Bài giảng Các phương pháp tính hạn dùng của thuốc

Pp già hố cấp tốc Trang 3 3NHẮC LẠI MỘT SỐ KHÁI NIỆM- Tuổi thọ của thuốc: khoảng thời gian mà thuốc cịn đáp ứng cácyêu cầu chất lượng như đã qui định trong điều kiện bảo quản đúng.- Về

Bài CÁC PHƯƠNG PHÁP TÍNH HẠN DÙNG CỦA THUỐC Biên soạn: PGS TS Đặng văn Hòa PGS TS Võ thị Bạch Huệ tháng 11 / 2015 Mục tiêu giảng Trình bày pp tính tuổi thọ hạn dùng thuốc Pp khảo sát chất lượng thuốc thực Pp già hoá cấp tốc - Phương pháp Arrhenius - Phương pháp van’t Hoff http://www.chemistry.mcmaster.ca/~chem1aa3/note/kinetics/kinetics.htm NHẮC LẠI MỘT SỐ KHÁI NIỆM - Tuổi thọ thuốc: khoảng thời gian mà thuốc đáp ứng yêu cầu chất lượng qui định điều kiện bảo quản Như vậy: - Xác định tuổi thọ (Shelf-life) thuốc xác định + t90 hay + tx (thời gian hàm lượng tạp chất qui định) Hạn dùng = tuổi thọ + thời điểm xuất xưởng - Về nhận xét chung: phải kiểm tra tồn tiêu lý, hóa tính, dạng bào chế, vi sinh… - Về mặt tính tốn cụ thể vào hai yếu tố bản: + Thời gian mà hàm lượng thuốc 90%: t90 + Thời gian mà hàm lượng tạp (do phân hủy) chưa vượt giới hạn cho phép: tx Evaluation of Stability Data http://www.fda.gov/cder/guidance/4983dft.htm NHẮC LẠI MỘT SỐ KHÁI NIỆM Đa số chất phân hủy theo phản ứng bậc TÍNH t90 CHO PHẢN ỨNG BẬC v  - d[D ]  k [D ] dt PHẢN ỨNG -BẬC ln[D] = ln[DO] – kt  hay d[D ]  k dt [D ] PHƯƠNG TRÌNH t90 [D] = (9/10).[D0] CƠNG THỨC 0,1053 t 90  k Tính t90 để xác định tuổi thọ thuốc phải tính k (hằng số tốc độ) PHƯƠNG PHÁP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC THỰC (Real time study or Long-term study of drug product quality) Thuốc giữ điều kiện thường (room temperature) ln[Dt] = ln [D0] – kt  ln[Dt]/[D0] = - kt ln([Dt ] /[ D0]) k  t Căn vào k tính t90 theo biểu thức (1) - tính tx t90  ,1053 k ln(X / X0 ) tx   k X : [ tạp chất ] có mặt chế phẩm Xo : [ tạp chất ] phép tx : thời gian cho phép việc xác định tx vào k (sau xác định đựơc nhiệt độ bảo quản) PHƯƠNG PHÁP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC THỰC Ví dụ 1: (cho k, tính t 90) Aspirin dung dịch pH = 2,5 bền vững Thực nghiệm xác định k = x 10-7 s-1 25 oC Hãy tính tuổi thọ dung dịch Giải: 0,1053 t 90  k t 90  0,1053  1 5x10 s (1)  2,1x10 s  ngaøy Dung dịch Aspirin pH 2,5 có tuổi thọ 2,44 ngày PHƯƠNG PHÁP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC THỰC Ví dụ 2: Theo dõi hàm lượng thuốc viên Vitamin C 500 điều kiện thường (28oC; RH = 60%) thu đựơc kết theo bảng sau: Ngày định lượng 15-08-1995 15-03-1996 01-07-1996 01-02-1997 01-09-1997 Thời gian (ngày) 210 315 525 735 Hàm lượng (%) 98.47 95.39 93.83 90.74 87.74 hàm lượng % đồ thị biểu diễn tốc độ giảm hàm lượng C500 theo thời gian y = -0.0146x + 98.454 R2 = 100 98 96 94 92 90 88 86 0; 98.47 210; 95.39 315; 93.83 525; 90.74 735; 87.74 200 400 600 Dựa vào đồ thị : ứng với hàm lượng 90 thời gian tương ứng 579 ngày 800 ngày PHƯƠNG PHÁP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC THỰC 1.2 Tính t90 dựa vào k (căn vào số liệu thực nghiệm) D/D0 (3) ln(D/D0) (4) 95,39 0,9687 -0.0138 1,514 x 10-4 93,83 0,9529 -0.0210 1,533 x 10-4 90,74 0,9215 -0.0355 1,558 x 10-4 87,74 0,8910 -0.0501 1,571 x 10-4 TB 1,543 x 10-4 D (%) (2) D0=98,47 210 315 525 D 735 log (D/D0) Thời gian (ngày) (1) 0,1053 t 90  k k TB = 1,543 x t 90  10- ngày k  - ln([ Dt ] /[D0]) t (ngày-1) -0.01 200 400 600 800 -0.02 -1 ,1053  682 ngày 4 1, 543 x 10 ngày -0.03 -0.04 -0.05 -0.06 y = -7E-05x R2 = 0.9994 ngày y = -0.0146x + 98.454 R2 = 100 98 96 94 92 90 88 86 0; 98.47 210; 95.39 315; 93.83 400 -0.01 200 400 600 800 -0.02 -0.04 735; 87.74 200 -0.03 525; 90.74 log (D/D0) hàm lượng % đồ thị biểu diễn tốc độ giảm hàm lượng C500 theo thời gian 600 800 ngày -0.05 -0.06 y = -7E-05x R2 = 0.9994 ngày Nhận xét: xác định t 90 Đây ước tính nên có khác ngày phương pháp tính t90 : + phương pháp ngoại suy từ đồ thị hàm lượng theo thời gian: 579 ngày + phương pháp dựa vào k: 682 ngày 4.6.2 Đối với thuốc Generics thay đổi (Thay đổi lớn MaV thay đổi nhỏ MiV) Nghiên cứu Điều kiện dài hạn Lão hoá cấp tốc Điều kiện bảo quản Nhiệt độ 30 0C + 0C Khoảng thời gian tối thiểu liệu nộp hồ sơ đăng ký 12 tháng Tối thiểu lô dạng bào chế qui ước dược chất bền vững 12 tháng Tối thiểu lô dạng bào chế đặc biệt dược chất bền vững tháng Tối thiểu lô Độ ẩm tương đối 75% + 5% Nhiệt độ 40 0C + 0C Số lô thử (Xem phần "Chọn lô") Độ ẩm tương đối 75% + 5% 10