k ế t qu ả trái ngư ợ c nhau v ề l ợ i ích c ủ a ghép trên MCL Tuy nhiên s ự khác bi ệ t ch ủ y ế u là do th ờ i đi ể m ghép khác nhau gi ữ a các nghiên c ứ u Như trong nghiên c ứ u c ủ a Ketterer thì 62,5 % ngư ờ i b ệ nh đư ợ c ghép t ạ i khi b ệ nh tái phát l ầ n Còn trong nghiên c ứ u c ủ a Freemann thì 77% n gư ờ i b ệ nh đư ợ c ghép khi đã tái phát nhi ề u l ầ n (1 - 5 l ầ n) K ế t qu ả ở 2 nghiên c ứ u này, không cho th ấ y hi ệ u qu ả c ủ a ghép ở ngư ờ i b ệ nh MCL Ngư ợ c l ạ i nghiên c ứ u c ủ a Dreger, cho k ế t qu ả kh ả quan hơn, khi tác gi ả nh ậ n th ấ y vi ệ c t ự ghép t ế bào g ố c c ả i thi ệ n th ờ i gian s ố ng không ti ế n tri ể n b ệ nh 74% ngư ờ i b ệ nh trong nghiên c ứ u c ủ a Dreger, đư ợ c ghép ngay khi đ ạ t lui b ệ nh l ầ n đ ầ u Đ ế n năm 2005, Martin Dreyling và c ộ ng s ự , nh ậ n ra đư ợ c v ấ n đ ề và đã ti ế n hành nghiên c ứ u ti ế n c ứ u trên nhóm đ ố i tư ợ ng MCL CR1 M ụ c tiêu ng hiên c ứ u là so sánh vi ệ c c ủ ng c ố b ằ ng ghép t ế bào g ố c t ự thân so v ớ i phương pháp khác K ế t qu ả c ủ a nghiên c ứ u cho th ấ y: trên đ ố i tư ợ ng MCL đ ạ t CR1, thì nhóm ngư ờ i b ệ nh đư ợ c đi ề u tr ị c ủ ng c ố b ằ ng ghép t ế bào g ố c t ự thân c ả i thi ệ n t ỉ l ệ s ố ng không b ệ nh [15] Sau đó, các tác Geisler (2008), Hoster (2009), Hermine (2012) cũng đã ch ứ ng minh k ế t qu ả tương t ự Martin Dreyling Vào năm 2015, Hi ệ p H ộ i Ghép Châu Âu (European Society for Blood and Marrow Transpl antation - EBMT), đã đ ồ ng thu ậ n th ờ i đi ể m ghép MCL t ạ i th ờ i đi ể m đáp ứ ng đ ầ u tiên (CR1) [8] T ạ i b ệ nh vi ệ n c ủ a chúng tôi, t ấ t c ả ngư ờ i b ệ nh MCL đ ề u đư ợ c tư v ấ n đi ề u tr ị ghép sau khi đ ạ t đáp ứ ng b ệ nh l ầ n đ ầ u B ở i vì h i ệ u qu ả đã đư ợ c ch ứ ng minh cũng như kh ả năng c ủ a B ệ nh vi ệ n Truy ề n Máu Huy ế t H ọ c hoàn toàn th ự c hi ệ n đư ợ c T Ạ P CHÍ Y H Ọ C VI Ệ T NAM T Ậ P 520 - THÁNG 11 - S Ố Đ Ặ C BI Ệ T - 20 22 445 S ố l ầ n thu th ậ p t ế bào g ố c ở các ngư ờ i b ệ nh trong nghiên c ứ u là t ừ 1 - 3 Trong nghiên c ứ u c ủ a chúng tôi, ngư ờ i b ệ nh l ớ n tu ổ i ho ặ c đã đư ợ c đi ề u tr ị v ớ i phác đ ồ m ạ nh như R - hyperCVAD, thì c ầ n ph ả i m ấ t 2 - 3 l ầ n thu th ậ p t ế bào g ố c B ở i vì, ở ngư ờ i b ệ nh l ớ n tu ổ i thì lư ợ ng t ế bào g ố c tu ỷ xương s ẽ gi ả m đáng k ể Trong khi đó, vi ệ c đi ề u tr ị v ớ i phác đ ồ hoá tr ị m ạ nh cũng làm gi ả m đáng k ể s ố lư ợ ng t ế bào g ố c trong tu ỷ xương Chính vi ệ c gi ả m s ố lư ợ ng t ế bào g ố c này d ẫ n t ớ i vi ệ c huy đ ộ ng t ế bào g ố c th ấ t b ạ i cũng như lư ợ ng t ế bào g ố c thu th ậ p đư ợ c ở m ứ c th ấ p Các y ế u t ố nguy cơ d ự báo vi ệ c huy đ ộ ng t ế bào g ố c th ấ t b ạ i ho ặ c thu th ậ p lư ợ ng t ế bào g ố c th ấ p đã đư ợ c ghi nh ậ n trong các y văn [25] Khi g ặ p nh ữ ng tình hu ố ng trên, đ ể đ ả m b ả o li ề u t ế bào g ố c thì có th ể tăng s ố l ầ n thu th ậ p ho ặ c s ử d ụ ng t hêm Plerixafor 2 phác đ ồ đi ề u ki ệ n hoá BeEAM và BuCyE đư ợ c s ử d ụ ng ở nghiên c ứ u c ủ a chúng tôi Năm 1995, Mill và c ộ ng s ự đã công b ố s ự hi ệ u qu ả c ủ a phác đ ồ đi ề u ki ệ n hoá BEAM (BCNU, etoposide, ara - C, melphalan) trong ghép t ế bào g ố c t ự thân ở ngư ờ i b ệ nh u lympho Đây là nghiên c ứ u b ả n l ề , sau nghiên c ứ u c ủ a Mill thì phác đ ồ BEAM tr ở thành phác đ ồ đi ề u ki ệ n hoá tiêu chu ẩ n ở đ ố i tư ợ ng u lympho [6] Tuy nhiên, nh ữ ng năm g ầ n đây ngu ồ n cung c ấ p BCNU (Carmustine) tr ở nên khan hi ế m, cũng như giá thành thu ố c này đ ắ t khi ế n vi ệ c ti ế p c ậ n phác đ ồ BEAM khó khăn Bendamustine là nhóm thu ố c đ ặ c bi ệ t là: v ừ a có đ ặ c đi ể m gi ố ng nhóm alkyl và v ừ a có đ ặ c đi ể m gi ố ng thu ố c ứ c ch ế chuy ể n hoá (purine analog) Thu ố c này đư ợ c cho là có hi ệ u qu ả trong vi ệ c thay th ế BCNU trong phác đ ồ đi ề u ki ệ n hoá trư ớ c ghép u lympho Nghiên c ứ u ban đ ầ u trong phòng thí nghi ệ m, ngư ờ i ta th ử nghi ệ m bendamustine k ế t h ợ p v ớ i các thu ố c - EAM (etoposide, ara - C, melphalan), phác đ ồ BeEAM Phác đ ồ này có tác đ ộ ng đ ồ ng h ợ p tiêu di ệ t các t ế bào u lympho r ấ t t ố t [9] Sau đó, phác đ ồ BeEAM đã đư ợ c ch ứ ng minh hi ệ u qu ả và an toàn thông qua nghiên c ứ u pha 1, pha 2 Chính vì th ế , phác đ ồ này đã đư ợ c s ử d ụ ng r ộ ng rãi nhi ề u năm g ầ n đây trên nhóm đ ố i tư ợ ng u lympho [10] Năm 2020, Hueso và c ộ ng s ự nghiên c ứ u trên 41 ngư ờ i b ệ nh u lympho K ế t qu ả th ấ y r ằ ng hi ệ u qu ả c ủ a BeEAM là hoàn toàn tương t ự so v ớ i phác đ ồ BEAM Trong đó phác đ ồ , BeEAM có l ợ i ích gi ả m tác d ụ ng đ ộ c tính lên ph ổ i và ti ế t ki ệ m chi phí đi ề u tr ị [17] Cũng trong năm 2020, nghiên c ứ u h ồ i c ứ u đa trung tâm đ ầ u tiên trên đ ố i tư ợ ng MCL so sánh hi ệ u qu ả c ủ a hai phác đ ồ đi ề u ki ệ n hoá BeEAM và BEAM K ế t qu ả cho th ấ y r ằ ng m ặ c dù không khác bi ệ t t ỉ l ệ s ố ng còn toàn b ộ , nhưng nhóm đ ố i tư ợ ng s ử d ụ ng phác đ ồ đi ề u ki ệ n hoá BeEAM c ả i thi ệ n t ỉ l ệ s ố ng không di ễ n ti ế n b ệ nh [2] Bên c ạ nh đó bendamustine có l ợ i ích v ề m ặ t kinh t ế cũng như kh ả năng ti ế p c ậ n v ớ i thu ố c vư ợ t tr ộ i hơn h ẳ n carmustine, đi ề u này r ấ t phù h ợ p v ớ i các nư ớ c đang phát tri ể n đ ặ c bi ệ t là ở Vi ệ t Nam Chính vì th ế , phác đ ồ đi ề u ki ệ n hoá BeEAM là phác đ ồ ĐKH ưu tiên s ử d ụ ng trên ngư ờ i b ệ nh u lympho ở B ệ nh vi ệ n Truy ề n Máu H uy ế t H ọ c Ở nh ữ ng trư ờ ng h ợ p, ngư ờ i b ệ nh có suy gi ả m ch ứ c năng gan, ch ứ c năng th ậ n thì phác đ ồ đi ề u ki ệ n hoá BuCyE là l ự a ch ọ n thay th ế [7] Liên quan đ ế n bi ế n ch ứ ng c ủ a quá trình đi ề u tr ị H ầ u h ế t các bi ế n ch ứ ng l iên quan đ ế n ghép ở m ứ c đ ộ nh ẹ và ki ể m soát đư ợ c T ấ t c ả m ẫ u nghiên c ứ u c ủ a chúng tôi, đ ề u có tình tr ạ ng gi ả m BCH m ứ c đ ộ r ấ t n ặ ng v ớ i đáy t ạ i th ờ i đi ể m ngày 2 sau ghép Vi ệ c gi ả m BCH r ấ t n ặ ng đ ặ t ngư ờ i b ệ nh đ ố i m ặ t nguy cơ nhi ễ m trùng r ấ t cao Chính vì th ế , t ấ t c ả K Ỷ Y Ế U CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN C Ứ U KHOA H Ọ C CHUYÊN NGÀNH HUY Ế T H Ọ C - TRUY Ề N MÁU 446 ngư ờ i b ệ nh c ủ a chúng tôi đ ề u x ả y ra s ố t Th ờ i gian x ả y ra s ố t thư ờ ng vào ngày 2 - 3 sau ghép trùng v ớ i đáy gi ả m BCH c ủ a ngư ờ i b ệ nh Trong báo cáo c ủ a Hahn và Gilli, cũng ghi nh ậ n 100% ngư ờ i b ệ nh có s ố t gi ả m b ạ ch c ầ u h ạ t gi ố ng nghiên c ứ u c ủ a chúng tô i Tuy nhiên, t ỉ l ệ phân l ậ p đư ợ c tác nhân gây s ố t c ủ a các nghiên c ứ u 2 trên là t ừ 46 - 72% Còn nghiên c ứ u c ủ a chúng tôi ch ỉ phân l ậ p đư ợ c 33% Bên c ạ nh đó, đa ph ầ n tác nhân phân l ậ p đư ợ c là vi khu ẩ n [17] Ngư ợ c l ạ i, trong nghiên c ứ u c ủ a chúng tôi phân l ậ p 2 trư ờ ng h ợ p đ ề u là vi n ấ m Candida Có th ể c ỡ m ẫ u trong nghiên c ứ u ít trong nghiên c ứ u c ủ a chúng t ố i d ẫ n t ớ i s ự khác bi ệ t này Có m ộ t trư ờ ng h ợ p phát hi ệ n tái ho ạ t CMV S ự tái ho ạ t CMV ít g ặ p ở ngư ờ i b ệ nh t ự ghép Trong báo cáo c ủ a J ain và c ộ ng s ự ghi nh ậ n s ự tái ho ạ t c ủ a CMV trên các ngư ờ i b ệ nh t ự ghép kho ả ng 3% [3] Các bi ế n ch ứ ng không ph ả i huy ế t h ọ c khác đ ề u ở m ứ c đ ộ nh ẹ Ch ỉ có bi ế n c ố n ặ ng nh ấ t ph ả i c ầ n h ỗ tr ợ gi ả m đau tích c ự c đó chính là viêm niêm m ạ c mi ệ ng Viêm niêm m ạ c mi ệ ng nói riêng ho ặ c viêm đư ờ ng tiêu hoá nói chúng, là bi ế n c ố thư ờ ng g ặ p khi s ử d ụ ng các phác đ ồ hoá tr ị Trong đó, có phác đ ồ có s ử d ụ ng melphalan thư ờ ng gây bi ế n ch ứ ng này nh ấ t R ấ t khó đ ể so sánh th ờ i gian s ố ng kh ông ti ế n tri ể n, cũng như th ờ i gian s ố ng toàn b ộ trong nghiên c ứ u c ủ a chúng tôi v ớ i các nghiên c ứ u khác Tuy nhiên, trong th ờ i gian theo dõi kho ả ng t ừ 14 - 74 tháng, 5/6 ngư ờ i b ệ nh v ẫ n còn s ố ng và 4/6 ngư ờ i b ệ nh v ẫ n đ ạ t m ứ c lui b ệ nh hoàn toàn Trong 4 ngư ờ i b ệ nh v ẫ n đ ạ t m ứ c lui b ệ nh hoàn toàn có 2 ngư ờ i bênh đã theo dõi kho ả ng 6 năm Đây là th ờ i gian s ố ng không ti ế n tri ể n trung v ị đư ợ c báo cáo [21] V K Ế T LU Ậ N Ghép t ế bào g ố c t ự thân là phương pháp đi ề u tr ị c ủ ng c ố hi ệ u qu ả và có th ể dung n ạ p đư ợ c ở ngư ờ i b ệ nh u lympho t ế bào v ỏ t ạ i đư ợ c đi ề u tr ị t ạ i B ệ nh vi ệ n Truy ề n Máu Huy ế t H ọ c TÀI LI Ệ U THAM KH Ả O 1 Andersen N S, Pedersen L, Elonen E, Johnson A, et al (2003), "Primary treatment with autologous stem cell transplantation in mantle cell lymphoma: out come related to remission pretransplant", Eur J Haematol, 71 (2), pp 73 - 80 2 Hueso T, Gastinne T, Garciaz S, Tchernonog E, et al (2020), "Bendamustine - EAM versus BEAM regimen in patients with mantle cell lymphoma undergoing autologous stem cell transpl antation in the frontline setting: a multicenter retrospective study from Lymphoma Study Association (LYSA) centers", Bone Marrow Transplant, 55 (6), pp 1076 - 1084 3 Jain T, John J, Kotecha A, Deol A, et al (2016), "Cytomegalovirus infection in autologo us stem cell transplant recipients in the era of rituximab", Ann Hematol, 95 (8), pp 1323 - 1327 4 Jantunen E, Canals C, Attal M, Thomson K, et al (2012), "Autologous stem - cell transplantation in patients with mantle cell lymphoma beyond 65 years of age: a study from the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT)", Ann Oncol, 23 (1), pp 166 - 171 5 Klapper W, Hoster E, Determann O, Oschlies I, et al (2009), "Ki - 67 as a prognostic marker in mantle cell lymphoma - consensus guidelines of the pathology panel of the European MCL Network", Journal of hematopathology, 2 (2), pp 103 - 111 T Ạ P CHÍ Y H Ọ C VI Ệ T NAM T Ậ P 520 - THÁNG 11 - S Ố Đ Ặ C BI Ệ T - 20 22 447 6 Mills W, Chopra R, McMillan A, Pearce R, et al (1995), "BEAM chemotherapy and autologous bone marrow transplantation for patients with relapsed or refractory non - Hodgkin''''s lymphoma", J Clin Oncol, 13 (3), pp 588 - 595 7 Singer S, Sharma N, Dean R, Zhao Q, et al (2019), "BEAM or BUCYVP16 - conditioning regimen for autologous stem - cell transplantation in non - Hodgkin''''s lymphomas", Bone Marrow Transplant, 54 (10), pp 1553 - 1561 8 Sureda A, Bader P, Cesaro S, Dreger P, et al (2015), "Indications for allo - and auto - SCT for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe, 2015", Bone Marrow Transplant, 50 (8), pp 1037 - 1056 9 Visani G, Malerba L, Stefani P M, Capria S, et al (2011), "BeEAM (bendamustine, etoposide, cytarabine, melphalan) before autologous stem cell transplantation is safe and effective for resistant/relapsed lymphoma patients", Blood, 118 (12), pp 3419 - 342 5 10 Visani G, Stefani P M, Capria S, Malerba L, et al (2014), "Bendamustine, etoposide, cytarabine, melphalan, and autologous stem cell rescue produce a 72% 3 - year PFS in resistant lymphoma", Blood, 124 (19), pp 3029 - 3031 11 Wolff S N (2002), "Secon d hematopoietic stem cell transplantation for the treatment of graft failure, graft rejection or relapse after allogeneic transplantation", Bone Marrow Transplant, 29 (7), pp 545 - 552 12 Allinne J, Pichugin A, Iarovaia O, Klibi M, et al (2014), "Perinucl eolar relocalization and nucleolin as crucial events in the transcriptional activation of key genes in mantle cell lymphoma", Blood, 123 (13), pp 2044 - 2053 13 Body S, Esteve - Arenys A, Miloudi H, Recasens - Zorzo C, et al (2017), "Cytoplasmic cyclin D1 co ntrols the migration and invasiveness of mantle lymphoma cells", Scientific Reports, 7 (1), pp 13946 14 Cheson B D, Fisher R I, Barrington S F, Cavalli F, et al (2014), "Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgki n and non - Hodgkin lymphoma: the Lugano classification", J Clin Oncol, 32 (27), pp 3059 - 3068 15 Dreyling M, Lenz G, Hoster E, Van Hoof A, et al (2005), "Early consolidation by myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantat ion in first remission significantly prolongs progression - free survival in mantle - cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the European MCL Network", Blood, 105 (7), pp 2677 - 2684 16 Gerson J N, Handorf E, Villa D, Gerrie A S, et al ( 2019), "Survival Outcomes of Younger Patients With Mantle Cell Lymphoma Treated in the Rituximab Era", Journal of Clinical Oncology, 37 (6), pp 471 - 480 17 Hahn L, Lim H, Dusyk T, Sabry W, et al (2021), "BeEAM conditioning regimen is a safe, efficacious and economical alternative to BEAM chemotherapy", Scientific Reports, 11 (1), pp 14071 18 Hoster E, Dreyling M, Klapper W, Gisselbrecht C, et al (2008), "A new prognostic index (MIPI) for patients with advanced - stage mantle cell lymphoma", Blood, 111 ( 2), pp 558 - 565 19 Hoster E, Rosenwald A, Berger F, Bernd H W, et al (2016), "Prognostic Value of Ki - K Ỷ Y Ế U CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN C Ứ U KHOA H Ọ C CHUYÊN NGÀNH HUY Ế T H Ọ C - TRUY Ề N MÁU 448 67 Index, Cytology, and Growth Pattern in Mantle - Cell Lymphoma: Results From Randomized Trials of the European Mantle Cell Lymphoma Network", J Clin Onco l, 34 (12), pp 1386 - 1394 20 Jain P, Wang M (2019), "Mantle cell lymphoma: 2019 update on the diagnosis, pathogenesis, prognostication, and management", Am J Hematol, 94 (6), pp 710 - 725 21 Maddocks K (2018), "Update on mantle cell lymphoma", Blood, 1 32 (16), pp 1647 - 1656 22 Munshi P N, Hamadani M, Kumar A, Dreger P, et al (2021), "ASTCT, CIBMTR, and EBMT clinical practice recommendations for transplant and cellular therapies in mantle cell lymphoma", Bone Marrow Transplant, 56 (12), pp 2911 - 2921 23 Swerdlow S H, Campo E, Pileri S A, Harris N L, et al (2016), "The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms", Blood, 127 (20), pp 2375 - 2390 24 Teltschik H - M, Heinzelmann F, Gruhn B, Feuchtinger T, et al (201 6), "Treatment of graft failure with TNI - based reconditioning and haploidentical stem cells in paediatric patients", British Journal of Haematology, 175 (1), pp 115 - 122 25 To L B, Levesque J P, Herbert K E (2011), "How I treat patients who mobilize hema topoietic stem cells poorly", Blood, 118 (17), pp 4530 - 4540 26 Wiestner A, Tehrani M, Chiorazzi M, Wright G, et al (2007), "Point mutations and genomic deletions in CCND1 create stable truncated cyclin D1 mRNAs that are associated with increased prolife ration rate and shorter survival", Blood, 109 (11), pp 4599 - 4606 27 Wu H, Wang J, Zhang X, Yang H, et al (2020), "Survival Trends in Patients Under Age 65 Years With Mantle Cell Lymphoma, 1995 - 2016: A SEER - Based Analysis", Front Oncol, 10 pp 588314 28 Yoon D H, Cao J, Chen T Y, Izutsu K, et al (2020), "Treatment of mantle cell lymphoma in Asia: a consensus paper from the Asian Lymphoma Study Group", J Hematol Oncol, 13 (1), pp 21
Trang 1GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN Ở NGƯỜI BỆNH U LYMPHO
TẾ BÀO VỎ TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC
BÁO CÁO CÁC TRƯỜNG HỢP
Lê Thế Đức Tài 1 , Nguyễn Thế Quang 1 , Huỳnh Đức Vĩnh Phú 1 , Nguyễn Hạnh Thư 1 , Huỳnh Văn Mẫn 1
TÓM TẮT 53
Đặt vấn đề: Lựa chọn cách thức điều trị trên
người bệnh u lympho tế bào vỏ dựa vào tổng
trạng, bệnh đồng mắc, giai đoạn bệnh Ghép tế
bào gốc tạo máu tự thân là phương pháp điều trị
củng cố được lựa chọn trên đối tượng người bệnh
trẻ, tổng trạng tốt có đáp ứng với hoá trị liệu
Mục tiêu: Đánh giá bước đầu hiệu quả điều
trị của ghép tế bào gốc tạo máu tự thân trên
người bệnh u lympho tế bào vỏ tại bệnh viện
Truyền Máu Huyết Học
Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu hồi
cứu hàng loạt trường hợp bệnh u lympho tế bào
vỏ được điều trị bằng phương pháp ghép tế bào
gốc taọ máu tự thân tại bệnh viện truyền máu
huyết học từ năm 2015-2022
Kết quả: Có 6 trường hợp người bệnh u
lympho tế bào vỏ được điều trị củng cố bằng
ghép tế bào gốc tự thân sau 5-8 chu kì hoá trị với
phác đồ có Rituximab 5/6 người bệnh đạt đáp
ứng hoàn toàn trước ghép Tất cả người bệnh đều
đạt kết quả lui bệnh hoàn toàn sau ghép Tác
dụng phụ chủ yếu là sốt giảm bạch cầu hạt,
nhiễm trùng, và viêm niêm mạc mức độ nặng
Cho tới thời điểm hiện tại, 5/6 người bệnh còn
1
Bệnh viện Truyền máu Huyết học
Chịu trách nhiệm chính: Lê Đức Thế Tài
SĐT: 0941.909.739
Email: ductai2209@gmail.com
Ngày nhận bài: 01/8/2022
Ngày phản biện khoa học: 01/8/2022
Ngày duyệt bài: 15/9/2022
sống, 4/6 người bệnh vẫn duy trì mức đáp ứng hoàn toàn 1 người bệnh bị tử vong sau 4 năm điều trị do tái phát
Kết luận: Ghép tế bào gốc tự thân là phương
pháp điều trị hiệu quả, an toàn trên nhóm bệnh u lympho tế bào vỏ
Từ khoá: U lympho tế bào vỏ, ghép tế bào
gốc tự thân
SUMMARY AUTOLOGOUS HEMATOPOIETIC CELL TRANSPLANTATION
OF MANTLE CELL LYMPHOMA
AT BLOOD TRANSFUSION HEMATOLOGY HOSPITAL:
CASE SERIES Background: The choice of initial therapy
for hematology patients with mantle cell lymphoma depends on physical fitness, comorbidities, disease status Autologous hematopoietic stem cell transplantation (AHSCT) consolidation after induction chemotherapy is optimal for eligible patients
Aims: Initial evaluation effectiveness of
autologous hematopoietic stem cell transplantation in patients with mantle cell lymphoma
Method: A retrospective case series of
mantle cell lymphoma treated with autologous hematopoietic stem cell transplantation at Blood Tranfusion Hematology Hospital from
2015-2022
Trang 2Results: There were 6 cases of mantle cell
lymphoma who received consolidation treatment
with autologous hematopoietic stem cell
transplantation after 5-8 cycles of chemotherapy
with a regimen containing rituximab 5/6 cases
had a complete response before tranplantation
All patients achieved complete response after
transplantation The main complication were
febrile neutropenia, infection and severe
mucositis Up to now, 5/6 patients are still alive
and 4/6 patients maintain complete response 1
patient died after 4 years treatment due to
relapse
Conclusions: AHCT consolidation is an
effective and tolerable treatment for mantle cell
lymphoma
Keywords: Mantle cell lymphoma (MCL),
Autologous hematopoietic stem cell
transplantation
I GIỚI THIỆU
U lympho tế bào vỏ (MCL) là một phân
nhóm riêng biệt và không đồng nhất thuộc
nhóm bệnh lý U lympho không Hodgkin
(NHL) tế bào B với biểu hiện rầm rộ Tỉ lệ
dân số mắc bệnh MCL chiếm khoảng 3-10%
các trường hợp NHL ở các quốc gia phương
Tây, trong khi đó các quốc gia Châu Á tỉ lệ
mắc thấp hơn [20], [28] Sinh bệnh học là sự
tăng bộc lộ quá mức của cyclin D1, một
protein được mã hoá bởi gen CCND1, có vai
trò điều hoà chu trình tế bào Nguyên nhân là
do chuyển đoạn t(11;14)(q13;q32) làm tăng
sự biểu hiện của gen CCND1 Bên cạnh đó,
đột biến gen CCND1, gây ra tăng số lượng
RNA thông tin hoặc tạo ra RNA thông tin
khó phá huỷ của gen này, cũng dẫn tới
protein cyclin D1 được bộc lộ trên mức cần
thiết [12], [13], [26] Năm 2016, Tổ chức Y
tế Thế giới (WHO) đã phân chia MCL thành
2 nhóm với những đặc điểm lâm sàng và
phân tử riêng biệt: dạng điển hình và dạng có hình thái tương tự bạch cầu cấp (Leukemic MCL) [23] Biểu hiện lâm sàng của bệnh MCL không đồng nhất ở mỗi cá thể Thang điểm Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index (MIPI), được dùng để đánh giá tiên lượng cho riêng nhóm người bệnh MCL từ năm 2008 Sau đó, các nghiên cứu nhận thấy rằng Ki67 là một chỉ số độc lập tiên lượng trên nhóm bệnh này và đã thiết lập bảng tiên lượng MIPI-b áp dụng trên người bệnh MCL [5], [19]
Việc điều trị MCL trước những năm
2000, phác đồ chuẩn được lựa chọn đó là CHOP có hiệu quả thấp với thời gian sống trung vị khoảng 2-5 năm Từ năm
2001-2012, việc áp dụng các phác đồ hoá trị liệu cường độ mạnh có cytarabin kết hợp rituximab đã cải thiện tỉ lệ đáp ứng bệnh [27] Đặc biệt, điều trị củng cố bằng ghép tế bào gốc tự thân đã giúp kéo dài thời gian sống không bệnh và thời gian sống toàn bộ lần lượt là là 6 năm và 12 năm [16] Cho đến hiện tại, điều trị tối ưu nhất ở người bệnh trẻ,
có tổng trạng tốt, đó chính là điều trị với các phác đồ hoá trị liệu mạnh kết hợp củng cố ghép tế bào gốc tạo máu tự thân [22] Với những bằng chứng tích cực hiện tại về ghép
tế bào gốc tự thân trong bệnh lý MCL, bài viết này cung cấp thông tin bước đầu đánh giá hiệu quả điều trị củng cố ghép tế bào gốc
tự thân ở những người bệnh MCL tại bệnh viện Truyền Máu Huyết Học
II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
▪ Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu hồi cứu, mô tả nhiều trường hợp bệnh
▪ Địa điểm nghiên cứu: Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học
▪ Thời gian nghiên cứu: 01/2015 đến 06/2022
Trang 3▪ Dân số nghiên cứu: Tất cả người bệnh
được chẩn đoán MCL tại Bệnh viện Truyền
Máu Huyết Học dựa vào tiêu chuẩn WHO
[23] hoặc dựa ý kiến thống nhất chẩn đoán
của hội đồng chuyên môn Bệnh viện Truyền
Máu Huyết Học
▪ Tiêu chuẩn chọn mẫu:
• Người bệnh người lớn và trẻ em
• Người bệnh được điều trị hoá trị và
củng cố bằng ghép tế bào gốc tự thân
• Hồ sơ bệnh án đầy đủ dữ liệu đánh giá
trước ghép, trong ghép và sau ghép
▪ Sơ lược về quá trình ghép tế bào gốc
tự thân ở người bệnh MCL
• Huy động và thu thập tế bào Người bệnh được huy động tế bào gốc bằng G-CSF với liều 10-16 g/kg chia 2 cử/ngày trong 3 ngày Tiếp theo sẽ được tiến hành thu thập tế bào gốc ngoại vi theo chương trình “Continuous Mononuclear Cell Collection” bằng hệ thống máy “Spectra Optia® Apheresis System” Thực hiện thu thập tối đa 3 lần với mục tiêu thu thập ít nhất lượng tế bào CD34 tính theo cân nặng là 4,0
x 106/kg Sau đó, tế bào gốc được xử lý và lưu trữ với DMSO 5-10% ở nhiệt độ 196C
• Phác đồ điều kiện hoá (ĐKH):
BeEAM
Bendamustine 160mg/m2/ngày (N -7 đến N-6) Etoposide 200mg/m2/ngày (N -5 đến N-2) Cytarabine 200mg/m2 x 2 cử/ngày (N -5 đến N-2)
Melphalan 140mg/m2/ngày (N -1) BuCyE
Busulfan 0,8mg/kg x 4 cử/ngày (N -7 đến N-5) Cyclophosphamide 50mg/kg/ngày (N -3 đến N-2) Etoposide 200mg/m2 x 2 cử/ngày (N -5 đến N-4)
• Theo dõi và chăm sóc trong ghép:
Người bệnh được theo dõi theo chế độ
chăm sóc cấp I ở phòng cách ly vô trùng
trong giai đoạn suy giảm bạch cầu hạt
Chúng tôi sẽ cung cấp dinh dưỡng đạm,
đường, béo và các chất vi lượng cần thiết cho
nhu hằng ngày của người bệnh thông qua
sonde mũi dạ dày Người bệnh sẽ được
truyền các chế phẩm máu nhằm duy trì
hemoglobin >8 g/dL, tiểu cầu >20G/L và
không có tình trạng xuất huyết Chúng tôi bắt
đầu sử dụng G-CSF ở tất cả người bệnh vào
ngày 5 nếu số lượng bạch cầu hạt (BCH) <
1,0 G/L cho đến khi BCH hồi phục Nếu có
tình trạng sốt nghi ngờ do nhiễm trùng người
bệnh sẽ được sử dụng ban đầu kháng sinh
tĩnh mạch meropenem kết hợp amikacin Sau
đó, tuỳ thuộc vào đáp ứng lâm sàng của
người bệnh cũng như tình trạng kháng sinh
đồ, chúng tôi sẽ điều chỉnh liệu pháp kháng sinh thích hợp Bên cạnh đó người bệnh sẽ được hỗ trợ đầy đủ về dinh dưỡng, giảm đau, vật lý trị liệu, tâm lý liệu pháp Các thông tin
về sử dụng liều lượng tế bào CD34, ngày truyền lại tế bào gốc, ngày bắt đầu suy tuỷ, ngày hồi phục BCH, ngày hồi phục tiểu cầu được chúng tôi ghi nhận Bên cạnh đó, các biến chứng xảy ra trong cuộc ghép như: sốt giảm bạch cầu hạt, sốt nhiễm trùng, vị trí và tác nhân gây nhiễm trùng, biến chứng do phác đồ hoá trị liệu cũng sẽ được thu thập Ngày hồi phục BCH được tính là ngày đầu tiên trong 3 ngày liên tiếp BCH > 0,5 G/L [11], ngày hồi phục tiểu cầu là ngày đầu tiên tiểu cầu >20 G/L sau 7 ngày không cần truyền chế phẩm tiểu cầu [24] Các tác dụng
Trang 4phụ do hoá trị được đánh giá dựa trên
CTCAE phiên bản 5
• Điều trị sau ghép
Những người bệnh khi đã hồi phục BCH,
tiểu cầu cũng như lâm sàng ổn định không
cần bất cứ can thiệp nào, sẽ được xuất viện
Sau đó, nếu người bệnh sẽ được điều trị duy
trì bằng Rituximab mỗi 2 tháng cho đến khi
đủ 3 năm hoặc cho đến khi có dấu hiệu tái
phát bệnh Thời gian bắt đầu hoá trị đầu tiên,
thời gian bắt đầu ghép tế bào gốc, thời gian
tái phát bệnh, thời gian tử vong, lý do tử
vong sẽ được chúng tôi thu thập lại
• Đánh giá tiên lượng bệnh, đáp ứng
trước ghép và sau ghép
Tiên lượng bệnh theo thang điểm MIPI
và MIPI-b gồm 3 nhóm nguy cơ thấp, trung
bình và cao [18], [19] Đánh giá đáp ứng
theo tiêu chuẩn Lugano (2014) Dựa vào
công cụ PET/CT scan có 4 mức độ: đáp ứng
hoàn toàn chuyển hoá (CMR- Complete
Metabolism Respone), đáp ứng một phần
chuyển hoá (PMR-Partial Metabolism
Respone), không đáp ứng (NR – No
respone), bệnh tiến triển (PD – Progression
Disease) Dựa vào công cụ CT scan có 4 mức
độ: đáp ứng hoàn toàn (CR- Complete
Metabolism Respone), đáp ứng một phần
(PR-Partial Respone), không đáp ứng (NR –
No respone), bệnh tiến triển (PD –
Progression Disease) [14]
III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Trong thời gian từ T1/2015 đến T6/2022, chúng tôi ghi nhận 6 trường hợp được chẩn đoán MCL và được điều trị hoá trị cũng như củng cố bằng ghép tế bào gốc tự thân tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học với các đặc điểm như sau:
3.1 Đặc điểm trước ghép
Trong 6 trường hợp, có 1 người bệnh giới tính là nữ Tuổi trung vị là 49 tuổi Tất cả người bệnh có chỉ số tổng trạng ECOG 0-1 điểm 5/6 người bệnh có tiền căn khoẻ mạnh
và 1/6 người bệnh có bệnh nền là đái tháo đường tuýp 2 (ĐTĐ2), tăng huyết áp(THA), nhồi máu não cũ (NMN) Tất cả được chẩn đoán giai đoạn 4 theo Ann Arbor, với điểm
số tiên lượng nguy cơ thấp theo MIPI Phác
đồ điều trị được sử dụng chủ yếu là R-CHOP Người bệnh số 4 được điều trị phác
đồ R-CHOP phối hợp với methotrexate liều cao (High dose methotrexate - HDMTX) vì
có tình trạng xâm lấn thần kinh trung ương
Số chu kì điều trị là từ 5-8 chu kì Khoảng thời gian dài nhất từ lúc được bắt đầu điều trị cho đến khi được ghép là 8 tháng Tất cả người bệnh của chúng tôi đều đạt mức đáp ứng chuyển hoá một phần trở lên, trong đó 5/6 người bệnh đạt mức đáp chuyển hoá hoàn toàn
Người bệnh
ĐTĐ2, THA, NMN
Trang 5Người bệnh
MIPI-b (nguy cơ) Trung
Không
Giai đoạn (Ann
Phác đồ hoá trị
RCHOP + Rhyper CVAD
RCHOP RhyperCVAD RCHOP+
RCHOP + RDHAP
Khoảng thời gian
bắt đầu điều trị
đến ghép (tháng)
Đáp ứng trước
3.2 Đặc điểm quá trình ghép
6/6 trường hợp đều sử dụng nguồn tế bào gốc ngoại vi 50% người bệnh chỉ cần thu thập
1 lần là đủ lượng tế bào tế bào gốc cho cuộc ghép Tất cả người bệnh được sử dụng liều CD34
ít nhất 4,0 x106/kg với khoảng liều từ 4,92 - 8,5 x106/kg 50% người bệnh được sử dụng phác
đồ điều kiện hoá BeEAM, 50% còn lại được sử dụng phác đồ BuCyE Ngày suy bạch cầu hạt trung vị là ngày 2 , ngày suy tiểu cầu trung vị là ngày 5 Tất cả người bệnh đều hồi phục huyết đồ Ngày trung vị hồi phục bạch cầu hạt và hồi phục tiểu cầu lần lượt là 9 và 17
Người bệnh
3.3 Biến chứng trong quá trình ghép
Trang 6Viêm niêm mạc 5/6 NB
Trong nghiên cứu của chúng tôi, ghi
nhận 100% người bệnh có tình trạng giảm
BCH, giảm tiểu cầu mức độ 4.Tất cả người
bệnh có sốt giảm BCH, thường xảy ra vào
ngày 2-3, trong đó 3/6 trường hợp xác định
được vị trí nhiễm trùng trên lâm sàng 2
trường hợp phân lập được tác nhân Candida
albican Có 1 trường hợp sốc nhiễm trùng
phải sử dụng thuốc vận mạch trong vòng 48
giờ Các biến chứng không phải huyết học
như tiêu chảy, nôn ói chỉ ở mức độ nhẹ
Trong đó biến chứng viêm niêm mạc miệng
mức độ nặng xảy ra ở 2 trường hợp Ghi
nhận 1 trường hợp, người bệnh số 5 có tình
trạng tái hoạt vi-rút cytomegalovirus (CMV)
Sau đó, tình trạng này đã được kiểm soát khi
điều trị với ganciclovir trong thời gian 7
ngày Không ghi nhận độc tính gan, thận
mức độ nặng
3.4 Quá trình sau ghép
Tất cả người bệnh đều sống sót sau ghép
và đạt đáp ứng chuyển hoá hoàn toàn Điều trị duy trì bằng rituximab được áp dụng ở tất
cả người bệnh Cho đến hiện tại, thời gian theo dõi 14-74 tháng, thì có 5/6 người bệnh sống Trong số người bệnh sống, 80% duy trì lui bệnh và đạt mức đáp ứng hoàn toàn 2 trường hợp tái phát (33%) đều xảy ra tại thời điểm 11 tháng sau ghép Trong đó 1 trường hợp tái phát, người bệnh số 3, không đồng ý điều trị cứu vãn và tử vong sau 2 năm tái phát Trường hợp tái phát còn lại, người bệnh
số 5, vẫn đạt đáp ứng hoàn toàn chuyển hoá sau tái tấn công bằng phác đồ cứu vãn Tuy nhiên, sau đó người bệnh này bị tái phát lại Cho đến hiện tại, theo dõi 65 tháng, người bệnh vẫn đang sống và tái phát tổng cộng 3 lần
NB
Đáp ứng
Điều trị
duy trì sau
ghép
Rituximab Rituximab Rituximab Rituximab Rituximab Rituximab
Thời gian
Trang 7IV BÀN LUẬN
Đa phần mẫu nghiên cứu của đều là nam
giới, có tiền căn khoẻ mạnh và tất cả người
bệnh đều được chẩn đoán ở giai đoạn IV
bệnh Mặc dù với số lượng ít, nhưng đặc
điểm mẫu tương tự mô tả của y văn về đặc
điểm dịch tễ, đặc điểm lâm sàng tại thời điểm
chẩn đoán của người bệnh MCL Khoảng
80% người bệnh được chẩn đoán bệnh ở
giai đoạn bệnh tiến triển Đa phần ghi nhận
xâm lấn nhiều vùng hạch, xâm lấn tuỷ, xấm
lấn ngoài hạch Điều này, cho thấy bệnh lý
MCL diễn tiến rầm rộ và cần phải điều trị
ngay [20] Những người bệnh trong nghiên
cứu của chúng tôi có điểm tổng trạng ECOG
0-1 điểm, tuổi dưới 60 Tình trạng sức khoẻ
của những người bệnh này, theo hướng dẫn
của NCCN (National Comprehensive Cancer
Network) là hoàn toàn phù hợp với chiến
lược điều trị hoá trị liệu kết hợp với ghép tế
bào gốc tự thân
Các người bệnh trong nghiên cứu của
chúng tôi đạt mức đáp ứng chuyển hoá một
phần trở lên sau khi tấn công bằng phác đồ
hoá trị liệu có rituximab Hoá trị liệu trước
ghép nhằm mục đích giúp người bệnh đạt
đáp ứng tốt nhất, giảm lượng tế bào u tối đa
trước ghép Điều này giúp cho việc ghép tế
bào gốc tự thân, sẽ củng cố tình trạng đáp
ứng, trì hoãn việc tái phát và kéo dài thời
gian sống còn Các tác giả Andersen (2003)
và Jantunen (2012) đã phân tích chứng minh
rằng: đạt đáp ứng hoàn toàn trước khi ghép tế
bào gốc tự thân ở MCL, là yếu tố dự đoán
người bệnh đạt lui bệnh kéo dài sau ghép [1]
[4]
Chỉ định ghép tế bào gốc tự thân ở tất cả
người bệnh của chúng tôi là đạt đáp ứng đầu
tiên sau hoá trị liệu (CR1) Vào khoảng
những năm 2000, người ta đã nhận thấy rõ
vai trò của tự ghép tế bào gốc ở bệnh MCL
trong việc kéo dài thời gian bệnh không tiến triển (PFS) Các nghiên cứu ban đầu của Ketterer (1997), Freemann (1998), Dreger (2000) cho các kết quả trái ngược nhau về lợi ích của ghép trên MCL Tuy nhiên sự khác biệt chủ yếu là do thời điểm ghép khác nhau giữa các nghiên cứu Như trong nghiên cứu của Ketterer thì 62,5 % người bệnh được ghép tại khi bệnh tái phát lần Còn trong nghiên cứu của Freemann thì 77% người bệnh được ghép khi đã tái phát nhiều lần (1-5 lần) Kết quả ở 2 nghiên cứu này, không cho thấy hiệu quả của ghép ở người bệnh MCL Ngược lại nghiên cứu của Dreger, cho kết quả khả quan hơn, khi tác giả nhận thấy việc
tự ghép tế bào gốc cải thiện thời gian sống không tiến triển bệnh 74% người bệnh trong nghiên cứu của Dreger, được ghép ngay khi đạt lui bệnh lần đầu Đến năm 2005, Martin Dreyling và cộng sự, nhận ra được vấn đề và
đã tiến hành nghiên cứu tiến cứu trên nhóm đối tượng MCL CR1 Mục tiêu nghiên cứu là
so sánh việc củng cố bằng ghép tế bào gốc tự thân so với phương pháp khác Kết quả của nghiên cứu cho thấy: trên đối tượng MCL đạt CR1, thì nhóm người bệnh được điều trị củng cố bằng ghép tế bào gốc tự thân cải thiện tỉ lệ sống không bệnh [15] Sau đó, các tác Geisler (2008), Hoster (2009), Hermine (2012) cũng đã chứng minh kết quả tương tự Martin Dreyling Vào năm 2015, Hiệp Hội Ghép Châu Âu (European Society for Blood and Marrow Transplantation-EBMT), đã đồng thuận thời điểm ghép MCL tại thời điểm đáp ứng đầu tiên (CR1) [8] Tại bệnh viện của chúng tôi, tất cả người bệnh MCL đều được tư vấn điều trị ghép sau khi đạt đáp ứng bệnh lần đầu Bởi vì hiệu quả đã được chứng minh cũng như khả năng của Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học hoàn toàn thực hiện được
Trang 8Số lần thu thập tế bào gốc ở các người
bệnh trong nghiên cứu là từ 1-3 Trong
nghiên cứu của chúng tôi, người bệnh lớn
tuổi hoặc đã được điều trị với phác đồ mạnh
như R-hyperCVAD, thì cần phải mất 2-3 lần
thu thập tế bào gốc Bởi vì, ở người bệnh lớn
tuổi thì lượng tế bào gốc tuỷ xương sẽ giảm
đáng kể Trong khi đó, việc điều trị với phác
đồ hoá trị mạnh cũng làm giảm đáng kể số
lượng tế bào gốc trong tuỷ xương Chính
việc giảm số lượng tế bào gốc này dẫn tới
việc huy động tế bào gốc thất bại cũng như
lượng tế bào gốc thu thập được ở mức thấp
Các yếu tố nguy cơ dự báo việc huy động tế
bào gốc thất bại hoặc thu thập lượng tế bào
gốc thấp đã được ghi nhận trong các y văn
[25] Khi gặp những tình huống trên, để đảm
bảo liều tế bào gốc thì có thể tăng số lần thu
thập hoặc sử dụng thêm Plerixafor
2 phác đồ điều kiện hoá BeEAM và
BuCyE được sử dụng ở nghiên cứu của
chúng tôi Năm 1995, Mill và cộng sự đã
công bố sự hiệu quả của phác đồ điều kiện
hoá BEAM (BCNU, etoposide, ara-C,
melphalan) trong ghép tế bào gốc tự thân ở
người bệnh u lympho Đây là nghiên cứu bản
lề, sau nghiên cứu của Mill thì phác đồ
BEAM trở thành phác đồ điều kiện hoá tiêu
chuẩn ở đối tượng u lympho [6].Tuy nhiên,
những năm gần đây nguồn cung cấp BCNU
(Carmustine) trở nên khan hiếm, cũng như
giá thành thuốc này đắt khiến việc tiếp cận
phác đồ BEAM khó khăn Bendamustine là
nhóm thuốc đặc biệt là: vừa có đặc điểm
giống nhóm alkyl và vừa có đặc điểm giống
thuốc ức chế chuyển hoá (purine analog)
Thuốc này được cho là có hiệu quả trong
việc thay thế BCNU trong phác đồ điều kiện
hoá trước ghép u lympho Nghiên cứu ban
đầu trong phòng thí nghiệm, người ta thử
nghiệm bendamustine kết hợp với các thuốc
-EAM (etoposide, ara-C, melphalan), phác đồ BeEAM Phác đồ này có tác động đồng hợp tiêu diệt các tế bào u lympho rất tốt [9] Sau
đó, phác đồ BeEAM đã được chứng minh hiệu quả và an toàn thông qua nghiên cứu pha 1, pha 2 Chính vì thế, phác đồ này đã được sử dụng rộng rãi nhiều năm gần đây trên nhóm đối tượng u lympho [10] Năm
2020, Hueso và cộng sự nghiên cứu trên 41 người bệnh u lympho Kết quả thấy rằng hiệu quả của BeEAM là hoàn toàn tương tự so với phác đồ BEAM Trong đó phác đồ, BeEAM
có lợi ích giảm tác dụng độc tính lên phổi và tiết kiệm chi phí điều trị [17] Cũng trong năm 2020, nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm đầu tiên trên đối tượng MCL so sánh hiệu quả của hai phác đồ điều kiện hoá BeEAM
và BEAM Kết quả cho thấy rằng mặc dù không khác biệt tỉ lệ sống còn toàn bộ, nhưng nhóm đối tượng sử dụng phác đồ điều kiện hoá BeEAM cải thiện tỉ lệ sống không diễn tiến bệnh [2] Bên cạnh đó bendamustine có lợi ích về mặt kinh tế cũng như khả năng tiếp cận với thuốc vượt trội hơn hẳn carmustine, điều này rất phù hợp với các nước đang phát triển đặc biệt là ở Việt Nam Chính vì thế, phác đồ điều kiện hoá BeEAM là phác đồ ĐKH ưu tiên sử dụng trên người bệnh u lympho ở Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học Ở những trường hợp, người bệnh có suy giảm chức năng gan, chức năng thận thì phác đồ điều kiện hoá BuCyE là lựa chọn thay thế [7]
Liên quan đến biến chứng của quá trình điều trị Hầu hết các biến chứng liên quan đến ghép ở mức độ nhẹ và kiểm soát được Tất cả mẫu nghiên cứu của chúng tôi, đều có tình trạng giảm BCH mức độ rất nặng với đáy tại thời điểm ngày 2 sau ghép Việc giảm BCH rất nặng đặt người bệnh đối mặt nguy
cơ nhiễm trùng rất cao Chính vì thế, tất cả
Trang 9người bệnh của chúng tôi đều xảy ra sốt
Thời gian xảy ra sốt thường vào ngày 2-3 sau
ghép trùng với đáy giảm BCH của người
bệnh Trong báo cáo của Hahn và Gilli, cũng
ghi nhận 100% người bệnh có sốt giảm bạch
cầu hạt giống nghiên cứu của chúng tôi Tuy
nhiên, tỉ lệ phân lập được tác nhân gây sốt
của các nghiên cứu 2 trên là từ 46-72% Còn
nghiên cứu của chúng tôi chỉ phân lập được
33% Bên cạnh đó, đa phần tác nhân phân lập
được là vi khuẩn [17] Ngược lại, trong
nghiên cứu của chúng tôi phân lập 2 trường
hợp đều là vi nấm Candida Có thể cỡ mẫu
trong nghiên cứu ít trong nghiên cứu của
chúng tối dẫn tới sự khác biệt này Có một
trường hợp phát hiện tái hoạt CMV Sự tái
hoạt CMV ít gặp ở người bệnh tự ghép
Trong báo cáo của Jain và cộng sự ghi nhận
sự tái hoạt của CMV trên các người bệnh tự
ghép khoảng 3% [3] Các biến chứng không
phải huyết học khác đều ở mức độ nhẹ Chỉ
có biến cố nặng nhất phải cần hỗ trợ giảm
đau tích cực đó chính là viêm niêm mạc
miệng Viêm niêm mạc miệng nói riêng hoặc
viêm đường tiêu hoá nói chúng, là biến cố
thường gặp khi sử dụng các phác đồ hoá trị
Trong đó, có phác đồ có sử dụng melphalan
thường gây biến chứng này nhất
Rất khó để so sánh thời gian sống không
tiến triển, cũng như thời gian sống toàn bộ
trong nghiên cứu của chúng tôi với các
nghiên cứu khác Tuy nhiên, trong thời gian
theo dõi khoảng từ 14-74 tháng, 5/6 người
bệnh vẫn còn sống và 4/6 người bệnh vẫn đạt
mức lui bệnh hoàn toàn Trong 4 người bệnh
vẫn đạt mức lui bệnh hoàn toàn có 2 người
bênh đã theo dõi khoảng 6 năm Đây là thời
gian sống không tiến triển trung vị được báo
cáo [21]
V KẾT LUẬN
Ghép tế bào gốc tự thân là phương pháp điều trị củng cố hiệu quả và có thể dung nạp được ở người bệnh u lympho tế bào vỏ tại được điều trị tại Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Andersen N S, Pedersen L, Elonen E, Johnson A, et al (2003), "Primary treatment
with autologous stem cell transplantation in mantle cell lymphoma: outcome related to remission pretransplant", Eur J Haematol, 71 (2), pp 73-80
2 Hueso T, Gastinne T, Garciaz S, Tchernonog E, et al (2020),
"Bendamustine-EAM versus B"Bendamustine-EAM regimen in patients with mantle cell lymphoma undergoing autologous stem cell transplantation in the frontline setting: a multicenter retrospective study from Lymphoma Study Association (LYSA) centers", Bone Marrow Transplant,
55 (6), pp 1076-1084
3 Jain T, John J, Kotecha A, Deol A, et al
(2016), "Cytomegalovirus infection in autologous stem cell transplant recipients in the era of rituximab", Ann Hematol, 95 (8),
pp 1323-1327
4 Jantunen E, Canals C, Attal M, Thomson
K, et al (2012), "Autologous stem-cell
transplantation in patients with mantle cell lymphoma beyond 65 years of age: a study from the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT)", Ann Oncol, 23 (1), pp 166-171
5 Klapper W, Hoster E, Determann O, Oschlies I, et al (2009), "Ki-67 as a
prognostic marker in mantle cell lymphoma-consensus guidelines of the pathology panel
of the European MCL Network", Journal of hematopathology, 2 (2), pp 103-111
Trang 106 Mills W, Chopra R, McMillan A, Pearce
R, et al (1995), "BEAM chemotherapy and
autologous bone marrow transplantation for
patients with relapsed or refractory
non-Hodgkin's lymphoma", J Clin Oncol, 13 (3),
pp 588-595
7 Singer S, Sharma N, Dean R, Zhao Q, et al
(2019), "BEAM or BUCYVP16-conditioning
regimen for autologous stem-cell
transplantation in non-Hodgkin's
lymphomas", Bone Marrow Transplant, 54
(10), pp 1553-1561
8 Sureda A, Bader P, Cesaro S, Dreger P, et
al (2015), "Indications for allo- and
auto-SCT for haematological diseases, solid
tumours and immune disorders: current
practice in Europe, 2015", Bone Marrow
Transplant, 50 (8), pp 1037-1056
9 Visani G, Malerba L, Stefani P M, Capria
S, et al (2011), "BeEAM (bendamustine,
etoposide, cytarabine, melphalan) before
autologous stem cell transplantation is safe
and effective for resistant/relapsed
lymphoma patients", Blood, 118 (12), pp
3419-3425
10 Visani G, Stefani P M, Capria S, Malerba
L, et al (2014), "Bendamustine, etoposide,
cytarabine, melphalan, and autologous stem
cell rescue produce a 72% 3-year PFS in
resistant lymphoma", Blood, 124 (19), pp
3029-3031
11 Wolff S N (2002), "Second hematopoietic
stem cell transplantation for the treatment of
graft failure, graft rejection or relapse after
allogeneic transplantation", Bone Marrow
Transplant, 29 (7), pp 545-552
12 Allinne J, Pichugin A, Iarovaia O, Klibi M,
et al (2014), "Perinucleolar relocalization
and nucleolin as crucial events in the
transcriptional activation of key genes in
mantle cell lymphoma", Blood, 123 (13), pp 2044-2053
13 Body S, Esteve-Arenys A, Miloudi H, Recasens-Zorzo C, et al (2017),
"Cytoplasmic cyclin D1 controls the migration and invasiveness of mantle lymphoma cells", Scientific Reports, 7 (1),
pp 13946
14 Cheson B D, Fisher R I, Barrington S F, Cavalli F, et al (2014), "Recommendations
for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification", J Clin Oncol, 32 (27), pp 3059-3068
15 Dreyling M, Lenz G, Hoster E, Van Hoof
A, et al (2005), "Early consolidation by
myeloablative radiochemotherapy followed
by autologous stem cell transplantation in first remission significantly prolongs progression-free survival in mantle-cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the European MCL Network", Blood, 105 (7), pp 2677-2684
16 Gerson J N, Handorf E, Villa D, Gerrie A
S, et al (2019), "Survival Outcomes of
Younger Patients With Mantle Cell Lymphoma Treated in the Rituximab Era", Journal of Clinical Oncology, 37 (6), pp 471-480
17 Hahn L, Lim H, Dusyk T, Sabry W, et al
(2021), "BeEAM conditioning regimen is a safe, efficacious and economical alternative
to BEAM chemotherapy", Scientific Reports,
11 (1), pp 14071
18 Hoster E, Dreyling M, Klapper W, Gisselbrecht C, et al (2008), "A new
prognostic index (MIPI) for patients with advanced-stage mantle cell lymphoma", Blood, 111 (2), pp 558-565
19 Hoster E, Rosenwald A, Berger F, Bernd
H W, et al (2016), "Prognostic Value of