Nghiên cứu ứng dụng phác đồ graall 2005 điều trị bạch cầu cấp dòng lympho người lớn

2 GIỚI THIỆU LUẬN ÁN Đặt vấn đề Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho (BCCDL) bệnh lý ác tính thuộc hệ tạo máu, có nguồn gốc từ tế bào tiền thân tế bào lympho B lympho T BCCDL người lớn chiếm khoảng 20% trường hợp bạch cầu cấp (BCC) ở người lớn Hiện nay, BCCDL ở người lớn cho kết lui bệnh hoàn tồn 80 - 90% thời gian sống khơng bệnh năm 30 - 40% Trên giới, nhiều nghiên cứu liên tục thực nhằm mục đích nâng cao tỷ lệ lui bệnh kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân Nhiều nhóm nghiên cứu Mỹ, Pháp, Đức, Nhật…đã thay đổi phác đồ khác Các phác đồ điều trị cơng gần tương tự Nhóm GRAALL (Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia) vào năm 2005 đề xuất phác đồ GRAALL 2005 bao gồm phác đồ GRAALL 2003 nhóm Ph- phác đồ HyperCVAD + Imatinib nhóm Ph+ Để góp phần tìm hiểu hiệu điều trị phác đồ GRAALL c 2005 bệnh BCCDL người lớn ở Việt Nam, thực luận họ án với mục tiêu sau: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh Y BCCDL người lớn sĩ Nghiên cứu hiệu yếu tố ảnh hưởng đến hiệu ạc điều trị theo phác đồ GRAALL 2005 th Nghiên cứu độc tính số biến chứng qua giai đoạn điều trị phác đồ GRAALL 2005 vă n Tính cấp thiết đề tài Hiện bệnh BCCDL người lớn coi bệnh khó khăn Lu ậ n điều trị Nhiều phác đồ điều trị bệnh áp dụng Các phác đồ cần đánh giá phát yếu tố liên quan đến kết điều trị Phác đồ GRAALL 2005 nước châu Âu sử dụng nhiều Tuy nhiên phác đồ phức tạp, đòi hỏi bác sĩ điều trị bệnh nhân tuân thủ Ở Việt nam chưa có nghiên cứu đánh giá cách kết điều trị phác đồ Vì nghiên cứu để ứng dụng phác đồ GRAALL 2005 điều trị bệnh nhân BCCDL cần thiết Những đóng góp luận án Theo dõi điều trị BCCDL cách có hệ thống, đầy đủ với thời gian năm Cho kết tỷ lệ lui bệnh cao, thời gian sống khả quan, biến chứng độc tính chấp nhận Đặc biệt tìm thấy yếu tố liên quan đến thời gian sống Bố cục luận án: Luận án có 116 trang, bao gồm: đặt vấn đề trang, tổng quan tài liệu 35 trang, đối tượng phương pháp nghiên cứu 11 trang, kết 36 trang, bàn luận 30 trang, kết luận trang kiến nghị trang Có 26 bảng, 37 biểu đồ, hình, sơ đồ 144 tài liệu tham khảo (tiếng Việt 29, tiếng Anh 115) c Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU Lu ậ n vă n th ạc sĩ Y họ 1.1 Điều trị BCCDL người lớn Mặc dù thử nghiệm lâm sàng gần cho thấy có khoảng 65% đến 85% bệnh nhân BCCDL người lớn đạt lui bệnh sau công, nhiên lui bệnh đạt ngắn, đặc biệt ở bệnh nhân lớn tuổi Chiến lược điều trị tập trung vào việc tăng cường hóa trị cơng sau cơng nhiều thuốc hóa trị điều trị dựa vào yếu tố tiên lượng tìm phân tích đa biến Một số yếu tố lâm sàng sinh học chứng minh có giá trị tiên lượng quan trọng ở bệnh nhân BCCDL người lớn là: tuổi, số lượng bạch cầu lúc chẩn đoán, dấu ấn miễn dịch tế bào ác tính, tồn lưu tế bào ác tính sau điều trị, nhiễm sắc thể bất thường tế bào ác tính thời gian đạt lui bệnh hoàn toàn Cho đến năm 1980, BCCDL ở người lớn cho khó chữa khỏi Hơn 30 năm qua, phát triển bật ý, với tiến kỹ thuật miễn dịch tế bào sinh học phân tử giúp chẩn đoán phân loại BCCDL, tiến điều trị hóa trị liệu liều cao ghép tế bào gốc cải thiện đáng kể thời gian sống cho bệnh nhân BCCDL người lớn 1.2 Tình hình nghiên cứu điều trị BCCDL người lớn Bảng 1.1: Tóm tắt nghiên cứu BCCDL người lớn nước Phác đồ Năm CR Tử vong OS Hyper CVAD+ imatinib Ph+, Thomas 2008 93% 2% 49% (3 năm) GRAALL 2003 PhHuguet F 2009 93.5 % 6% 60% (3,5 năm) GRAALL 2003-2005 (T-ALL) Ben AR 2011 92% - 58% (3 năm) CR LALA94, P.C.Dũng BV TMHH 2006 83% CALGB 8811 N.Đ.Văn, BV TMHH 2010 Tử vong/ công Y Năm 25% (3 năm) 87% 45% (2 năm) 80% - 58,6% 0% - ạc Hyper CVAD, N.T L.Hương, BV Bạch Mai 2010 0% Hyper CVAD, N.H.Thanh Viện HHTM TW 2011 n vă n th 6% Lu ậ OS 3.3% sĩ Phác đồ họ c Bảng 1.2: Tóm tắt nghiên cứu BCCDL người lớn nước 1.3 Phác đồ GRAALL 2005 Phác đồ GRAALL 2005 đời tảng kết nhiều nghiên cứu trước Những hiểu biết gần đột biến liên quan đến bệnh xuất ngày nhiều thuốc hóa trị đặc hiệu tạo nên tiền đề cho tiến vượt bậc điều trị bệnh BCCDL người lớn Các phác đồ gần thường kết hợp nhiều thuốc hóa trị liệu khác nhằm ngăn chặn xuất dòng tế bào kháng thuốc, đảm bảo hồi phục bình thường tủy xương tận diệt nhiều tế bào ác tính tồn lưu Hầu hết phác đồ có GRAALL 2005 bao gồm giai đoạn điều trị sau: công, củng cố / tăng cường sau công, trì phịng ngừa xâm lấn thần kinh trung ương Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Tất bệnh nhân chẩn đoán BCCDL từ tháng 09/2009 đến tháng 02/2014 điều trị phác đồ GRAALL 2005 c Bệnh viện truyền máu huyết học (BV TMHH) TPHCM theo họ dõi đến tháng 09/2014 Tổng cộng có 60 bệnh nhân điều trị theo phác đồ Bệnh nhân theo dõi dài 56 tháng, bệnh nhân theo dõi 2.2 Phương pháp nghiên cứu sĩ Y ngắn tháng th 2.1.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh: ạc Nghiên cứu dọc can thiệp lâm sàng, không đối chứng - Bệnh nhân chẩn đoán BCCDL theo WHO 2008 vă n - Tuổi từ 16 đến 59 tuổi, tiền sử khơng có ung thư khác Lu ậ n - Khơng có chống định anthracycline lý tim mạch - Bệnh nhân đồng ý điều trị theo dõi lúc kết thúc nghiên cứu tử vong 2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ: - Đã điều trị trước bởi hóa trị - Bệnh nhân không theo dõi thường xuyên 2.3 Các bước tiến hành 2.3.1 Đánh giá lâm sàng xét nghiệm lúc chẩn đoán - Chẩn đoán xác định bệnh bạch cầu cấp theo WHO 2008 - Phân nhóm nguy theo nhóm GRAALL - Điều trị phác đồ GRAALL 2005 2.3.2 Theo dõi đánh giá kết điều trị 2.3.2.1 Theo dõi điều trị Thăm khám lâm sàng, xét nghiệm huyết đồ, sinh hóa: men gan, ion đồ, creatinin, LDH, acid uric, đường huyết, xét nghiệm đông máu 2-3 lần tuần Giữa ngày 28 ngày 35: huyết đồ, tủy đồ, tồn lưu tế bào ác tính (Minimal Residual Disease - MRD) để đánh giá lui c bệnh, xét nghiệm FISH PCR (nếu lúc chẩn đốn có biến đổi gen) họ Trước đợt củng cố, tăng cường trì: xét nghiệm huyết đồ, Y ion đồ, men gan, chức thận định lượng fibrinogene, tủy đồ sĩ 2.3.2.2 Đánh giá kết điều trị ạc - Tiêu chuẩn đánh giá lui bệnh theo NCCN - Đánh giá tồn lưu tế bào ác tính tối thiểu sau điều trị cơng th phương pháp máy đếm tế bào dịng chảy (với nhóm khơng có vă n biến đổi gen) phương pháp sinh học phân tử (FISH, RT-PCR) (với nhóm có biến đổi gen) Lu ậ n - Đánh giá độc tính huyết học không huyết học theo NCI 2.3.3 Thu thập xử lý số liệu Các số liệu ghi nhận hồ sơ bệnh án điền vào phiếu thu thập số liệu Sử dụng phần mềm vi tính SPSS 16.0 FOR WINDOW để xử lý phân tích số liệu Với độ tin cậy 95%, ngưỡng p = 0.05 chọn có ý nghĩa thống kê Khảo sát thời gian sống toàn (Overall Survival - OS) thời gian sống không bệnh (Disease Free Survival - DFS) test Kaplan-Meier Khảo sát mối quan hệ biến test: Pearson Chi - Square, kiểm định F qua bảng ANOVA, kiểm định t độc lập, kiểm định t ghép cặp 2.4 Khía cạnh đạo đức đề tài Nghiên cứu tiến hành BV TMHH TP HCM phác đồ GRAALL 2005 hội đồng đạo đức bệnh viện chấp thuận Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân nghiên cứu 3.2.1 Đặc điểm chung bệnh nhân nghiên cứu họ c Trong thời gian nghiên cứu thu nhận 60 bệnh nhân (32 nam, 28 nữ) điều trị theo phác đồ GRAALL 2005 Tỷ lệ Y nam nữ 1: 0,9.Tuổi trung bình 35 tuổi (16 – 59 tuổi), sĩ nhiều nhóm từ 20-24 tuổi Đối với nhóm BCCDL Ph+ (n=20): ạc tuổi trung bình 38 tuổi (giới hạn: 20-58 tuổi) 3.2.2 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân nghiên cứu th Lý vào viện thường gặp nghiên cứu thiếu máu 19 vă n bệnh nhân (chiếm 31,7%) gan- lách- hạch to 14 bệnh nhân (chiếm 23,3%) Đặc điểm lâm sàng biểu nhiều vào thời điểm bệnh Lu ậ n nhân chẩn đoán xác định: thiếu máu 54 bệnh nhân (chiếm 90%), sốt nhiễm trùng 39 bệnh nhân (chiếm 65%) Có 16 trường hợp (26,7%) u trung thất thuộc BCCDL-T Một bệnh nhân bạch cầu cấp dịng lympho T có xâm lấn màng tim, màng phổi 3.2.3 Đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân nghiên cứu Có 40% bệnh nhân nghiên cứu có số lượng bạch cầu tăng cao (>100 x 109/L) lúc chẩn đốn Trong có trường hợp (chiếm 13,3%) có số lượng bạch cầu tăng cao ở mức độ cấp cứu (> 300 x 109/L) Bệnh nhân có số lượng tiểu cầu < 20 x 109/L lúc chẩn đốn 40% Có phần tư bệnh nhân nhập viện tình trạng thiếu máu nặng (Hb< 6g/dL) Các rối loạn sinh hóa thường gặp lúc chẩn đoán gồm: tăng LDH 37 bệnh nhân (chiếm 61,7%), tăng men gan 23 bệnh nhân (chiếm 38,3%) Chẩn đốn hình thái BCCDL thể L2 theo phân loại FAB ghi nhận nhiều nghiên cứu (chiếm 93,3%) Về dấu ấn miễn dịch, dạng Common B-ALL chiếm nhiều nhóm BCCDL-B (30/43 bệnh nhân) Trong nhóm BCCDL-T, dạng common T-ALL gặp nhiều (14/17 bệnh nhân) Số trường hợp có họ c biểu dấu ấn dịng tủy 22 bệnh nhân (chiếm 36,7%) Về di truyền tế bào, nhóm BCCDL Ph(-) (n=40) có bệnh Y nhân có t(4;11), bệnh nhân có t(1;19), bệnh nhân có t(12;21), sĩ bệnh nhân đa bội, bệnh nhân thiểu bội, bệnh nhân khác chưa ạc thấy bất thường di truyền tế bào Trong nhóm BCCDL Ph(+) (n=20), tất bệnh nhân biểu chuyển đoạn t(9;22) Tuy th nhiên, xét đến kiểu tổ hợp gen BCR-ABL, phần lớn bệnh vă n nhân biểu kiểu minor BCR-ABL: e1a2 Đa số bệnh nhân Lu ậ n nghiên cứu có đặc điểm dịch não tủy CNS1 lúc chẩn đốn (khơng có blast dịch não tủy) Bệnh nhân nghiên cứu thuộc nhóm nguy cao chiếm tỷ lệ cao (68,3%) 3.2 Hiệu số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu điều trị 3.2.1 Đáp ứng sau điều trị công 3.2.1.1 Đáp ứng sau điều trị công tất bệnh nhân nghiên cứu Có 60 bệnh nhân điều trị cơng theo phác đồ GRAALL 2005: 40 bệnh nhân thuộc nhóm BCCDL Ph(-) 20 bệnh nhân thuộc nhóm BCCDL Ph(+) Tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn kể điều trị cứu vớt sau công 95% (bao gồm 91,7% đạt lui bệnh sau đợt hóa trị liệu 3,3% đạt lui bệnh sau bổ sung hóa trị cứu vớt) Tất bệnh nhân nhóm BCCDL Ph(+) đạt lui bệnh sau điều trị cơng Trong đó, có 87,5% bệnh nhân nhóm BCCDL Ph(-) đạt đáp ứng 5% trường hợp đạt lui bệnh sau bổ sung hóa trị liệu cứu vớt Sau giai đoạn cơng, khơng có bệnh nhân thuộc nhóm c BCCDL Ph(+) tử vong Tỷ lệ tử vong nhóm BCCDL Ph(-) họ 7,5% Có bệnh nhân BCCDL Ph(-) tử vong giai đoạn công (chiếm 7,5%) Y 3.2.1.2 Đánh giá tồn lưu tế bào ác tính kỹ thuật tế bào dịng chảy sĩ Sau điều trị cơng, kỹ thuật tế bào dịng chảy dùng để ạc đánh giá tồn lưu tế bào ác tính ở nhóm bệnh nhân BCCDL Ph(-) (37 th bệnh nhân) Sau điều trị công bệnh nhân BCCDL Ph(-) thuộc nhóm nguy thấp tái phát bệnh chiếm 18,9%, nguy thấp Lu ậ n vă n chiếm 56,8%, nguy trung bình nguy cao chiếm 24,3% 10 Một bệnh nhân không đạt lui bệnh hồn tồn sau giai đoạn cơng, u trung thất Bệnh nhân tiếp tục điều trị cứu vớt để đưa đến lui bệnh, tồn lưu tế bào ác tính tối thiểu cịn cao (1,056%) nên bệnh nhân ghép đồng loại tế bào gốc tạo máu từ em gái Kết mảnh ghép mọc tốt, nhiên bệnh nhân tái phát sau ghép 20 tháng tử vong sau 25 tháng 3.2.1.3 Đánh giá tồn lưu tế bào ác tính kỹ thuật di truyền tế bào sinh học phân tử sau điều trị công Kỹ thuật di truyền tế bào (FISH) sinh học phân tử (RT-PCR) dùng để đánh giá tồn lưu tế bào ác tính sau điều trị công ở tất bệnh nhân nhóm BCCDL Ph(+) số bệnh nhân BCCDL Ph(-) có đột biến đặc hiệu t(4;11), t(1;19), t(12,21) Sau điều trị công, tất bệnh nhân đạt đáp ứng di truyền tế bào hoàn toàn (FISH) Tuy nhiên, có 90% bệnh nhân thuộc nhóm BCCDL Ph(+) 66,7% bệnh nhân thuộc nhóm đột biến t(1;19) với tổ hợp gen EA2-PBX1 đạt đáp ứng sinh học phân tử (RT-PCR) họ c 3.2.2 Đánh giá thời gian sống Thời gian sống tất bệnh nhân nghiên cứu: Lu ậ n vă n th ạc sĩ Y Biểu đồ 3.1: Kaplan Meier biểu diễn thời gian sống toàn tất bệnh nhân nghiên cứu 11 Biểu đồ 3.2: Kaplan Meier biểu diễn thời gian sống không bệnh tất bệnh nhân nghiên cứu Biểu đồ 3.3: Kaplan Meier biểu diễn thời gian sống tồn nhóm BCCDL-B và-T th ạc sĩ Y họ c Biểu đồ 3.4: Kaplan Meier biểu diễn thời gian sống tồn nhóm BCCDL Ph+ Ph- Thời gian sống toàn (OS) thời gian sống khơng bệnh (DFS) vă n trung bình tất bệnh nhân nghiên cứu 35,6± 3,3 tháng 32,3± 3,3 tháng Tỷ lệ sống tồn tỷ lệ sống khơng Lu ậ n bệnh sau năm 49% 41%