Trang 1 HUỲNH GIANG CHÂU NGHIÊN CỨU BIỂU HIỆN CỦA TILS VÀ PD-L1 TRONG CARCINÔM VÚ XÂM LẤN LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Trang 2 HUỲNH GIANG CHÂU NGHIÊN CỨU BIỂU HIỆN CỦA TILS VÀ PD-L1 TRONG CA
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH HUỲNH GIANG CHÂU NGHIÊN CỨU BIỂU HIỆN CỦA TILS VÀ PD-L1 Luận văn ths Kinh tế TRONG CARCINÔM VÚ XÂM LẤN LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH HUỲNH GIANG CHÂU NGHIÊN CỨU BIỂU HIỆN CỦA TILS VÀ PD-L1 TRONG CARCINÔM VÚ XÂM LẤN Luận văn ths Kinh tế NGÀNH: KHOA HỌC Y SINH (GIẢI PHẪU BỆNH VÀ PHÁP Y) MÃ SỐ: 9720101 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS BS ĐOÀN THỊ PHƯƠNG THẢO TP HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023 i LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi, kết nghiên cứu trình bày luận án trung thực, khách quan chưa công bố nơi Tác giả luận án Huỳnh Giang Châu Luận văn ths Kinh tế ii DANH MỤC ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH, CHỮ VIẾT TẮT CHỮ VIẾT TẮT AKT APCs BRCA ccRCC CD CK CPS cSCC CTLA-4 CXCR-4 DCIS EGFR ER ERBB2 ERK FDA FoxP3 GIST GITR Breast cancer gene Clear cell renal cell carcinoma Cluster of differentiation Cytokeratin Combined Positive Score Cutaneous squamous cell carcinoma Cytotoxic T-lymphocyteassociated antigen TIẾNG VIỆT Lymphô bào Ủy ban Ung thư Hoa Kỳ Biến đổi chủng Ak Các tế bào trình diện kháng nguyên Gen ung thư vú Carcinôm tế bào sáng thận Cụm biệt hóa Cytokeratin Điểm dương tính kết hợp Carcinôm tế bào gai da Kháng nguyên liên quan đến lymphô bào T gây độc tế bào Thụ thể C-X-C chemokine loại Carcinôm chỗ Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì Thụ thể Estrogen Khuếch đại thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì người Luận văn ths Kinh tế AJCC TIẾNG ANH Lymphocyte American Joint Committee on Cancer Ak strain transforming Antigen-presenting cells C-X-C chemokine receptor type Ductal carcinoma in situ Epidermal Growth Factor Receptor Estrogen Receptor Amplification of human epidermal growth factor receptor Extracellular signal-regulated kinase Food and Drug Administration Forkhead box protein P3 Gastrointestinal stromal tumor Glucocorticoid-induced TNFRrelated protein Kinase điều hịa tín hiệu ngoại bào Cơ quan Quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ Forkhead box protein P3 U mơ đệm đường tiêu hóa Protein liên quan đến TNFR tạo Glucocorticoid iii GSK-3 HER2 Hh HMMD HPF ICC ICOS IDO IFN IGW-2014 IL IRF9 JAK KHV Ki-67 KIR KIT KTC 95% LAG3 LCIS LMP1 MAPK MDSC MHC mTOR Growth factor receptor-bound protein-7 Glycogen synthase kinase Human Epidermal Growth Factor Receptor Hedgehog Immunohistochemistry High power field Intraclass correlation coefficient Inducible Co-Stimulator Indoleamine 2,3-dioxygenase Interferon International TILs Working Group 2014 Interleukin IFN regulatory factor Janus kinase Microscope Cellular marker for proliferation Killer immunoglobulin-like receptor Tyrosine-protein kinase 95% confidence interval Lymphocyte-Activation Gene Lobular carcinoma in situ Protein liên kết với thụ thể yếu tố tăng trưởng-7 Glycogen tổng hợp kinase Thụ thể HER2 Hedgehog Hóa mơ miễn dịch Hệ số tương quan Đồng kích thích cảm ứng Indoleamine 2,3-dioxygenase Interferon Nhóm chuyên gia Thế giới TILs - 2014 Interleukin Yếu tố điều hịa interferon Janus kinase Kính hiển vi Dấu ấn tăng sinh tế bào Luận văn ths Kinh tế GRB7 Latent membrane protein Mitogen-activated protein kinase Myeloid-derived suppressor cells Major histocompatibility complex Mammalian target of rapamycin Thụ thể dạng globulin miễn dịch diệt tế bào Tyrosine-protein kinase Khoảng tin cậy 95% Gen kích hoạt lymphơ bào Carcinôm dạng tiểu thùy chỗ Protein màng tiềm ẩn Protein kinase hoạt hóa Mitogen Tế bào ức chế có nguồn gốc từ tủy xương Phức hợp tương hợp mơ Mammalian target of rapamycin iv NSCLC Myeloid differentiation primary response 88 Nuclear factor of activated T cells Nuclear factor kappa B Natural killer Neurogenic locus notch homolog protein The Nottingham Prognostics Index Non-small cell lung cancer NST OEND1 OTV PD-1 No special type Oncogene encoding cyclin D1 Mammary duct Programmed death-1 receptor PD-L1 Programmed death-ligand NFAT NF-κB NK NOTCH NPI PFS PI3K PKD2 PR PT PTEN QT SCCHN ST STAT1 TC TCR TDLU Phản ứng sơ cấp biệt hóa tủy 88 Yếu tố nhân tế bào T kích hoạt Yếu tố nhân kappa B Tế bào diệt tự nhiên Protein tương đồng locus thần kinh Chỉ tố tiên lượng Nottingham Ung thư phổi không tế bào nhỏ Loại không chuyên biệt Oncogene mã hóa cyclin D1 Ống tuyến vú Thụ thể tế bào chết theo lập trình Phối tử thụ thể tế bào chết theo lập trình Sống cịn khơng tiến triển bệnh Phosphoinositide-3-kinase– protein kinase Bệnh thận đa nang Thụ thể progesteron Phẫu thuật Phosphatase TEN tương đồng Quang trường Carcinôm tế bào gai đầu cổ Sinh thiết Bộ chuyển đổi tín hiệu kích hoạt phiên mã Tiền Thụ thể tế bào T Đơn vị tiểu thùy ống tận Luận văn ths Kinh tế MYD88 Progression-free survival Phosphoinositide-3-kinase– protein kinase Polycystic Kidney Disease Progesteron Receptor Surgery Phosphatase and TENs in homolog Power field Squamous cell carcinoma of the head and neck Biopsy Signal transducer and activator of transcription T cell receptor Terminal ductal lobular unit v TGF Transforming Growth Factor Th1/2 TILs T helper (Th1/2) cells Tumor-Infiltrating Lymphocytes T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein Toll-like receptors Tissue Microarray Triple negative breast cancer Ho Chi Minh city Tumor necrosis factor receptor associated factor Regulatory T Cells Urothelial carcinoma Breast cancer Vascular endothelial growth factor World Health Organization Wingless-related integration site TLR TMA TNBC TP.HCM TRAF6 Treg UC UTV VEGF WHO Wnt Luận văn ths Kinh tế TIM3 Yếu tố tăng trưởng chuyển dạng Tế bào T giúp đỡ (Th1/2) Lymphô bào thấm nhập u Globulin miễn dịch tế bào T protein chứa domain mucin Thụ thể giống Toll Tissue Microarray Ung thư vú tam âm Thành phố Hồ Chí Minh Yếu tố hoại tử khối u liên quan đến yếu tố thụ thể Tế bào điều hịa T Carcinơm đường tiết niệu Ung thư vú Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu Tổ chức Y tế Thế giới Vị trí tích hợp liên quan đến Wingless vi MỤC LỤC Trang LỜI CAM ĐOAN i DANH MỤC ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH, CHỮ VIẾT TẮT ii MỤC LỤC vi DANH MỤC BẢNG viii DANH MỤC CÁC HÌNH, BIỂU ĐỒ x ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan carcinôm vú xâm lấn 1.2 Tổng quan lymphô bào thấm nhập u-TILs 16 1.3 Tổng quan phối tử thụ thể tế bào chết theo lập trình - PD-L1 24 1.4 Tổng quan nghiên cứu liên quan đến đề tài 35 Luận văn ths Kinh tế Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40 2.1 Thiết kế nghiên cứu 40 2.2 Đối tượng nghiên cứu 40 2.3 Thời gian địa điểm nghiên cứu 40 2.4 Cỡ mẫu nghiên cứu 41 2.5 Xác định biến số độc lập phụ thuộc 42 2.6 Phương pháp công cụ đo lường, thu thập số liệu 43 2.7 Quy trình nghiên cứu 60 2.8 Phương pháp phân tích liệu 61 2.9 Đạo đức nghiên cứu 62 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 64 3.1 Đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh đặc điểm dấu ấn sinh học bệnh nhân nghiên cứu 65 vii 3.2 Tỷ lệ biểu TILs với đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh đặc điểm dấu ấn sinh học bệnh nhân nghiên cứu 70 3.3 Tỷ lệ biểu PD-L1 với đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh đặc điểm dấu ấn sinh học bệnh nhân nghiên cứu 72 3.4 Mối liên quan biểu TILs PD-L1 với đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh, đặc điểm dấu ấn sinh học đặc điểm kết cục bất lợi bệnh nhân nghiên cứu 76 Chương BÀN LUẬN 88 4.1 Tỷ lệ biểu TILs bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn 88 4.2 Tỷ lệ biểu PD-L1 bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn 90 4.3 Mối liên quan biểu TILs PD-L1 với đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh, đặc điểm dấu ấn sinh học kết cục bất lợi bệnh nhân 91 KẾT LUẬN Luận văn ths Kinh tế KIẾN NGHỊ 128 130 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ CỦA CÁC TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC viii DANH MỤC BẢNG Trang Bảng 1.1 Đánh giá giai đoạn bệnh theo TNM 11 Bảng 2.1 Cỡ mẫu ước tính giá trị d thay đổi, p1 = 0,27 41 Bảng 2.2 Cỡ mẫu ước tính giá trị d thay đổi, p2 = 0,25 41 Bảng 2.3 Đánh giá TILs theo Nhóm chuyên gia TILs giới năm 2014 44 Bảng 2.4 Cách xác định tiêu chuẩn cho tử số công thức CPS 48 Bảng 2.5 Cách xác định tiêu chuẩn cho mẫu số công thức CPS 49 Bảng 2.6 Đánh giá độ mô học carcinôm vú xâm lấn 55 Bảng 2.7 Diện tích quang trường số lượng phân bào 55 Bảng 2.8 Đánh giá giai đoạn bệnh theo TNM 56 Bảng 2.9 Phân nhóm phân tử dựa vào số dấu ấn sinh học 59 Bảng 3.1 Đặc điểm lâm sàng đặc điểm biểu TILs bệnh nhân 66 Bảng 3.2 Đặc điểm giải phẫu bệnh đặc điểm TILs bệnh nhân 68 Bảng 3.3 Đặc điểm dấu ấn sinh học đặc điểm TILs bệnh nhân 69 Bảng 3.4 Đặc điểm lâm sàng đặc điểm biểu PD-L1 bệnh nhân 73 Bảng 3.5 Đặc điểm giải phẫu bệnh biểu PD-L1 bệnh nhân 74 Bảng 3.6 Đặc điểm dấu ấn sinh học đặc điểm PD-L1 bệnh nhân .76 Bảng 3.7 Mối liên quan đa biến đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh đặc điểm dấu ấn sinh học bệnh nhân với biểu TILs 78 Bảng 3.8 Mối liên quan đa biến đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh đặc điểm dấu ấn sinh học bệnh nhân với biểu PD-L1 80 Bảng 3.9 Mối liên quan kết cục bất lợi với đặc điểm lâm sàng bệnh nhân 82 Bảng 3.10 Mối liên quan kết cục bất lợi với đặc điểm giải phẫu bệnh bệnh nhân .83 Bảng 3.11 Mối liên quan kết cục bất lợi với đặc điểm dấu ấn sinh học bệnh nhân .85 Bảng 4.1 So sánh tỷ lệ biểu TILs nghiên cứu với nghiên cứu trước 88 Bảng 4.2 So sánh tỷ lệ biểu PD-L1 nghiên cứu với nghiên cứu trước 90 Bảng 4.3 So sánh đặc điểm tuổi, TILs với nghiên cứu trước .92 Bảng 4.4 So sánh đặc điểm mãn kinh, TILs với nghiên cứu trước 93 Bảng 4.5 So sánh đặc điểm số khối thể, TILs với nghiên cứu trước 94 Bảng 4.6 So sánh tiền đái tháo đường, TILs với nghiên cứu trước .95 Bảng 4.7 So sánh đặc điểm kích thước u, TILs với nghiên cứu trước 97 Bảng 4.8 So sánh đặc điểm di hạch, TILs với nghiên cứu trước 98 Luận văn ths Kinh tế