Tài liệu hạn chế xem trước, để xem đầy đủ mời bạn chọn Tải xuống
1
/ 32 trang
THÔNG TIN TÀI LIỆU
Thông tin cơ bản
Định dạng
Số trang
32
Dung lượng
692,17 KB
Nội dung
BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI SEMINAR TỔ C – H1K1 Chủ đề 3: LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN VÀ PHÂN LOẠI NHÓM THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP CƠNG THỨC, TÍNH CHẤT, LIÊN QUAN CẤU TRÚC TÁC DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP NHÓM ỨC CHẾ MEN CHUYỂN KIỂM NGHIỆM RAMIPRIL BỘ MƠN HĨA DƯỢC HÀ NỘI – 2022 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI SEMINAR TỔ C – H1K1 CHỦ ĐỀ BỘ MƠN HĨA DƯỢC Người phụ trách: TS Đỗ Thị Mai Dung Người thực hiện: Đặng Thành An 2091001 Vũ Hoàng Ngọ Hoàng An 2091002 10 Nguyễn Thanh Hương 2091033 Đào Lan Anh 2091004 11 Lê Thị Huyền 2091034 Hà Thị Ngọc Ánh 2091010 12 Võ Tùng Lâm 2091036 Phạm Vũ Ngọc Ánh 2091012 13 Nguyễn Diệu Linh 2091040 Hồng Thị Bơng 2091014 14 Nguyễn Tiến Thành 2091052 Trần Mai Giang 2091023 15 Nguyễn Thu Thảo 2091053 Tạ Thanh Hoa 2091029 16 Vũ Phương Trà 2091059 HÀ NỘI – 2022 2091030 Seminar Hóa dược MỤC LỤC PHẦN 1: LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN VÀ PHÂN LOẠI NHÓM THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP 1.1 Lịch sử nghiên cứu .6 1.2 Phân loại 11 1.2.1 Thuốc tác động hệ Renin-Angiotensin-Aldosterone (RAA) 11 1.2.2 Thuốc chẹn kênh calci 11 1.2.3 Thuốc tác dụng thần kinh trung ương 12 1.2.4 Thuốc giãn mạch trực tiếp 12 1.2.5 Thuốc chẹn β-adrenergic 12 1.2.6 Thuốc lợi tiểu .12 PHẦN 2: CÔNG THỨC, TÍNH CHẤT, LIÊN QUAN CẤU TRÚC TÁC DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP NHÓM ỨC CHẾ MEN CHUYỂN .13 2.1 Giới thiệu chung 13 2.2 Phân loại 16 2.3 Tác dụng 16 2.4 Quá trình nghiên cứu phát triển thuốc 16 2.4.1 Captopril .19 2.4.2 Enalapril maleate 21 2.4.3 Lisinopril 23 2.4.4 Fosinopril .24 2.4.5 Fosinopril natri .24 2.5 Liên quan cấu trúc tác dụng (SAR) 25 PHẦN 3: KIỂM NGHIỆM RAMIPRIL .27 3.1 Công thức 27 3.2 Tính chất 27 3.3 Định tính 27 3.4 Thử tinh khiết 28 3.4.1 Phương pháp sắc ký lỏng .28 3.4.2 Giới hạn 30 Tổ C – H1K1 CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL Seminar Hóa dược 3.4.3 Paladi 30 3.4.4 Mất khối lượng làm khô 31 3.4.5 Tro sulfat 31 3.5 Định lượng 31 BÁO CÁO PHÂN CHIA CÔNG VIỆC TỔ C – H1K1 32 CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL Tổ C – H1K1 CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL Seminar Hóa dược DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1.1 Các mốc thời gian việc nghiên cứu phát triển thuốc điều trị tăng huyết áp 10 Hình 2.1 Sơ đồ hệ Renin-Angiotensin-Aldosterone (RAA) 14 Hình 2.2 Sơ đồ biểu diễn cấu trúc ACE vị trí gắn với receptor 17 Hình 2.3 Captopril tạo dạng dimer liên hợp với Cystein .20 Hình 2.4 Cấu trúc tác dụng thuốc ức chế men chuyển 25 Hình 3.1 Chương trình dung mơi 29 CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL Tổ C – H1K1 CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL Seminar Hóa dược PHẦN 1: LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN VÀ PHÂN LOẠI NHÓM THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP 1.1 Lịch sử nghiên cứu thuốc điều trị tăng huyết áp Lịch sử tăng huyết áp có từ lâu Trong y học Ayurvedic Trung Quốc Ấn Độ cổ đại, chất lượng mạch cá nhân, cảm nhận cách sờ nắn nhẹ nhàng bác sĩ đào tạo, cửa sổ cho biết tình trạng hệ thống tim mạch Cái gọi "mạch nặng" đủ tiêu chuẩn cho thuật ngữ tăng huyết áp đại Tuy nhiên, viết lịch sử tăng huyết áp không đầy đủ khơng đề cập đến đóng góp Akbar Mahomed việc phát triển khái niệm đại tăng huyết áp Vào cuối kỷ 19, Frederick Akbar Mahomed (1849–1884), bác sĩ người Ấn Độ gốc Ireland làm việc bệnh viện Guy London, lần mơ tả tình trạng mà sau gọi “tăng huyết áp vô căn” Tuy nhiên, với đời máy đo huyết áp thủy ngân vào đầu kỷ 20 việc xác định huyết áp tâm thu tâm trương xuất hiện/biến âm Korotkoff nghe qua ống nghe, khái niệm định lượng đại tăng huyết áp – chia thành loại tâm thu tâm trương – thừa hưởng tồn Đến kỷ 20, kiểm tra huyết áp máy đo huyết áp trở thành phần khám sức khỏe định kỳ bệnh viện phòng khám Tuy nhiên, tăng huyết áp lúc coi bệnh biết Tổng thống Franklin D Roosevelt bác sĩ xác nhận sức khỏe tốt HA ông ghi ~220/120 Vài năm sau Yalta, bác sĩ riêng Winston Churchill ghi nhật ký Tổng thống Roosevelt “dường có dấu hiệu 'bệnh xơ cứng động mạch' cịn sống vài tháng nữa." Cái chết ơng khiến bệnh tăng huyết áp tiềm tàng bệnh chết người bị đưa ánh sáng CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL Tổ C – H1K1 CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL Seminar Hóa dược Ba năm sau chết Roosevelt, Đạo luật Tim mạch Quốc gia then chốt Tổng thống Truman ký thành luật Đạo luật tạo đường cho việc nghiên cứu bệnh tim dẫn đến số nghiên cứu bao gồm Nghiên cứu tim Framingham Các nghiên cứu Framingham tăng huyết áp, chẳng hạn tăng lipid máu, có liên quan đến nhiều bệnh tim mạch đột quỵ, suy tim đau tim dẫn đến tử vong sớm nguy rõ ràng cao huyết áp cao (tâm thu tâm trương) Ngay trước có nghiên cứu Framingham, nhiều công ty bảo hiểm bắt đầu đo huyết áp để kiểm tra thể chất cho chủ hợp đồng Hơn nữa, số nghiên cứu thực Hiệp hội Actuarial Hoa Kỳ tỷ lệ mắc bệnh tử vong cao liên quan đến huyết áp cao Tuy nhiên, suốt năm 1960, tranh luận tiếp tục cộng đồng y tế việc liệu có cần thiết phải điều trị loại tăng huyết áp thông thường hay khơng, sau đặt tên cách khéo léo “tăng huyết áp vơ căn” coi thành phần tránh khỏi, cần thiết q trình lão hóa Nỗ lực điều trị tăng huyết áp, với số loại thuốc có sẵn vào thời điểm đó, thường gây nhiều đau khổ tử vong sớm cho bệnh nhân để họ không điều trị Thái độ phổ biến cộng đồng học thuật thể xã luận Archive of Internal Medicine năm 1965 hai giáo sư y khoa từ New York Một số hòa giải cần thiết hai quan điểm đối lập: tăng huyết áp thông thường, hay tăng huyết áp vô căn, tình trạng lành tính hay bệnh chết người? Tình cờ thay, xảy nhiều đột phá quan trọng khác khoa học, số phát triển may mắn xảy thời điểm giúp giải tranh cãi diễn Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng giả dược (RCT) lịch sử y học tiến hành Hội đồng nghiên cứu y tế (MRC CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL Tổ C – H1K1 CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL Seminar Hóa dược Vương quốc Anh) vào năm 1948 (nghiên cứu hiệu streptomycin điều trị bệnh lao) Điều cung cấp công cụ để chứng minh khoa học hiệu phương pháp điều trị Thiazide hợp chất giống thiazide phát triển từ phân tử sulpha chúng phát có đặc tính natriuretic Đầu tiên xuất chlorothiazide, hydrochlorothiazide, sau chlorthalidone vài năm sau Những loại thuốc cho thấy tác dụng hạ huyết áp mạnh Các nghiên cứu nhỏ chứng minh khả dung nạp thiazide hiệu nhóm thuốc việc hạ huyết áp Arthur Guyton, nhà sinh lý học thận tiếng, phát triển lý thuyết natri niệu áp lực đưa giả thuyết đường cong natri niệu áp lực bất thường giải thích tất loại tăng huyết áp Các Trung tâm Y tế Cơ quan Quản lý Cựu chiến binh – chuỗi bệnh viện liên bang dành riêng cho việc chăm sóc cựu chiến binh – thêm vào sứ mệnh chăm sóc lâm sàng giáo dục y tế họ mục tiêu cao theo đuổi nghiên cứu y học Do đó, chương trình hợp tác nghiên cứu VA bắt đầu Việc có hệ thống bệnh viện VA với nhiều bệnh viện, nằm rải rác khắp Hoa Kỳ, quản lý quan, giúp nghiên cứu lâm sàng lớn đa trung tâm thực nhanh chóng tương đối dễ dàng Tất phát triển may mắn cuối tạo thử nghiệm điều trị tăng huyết áp đa trung tâm (nghiên cứu hợp tác Hiệp hội VA tăng huyết áp), xuất JAMA năm 1967 Những phát nghiên cứu nghiên cứu mang tính bước ngoặt khác 50 năm đánh dấu dòng thời gian Vào cuối kỷ 19 đầu đến kỷ 20, nhiều phương pháp điều trị sử dụng để điều trị tăng huyết áp, phương pháp hiệu quả, CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL Tổ C – H1K1 CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL Seminar Hóa dược phương pháp dung nạp Các liệu pháp sử dụng thời kỳ bao gồm hạn chế natri nghiêm ngặt, cắt bỏ giao cảm (phẫu thuật cắt bỏ phận hệ thần kinh giao cảm), liệu pháp pyrogen (tiêm chất gây sốt, gián tiếp hạ huyết áp) Hóa chất điều trị tăng huyết áp, natri thiocyanate, dùng từ năm 1900 có nhiều tác dụng phụ không ưa chuộng Các phương pháp điều trị khác, chẳng hạn thuốc an thần, bismuth bromua chủ yếu hỗ trợ điều trị Các loại thuốc khác sử dụng sau Chiến tranh giới thứ hai, phổ biến có hiệu hợp lý tetramethylammonium chloride hexamethonium dẫn xuất Cũng sử dụng thời kỳ hậu chiến hydralazine reserpine (có nguồn gốc từ thuốc Rauvolfia serpentina) Một bước đột phá lớn đạt vào năm 1950 với việc phát thuốc lợi tiểu đường uống dung nạp tốt, thuốc chlorothiazide (Diuril) Điều bắt nguồn từ sulfanilamide kháng sinh có sẵn vào năm 1958 Một thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm sốt tài trợ Cơ quan quản lý cựu chiến binh so sánh hydrochlorothiazidecộng với reserpine cộng với hydralazine so với giả dược phải dừng lại sớm người khơng điều trị phát triển nhiều biến chứng việc từ chối điều trị cho họ coi phi đạo đức Nghiên cứu tiếp tục người có huyết áp thấp cho thấy việc điều trị người bị tăng huyết áp nhẹ làm giảm nửa nguy tử vong bệnh tim mạch Năm 1975, Giải thưởng Lasker Special Public Health Award trao cho nhóm phát triển chlorothiazide Kết nghiên cứu thúc đẩy chiến dịch y tế công cộng nâng cao nhận thức cộng đồng tăng huyết áp thúc đẩy việc đo điều trị huyết áp cao Những biện pháp dường đóng góp phần vào việc giảm 50% đột quỵ bệnh tim thiếu máu cục quan sát từ năm 1972 đến năm 1994 CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL Tổ C – H1K1 CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL Seminar Hóa dược Chẳng chốc, nhiều loại thuốc có sẵn để điều trị tăng huyết áp Bác sĩ người Anh James W Black phát triển thuốc chẹn beta vào đầu năm 1960; thứ ban đầu sử dụng cho chứng đau thắt ngực, hóa lại có tác dụng hạ huyết áp Black nhận giải thưởng Lasker năm 1976 giải thưởng Nobel Sinh lý học Y học năm 1988 cho khám phá ông Nhóm thuốc hạ huyết áp phát thuốc chẹn kênh calci Thành viên verapamil, dẫn xuất papaverine ban đầu cho thuốc chẹn beta sử dụng cho chứng đau thắt ngực, sau hóa lại có phương thức hoạt động khác chứng minh làm giảm huyết áp Hệ thống renin–angiotensin biết đóng vai trị quan trọng việc điều chỉnh huyết áp chất ức chế men chuyển angiotensin (ACE) phát triển thông qua thiết kế thuốc hợp lý Năm 1977, captopril, hoạt chất dùng đường uống, mô tả; điều dẫn đến phát triển số chất ức chế ACE khác Gần đây, chất ức chế thụ thể angiotensin chất ức chế renin giới thiệu thuốc hạ huyết áp CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL Tổ C – H1K1 CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL Seminar Hóa dược Cấu trúc hóa học có tính chất đặc biệt để có khả ức chế ACE, phải xem cấu trúc ACE vị trí gắn với receptor: Hình 2.2 Sơ đồ biểu diễn cấu trúc ACE vị trí gắn với receptor Trong cấu trúc ACE nhiều vị trí để gắn ta cần ý vị trí quan trọng giúp ACE thể tác dụng xúc tác vị trí Zn2+ vị trí cation Vậy nên việc xây dựng công thức thuốc cần đặc biệt ý đến hai vị trí Ngồi cịn có nhiều vị trí phụ trợ giúp tăng tác dụng enzyme Người ta tìm acid amin proline với dị vịng N cạnh nhóm COOH gắn vào vị trí ACE => Trong công thức thuốc gắn với ACE để bất hoạt định phải có cấu trúc proline CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL Tổ C – H1K1 CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL Seminar Hóa dược Như ta biết ACE xúc tác chuyển Angiotensin I (có 10 acid amin) thành Angiotensin II (có acid amin) cách cắt acid amin Như khoảng cách vị trí Zn2+ cation phải độ dài acid amin Phải kéo dài proline để liên kết với vị trí Zn2+ Acid succinic gắn thêm với L-proline: Nhóm COOH C1 acid succinic tạo liên kết amid CO-NH với nhóm NH proline Nhóm COOH cịn lại acid succinic gắn vào vị trí Zn2+, cịn COOH proline gắn với cation => Bắt đầu xuất tác dụng ức chế ACE yếu Người ta nhận thêm CH3 vào vị trí C2 acid succinic làm tăng tác dụng ACE lên, ta có chất: Tăng chiều dài chuỗi acid succinic khơng làm thay đổi hoạt tính Thay đổi nhóm COOH liên kết với Zn2+ acid succinic nhóm SH làm tăng tác dụng ức chế enzyme lên nhiều lần 2.4.1 Captopril CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL Tổ C – H1K1 CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL Seminar Hóa dược Lý tính: Bột kết tinh trắng ngà, biến màu/khơng khí, ánh sáng Tan nước T°n/c = 105-108°C => ĐT Phổ IR đặc trưng => ĐT Hóa tính: Tính acid: Tan/dd kiềm => + muối KL => tủa, màu => ĐT => ĐL đo kiềm Tính khử: Do nhóm SH (-1e) => ĐT, ĐL đo I2 Chỉ định: Điều trị tăng huyết áp, suy tim, rối loạn chức thất trái (sau nhồi máu tim), suy thận tiểu đường Tuy nhiên thuốc nhóm đưa vào sử dụng nên Catopril không tránh khỏi nhiều thiếu sót Nhóm -SH dễ tạo cầu nối disulfid với làm giảm độ bền thuốc Hình 2.3 Captopril tạo dạng dimer liên hợp với Cystein CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL Tổ C – H1K1 CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL Seminar Hóa dược Khơng nhóm -SH cịn gây kích ứng niêm mạc, có mùi vị khó chịu (giống vị kim loại), đặc điểm gây khó khăn sử dụng thuốc đường uống Thay nhóm -SH Captopril mà khơng làm tác dụng nó: Thay CH2-SH Alanine: Thêm nhóm có khả liên kết với vị trí phụ trợ ACE giúp tăng tác dụng ức chế ACE Thay nhóm CH3 Alaline nhóm Nhóm có liên kết kị nước, tương tác Van der Waals nên có lực cao với ACE Captopril Đây cấu trúc hóa học Enalaprilate Enalaprilate sản phẩm có hoạt tính sử dụng trực tiếp điều trị tăng huyết áp Tuy nhiên cấu trúc phân cực nên không bền, sử dụng đường uống mà sử dụng đường tiêm Điều gây nên bất tiện lớn thuốc điều trị cao huyết áp chủ yếu điều trị hàng ngày sử dụng đường uống CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL Tổ C – H1K1 CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL Seminar Hóa dược Vậy nên thay đổi nhỏ công thức lại hoàn toàn giải vấn đề ester hóa nhóm COOH Alanine thành COOC2H5 Nhóm COOC2H5 có khả chui vào vùng thân dầu ACE, từ kéo dài tác dụng thuốc lên nhiều so với Enalaprilate Thế nên sử dụng đường uống Nhưng nhóm COOH bị biến đổi thành ester nên khơng cịn khả liên kết với vị trí Zn2+ -> Enalapril dạng tiền thuốc Khi vào thể COOC2H5 bị biến đổi trở lại thành COOH, thuốc có tác dụng 2.4.2 Enalapril maleate: Lý tính: Bợt kết tinh trắng; tan ít / nước, tan / ethanol IR đặc trưng, UV (+), góc quay cực riêng -> ĐT Nhân thơm: UV -> ĐT, ĐL HPLC Hố tính: Tính acid (-COOH): ->ĐL đo kiềm CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL Tổ C – H1K1 CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL Seminar Hóa dược Tan/dd kiềm, +KL -> tủa, màu -> ĐT Tính base (NH): -> Chế phẩm dạng muối maleat Tan/dd acid vô cơ, + TT alcaloid -> ĐT Chỉ định: Đây tiền thuốc Enalaprilate, điều trị tăng huyết áp, suy tim, rối loạn chức thất trái Một thay đổi khác nghiên cứu cải thiện tác dụng Enalaprilate thay ester hóa nhóm COOH lại thay nhóm CH3 nhóm H2N(CH2)4 tạo acid amin thứ lysine 2.4.3 Lisinopril Lisinopril hấp thu tốt qua đường uống thân nước, tá tràng ảnh hưởng pH hai nhóm amin lisinopril tồn dạng hai nhóm mang điện tích dương hai nhóm acid tồn dạng ion âm Các nhóm tích điện trái dấu tạo thành hai cặp ion làm cho phân tử Lisinopril mang tính chất giống phân tử trung hòa điện dễ dàng qua màng tế bào Lý tính: Bột kết tinh màu trắng, tan/dd kiềm lỗng UV (+), IR đặc trưng, góc quay cực riêng Hóa tính: CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL Tổ C – H1K1 CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL Seminar Hóa dược Tính acid (-COOH): tan/dd kiềm, tác dụng với muối tạo muối (có tủa, màu); định lượng pp đo kiềm Tính base (-NH): tạo tủa với TT chung alcaloid Amin mạch thẳng bậc 1: tạo màu với TT Ninhydrin Chỉ định: Điều trị tăng huyết áp, suy tim, cải thiện sống sau nhồi máu tim Vịng proline thay đổi nhiều mà khơng làm tác dụng thuốc: Thêm vòng cyclopenta: Ramipril Thêm vòng cyclohexan: Perindopril Điều chế dạng tiền thuốc este hóa để hấp thụ qua đường uống Trong thể thủy phân esterase nhóm acid tự Hệ dị vịng bão hịa nỗi đơi, tăng lực liên kết Val der Waals với túi thân dầu CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL Tổ C – H1K1 CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL Seminar Hóa dược Khơng có nhân thơm, giảm tương tác với túi thân dầu 2.4.4 Fosinopril Với Fosinopril, khơng có thay đổi vịng proline mà ngày nhóm liên kết với Zn2+ bị thay nhóm Phosphinyl O=P-OH Chọn Phospho thay ngun tử khác kích thước Phospho phù hợp để trì khoảng cách vị trí gắn với Zn2+ cation (yêu cầu quan trọng thuốc ức chế ACE) 2.4.5 Fosinopril natri Lý tính: Bợt kết tinh trắng; tan ít / nước, tan / ethanol IR đặc trưng, UV (+) Góc quay cực riêng: [α]D = - 6,7° ÷ - 4,7° Hố tính: Tính acid (-COOH): tan/đ kiềm, tác dụng với muối tạo muối (có tủa, màu); định lượng pp đo kiềm CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL Tổ C – H1K1 CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL Seminar Hóa dược Chỉ định: Điều trị tăng huyết áp, suy tim 2.5 Liên quan cấu trúc tác dụng (SAR) Từ phần trình bày trên, ta tóm tắt lại liên quan cấu trúc tác dụng thuốc ức chế men chuyển (ACEI) sau: Hình 2.4 Cấu trúc tác dụng thuốc ức chế men chuyển Nhóm ethylbenzyl: gắn với vùng phụ trợ ACE, giúp tăng lực thuốc với ACE, captopril Dị vịng N: thường dị vịng proline Trên vịng có nhóm carboxyl COOH để mơ cấu trúc nhóm -COOH đầu C chất ACE: angiotensin I có chất peptide; giúp gắn với vị trí cation ACE Ngồi nhóm COOH cịn có tác dụng cản trở khơng gian giúp bảo vệ liên kết amid không bị enzyme thể thủy phân, giúp tăng độ bền thuốc, sử dụng điều trị Có thể thay dị vòng proline nhiều loại khác thêm vòng cyclopentan (ramipril), cyclohexan (fosinopril) mà không làm giảm tác dụng thuốc R: thường nhóm methyl để mơ mạch nhánh alanine, ethyl n-buthyl amine (lisinopril): thay H 2N(CH2)4 giúp tăng sinh khả dụng đường uống Khu vực liên kết nhân Zn: nhóm sulfhydrid (captopril), dicarboxylate (lisinopril, enalapril) phosphonate (fosinopril) Nhóm NH khu vực quan trọng, khơng có khơng có cấu trúc khác thay (VD phosphinyl) tác dụng thuốc giảm đến 400 lần CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL Tổ C – H1K1 CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL Seminar Hóa dược PHẦN 3: KIỂM NGHIỆM RAMIPRIL CHƯƠNG 3.1 Công thức Tên khoa học: Acid (2S, 3aS, 6aS, S)-1-[(S)-2-[[(S)-1-(ethoxycarbonyl)3-phenylpropyl]amino]propanoyl]octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carboxylic, Công thức rút gọn: C23H32N2O5 Phân tử lượng: 416 Ramipril thuốc ức chế men chuyển (ACEI) nhóm II chứa dicarboxylic 3.2 Tính chất Bột kết tinh trắng hay gần trắng Hơi tan nước, dễ tan methanol 3.3 Định tính A Phổ hấp thụ hồng ngoại chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại ramipril chuẩn B Phải đáp ứng phép thử Góc quay cực riêng Độ màu sắc dung dịch Hòa tan 0,1 g chế phẩm methanol (TT) pha lỗng thành 10ml với dung mơi Dung dịch phải khơng màu Góc quay cực riêng Từ +32,0o đến +38,0o tính theo chế phẩm làm khô CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL Tổ C – H1K1 CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL Seminar Hóa dược Hịa tan 0,250 g chế phẩm hỗn hợp dung môi gồm 14 thể tích dung dịch acid hydrochloric 25% (TT) 86 thể tích methanol (TT) vừa đủ 25,0 ml C.Phản ứng nhóm chức acid Tạo dung dịch muối có màu với ion kim loại nặng D.Tính base nhóm NH Tạo tủa với thuốc thử chung alcaloid 3.4 Thử tinh khiết 3.4.1 Phương pháp sắc ký lỏng Pha động A: Hòa tan 2,0 g natri perclorat (TT) hỗn hợp gồm 0,5 ml triethylamine (TT) 800 ml nước, điều chỉnh pH 3,6 acid phosphoric (TT), sau thêm 200 ml acetonitril (TT), trộn Pha động B: Hòa tan 2,0 g natri perclorat (TT) hỗn hợp gồm 0,5 ml triethylamine (TT) 300 ml nước, điều chỉnh pH 2,6 acid phosphoric (TT), sau thêm 700 ml acetonitril (TT), trộn Dung dịch thử: Hòa tan 20,0 mg chế phẩm pha động A pha loãng thành 20,0 ml với pha động Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan mg tạp chất A chuẩn ramipril, tạp chất B chuẩn ramipril, tạp chất C chuẩn ramipril, tạp chất D chuẩn ramipril ml dung dịch thử pha loãng thành 10,0 ml pha động B Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 5,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml pha động B Pha loãng 5,0 ml dung dịch thành 50,0 ml pha động B Dung dịch đối chiếu (3): Pha loãng 1,0 ml dung dịch đối chiếu (2) thành 10,0 ml pha động B Điều kiện sắc ký: CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL Tổ C – H1K1 CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL Seminar Hóa dược Cột kích thước (25 cm x 4,0 mm) nhồi pha tĩnh C (3μm) Detector quang phổ tử ngoại bước song 210 nm Nhiệt độ cột: 65oC Tốc độ dòng: 1,0 ml/min Thể tích tiêm: 10 μl Cách tiến hành: Tiến hành sắc ký theo chương trình dung mơi sau: Hình 3.1 Chương trình dung mơi Kiểm tra tính phù hợp hệ thống: Cân cột hỗn hợp gồm 90% pha động A 10% pha động B với thời gian 35 phút Trong trường hợp khơng thu đường thích hợp, sử dụng triethylamine có độ tinh khiết cao Tiêm dung dịch đối chiếu (3) Điều chỉnh độ nhay hệ thống cho phải xuất pic sắc ký đồ Tiêm dung dịch đối chiếu (1), dung dịch đối chiếu (2) dung dịch thử Phép thử có giá trị độ phân giải pic tương ứng với tạp chất A ramipril sắc ký đồ thu từ dung dịch đối chiếu (1) 3,0; pic sắc kí đồ thu từ dung dịch đối chiếu (3) có tỉ lệ tín hiệu/nhiễu CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL Tổ C – H1K1 CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL Seminar Hóa dược 3; hệ số đối xứng pic sắc ký đồ thu từ dung dịch thử từ 0,8 đến 2,0 Thời gian lưu tạp chất A khoảng 14 phút, ramipril khoảng 18 phút, tạp chất B khoảng 22 phút, toluene khoảng 24 phút, tạp chất C khoảng 26 phút tạp chất D khoảng 28 phút Trên sắc ký đồ thu từ dung dịch thử, diện tích pic tương ứng với tạp chất C nhân với hệ số hiệu chỉnh 2,4 3.4.2 Giới hạn Trên sắc ký đồ thu từ dung dịch thử: Diện tích pic tương ứng với tạp chất A, tạp chất B, tạp chất C tạp chất D khơng lớn diện tích pic sắc ký đồ thu từ dung dịch đối chiếu (2) (0,5%); diện tích pic khác với pic pic tạp chất A, B, C D không lớn 0,2 lần diện tích pic sắc ký đồ thu từ dung dịch đối chiếu (2) (0,1%); tổng diện tích pic trừ pic chính, khơng lớn lần diện tích pic sắc ký đồ thu từ dung dịch đối chiếu (2) (1,0%) Bỏ qua pic có diện tích nhỏ diện tích pic sắc ký đồ thu từ dung dịch đối chiếu (3) 3.4.3 Paladi Không 20 phần triệu Phương pháp quang phổ hấp thụ nguyên tử Dung dịch thử: Hòa tan 0,200 g chế phẩm hỗn hợp dung môi gồm 0,3 thể tích acid nitric (TT) 99,7 thể tích nước để thu dung dich có chứa 0,02 μg, 0,03 μg 0,05 μg paladi/ml, sử dụng dung dịch sau pha Dung dịch mẫu trắng: Hòa tan 0,150 g magnesi nitrat (TT) hỗn hợp dung môi gồm 0,3 thể tích acid nitric (TT) 99,7 thể tích nước pha lỗng thành 100,0 ml với hỗn hợp dung môi CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL Tổ C – H1K1 CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL Seminar Hóa dược Cách tiến hành: Tiêm 20 μl dung dịch thử, dung dịch chuẩn 10 μl dung dịch mẫu trắng Đo độ hấp thụ 247, nm sử dụng đèn cathod rỗng paladi làm nguồn xạ, lị graphit đài truyền quang thích hợp nm 3.4.4 Mất khối lượng làm khô Không q 0,2% (1,000 g; chân khơng hồn tồn, 60oC; 4h) 3.4.5 Tro sulfat Không 0,1% Dùng 1,0 g chế phẩm 3.5 Định lượng Phương pháp đo kiềm Cách tiến hành: Hòa tan 0,300 g chế phẩm 25 ml methanol (TT) thêm 25 ml nước Chuẩn độ dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ), xác định điểm tương đương phương pháp chuẩn độ đo điện thế, song song tiến hành mẫu trắng 1ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ) tương đương 41,65 mg C23H32N2O5 Phương pháp đo phổ tử ngoại (do có nhân thơm) CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL Tổ C – H1K1 CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL CONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRILCONG.THUC TINH.CHAT LIEN.QUAN.cau.TRUC.tac.DUNG.THUOC.dieu.TRI.TANG.HUYET.ap.NHOM.uc.CHE.MEN.CHUYEN.KIEM.NGHIEM.RAMIPRIL