Khảo sát nồng độ methotrexate trong điều trị bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em với phác đồ có methotrexate liều cao

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH  LÊ THỊ HẠNH HOA KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ METHOTREXATE TRONG ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO TRẺ EM VỚI PHÁC ĐỒ CÓ METHOTREXATE LIỀU CAO LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ Chuyên ngành: Huyết Học – Truyền Máu Mã số: NT 62 72 25 01 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS HUỲNH NGHĨA TP HỒ CHÍ MINH - NĂM 2018 TP HỒ CHÍ MINH - NĂM 2018 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa công bố cơng trình Ngày 30 tháng 08 năm 2018 Ký tên học viên Lê Thị Hạnh Hoa MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG……………………………………………………………… vi DANH MỤC BIỂU ĐỒ……………………………………………………………vii DANH MỤC HÌNH……………………………………………………………….viii DANH MỤC SƠ ĐỒ……………………………………………………………….ix DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT……………………………………………….x ĐẶT VẤN ĐỀ………………………………………………………………………1 CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU…………………………………………….4 1.1 Tổng quan bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em………………………… 1.1.1 Dịch tễ…………………………………………………………………… 1.1.2 Nguyên nhân……………………………………………………………….4 1.1.2.1 Yếu tố nguy không liên quan di truyền………………………… 1.1.2.2 Yếu tố nguy liên quan đến di truyền…………………………… 1.1.3 Đặc điểm lâm sàng bệnh bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em………….5 1.1.3.1 Triệu chứng toàn thể………………………………………… …… 1.1.3.2 Triệu chứng xâm nhập tủy xương…………………………………….5 1.1.3.3 Triệu chứng xâm nhập quan tủy xương……………… 1.1.4 Đặc điểm cận lâm sàng bệnh bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em…… 1.1.4.1 Huyết đồ……………………………………………….…………… 1.1.4.2 Tủy đồ……………………………………………………………….7 1.1.4.3 Bất thường nhiễm sắc thể bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em 1.1.4.4 Dấu ấn miễn dịch tế bào…………………………………………… 1.1.5 Điều trị bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em……………………………….11 1.1.5.1 Mục đích hóa trị ……………………………………………….… 11 1.1.5.2 Làm để có phác đồ tối ưu hóa…………………………11 1.1.5.3 Điều trị phòng ngừa tổn thương hệ thần kinh trung ương………11 1.1.6 Giới thiệu sơ lược phác đồ FRALLE 2000……………………………12 1.1.6.1 Nhóm A: nguy chuẩn……………………………………………12 1.1.6.2 Nhóm B: nguy cao………………………………………………14 1.1.6.3 Nhóm T: nguy cao………………………………………………17 1.2 Tổng quan Methotrexate………………………………………… …….19 1.2.1 Lịch sử……………………………………………………………………19 1.2.2 Cơ chế tác động………………………………………………………… 19 1.2.3 Độc tính Methotrexate liều cao………………………………………22 1.2.3.1 Tổn thương thận cấp……………………………………………… 22 1.2.3.2 Độc tính gan………………………………………………………23 1.2.3.3 Độc tính thần kinh………………………………………………… 24 1.2.3.4 Ảnh hưởng niêm mạc……………………………………………….24 1.1.3.5 Suy tủy………………………………………… ………………… 25 1.3 Tổng quan Acid Folinic………………………………………… 25 1.3.1 Cơ chế tác dụng Acid Folinic……………………………………… 26 1.3.2 Dược động học số lưu ý dùng Acid Folinic………………… 26 1.3.3 Liều dùng.……………………………………………………………… 27 1.3.4 Khi bắt đầu sử dụng Acid Folinic liều hợp lí?.… 28 1.4 Một số nghiên cứu giới Methotrexate liều cao giải cứu Acid Folinic………………………………………………………………………… 29 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU………………31 2.1 Thiết kế nghiên cứu ……………………………………………………… 31 2.2 Đối tượng nghiên cứu……………………………………………… 31 2.2.1 Dân số đích……………………………………………………………….31 2.2.2 Dân số nghiên cứu……………………………………………………… 31 2.2.3 Cỡ mẫu……………………………………………………………………31 2.2.4 Chọn mẫu nghiên cứu…………………………………………………… 31 2.2.4.1 Tiêu chuẩn chọn mẫu………………………………………………… 31 2.2.4.2 Tiêu chí loại trừ…………………………………………………………32 2.3 Các bước tiến hành nghiên cứu…………………………………………… 32 2.4 Sơ đồ nghiên cứu………………………………………………………… 33 2.5 Phương pháp thu thập xử lí số liệu …………………………………….34 2.5.1 Nguồn số liệu…………………………………………………………….34 2.5.2 Định nghĩa biến số nghiên cứu……………………………………….34 2.5.3 Liều thuốc giải Acid Folinic khoa Nhi BVTMHH……………………35 2.5.4 Quy trình lấy, xử lí lưu trữ mẫu xét nghiệm………………………… 36 2.5.5 Xử lý phân tích kết quả……………………………………………… 37 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU………………………………………….39 3.1 Đặc điểm dịch tể bệnh học bệnh nhân nhóm nghiên cứu…… 39 3.1.1 Tuổi ………………………………………………………………………39 3.1.2 Giới tính………………………………………………………………… 40 3.1.3 Nhóm bệnh phân nhóm nguy cơ………………………………………40 3.2 Kết khảo sát biến thiên nồng độ MTX…………………………… 44 3.2.1 Tình trạng khảo sát nồng độ MTX máu sau điều trị MTX liều cao thời điểm 24 giờ, 48 giờ, 72 giờ, 96 sau 96 giờ…………………… 44 3.2.2 Sự biến thiên nồng độ MTX máu sau điều trị MTX liều cao thời điểm 24 giờ, 48 giờ, 72 96 …………………………………… 44 3.2.3 Mối liên quan nồng độ MTX thời điểm với yếu tố tuổi, giới, phân nhóm điều trị, giai đoạn điều trị, nồng độ creatinin huyết thanh……46 3.2.3.1 Tuổi……………………………………………………………… 46 3.2.3.2 Giới tính……………………………………………………………47 3.2.3.3 Phân nhóm điều trị…………………………………………………48 3.2.3.4 Giai đoạn điều trị………………………………………………… 49 3.2.3.5 Nồng độ creatinin huyết thanh…………………………………… 50 3.3 Kết khảo sát biến chứng xảy sau sử dụng MTX liều cao……….52 3.3.1 Tổn thương thận………………………………………………………….52 3.3.2 Độc tính gan………………………………………………………………52 3.3.3 Loét miệng……………………………………………………………… 53 3.3.4 Suy tủy……………………………………………………………………53 3.3.4.1 Giảm bạch cầu hạt………………………………………………….53 3.3.4.2 Giảm tiểu cầu………………………………………………………54 3.3.5 Thời điểm xảy biến chứng sau sử dụng MTX liều cao…………….55 3.4 Mối liên quan biến chứng thường gặp với nồng độ MTX máu số lần sử dụng MTX liều cao……………………………………………… 56 3.4.1 Mối liên quan biến chứng thường gặp với nồng độ MTX máu…………………………………………………………………………… 56 3.4.2 Mối liên quan biến chứng thường gặp số lần sử dụng MTX liều cao……………………………………………………………………………….57 CHƯƠNG BÀN LUẬN…………………………………………………………58 4.1 Đặc điểm dịch tễ bệnh học nhóm bệnh nhân nghiên cứu……… 58 4.1.1 Tuổi……………………………………………………………………….58 4.1.2 Giới tính………………………………………………………………… 58 4.1.3 Nhóm bệnh phân nhóm điều trị ………………………………………59 4.1.4 Giai đoạn điều trị…………………………………………………………59 4.1.5 Số lần sử dụng MTX liều cao lặp lại…………………………………… 60 4.2 Sự biến thiên nồng độ MTX thời điểm khảo sát có mối liên quan với yếu tố khác…………………………………………………………… 60 4.2.1 Sự biến thiên nồng độ MTX thời điểm khảo sát có giải cứu Acid Folinic………………………………………………………………………… 60 4.2.2 Mối liên quan nồng độ MTX thời điểm với yếu tố tuổi, giới, phân nhóm điều trị, giai đoạn điều trị, nồng độ creatinin huyết thanh…….62 4.2.2.1 Tuổi…………………………………………………………………62 4.2.2.2 Giới tính……………………………………………………………63 4.2.2.3 Phân nhóm điều trị…………………………………………………63 4.2.2.4 Giai đoạn điều trị………………………………………………… 64 4.2.2.5 Nồng độ creatinin huyết thanh…………………………………… 64 4.3 Biến chứng MTX liều cao………………………………………… .65 4.3.1 Tổn thương thận………………………………………………………… 65 4.3.2 Độc tính gan………………………………………………………………65 4.3.3 Loét miệng……………………………………………………………… 66 4.3.4 Suy tủy……………………………………………………………………66 4.3.5 Thời điểm xảy biến chứng sau sử dụng MTX liều cao……………67 4.4 Mối liên quan biến chứng thường gặp với nồng độ MTX máu số lần sử dụng MTX liều cao……………………………………………… 67 4.4.1 Mối liên quan biến chứng thường gặp nồng độ MTX……… 67 4.4.2 Mối liên quan biến chứng thường gặp số lần sử dụng MTX liều cao……………………………………………………………………………….68 4.5 Giới hạn đề tài………………………………………………………….69 CHƯƠNG KẾT LUẬN………………………………………………………….70 KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………… 72 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC .vi DANH MỤC BẢNG Trang Bảng 1.1 Phân loại hình thái tế bào học BCCDL theo FAB………………………… Bảng 1.2 Các bất thường NST BCCDL ………………………… Bảng 1.3 Phân nhóm B1 B2 vào ngày 21 hóa trị liệu…………………………15 Bảng 1.4 Phân nhóm T1 T2 vào ngày 21 hóa trị …………………………… 17 Bảng 1.5 Bảng phân độ tổn thương thận cấp……………………………………… 23 Bảng 1.6 Một số nghiên cứu thời gian bắt đầu dùng AF sau truyền MTX……27 Bảng 2.7 Liều lượng thuốc giải Acide Folinique…………………………………… 36 Bảng 3.8 Phân nhóm điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho theo phác đồ FRALLE 2000 ……………………………………………………………………………………41 Bảng 3.9 Giai đoạn điều trị có MTX liều cao phân nhóm nguy …………….42 Bảng 3.10 Mối liên quan số lần sử dụng MTX lặp lại nồng độ MTX thời điểm khảo sát………………………………………………………………………… 43 Bảng 3.11 Nồng độ MTX (µmol/L) thời điểm 24 giờ, 48 giờ, 72 giờ, 96 44 Bảng 3.12 Mối liên quan nhóm tuổi nồng độ MTX thời điểm ……….46 Bảng 3.13 Mối liên quan giới tính nồng độ MTX thời điểm …………47 Bảng 3.14 Mối liên quan nồng độ MTX phân nhóm BCCDL ……………….48 Bảng 3.15 Mối liên quan nồng độ MTX khảo sát thời điểm giai đoạn điều trị bệnh 49 Bảng 3.16 Nồng độ creatinin trung bình thời điểm trước truyền MTX, 24 giờ, 48 giờ, 72 giờ, 96 sau truyền MTX 50 Bảng 3.17 Tổn thương thận 52 Bảng 3.18 Tình trạng loét miệng 53 Bảng 3.19 Mối liên quan độc tính gan giảm bạch cầu hạt với nồng độ MTX thời điểm khảo sát…………………………………………………………………56 Bảng 3.20 Mối liên quan độc tính gan giảm bạch cầu hạt với số lần sử dụng MTX liều cao………………………………………………………………………….57 vii DANH MỤC BIỂU ĐỒ Trang Biểu đồ 1.1 Hướng dẫn dược động học Acid Folinic giải cứu dựa nồng độ Methotrexate huyết sau truyền Methotrexate liều cao…………………………28 Biểu đồ 3.2 Phân loại theo nhóm tuổi……………………………………………… 39 Biểu đồ 3.3 Phân nhóm theo giới tính……………………………………………… 40 Biểu đồ 3.4 Phân loại theo BCCDL………………………………………………… 41 Biểu đồ 3.5 Tỉ lệ khảo sát nồng độ MTX máu sau điều trị MTX liều cao thời điểm 24 giờ, 48 giờ, 72 giờ, 96 sau 96 giờ……………………………… 44 Biểu đồ 3.6 Sự biến thiên nồng độ MTX thời điểm khảo sát…………………45 Biểu đồ 3.7 Mối liên quan nồng độ MTX thời điểm 48 giờ, 72 giờ, 96 tỉ lệ creatinin thời điểm 24 giờ/creatinin trước truyền MTX……………………………51 Biểu đồ 3.8 Độc tính gan…………………………………………………………… 52 Biểu đồ 3.9 Tình trạng giảm bạch cầu hạt…………………………………………….53 Biểu đồ 3.10 Giảm tiểu cầu………………………………………………………… 54 Biểu đồ 3.11 Thời điểm xảy biến chứng sau sử dụng MTX liều cao………….55 viii DANH MỤC HÌNH Trang Hình 1.1 Phân loại BCCDL theo FAB …………………………………………………8 Hình 1.2 Cơ chế tác động Methotrexate.……………………………………… 21 Hình 1.3 Cơ chế tác dụng Methotrexate Acid Folinic……………………… 26 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh 66 thường (tức tổn thương gan từ độ trở lên theo nghiên cứu nhóm chúng tơi)  Nghiên cứu tác giả M Mashadi [30] ghi nhận 46,9% trường hợp có độc tính gan, có tổn thương gan mức độ nhẹ 4.3.3 Loét miệng Khi khảo sát y văn tác giả khác nhận thấy loét miệng biến chứng thường gặp bệnh nhân sử dụng MTX liều cao Nghiên cứu tác giả Sormin Ara Ferdousi [18] ghi nhận 56,2% trường hợp loét miệng, Maguma T [42] cộng (49% trường hợp, 40% trường hợp loét miệng độ độ 2, 9% trường hợp độ 3), Rask C cộng (52% trường hợp) [47] Tuy nhiên, nghiên cứu nhóm chúng tơi ghi nhận 4,9% trường hợp bị loét miệng Sự khác biệt giới hạn nghiên cứu nghiên cứu hồi cứu, ghi nhận hồ sơ bệnh án dẫn đến việc thiếu thông tin để xác định 4.3.4 Suy tủy Từ biểu đồ 3.9, nhận thấy biến chứng giảm bạch cầu hạt biến chứng thường gặp Có 99 trường hợp (44%) có giảm bạch cầu hạt sau điều trị MTX liều cao Trong nghiên cứu chúng tơi, nhận thấy có 62 trường hợp có bạch cầu hạt trung tính giảm 1000/mm3, chiếm 63 % tổng số trường hợp giảm bạch cầu đặc biệt 24 trường hợp có bạch cầu hạt trung tính giảm 500/mm3, chiếm 24% tổng số giảm bạch cầu Tình trạng giảm bạch cầu hạt trung tính có ý nghĩa lâm sàng nguy nhiễm trùng xảy Ngược lại, chúng tơi ghi nhận trường hợp giảm tiểu cầu, có 25 trường hợp có tiểu cầu < 100.000/mm3 (11,1%), trường hợp tiểu cầu từ 20.000 – 50.000/ mm3 (2,2%) Khảo sát y văn số tác giả, chúng tơi nhận thấy có tương đồng với nghiên cứu chúng tôi:  Theo nghiên cứu Sun cộng [42] tất trẻ em bị ức chế tủy xương, 93,3% bị giảm bạch cầu hạt Các tác dụng phụ nghiêm trọng Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh 67 thấy hệ thống máu hệ tiêu hóa So với nhóm 3mg / m2 MTX, nhóm MTX liều cao 5000mg/m2 có nồng độ MTX huyết tương 24 cao đáng kể, giảm đáng kể lượng hemoglobin số lượng tiểu cầu tỷ lệ mắc viêm niêm mạc miệng, protein niệu triệu chứng da cao (P 0,05 Chúng thấy tương tự với kết nghiên cứu tác giả sau:  Nghiên cứu tác giả Zeynep Canan Ozdemir [59] 48 trẻ em BCCDL , trẻ điều trị chu kì MTX liều cao cho thấy nồng độ MTX thời điểm 42 nhóm bệnh nhân có độc tính gan suy tủy với nhóm bệnh nhân khơng có biến chứng khơng có khác biệt  Nghiên cứu Holmboe [19] cộng bệnh nhân ung thư xương điều trị MTX liều cao cho thấy có mối liên quan nồng độ đỉnh alanine transaminase 7-OH MTX Tuy nhiên, không thấy liên quan nồng độ MTX alanine transaminase  Tác giả Csordas [15]và cộng khơng thấy tương quan độc tính tủy xương nồng độ MTX Nghiên cứu không thấy mối tương quan nồng độ 7-OH MTX với độc tính gan hay độc tính tủy xương  Tuy nhiên, theo nghiên cứu Rask cộng [47]nồng độ cao MTX kéo dài yếu tố nguy việc tăng nồng độ alanine transaminase máu 4.4.2 Mối liên quan biến chứng thường gặp số lần sử dụng MTX liều cao Từ bảng 3.20 cho thấy tỉ lệ độc tính gan nhóm đối tượng sử dụng MTX lần đầu cao nhóm đối tượng sử dụng MTX từ lần trở đi, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,04 < 0,05) Ngược lại tỉ lệ giảm bạch cầu hạt nhóm đối tượng sử dụng MTX lần đầu thấp nhóm đối tượng sử dụng MTX từ lần trở đi, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,003 < 0,05) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh 69 Tác giả Zeyney Canan Ozdemir [59] cộng nghiên cứu 48 bệnh nhi BCCDL điều trị với MTX liều 1g, 3g 5g Trong nhóm điều trị MTX liều 5g/m2 độc tính suy tủy tăng dần qua lần sử dụng MTX Lí giải tác giả cho điều độc tính tế bào MTX – MP tăng dần theo liều tích lũy Ngược lại, độc tính gan giảm sau lần sử dụng liên quan đến tăng nồng độ folate máu việc lặp lại liều giải cứu leucovorin sử dụng MTX liều cao 4.5 Giới hạn đề tài  Sai lệch thơng tin xảy hình thức thu thập thơng tin thông qua bệnh án  Bệnh BCCDL-T chiếm tỷ lệ thấp thời gian thực nghiên cứu có giới hạn nên số trường hợp BCCDL-T chưa thể rõ phân tích thống kê  Nghiên cứu nghiên cứu hồi cứu nên thơng tin lâm sàng khó xác định Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh 70 CHƯƠNG KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 63 bệnh nhi bệnh bạch cầu cấp dòng lympho BVTMHH TP.HCM với tổng cộng 225 lượt sử dụng MTX liều cao, rút số kết luận sau: Về biến thiên nồng độ MTX  Sự biến thiên nồng độ MTX huyết tương thời điểm 24 giờ, 48 giờ, 72 giờ, 96 sau truyền MTX liều cao theo khuynh hướng giảm dần theo thời gian Đạt mức cao 24 sau truyền (136 ± 100 µmol/L, với khoảng trung vị 107,2 (75,7 – 177) µmol/L), giảm mạnh từ 24 đến 48 (0,403 ± 1,12 µmol/L, với khoảng trung vị 0,228 (0,165 – 0,357 µmol/L) Thấp 96 sau truyền với nồng độ MTX 0,05 µmol/L, khơng cịn khả gây hại cho thể  Nồng độ MTX trung bình huyết tương thời điểm 24 giờ, 48 giờ, 72 96 nhóm trẻ em từ 10 tuổi trở lên cao nhóm trẻ em 10 tuổi  Sự biến thiên nồng độ MTX trung bình máu thời điểm 48 72 nhóm đối tượng điều trị giai đoạn củng cố cao giai đoạn trung gian  Tỉ số nồng độ creatinin thời điểm 24 sau truyền MTX creatinin trước truyền MTX có tương quan với nồng độ MTX thời điểm 48 giờ, 72 96 Về biến chứng MTX liều cao có giải cứu với acid folinic  Tổn thương thận xảy (1,8%), xảy thời điểm từ 24 sau truyền MTX  Độc tính gan thường gặp (63,1%), nhiên đa số tổn thương mức độ nhẹ (55,6%), mức độ nặng có 7,5 %, xảy thời điểm nào, thường xảy nhiều thời điểm 72 sau truyền MTX Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh 71  Loét miệng gặp (3,9%), xảy thời điểm từ ngày thứ sau truyền MTX  Tình trạng suy tủy xảy từ ngày thứ sau điều trị, thường gặp từ ngày thứ Trong tình trạng giảm bạch cầu hạt thường gặp (44%), đặc biệt bạch cầu hạt < 1000/mm3 chiếm 27,5%, bạch cầu hạt < 500/ mm3 chiếm 10,6% Giảm tiểu cầu xảy (11,1%) Về mối liên quan biến chứng nồng độ MTX liều cao  Các biến chứng thường gặp độc tính gan giảm bạch cầu hạt có mối tương quan khơng chặt chẽ với nồng độ MTX  Độc tính gan thường giảm sau lần sử dụng MTX đầu tiên, ngược lại tình trạng suy tủy thường tăng lên theo số lần sử dụng MTX Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh 72 KIẾN NGHỊ Từ kết đưa kiến nghị sau:  Cần triển khai xác định nồng độ MTX thường quy thời điểm 24 giờ, 48 giờ, 72 96 sở điều trị BCCDL có sử dụng phác đồ điều trị MTX liều cao để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân  Bệnh nhi 10 tuổi có nồng độ MTX cao nên cần ý theo dõi nồng độ MTX với nhóm  Cần theo dõi nồng độ creatinin trước truyền thời điểm 24 sau truyền MTX để đánh giá sớm nồng độ MTX thời điểm 48 giờ, 72 giờ, 96 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Trần Văn Bé (1998) Lâm sàng huyết học, Nhà Xuất Bản Y Học, TP hồ Chí Minh, 153-164 Nguyễn Tấn Bỉnh (2016) Bệnh lý huyết học lâm sàng điều trị, Nhà xuất Y học TP Hồ Chí Minh, 285 Nguyễn Tấn Bỉnh (2016) Phác đồ điều trị bệnh lý huyết học, Nhà xuất y học TP Hồ Chí Minh, 239-281 Trần Thị Thu Hiền, Võ Thị Thanh Trúc, Phù Chí Dũng (2015), "Đánh giá biến chứng L-asparaginase điều trị bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em phác đồ FRALLE 2000", Tạp chí y học TP Hồ Chí Minh, 19, (4), 116 Nguyễn Thị Mai Hương (2015) "Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm đánh giá kết điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho nhóm nguy cao trẻ em theo phác đồ CCG 1961", Luận văn Thạc sỹ Nhi khoa, Đại học Y Hà Nội Hoàng Anh Vũ, Phan Thị Xinh (2017) "Sinh bệnh học phân tử bệnh bạch cầu cấp dòng lympho" Sinh bệnh học phân tử bệnh lý huyết học ác tính NXB Y học, TP Hồ Chí Minh, 68-84 Tiếng Anh A.V.Hofbrand, Paul A.H Moss (2011) Esential Haematology, 223-232 Abrey L E, DeAngelis L.M., Yahalom J (1998) "Long-term survival in primary CNS lymphoma" J Clin Oncol, 16, (3), 859-63 Ackland S P, Schilsky R.L (1987) "High-dose methotrexate: a critical reappraisal" J Clin Oncol, 5, (12), 2017-31 10 Ajay Vora (2015) Childhood acute lymphoblastic leukaemia Postgraduate Haematology IN A Victor Hoffbrand, Douglas R Higgs, David M Keeling, Atul B Mehta (Eds.) Postgraduate Haematology Wiley blackwell, United Kingdom, 384-398 11 Arico M, Schrappe M., Hunger S.P., et al (2010) "Clinical outcome of children with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia treated between 1995 and 2005" J Clin Oncol, 28, (31), 4755-61 12 Asselin BL, Devidas M, et al (2011) "Effectiveness of high-dose methotrexate in T-cell lymphoblastic leukemia and advanced-stage lymphoblastic lymphoma: a randomized study by the Children's Oncology Group (POG 9404)" Blood, 118, (4), 874-83 13 Caroll WL., Bhojwani D., Min DJ., et al (2003) "Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia" Hematology 14 Cronstein BN, D Naime, E Ostad (1993) "The antiinflammatory mechanism of methotrexate Increased adenosine release at inflamed sites diminishes Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh leukocyte accumulation in an in vivo model of inflammation" J Clin Invest, 92, (6), 2675-82 15 Csordas , Hegyi M, Eipel O.T, et al (2013) "Comparison of pharmacokinetics and toxicity after high-dose methotrexate treatments in children with acute lymphoblastic leukemia" Anticancer Drugs, 24, (2), 189-97 16 Chiaretti S., Zini G., Bassan R (2014) "Diagnosis and subclassification of acute lymphoblastic leukemia" Mediterr J Hematol Infect Dis, 6, (1), e2014073 17 Christensen AM, Pauley J.L., et al (2012) "Resumption of high-dose methotrexate after acute kidney injury and glucarpidase use in pediatric oncology patients" Cancer, 118, (17), 4321-30 Ferdousi S A, Akhter A., Nahar K., et al (2017), "High dose Methotrexate and leucovorin rescuce therapy in childhood malignancies: Experience in resource limited country", Bangladesh J Child Health, 41, (1), 15-23 18 Goodsell DS (1999) "The molecular perspective: methotrexate" Oncologist, 4, (4), 340-1 19 Holmboe L., Andersen AM, et al (2012), "High dose methotrexate chemotherapy: pharmacokinetics, folate and toxicity in osteosarcoma patients", Br J Clin Pharmacol, 73,(1), 106-14 20 Holmfeldt L, L Wei, E Diaz-Flores, M Walsh, et al (2013) "The genomic landscape of hypodiploid acute lymphoblastic leukemia" Nat Genet, 45, (3), 242-52 21 Howard S C, J McCormick, C H Pui, R K Buddington, R D Harvey (2016) "Preventing and Managing Toxicities of High-Dose Methotrexate" Oncologist, 21, (12), 1471-1482 22 Janossy, G., E Coustan-Smith, D Campana (1989) "The reliability of cytoplasmic CD3 and CD22 antigen expression in the immunodiagnosis of acute leukemia: a study of 500 cases" Leukemia, 3, (3), 170-81 23 Jönsson P, (2008), "Aspects on optimisation of High Dose Methotrexate treatment in children with Acute Lymphoblastic Leukaemia Clinical and Experimental Pharmacology", Lund University 24 Kager L, T Lion, A Attarbaschi, et al (2007) "Incidence and outcome of TCF3-PBX1-positive acute lymphoblastic leukemia in Austrian children" Haematologica, 92, (11), 1561-4 25 Kotnik B F, J Jazbec, P B Grabar, C Rodriguez-Antona, V Dolzan (2017) "Association between SLC19A1 Gene Polymorphism and High Dose Methotrexate Toxicity in Childhood Acute Lymphoblastic Leukaemia and Non Hodgkin Malignant Lymphoma: Introducing a Haplotype based Approach" Radiol Oncol, 51, (4), 455-462 26 Lennard L (1999) "Therapeutic drug monitoring of antimetabolic cytotoxic drugs" Br J Clin Pharmacol, 47, (2), 131-43 27 Li, X R Wang, X W Zhai, H S Wang, et al (2015) "Association of SLCO1B1 gene polymorphisms with toxicity response of high dose Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh methotrexate chemotherapy in childhood acute lymphoblastic leukemia" Int J Clin Exp Med, 8, (4), 6109-13 29 Lonnerholm G, M G Valsecchi, P De Lorenzo, et al (2009) "Pharmacokinetics of high-dose methotrexate in infants treated for acute lymphoblastic leukemia" Pediatr Blood Cancer, 52, (5), 596-601 30 Mahoney DH, J J Shuster, R Nitschke, et al (1998) "Acute neurotoxicity in children with B-precursor acute lymphoid leukemia: an association with intermediate-dose intravenous methotrexate and intrathecal triple therapy a Pediatric Oncology Group study" J Clin Oncol, 16, (5), 1712-22 31 Martelli N, O Mathieu, G Margueritte, et al (2011) "Methotrexate pharmacokinetics in childhood acute lymphoblastic leukaemia: a prognostic value?" J Clin Pharm Ther, 36, (2), 237-45 32 Masahito T., M Gosho, T Mori, et al (2014), "Statistical Analysis of relation between plasma methotrexate concentration and toxicity in high dose methotrexate therapy of childhood non Hodgkin lymphoma", Pediatric Blood and Cancer, 62 , (2), 279-284 33 Meyer M, F R Miller, M J Rowen, et al (1950) "Treatment of acute leukemia with amethopterin (4-amino, 10-methyl pteroyl glutamic acid)" Acta Haematol, 4, (3), 157-67 34 Moorman A V, L Chilton, J Wilkinson, H M Ensor, N Bown, S J Proctor (2010) "A population-based cytogenetic study of adults with acute lymphoblastic leukemia" Blood, 115, (2), 206-14 35 Moorman A V, H M Ensor, S M Richards, L Chilton, et al (2010) "Prognostic effect of chromosomal abnormalities in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia: results from the UK Medical Research Council ALL97/99 randomised trial" Lancet Oncol, 11, (5), 429-38 36 Moricke A, A Reiter, M Zimmermann, H Gadner, M Stanulla, et al (2008) "Risk-adjusted therapy of acute lymphoblastic leukemia can decrease treatment burden and improve survival: treatment results of 2169 unselected pediatric and adolescent patients enrolled in the trial ALL-BFM 95" Blood, 111, (9), 4477-89 37 Odoul F., C Le Guellec, J P Lamagnere, D Breilh, M C Saux, G Paintaud, E Autret-Leca (1999) "Prediction of methotrexate elimination after high dose infusion in children with acute lymphoblastic leukaemia using a population pharmacokinetic approach" Fundam Clin Pharmacol, 13, (5), 595604 38 Panya S., S Wiangnon, G Veerakul, et al (2015), "Outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia treated using the Thai National protocols", Asian Pac J Cancer prev, 16, (11), 4609-4614 39 Parker H, Q An, K Barber, M Case, et al (2008) "The complex genomic profile of ETV6-RUNX1 positive acute lymphoblastic leukemia highlights a recurrent deletion of TBL1XR1" Genes Chromosomes Cancer, 47, (12), 111825 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh 40 Perazella M A, G W Moeckel (2010) "Nephrotoxicity from chemotherapeutic agents: clinical manifestations, pathobiology, and prevention/therapy" Semin Nephrol, 30, (6), 570-81 41 Pui CH, L L Robison, A T Look (2008) "Acute lymphoblastic leukaemia" Lancet, 371, (9617), 1030-43 42 Rajagopalan, P T, Z Zhang, L McCourt, M Dwyer, et al (2002) "Interaction of dihydrofolate reductase with methotrexate: ensemble and single-molecule kinetics" Proc Natl Acad Sci U S A, 99, (21), 13481-6 43 Ruhs A Becker, A Drescher, J C Panetta, et al (2012) "Population PK/PD model of homocysteine concentrations after high-dose methotrexate treatment in patients with acute lymphoblastic leukemia" PLoS One, 7, (9), e46015 44 Shiro, Miwa Atlas of blood cells, Bunkodo Co.,Ltd., 78-84 45 Singh SK, P J Lupo, M E Scheurer, A Saxena, et al (2016) "A childhood acute lymphoblastic leukemia genome-wide association study identifies novel sex-specific risk variants" Medicine (Baltimore), 95, (46), e5300 46 Skarby T V, H Anderson, J Heldrup, J A Kanerva, et al (2006) "High leucovorin doses during high-dose methotrexate treatment may reduce the cure rate in childhood acute lymphoblastic leukemia" Leukemia, 20, (11), 1955-62 47 Stoller RG, K R Hande, S A Jacobs, S A Rosenberg, B A Chabner (1977) "Use of plasma pharmacokinetics to predict and prevent methotrexate toxicity" N Engl J Med, 297, (12), 630-4 48 Rask C, Albertioni F., Bentzen SM, et al (1998)," Clinical and pharmacokinetic risk factors for high dose methotrexate induced toxicity in children with acute lymphoblastic leukemia: A logistic regression analysis", Acta Oncologica, 37, 277-84 49 Sun Y Xie, W H Zhao, Y Hua, P H Wu, et al (2017) "Adverse effects of high-dose methotrexate therapy" Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi, 19, (7), 781-785 50 Sonis S T (2004) "A biological approach to mucositis" J Support Oncol, 2, (1), 21-32; discussion 35-6 51 Tsurusawa M Gosho, T Mori, T Mitsui, S Sunami, et al (2015) "Statistical analysis of relation between plasma methotrexate concentration and toxicity in high-dose methotrexate therapy of childhood nonHodgkin lymphoma" Pediatr Blood Cancer, 62, (2), 279-284 52 Treon, S P, B A Chabner (1996) "Concepts in use of high-dose methotrexate therapy" Clin Chem, 42, (8 Pt 2), 1322-9 53 Widemann BC, Adamson PC (2006) ""Understanding and managing methotrexate nephrotoxicity"" Oncologist, 11, (6), 694-703 54 Yang S L, F Y Zhao, et al (2015), "Methotrexate associated renal impaired is related to delayed elimination of high dose methotrexate", Scientist World Journal, 2015: 751703 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh 55 Yasmeen N., S Ashraf (2009), "Childhood acute lymphoblastic leukaemia; epidemiology and clinicopathological", Journal of Pakistan Medical Association, 59, (3), 150-3 56 Yeoh AE, D Tan, C K Li, H Hori, E Tse, C H Pui, Summit Asian Oncology (2013) "Management of adult and paediatric acute lymphoblastic leukaemia in Asia: resource-stratified guidelines from the Asian Oncology Summit 2013" Lancet Oncol, 14, (12), e508-23 57 Ylinen, K Jahnukainen, U M Saarinen-Pihkala, T Jahnukainen (2014) "Assessment of renal function during high-dose methotrexate treatment in children with acute lymphoblastic leukemia" Pediatr Blood Cancer, 61, (12), 2199-202 58 Zhang Q, C L Zhou, M W Fu, J Y Wang, et al (2012) "Clinical analysis on adult acute T-lymphoblastic leukemia" Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi, 20, (2), 478-82 59 Zeynep C O, A B Turhan, et al (2016)," The frequency of hepatotoxicity and myelotoxicity in leukemic children with different high doses of methotrexate", International Journal of Pediatrics and Adolescent Medicine, 3, (4), 162 - 168 60 Cohen IJ, J E Wolff, et al (2014) "How long can folinic acid rescue be delayed after high-dose methotrexate without toxicity?" Pediatr Blood Cancer, 61, (1), 7-10 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh Phụ lục PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU I Hành chính: - Họ tên (viết tắt): - Số lưu trữ: - Ngày, tháng, năm sinh: - Tuổi: - Giới tính: Nam , Nữ  - Địa (Tỉnh/TP): - Ngày nhập viện: - Cân nặng: kg Chiều cao:…….cm Diện tích da:……m2 II Vấn đề điều trị: - Chẩn đoán: - Phác đồ điều trị: - Phân nhóm: - Giai đoạn điều trị: - Ngày điều trị: - Lần sử dụng Methotrexate liều cao: III Nồng độ Methotrexate thời điểm tương ứng số mũi Acid Folinic giải cứu: Chỉnh liều Acid Folinic giải Nồng độ Methotrexate cứu thời điểm (μmol/L) H24 H48 H72 H96 >H96 Số mũi Acid Folinic giải cứu dùng đến [MTX] < x 10-7M: Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh IV Nồng độ creatinin huyết thời điểm: Nồng độ Methotrexate (μmol/L) H24 H48 H72 H96 >H96 V Biến chứng Methotrexate liều cao: Độc tính Độc tính thận gan Loét niêm mạc Suy tủy Có Thời điểm [MTX] Độc tính thận: Tăng Creatinin Thời điểm Độc tính gan: Tăng ALT/AST Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Thời điểm Độc thần kinh Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh Loét niêm mạc: Độ Niêm mạc miệng Triệu chứng khơng có nhẹ, khơng cần can thiệp Độ Độ Độ Đau vừa, khơng ảnh hưởng q trình ăn uống; nên tùy chỉnh chế độ ăn Đau nhiều, ăn uống khó khăn Đe dọa tính mạng: cần can thiệp khẩn Có Thời điểm Suy tủy: Giảm bạch cầu hạt VI Thời điểm Độc tính thần kinh: Triệu chứng lâm sàng nghi ngờ:  Có Hình ảnh học MRI não:  Có Thời điểm xảy ra: Giảm tiểu cầu Thời điểm  Không  Không Xử trí với nồng độ Methotrxate: Số mũi Acid Folinic Liều Acid Folinic tăng thêm (mg/m22) Lý Tổng mũi Acid Folinic sử dụng đợt điều trị:………… Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ... bệnh bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU A Mục tiêu tổng quát: Khảo sát biến thiên nồng độ Methotrexate điều trị Methotrexate liều cao có giải cứu Acid Folinic bạch cầu cấp. .. Methotrexate liều cao cải thiện tỉ lệ sống toàn thời gian sống không bệnh bệnh nhi bạch cầu cấp dòng lympho nguy cao Mặc dù Methotrexate liều cao sử dụng để điều trị bạch cầu cấp lympho trẻ em. .. cầu cấp dịng lympho trẻ em B Mục tiêu chuyên biệt: Khảo sát biến thiên nồng độ Methotrexate điều trị Methotrexate liều cao Xác định tỉ lệ biến chứng sử dụng Methotrexate liều cao có giải cứu Acid