Bài giảng Các phương pháp tính hạn dùng của thuốc

Pp già hố cấp tốc Trang 3 3NHẮC LẠI MỘT SỐ KHÁI NIỆM- Tuổi thọ của thuốc: khoảng thời gian mà thuốc cịn đáp ứng cácyêu cầu chất lượng như đã qui định trong điều kiện bảo quản đúng.- Về

CÁC PHƯƠNG PHÁP TÍNH HẠN DÙNG CỦA THUỐC

Biên soạn: PGS TS Đặng văn Hòa

PGS TS Võ thị Bạch Huệtháng 11 / 2015

Bài 4

Mục tiêu bài giảng

Trình bày được các pp tính tuổi thọ và hạn dùng của thuốc

1 Pp khảo sát chất lượng thuốc thực

2 Pp già hoá cấp tốc

- Phương pháp Arrhenius

- Phương pháp van’t Hoff

NHẮC LẠI MỘT SỐ KHÁI NIỆM

- Tuổi thọ của thuốc: khoảng thời gian mà thuốc còn đáp ứng các yêu cầu chất lượng như đã qui định trong điều kiện bảo quản đúng.

- Về nhận xét chung: phải kiểm tra toàn bộ chỉ tiêu về lý, hóa tính, dạng bào chế, vi sinh…

- Về mặt tính toán cụ thể căn cứ vào hai yếu tố cơ bản:

+ Thời gian mà hàm lượng thuốc còn 90%: t 90 + Thời gian mà hàm lượng tạp (do phân hủy) chưa vượt quá giới hạn cho phép: t x

Evaluation of Stability Data http://www.fda.gov/cder/guidance/4983dft.htm

Như vậy:

- Xác định tuổi thọ (Shelf-life) của thuốc là xác định

+ t90 hay+ tx (thời gian hàm lượng tạp chất còn trong qui định)Hạn dùng = tuổi thọ + thời điểm xuất xưởng

PHẢN ỨNG PHƯƠNG TRÌNH CÔNG THỨC-BẬC 1

k

1053 ,

D [

] D [ d hay

] D [

k dt

] D [ d

Đa số các chất đều phân hủy theo phản ứng bậc 1

NHẮC LẠI MỘT SỐ KHÁI NIỆM

ln[D] = ln[D O ] – kt

 Tính t 90 để xác định tuổi thọ của thuốc thì phải tính k

(hằng số tốc độ)

t90 [D] = (9/10).[D0]

1 PHƯƠNG PHÁP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC THỰC (Real time study or Long-term study of drug product quality) Thuốc được giữ ở điều kiện thường (room temperature)

ln(

X : [ tạp chất ] đang có mặt trong chế phẩm

Xo : [ tạp chất ] được phép

t x : thời gian cho phép

việc xác định t x cũng căn cứ vào k

(sau khi xác định đựơc ở nhiệt độ bảo quản).

ln[D t ] = ln [D 0 ] – kt  ln[D t ]/[D 0 ] = - kt

t

]) D /[

] D ln([

, s

x

,

10 5

1053

1 7

) 1 (

1053 ,

1 PHƯƠNG PHÁP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC THỰC

đồ thị biểu diễn tốc độ giảm hàm lượng C500 theo thời gian

Ví dụ 2:

Theo dõi hàm lượng thuốc viên Vitamin C 500 ở điều kiện thường

(28oC; RH = 60%) thu đựơc kết quả theo bảng sau:

1 PHƯƠNG PHÁP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC THỰC

1.2 Tính t 90 dựa vào k (căn cứ vào các số liệu thực nghiệm)

Thời gian (ngày)

(1)

D (%) (2)

D/D 0 (3)

ln(D/D 0 ) (4) (ngày -1 )

1053 ,

] D ln([

-

1053,

0

90

k

t 

Nhận xét: xác định t 90

Đây chỉ là ước tính nên có sự khác nhau về ngày của 2 phương pháp tính

t 90 :

+ phương pháp ngoại suy từ đồ thị hàm lượng theo thời gian: 579 ngày

+ phương pháp dựa vào k: 682 ngày

đồ thị biểu diễn tốc độ

giảm hàm lượng C500 theo thời gian

0; 98.47

210; 95.39 315; 93.83

-0.05 -0.04 -0.03 -0.02 -0.01

Nghiên cứu Điều kiện bảo quản Khoảng thời

gian tối thiểu của

dữ liệu khi nộp

hồ sơ đăng ký

Số lô thử (Xem phần

12 tháng

12 tháng

Tối thiểu 2 lô đối với dạng bào chế qui ước và dược chất bền vững Tối thiểu 3 lô đối với dạng bào chế đặc biệt hoặc dược chất kém bền vững

Độ ẩm tương đối 75% + 5%

4.6.2 Đối với thuốc Generics và các thay đổi (Thay đổi lớn MaV và thay đổi nhỏ MiV)

thiểu của dữ liệu khi nộp hồ sơ đăng ký

Số lô thử (Xem phần

"Chọn lô")

Điều kiện dài

hạn

Độ ẩm tương đối 60% + 5%

4.6.3 Các thành phẩm thuốc dự kiến bảo quản trong tủ lạnh

Theo Asean - Đối với các thành phẩm thuốc NCE

Khoảng thời gian tối thiểu của dữ liệu khi nộp hồ sơ

đăng ký

Số lô thử(Xem phần

Theo Asean - Đối với thuốc Generics và các thay đổi (Thay đổi lớn MaV và thay đổi nhỏ MiV)

thiểu của dữ liệu khi nộp hồ sơ đăng ký

Số lô thử (Xem phần "Chọn lô")

Độ ẩm tương đối 75% + 5%

Theo Asean - Các thành phẩm thuốc dự kiến bảo quản trong tủ lạnh

thiểu của dữ liệu khi nộp hồ sơ đăng ký

Số lô thử (Xem phần

"Chọn lô")

Điều kiện dài

hạn

Độ ẩm tương đối 60% + 5%

1 PHƯƠNG PHÁP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC THỰC

Tóm tắt các bước tiến hành để xác định hạn dùng của thuốc trong điều kiện thật:

a Mẫu thuốc được bảo quản ở điều kiện thường:

t 0 C= 30 o C ± 2 o C ; RH= 60% ± 5% (hoặc xem quy định Asean)

b Xác định hàm lượng thuốc sau những khoảng thời gian bảo quản nhất định (theo quy trình định lượng đã nghiên cứu)

- Ví dụ: thực hiện theo quy định của Asean: 0, 1, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36… tháng.

c Tính t 90 hoặc t x theo 1 trong 2 cách:

+ Xây dựng đường biểu diễn ln[D t ] = f(t), ngoại suy t 90 từ đồ thị hàm lượng theo thời gian (phương pháp hồi quy tuyến tính)

+ Tính k từ công thức ln[D t ]/[D 0 ] = - kt rồi tính t 90

t

]) D /[

] D

ln([

k

t 

- Lý do

Nếu theo dõi sự giảm hàm lượng theo thời gian ở t 0 C thường thì cần phải theo dõi một khoảng thời gian khá lâu hàng năm, tối thiểu là 12 tháng

 không đáp ứng được về mặt thời gian để đưa vào sản xuất.

- Do vậy, sử dụng sự tăng nhiệt độ, độ ẩm… để tăng tốc độ phân hủy để rút ra kết luận một cách nhanh chóng về tuổi thọ của thuốc.

2 PP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC / THỜI GIAN NGẮN

(DỰA TRÊN SỰ GIÀ HÓA CẤP TỐC)

accelerated stability study (ICH Q1A)

http://www.aapspharmscitech.org/articles/pt0502/pt050226/pt050226.pdf

RH% can influence the rate of oxidation

0.1200.100.130.3211.9713.7530

Aspirin probably is the most widely studied drug for decomposition by hydrolysis Edwards studied the degradation of aspirin in various buffer solutions and treated the overall reaction as pseudo first order The classical study was given in the

Theory and Practice of Industrial Pharmacy by Lachman

Overall velocity constant for aspirin hydrolysis at 17 o C as a function of pH (from Edwards, L.J Trans Farad Soc 46:723, 1950)

pH can influence

the rate of oxidation

http://www.aapspharmscitech.org/articles/pt0504/pt050453/pt050453.pdf

Polylactic –co- glycolic acid

AAPS PharmSciTech 2004; 5 (4) Article 53

(http://www.aapspharmscitech.org).

t0 C can influence ….

2.1.1 Cơ sở của phương pháp

- Tốc độ phản ứng (hằng số tốc độ: k) tỷ lệ với số phân tử va chạm / đơn vị thời gian

- Số phân tử va chạm/ đơn vị thời gian tăng tỷ lệ thuận với nhiệt độ.

- Do vậy k tỷ lệ với nhiệt độ

2 PP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC / THỜI GIAN NGẮN

(DỰA TRÊN SỰ GIÀ HÓA CẤP TỐC)

Trong đó:

k : hằng số tốc độ của một phản ứng bất kỳ (đơn vị của k là M -(tổng bậc)· s -1 )

A : hằng số phụ thuộc bản chất của chất khảo sát

E a : năng lượng hoạt hóa (cal/mol) của một phản ứng (hằng số)

T : nhiệt độ tuyệt đối (= t 0 C + 273)

A T

2 PP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC / THỜI GIAN NGẮN

2.1 Phương pháp Arrhenius

A T

1859 - 1927, (Stockholm), nhà hóa lý người Thụy Điển

2.1.3 Nguyên tắc chọn nhiệt độ:

+ t o C khảo sát  t o C thường: từ 10 o C, 20 o C, 30 o C hay hơn + Nên chọn các nhiệt độ sao cho khi cộng với nhiệt độ tuyệt đối (+ 273) thì các nhiệt độ tương ứng là một cấp số cộng.

Ví dụ: chọn 30oC, 40oC, 50oC thì các nhiệt độ tuyệt đối T 1 , T 2 , T 3 được chọn là 303oT, 313oT, 323oT.

Chú ý: không nên chọn nhiệt độ quá cao, kết quả sẽ không phù hợp khi qui trở về nhiệt độ bình thường.

2 PP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC / THỜI GIAN NGẮN

2.1 Phương pháp Arrhenius

37 o C, 47 o C, 57 o C

http://w ww.aap spharm scitech org/arti cles/pt0 604/pt0 60470/ pt0604 70_figu re13.jp g

2 PP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC / THỜI GIAN NGẮN

2.1 Phương pháp Arrhenius

2.1.4 Nguyên tắc chọn thời gian xác định hàm lượng

+ Sau những khoảng thời gian nhất định lấy mẫu ra để nhận xét và tiến hành định lượng để xác định hàm lượng trên 3 lô sản xuất thử.

+ Nên căn cứ vào tính chất của chế phẩm mà chọn chu kỳ thích hợp Trong thực tế, hay chọn khoảng thời gian để thực nghiệm trong 6 tháng

1 3 6

ICH: International conference on harmonization

2 PP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC / THỜI GIAN NGẮN

2.1 Phương pháp Arrhenius

Ví dụ 3: Xác định tuổi thọ của thuốc

Bảng 1: hàm lượng của thuốc A khi định lượng ở 3 nhiệt độ khác nhau

43 -1990 trang 254

2 PP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC / THỜI GIAN NGẮN

2.1 Phương pháp Arrhenius

Bảng 2: hàm lượng và ln hàm lượng của thuốc A ở 3 nhiệt độ khi định lượng

đồ thị Arrhenius - Ln k theo 1000/T

3.246753, 5.29832 3.144654, -4.111

-3.04878, -2.9977

y = -11.621x + 32.432

R2 = 1

-6 -5 -4 -3 -2 -1

chuyển dữ liệu sang ln

2 PP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC / THỜI GIAN NGẮN

2.1 Phương pháp Arrhenius

Bảng tương quan giữa 1/T và lnk

Tóm các bước tiến hành khi lão hóa cấp tốc ở nhiều nhiệt độ

a Mẫu thuốc được bảo quản để trong tủ vi khí hậu

nhiệt độ toC bình thường + 10oC, + 20oC, + 30oC hay hơn

b Xác định hàm lượng thuốc bằng phương pháp qui định sau những khoảng thời gian nhất định để trong tủ vi khí hậu.

c Xây dựng đường biểu diễn ln[D%]= f(t) ở từng nhiêt độ bảo quản

d Xác định các hệ số k của từng điều kiện bảo quản.

Chú ý: k chính là độ dốc của đường biểu diễn ln[D%] = f(t) ; k = - ln ([D]/[Do]) / t

e Thiết lập được bảng tương ứng giữa ln k (hay lg k) và 1000/T.

f Từ đường biểu diễn trên suy ra lnk 25 ,

1053 ,

0

t 

2 PP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC / THỜI GIAN NGẮN

2.1 Phương pháp Arrhenius

(lưu ý: đây là phương pháp tính gần đúng)

Qui tắc van’t Hoff

- Khi tăng 10oK thì tốc độ phản ứng hóa học có thể tăng 2 - 4 lần

- Qui tắc này chỉ đúng với khoảng chênh lệch về nhiệt độ không lớn.

Tuổi thọ của thuốc = K’ x tuổi thọ ở điều kiện già hóa

The Nobel Prize in Chemistry 1901

"in recognition of the extraordinary services he has

rendered by the discovery of the laws of chemical

dynamics and osmotic pressure in solutions"

Jacobus Henricus van 't Hoff

the Netherlands

The rule of Van't Hoff says that

the speed of a reaction doubles at a

temperature increase of 10K

2 PP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC / THỜI GIAN NGẮN

2.2 Phương pháp van’t Hoff

R = 8.314 J/mol•K ; H cũng tính theo đơn vị J; nhiệt độ Kelvin.

http://bilbo.chm.uri.edu/CHM112/lectures/lecture31.htm

Phương trình van't Hoff để xác định giá trị của hằng số cân bằng (hằng số tốc độ) theo

sự thay đổi của nhiệt độ.

S 0 : entropy chuẩn của phản ứng; H 0 : enthalpy chuẩn của phản ứng

R: hằng số khí lý tưởng (1,987 calo/ o K-mol); T: nhiệt độ tuyệt đối (273 + t o C)

Phương trình van’t Hoff có thể được áp dụng để ước tính tuổi thọ của thuốc ở nhiệt độ T1 bằng phương pháp lão hóa cấp tốc ở một nhiệt độ cao T2với cùng

độ ẩm.

2 PP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC / THỜI GIAN NGẮN

2.2 Phương pháp tính theo qui tắc van’t Hoff

C = tuổi thọ ở nhiệt độ bảo quản = t90(t2)

t2: nhiệt độ bảo quản (tính theo Celcius)

t1: nhiệt độ già hóa cấp tốc K: hệ số van’t Hoff = 2t/10

- Sử dụng công thức van’t Hoff để suy

ra tuổi thọ ở nhiệt độ cần bảo quản t2

(K: hệ số tra theo bảng của van’t Hoff)

2 PP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC / THỜI GIAN NGẮN

2.2 Phương pháp van’t Hoff

Gọi C là tuổi thọ ở nhiệt độ bảo quản bình thường

C* là tuổi thọ ở nhiệt độ già hóa cấp tốc.

C = K.C*

2 PP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC / THỜI GIAN NGẮN

2.2 Phương pháp van’t Hoff

Ví́ dụ: tính theo sự giảm hàm lượng họat chất

Hàm lượng hoạt chất % trung bình của 3 lô thuốc được bảo quản trong cùng điều kiện gồm nhiệt độ 40 oC và độ ẩm 75% được xác định sau 6 tháng:

Hàm lượng %

(TB)

100,4 99,6 99,1 98,3 97,5 96,8 95,3

Hãy ước tính tuổi thọ của thuốc (t 90 ) theo phương trình van’t Hoff

trong điều kiện bảo quản (nhiệt độ 25 o C và độ ẩm 75%) ?

Hướng dẫn

t1 = 40 oC; t2 = 25 oC ; K= 2,8; k = ???

008 , 0

1053 , 0 1053 ,

0

tính k trung bình bằng công thức xác định k bằng đường biểu diễn

Ví dụ : tính tuổi thọ theo sự gia tăng chất phân huỷ

Khảo sát độ ổn định của viên nén Aspirin 500mg (tính theo chất phân huỷ acid salicylic)

- Giới hạn của acid salycilic tự do trong viên nén bao không được quá 3,0% (USP XXIII)

Đường biểu diễn hàm lượng của acid salycilic tăng theo thời gian

đường biểu diễn của hàm lượng acid salicilic theo

x434,0

%]

05.0/

%3

ln[

k434,0

]D/[

]Dln[

Khảo sát độ ổn định của viên nén Aspirin cho các kết quả:

Nhiệt độ 45oC

Ở 45oC, ứng với D = 3%, ta có:

ngay ngay

x k

D D

02 , 0 434 , 0

778

,1 434

, 0

] /[

Dựa theo đường biểu diễn

y = 0.018x - 2.6798 ; R2 = 0.9824

Nếu hàm lượng giới hạn của acid salicilic =3%, đổi 3% thành ln[3%] = -3.50656

và thế vào giá trị y để tìm x (là tuổi thọ)

thì tuổi thọ ở 45 độ C sẽ là 45,9 ngày

-tuổi thọ ở 25 độ C sẽ là

45.9 x 4 = 183.72ngày

Ở 45oC, ứng với D = 3%, ta có:

Tiếp tục tính tuổi thọ của viên Aspirin bao suy từ k 45 hay t 90 ra t 25 , có thể áp dụng qui tắc tính gần đúng của Van’t Hoff

2 PP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC / THỜI GIAN NGẮN

2.2 Phương pháp Van’t Hoff

Tuổi thọ của thuốc được xác định bằng thực nghiệm ở các nhiệt độ khác nhau như 35 0 C, 45 0 C, 55 0 C và cho các kết quả khác nhau

Ví dụ: Tuổi thọ của thuốc được xác định bằng thực nghiệm cho kết quả theo bảng sau: (với nhiệt độ bảo quản trung bình t 2 = 20 0 C)

Trong trường hợp thuốc mới sản xuất ra chưa kịp làm già hóa cấp tốc, thời gian tính từ lúc mới sản xuất cho đến khi làm thực nghiệm là C 0 , ta sẽ có:

KHẢO SÁT GIÀ HỐ CẤP TỐC Ở MỘT SỐ XÍ NGHIỆP (XN 1)

1 Để tìm hạn dùng của thuốc Mẫu thuốc được bảo quản ở 2 diều kiện

a * to thường (30 độ C  2 và 75% RH  5 %) trong tủ vi khí hậu

b * toC lão hĩa (40 độ C  2 và 75% RH  5%) trong tủ vi khí hậu

2 Theo dõi các chỉ tiêu và xác định hàm lượng thuốc sau những khoảng thời gian nhất định

* 0, 3, 6, 9, 12, 24, 36, 48, 60 tháng (30 độ C  2 và 75% RH  5%).

Mẫu thử nghiệm sau khi lấy ra khỏi điều kiện lưu khi chưa thử ngay được sẽ được lưu ở điều kiện 5 o C và phải được tiến hành thử nghiệm sớm ngay khi có thể, thời hạn thử nghiệm trễ tối đa là trong vòng 1tháng

* 0, 1, 3, 6 tháng … Cho đến tháng mà mình mong muốn có thể tính được hạn dùng của thuốc bằng phương trình van’t Hoff (40 độ C  2

và 75% RH  5%) Mẫu thử nghiệm sau khi lấy ra khỏi điều kiện lưu khi

chưa thử ngay được sẽ được lưu ở điều kiện 5oC và phải được tiến hành thử nghiệm sớm ngay khi có thể, thời hạn thử nghiệm trễ tối đa là trong vòng 1 tuần.

KHẢO SÁT GIÀ HỐ CẤP TỐC Ở MỘT SỐ XÍ NGHIỆP (XN 1)

3 Nếu sau thời điểm cuối cùng ở 40 độ C  2 và 75% RH  5% mà hàm lượng vẫn cịn trên 90%, khi đó áp dụng phương trình van’t Hoff để suy ra hạn dùng cho điều kiện thường Lúc đĩ cĩ thể đăng ký hạn dùng ở nhiệt độ bình thường (cho thuốc mới)

Nộp báo cáo độ ổn định kèm theo kết quả thử nghiệm ở (30 độ C  2 và

75% RH  5% ) (trong 1 năm) và ở (40 độ C  2 và 75% RH  5%) (trong

6 tháng) cùng với sự biện luận hạn dùng của thuốc và cam kết thực hiện khảo sát hạn dùng điều kiện (30 độ C  2 và 75% RH  5% ) cho đến hạn

dùng mong muốn.

Đối với thuốc sau giai đoạn nghiên cứu phải được lưu ở điều kiện (30 độ C

 2 và 75% RH  5% ) cho đến hết hạn dùng để làm số liệu cho việc tái

đăng ký.

Mẫu được lấy ra khỏi nơi bảo quản theo đúng ngày hoạch định

và được giữ ở 5oC đến khi phân tích

Cơng việc phân tích khơng nên để trễ hơn 4 tuần sau khi mẫu

KHẢO SÁT GIÀ HỐ CẤP TỐC Ở MỘT SỐ XÍ NGHIỆP

(XN2)

1 Để tìm hạn dùng của thuốc Mẫu thuốc được bảo quản ở 2 diều kiện

a * to thường lưu ở 30 độ C  2 và 75% RH  5 % trong tủ vi khí hậu

b * toC lão hĩa lưu ở 40 độ C  2 và 75% RH  5% trong tủ vi khí hậu

2 Theo dõi các chỉ tiêu và xác định hàm lượng thuốc sau những khoảng thời gian nhất định

* 0, 3, 6, 9, 12, 24, 36, 48, 60 tháng 30 độ C  2 và 75% RH  5 %

* 0, 1, 3, 6 tháng … 40 độ C  2 và 75% RH  5% và lấy mẫu ra rồi định

lượng Cĩ kết quả của 4 điểm thì vẽ một đường thẳng qua 4 điểm rồi ngoại suy t 95 (hay t 90 là tùy từng thuốc) Nếu sau thời điểm cuối cùng ở (40 độ C  75% RH) mà các kết quả hàm lượng vẫn khĩ theo dõi vì lên xuống bất thường thì vẫn ghi kết quả

là 2 năm và tiếp tục theo dõi trong điều kiện thật để cĩ hạn dùng trong điều kiện thật.