Trình bày được hai hệ thống phân loại độ an toàn của thuốc dùng cho PNCT trong lựa chọn thuốc, lấy ví dụ minh họa4.. 7rdedition4ẢNH HƯỞNG CỦA THUỐC ĐỐI VỚI THAI NHI• Có lợi• Flecainiddùn
12/09/2014 Tài liệu học tập Nguyên tắc dùng thuốc cho PHỤ NỮ CÓ THAI Sách giáo khoa Dược lâm sàng Tài liệu tham khảo Roger walker (2007) Clinical pharmacy and therapeutics 4th edition J Dipiro (2008) Pharmacotherapy 7rd edition Mục tiêu học ẢNH HƯỞNG CỦA THUỐC ĐỐI VỚI THAI NHI Phân tích yếu tố ảnh hưởng tới tác dụng thuốc lên thai nhi Trình bày hai hệ thống phân loại độ an toàn thuốc dùng cho PNCT lựa chọn thuốc, lấy ví dụ minh họa Trình bày lưu ý dùng thuốc cho phụ nữ dự định có thai • Có lợi • Flecainid dùng cho mẹ điều trị loạn nhịp tim cho thai • Corticoid dùng cho PNCT ngăn ngừa suy hô hấp trẻ sơ sinh thiếu tháng Trình bày nguyên tắc chung dùng thuốc cho phụ nữ có thai 12/09/2014 KHẢ NĂNG GÂY QUÁI THAI CỦA THUỐC Tỷ lệ quái thai gặp khoảng 3-5% tổng số trẻ sinh ẢNH HƯỞNG CỦA THUỐC ĐỐI VỚI THAI NHI ~ 1% thuốc • Có hại Thuốc hạ huyết áp thai thiếu oxy Corticoid suy tuyến thượng thận Thuốc gây dị tật (quái thai) 15-25% gen di truyền 65-75% không rõ nguyên nhân CÁC YẾU TỐ QUYẾT ĐỊNH KHẢ NĂNG GÂY HẠI ~ 10% môi trường Tỷ lệ nguyên nhân gây quái thai Thảm họa Thalidomid CỦA THUỐC VỚI THAI NHI Bản chất, chế gây tác hại thuốc Đặc điểm di truyền thai nhi Liều lượng, thời gian dùng thuốc mẹ Khả thải trừ thuốc mẹ thai Giai đoạn phát triển thai mẹ dùng thuốc Khả vận chuyển thuốc từ mẹ vào thai 20-30% xảy dị tật sau tiếp xúc từ ngày thứ 20 tới 36 sau thụ tinh 12/09/2014 Thảm họa thalidomid nhng nm 1960 Một số thuốc gây quáI thai Thuốc • Là tác nhân gây quái thai biết đến nhiều lịch sử y học • Là thuốc an thần đưa thị trường cuối năm 1950 • Liên quan tới 10 000 ca dị tật chủ yếu cụt chi giống hải cẩu • Các dị tật khác: dị tật hàm mặt, hẹp thực quản, tá tràng, bất thường thận, tim, tai ngồi • Nguy lớn dùng thuốc từ ngày 22-32, dùng liều -Từ ngày 27-30: tay -Từ ngày 30-33: tay chân Diethylstilbestrol (DES) Estrogen tổng hợp, đưa thị trường năm 1938 •Chỉ định phịng sảy thai, đẻ non •Hoa Kỳ: > triệu PNCT sử dụng DES khoảng từ 1940 đến 1970 •Thế hệ (phụ nữ kê đơn DES): khả tăng nguy ung thư vú thấp •Thế hệ thứ hai: • Con gái bà mẹ dùng DES: ung thư tuyến dạng tế bào sáng âm đạo/ cổ tử cung, bất thường đường sinh sản, tăng nguy vơ sinh, sảy thai; • Con trai bà mẹ dùng DES: u nang mào tinh ung thư, suy sinh dục, bất thường niệu sinh dục dị tật ẩn tỉnh hoàn dị tật lỗ tiểu thấp •Thế hệ thứ ba (con bà mẹ hệ thứ hai) : •Không chắn: khả sinh sản? Dị tật lỗ tiểu thấp? Dị tật thực quản? Td gây quái thai Carbamazepin dị tật mặt, ống thần kinh Phenytoin dị tật mặt, chậm pt tâm thần Valproate nứt đốt sống thắt lưng, dị tật mặt Trimethadion dị tật mặt, thai chết lưu, tử vong chu sinh Coumadin giảm sản mũi, teo mắt, dị tật não Alcohol dị tật mặt, chậm phát triển thai, chậm phát triển tâm thần Diethylstilbestrol U tuyến âm đạo, tử cung, ung thư õm 11 o Một số thuốc gây quáI thai Thuc Td gây quái thai Androgens Nam hóa thai nhi nữ ACE inhibitors Thiểu ối, giảm sản phổi, suy thận sau sinh Methotrexate Sảy thai,chậm phát triển thai, đầu nhỏ, giảm sản xương trán Isotretinoin Bất thường CNS, bao gồm dây TK mắt, tim mạch, tuyến giáp Iod hữu Bướu giáp thai Tetracycline Lắng đọng xương, màu men 12 12/09/2014 ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN CỦA THAI ĐỘC TÍNH CỦA MỘT SỐ THUỐC LÊN THAI NHI Thuốc Tác dụng bất lợi thai nhi Thuốc ức chế men chuyển Thiểu thận, dịch ối chậm phát triển Chống trầm cảm Phản ứng ngừng thuốc Chống tăng huyết áp Thiếu oxy huyết thai điều trị mức DC Benzodiazepin Phản ứng ngừng thuốc Corticoid Ức chế thượng thận NSAID Đóng sớm ống động mạch, suy thận Opioid Phản ứng ngừng thuốc Đặc tính lồi • Đặc tính gây qi thai thuốc phụ thuộc lồi • ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN CỦA THAI CÁC YẾU TỐ QUYẾT ĐỊNH KHẢ NĂNG GÂY HẠI CỦA THUỐC VỚI THAI NHI Thalidomid không gây dị tật chuột Kiểu gen tương tác môi trường Bản chất, chế gây tác hại thuốc • Đặc điểm di truyền thai nhi Không phải tất bào thai tiếp xúc với thuốc có chất gây dị tật bị dị tật Liều lượng, thời gian dùng thuốc mẹ • Khả thải trừ thuốc mẹ thai Ảnh hưởng kiểu gen bào thai, thay đổi yếu tố môi trường Giai đoạn phát triển thai mẹ dùng thuốc • Thalidomid gây dị tật 20-50% thai nhi phơi nhiễm thời kì nhạy cảm Khả vận chuyển thuốc từ mẹ vào thai 14 12/09/2014 THỜI KỲ TIỀN PHÔI CÁC YẾU TỐ QUYẾT ĐỊNH KHẢ NĂNG GÂY HẠI CỦA THUỐC VỚI THAI NHI Bản chất, chế gây tác hại thuốc Kéo dài 17 ngày sau trứng thụ tinh Bắt đầu hình thành, tế bào chưa biệt hóa Đặc điểm di truyền thai nhi Không nhạy cảm với yếu tố có hại Liều lượng, thời gian dùng thuốc mẹ Khả thải trừ thuốc mẹ thai Quy luật “TẤT CẢ HOẶC KHƠNG CĨ GÌ” Giai đoạn phát triển thai mẹ dùng thuốc Lưu ý thuốc có thời gian bán thải kéo dài tác dụng lên thời kỳ phôi Khả vận chuyển thuốc từ mẹ vào thai 17 THỜI ĐIỂM DÙNG THUỐC CỦA MẸ TRONG THAI KỲ THỜI KỲ PHÔI 38 tuần thai chia giai đoạn Kéo dài từ ngày 18 tới ngày 56 Thai Phôi NGUY CƠ CỦA THUỐC KHÁC NHAU TÙY TỪNG THỜI KỲ Tiền phơi Tạo hình xảy nhanh tế bào nhân lên mạnh Độ nhạy cảm với độc tính thai lớn 12/09/2014 THỜI KỲ PHƠI Cơ quan Thần kinh trung ương Tim Tay Chân Mắt Răng Vịm miệng Tai Bộ phận sinh dục ngồi THỜI KỲ THAI TK nhạy cảm cao (tuần tuổi thai) TK nhạy cảm (tuần tuổi thai) 3-5 3-6 4-7 4-7 4-8 6-8 6-9 - 10 - 12 - lúc sinh 6-8 8 - lúc sinh - 16 - 12 10 - 17 12 - lúc sinh Hạn chế tối đa dùng thuốc tháng đầu thai kỳ THỜI KỲ THAI Kéo dài từ tuần 8-9 tới lúc sinh Các phận thể tiếp tục phát triển hồn thiện Thai nhạy cảm Thuốc ảnh hưởng tới quan sinh dục VD: Danazol gây nam hóa thai nữ, spironolacton gây nữ hóa thai nam NSAID dùng tháng cuối thai kỳ gây ra: - Suy thận thai nhi - Rối loạn chảy máu - Chậm sinh - Đóng sớm ống động mạch ẢNH HƯỞNG CỦA THUỐC DÙNG CHO PNCT ĐỐI VỚI TRẺ SƠ SINH – PHƠI NHIỄM GẦN LÚC SINH Thuốc/PN trước sinh Chẹn beta Hạ glucose máu, chậm nhịp tim Các benzodiazepin Phản ứng ngừng thuốc Rifampicin Các phận nguy cao: hệ TKTW, mắt, răng, tai phận sinh dục Tác dụng bất lợi trẻ sơ sinh Chảy máu giảm tiểu cầu Sulfonamid Thiếu máu tan huyết Chloramphenicol Hội chứng xám 12/09/2014 CÁC YẾU TỐ QUYẾT ĐỊNH KHẢ NĂNG GÂY HẠI CỦA THUỐC VỚI THAI NHI Bản chất, chế gây tác hại thuốc CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG TỚI VẬN CHUYỂN THUỐC QUA RAU THAI Tính chất hố lý thuốc + Tính tan lipid + Khả ion hố pH 7.4 + Phân tử lượng + Tỉ lệ liên kết protein huyết tương Chênh lệch nồng độ thuốc máu mẹ thai Độ dày rau thai Đặc điểm di truyền thai nhi Liều lượng, thời gian dùng thuốc mẹ Khả thải trừ thuốc mẹ thai Giai đoạn phát triển thai mẹ dùng thuốc Khả vận chuyển thuốc từ mẹ vào thai 25 Vận chuyển thuốc qua thai Tính chất lý hóa thuốc Phân tử lượng 27 ĐẶC ĐIỂM DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA PNCT Thay đổi phức tạp Cân nhắc dùng liều phù hợp Dùng liều thấp có hiệu Cân nhắc dựa hiệu lâm sàng Chênh lệch nồng độ thuốc máu mẹ thai Tỷ lệ liên kết với protein nồng độ thuốc máu 12/09/2014 LỰA CHỌN THUỐC CHO PNCT Phân loại mức độ an toàn thuốc dành cho PNCT Nghiên cứu liên quan tới thuốc dùng cho PNCT - Nghiên cứu động vật - Nghiên cứu hồi cứu báo cáo - Nghiên cứu PNCT ? Hệ thống phân loại MỸ A; B; C; D; X Hệ thống phân loại Australia A; B1-2-3; C; D; X A: An toàn X: Chống định Phân loại mức độ an toàn thuốc dành cho PNCT LỰA CHỌN THUỐC CHO PNCT Hướng dẫn dùng thuốc cho PNCT nhiều tài liệu: Loại A Loại B Loại C Loại D Loại X Loại A: Các nghiên cứu có kiểm soát với số lượng đủ lớn “cần cân nhắc lợi ích nguy dùng thuốc cho phụ nữ có thai” “cần thận trọng dùng thuốc cho phụ nữ có thai” “Dùng cho phụ nữ có thai thật cần thiết” PNCT chứng minh không làm tăng nguy bất thường thai nhi dùng cho mẹ thời điểm thai kỳ AN TỒN NHẤT Ví dụ: Vitamin A, B, C, D (dùng theo liều nhu cầu hàng ngày) 12/09/2014 Phân loại mức độ an toàn thuốc dành cho PNCT Loại A Loại B Loại C Loại D Phân loại mức độ an toàn thuốc dành cho PNCT Loại X Loại B -Thuốc có nguy gây tác hại cho bào thai động vật NC có kiểm sốt đủ lớn khơng chứng minh nguy người - Hoặc thuốc chứng minh khơng có nguy động vật chưa đủ nghiên cứu tin cậy để chứng minh an tồn cho người Ví dụ: Paracetamol, kháng sinh cephalosporin Loại A Loại B Loại C Loại D Loại X Loại C Loại C Loại D Loại X Loại D: -Các liệu NC hay sau lưu hành cho thấy thuốc có nguy gây tác hại cho bào thai lợi ích điều trị vượt trội nguy - Dùng bệnh nặng đe dọa tính mạng người mẹ mà khơng có thuốc thay CHẮC CHẮN CÓ NGUY CƠ CHO BÀO THAI Ví dụ: Một số thuốc điều trị ung thư, NSAID tháng cuối, Corticoid tháng đầu thai kỳ Phân loại mức độ an toàn thuốc dành cho PNCT Loại A Loại B Phân loại mức độ an toàn thuốc dành cho PNCT Loại A Loại B Loại C Loại D Loại X - NC người chưa đủ, NC động vật chứng minh có nguy gây tổn hại khuyết tật cho bào thai - Hoặc chưa có NC động vật NC người chưa đầy đủ Loại X: Các liệu động vật, người, liệu sau CÓ NGUY CƠ CHO BÀO THAI CHỐNG CHỈ ĐỊNH CHO PNCT Ví dụ: KS nhóm fluoroquilonon, thuốc chống nấm azol thuốc lưu hành cho thấy thuốc có nguy gây tác hại cho bào thai lợi ích điều trị khơng vượt trội nguy Ví dụ: Nhóm STATIN, hormon tránh thai 12/09/2014 Phân loại mức độ an toàn thuốc dành cho PNCT So sánh hai hệ thống phân loại với số thuốc Hệ thống phân loại Australia Phân loại mức độ an toàn thuốc dành cho PNCT Hệ thống phân loại Australia LƯU Ý VỀ DÙNG THUỐC TRƯỚC KHI DỰ ĐỊNH MANG THAI Hạn chế tối đa dị tật bẩm sinh Loại A Loại B Loại B Loại B Loại C Loại D Loại X Kiểm soát tốt bệnh lý mạn tính 12/09/2014 Hạn chế tối đa dị tật bẩm sinh Ngừng thói quen có hại Kiểm sốt tốt bệnh lý mạn tính Tham khảo trước thầy thuốc chuyên khoa bệnh lý mạn tính mắc hen, động kinh, tăng huyết áp Lưu ý thuốc an toàn phác đồ điều trị bệnh mạn tính Cần giám sát điều trị chặt chẽ tránh BN tự ý bỏ thuốc giảm liều Bỏ thuốc lá, rượu hạn chế tối đa cà phê Hạn chế tối đa dị tật bẩm sinh Lưu ý thuốc có khả gây quái thai VD: isotretinoin Lưu ý bổ sung acid folic để hạn chế nguy thiếu ống thần kinh Lưu ý tiêm vaccin để hạn chế bệnh lý virus VD nhiễm rubella NGUYÊN TẮC CHUNG DÙNG THUỐC CHO PNCT Hạn chế tối đa dùng thuốc, nên lựa chọn phương pháp điều trị không dùng thuốc Tránh dùng thuốc tháng đầu thai kỳ Dùng thuốc với liều thấp có hiệu thời gian ngắn Lựa chọn thuốc chứng minh an toàn, tránh dùng thuốc chưa dùng rộng rãi cho PNCT 12/09/2014 Ca lâm sàng Ca lâm sàng BN nữ (27 tuổi) bác sỹ da liễu kê đơn isotretionin với liều 10mg/lần, lần/ngày để điều trị bệnh trứng cá nặng tháng Isotretinoin BN dùng thuốc liên tục 20 ngày tiến triển tốt BN dự định có thai thời gian tới đọc tờ hướng dẫn thấy nói thuốc khơng dùng cho PNCT BN quay lại bác sỹ xin tư vấn vấn đề Ca lâm sàng Gây bất thường thai nhi nghiêm trọng: - Dễ sảy thai (sảy thai tự nhiên lên tới 40%), tăng tỷ lệ sinh non - Bất thường tai - Thiếu hoàn thiện mặt, tim mạch, tuyến ức, TKTW, thiểu trí tuệ Thời gian bán thải ~20 giờ, chất chuyển hóa có hoạt tính có thời gian bán thải ~50 Ca lâm sàng Isotretinoin Isotretinoin Phân loại mức độ an toàn: - FDA: X (đường uống) - Australia: X (đường uống) Tờ HDSD Thuốc chống định cho PNCT dự định mang thai Ngừng thuốc sau có thai ? 12/09/2014 Ca lâm sàng Isotretinoin Ca lâm sàng http://www.medicines.org.uk Isotretinoin Ngừng thuốc sau có thai ? Tờ HDSD Thử thai để đảm bảo khơng có thai trước kê đơn Yêu cầu dùng biện pháp tránh thai thời gian điều trị thêm MỘT tháng sau ngừng điều trị Ít tháng sau ngừng thuốc tuần sau ngừng điều trị cần yêu cầu BN thử thai lần cuối để loại trừ khả có thai Ca lâm sàng Isotretinoin Ngừng thuốc sau có thai ? Xin cảm ơn ! Ít tháng sau ngừng thuốc Trước dùng phải loại trừ khả có thai Dùng đồng thời biện pháp tránh thai dùng thuốc Câu hỏi?