Luận án tiến sĩ dược học nghiên cứu thử nghiệm chế độ giám sát điều trị amikacin cho trẻ em dưới 1 tuổi tại bệnh viện nhi trung ương

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ KIM CHI ại Đ c họ NGHIÊN CỨU THỬ NGHIỆM CHẾ ĐỘ GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ AMIKACIN CHO TRẺ EM DƯỚI TUỔI TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG c ượ D H N ội LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2015 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ KIM CHI ại Đ NGHIÊN CỨU THỬ NGHIỆM CHẾ ĐỘ GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ AMIKACIN CHO TRẺ EM DƯỚI TUỔI TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG c họ D c ượ LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC H CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG N ội MÃ SỐ: 62.72.04.05 Người hướng dẫn khoa học: GS.TS Hoàng Thị Kim Huyền PGS.TS Khu Thị Khánh Dung HÀ NỘI, NĂM 2015 LỜI CAM ÐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi thực Các số liệu kết trình bày luận án trung thực, chưa công bố tác giả cơng trình khác Hà Nội, tháng năm 2015 Tác giả luận án ại Đ họ Nguyễn Thị Kim Chi c c ượ D H ội N LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành Luận án Tiến sĩ này, nghiên cứu sinh hướng dẫn khoa học GS.TS Hoàng Thị Kim Huyền PGS.TS Khu Thị Khánh Dung Với tất lịng mình, nghiên cứu sinh xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Thầy định hướng khoa học, tận tâm dẫn suốt trình nghiên cứu Xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc, Hội đồng Khoa học, Hội đồng Đạo đức, Khoa sơ sinh, Khoa Hô hấp, Khoa Miễn dịch – Dị ứng, Khoa Vi sinh, Khoa Sinh hóa Phòng Kế hoạch tổng hợp - Bệnh viện Nhi Trung Ương tạo điều kiện để nghiên cứu sinh thực nghiên cứu Nghiên cứu sinh xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học Bộ môn Dược lâm sàng – Trường Đại học Dược Hà Nội hỗ trợ chun Đ ại mơn để nghiên cứu sinh hồn thành chương trình đào tạo nghiên cứu khoa học họ Nghiên cứu sinh xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, Bộ môn Dược – Trường c Cao đẳng Y tế Hà Nội tạo điều kiện để nghiên cứu sinh học D ượ Xin đặc biệt cảm ơn TS Nguyễn Liên Hương TS Phạm Thúy Vân có dẫn học thuật giúp nghiên cứu sinh giải vướng mắc c H trình nghiên cứu N Nghiên cứu sinh xin chân thành cảm ơn nhà khoa học, tác giả cơng ội trình nghiên cứu trích dẫn luận án, đồng nghiệp chia sẻ công việc, hợp tác giúp đỡ để nghiên cứu sinh hoàn thành nhiệm vụ giao Và cuối lời cảm ơn nghiên cứu sinh dành cho cha, mẹ, chồng, người bạn động viên, chia sẻ giúp nghiên cứu sinh trì nghị lực để hết chặng đường nghiên cứu Hà Nội, tháng năm 2015 Tác giả Nguyễn Thị Kim Chi MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC TÊN VI KHUẨN VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 1.1 DƯỢC ĐỘNG HỌC/DƯỢC LỰC HỌC CỦA KHÁNG SINH NHÓM AMINOGLYCOSID 1.1.1 Dược động học kháng sinh nhóm aminoglycosid 1.1.2 Dược lực học kháng sinh nhóm aminoglycosid GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ (TDM) CÁC AMINOGLYCOSID 15 họ 1.2 ại Đ 1.1.3 Mối liên hệ dược động học/dược lực học (PK/PD) ứng dụng 13 1.2.1 Giới thiệu chung TDM 15 c ượ D 1.2.2 Các phương pháp tính liều dùng TDM aminoglycosid 17 1.2.3 Các phương pháp định lượng nồng độ thuốc TDM aminoglycosid 22 c GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ AMINOGLYCOSID VÀ VIỆC SỬ DỤNG 1.3 H 1.2.4 Giám sát an toàn TDM aminoglycosid 23 N ội AMIKACIN Ở TRẺ EM 26 1.3.1 Sự thay đổi dược động học AG trẻ em 26 1.3.2 Chế độ liều dùng hướng dẫn sử dụng AG trẻ em 27 1.3.3 Một số hướng dẫn TDM aminoglycosid trẻ em 29 1.3.4 Sử dụng amikacin trẻ em 29 1.4 CÁC NGHIÊN CỨU DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ TDM AMINOGLYCOSID TRÊN TRẺ EM 33 1.4.1 Các nghiên cứu giới 33 1.4.2 Các nghiên cứu nước 34 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 36 2.1.1 Bệnh nhân 36 2.1.2 Vi khuẩn 36 2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 37 2.2.1 Xây dựng qui trình TDM amikacin trẻ em tuổi 37 2.2.2 Thử nghiệm qui trình TDM amikacin trẻ em tuổi bệnh viện Nhi Trung ương 37 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37 2.3.1 Xây dựng qui trình TDM amikacin trẻ em tuổi 37 2.3.2 Thử nghiệm TDM AMK trẻ em bệnh viện Nhi TƯ 44 2.3.3 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 47 2.4 XỬ LÝ KẾT QUẢ 49 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 51 XÂY DỰNG QUI TRÌNH TDM AMK TRÊN TRẺ EM DƯỚI TUỔI 51 ại Đ 3.1 3.1.1 Xác định thông số dược động học amikacin trẻ em tuổi 51 họ 3.1.2 Xác định MIC vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thường gặp nhạy cảm với amikacin c ượ D bệnh viện Nhi TƯ 56 3.1.3 Xây dựng qui trình TDM AMK phương pháp mơ Monte Carlo 61 KẾT QUẢ THỬ NGHIỆM TDM AMK TRÊN TRẺ EM DƯỚI TUỔI TẠI c 3.2 H BỆNH VIỆN NHI TƯ 69 N ội 3.2.1 Đánh giá hiệu điều trị chế độ liều dùng TDM 69 3.2.2 Đánh giá tính an toàn chế độ liều dùng TDM 76 Chương BÀN LUẬN 83 4.1 VỀ QUI TRÌNH TDM AMIKACIN TRÊN TRẺ EM DƯỚI TUỔI 83 4.1.1 Về thông số dược động học amikacin trẻ em tuổi 83 4.1.2 Về MIC amikacin vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thường gặp 86 4.1.3 Về việc xây dựng qui trình TDM amikacin qua phương pháp mô Monte Carlo 95 4.2 VỀ THỬ NGHIỆM AMIKACIN TRÊN TRẺ EM DƯỚI TUỔI TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG 100 4.2.1 Về tính hiệu thử nghiệm TDM 100 4.2.2 Về tính an tồn chế độ liều dùng TDM 105 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 109 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC ại Đ c họ c ượ D H ội N DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Chú giải AAP Viện Nhi khoa Hoa kỳ (American Academy of Pediatrics) ADR Phản ứng bất lợi thuốc (Adverse Drug Reaction) AG Aminoglycosid AKIN Mạng lưới nghiên cứu tổn thương thận cấp (Acute Kidney Injury Network) AMK Amikacin AUC0-24 Diện tích đường cong nồng độ thời gian 24 (Area under the curve – 24) BNFC Dược thư Anh cho Trẻ em (Bristish National Formulary for ại Đ Children) Bệnh viện CFR Tỷ lệ đáp ứng tích luỹ (Cumulative fraction of response) Cl Hệ số thải (Clearance) Clcr Độ thải creatinin (Clearance creatinine) CLSI Viện Tiêu chuẩn lâm sàng Xét nghiệm Hoa Kỳ (The Clinical c họ BV c ượ D H And Laboratory Standards Institute ) N Nồng độ đỉnh Cs Cộng CT Can thiệp Ctrough Nồng độ đáy EID Liều giãn cách (Extended Interval Dose) EUCAST Ủy ban Châu Âu Thử nghiệm độ nhạy cảm kháng sinh ội Cpeak (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) GFR Tốc độ lọc cầu thận (Glomerular Filtration Rate) Gr (-) Gram âm Gr (+) Gram dương KCT Không can thiệp Chữ viết tắt Chú giải ke Hằng số tốc độ thải trừ KS Kháng sinh MDD Chế độ liều nhiều lần ngày (Multiple-Daily Dose) MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum Inhibitory Concentration) ODD Chế độ liều lần ngày (Once-Daily Dose) PAE Tác dụng sau kháng sinh (Post Antibiotic Effects) PD Dược lực học (Pharmacodynamics) PK Dược động học (Pharmacokinetics) PTA Tỷ lệ đạt đích PK/PD (Pharmacokinetic/Pharmcodynamic target attainment) Tiêu chuẩn đánh giá giai đoạn bệnh thận (Risk, Injury, Failure, ại Đ RIFLE Loss, End Stage Kidney Disease) họ Thời gian bán thải (Half- life) TDM Giám sát thuốc điều trị (Therapeutic Drug Monitoring) TE Trẻ em TLTK Tài liệu tham khảo TƯ Trung ương Vd Thể tích phân bố (Volume of distribution) c t1/2 c ượ D H ội N DANH MỤC TÊN VI KHUẨN VIẾT TẮT   Tên đầy đủ A baumannii Acinetobacter baumannii E coli Escherichia coli K pneumoniae Klebsiella pneumoniae M catarrhalis Moraxella catarrhalis M pneumoniae Mycoplasma pneumoniae   P aeruginosa Pseudomonas aeruginosa   S aureus Staphylococcus aureus   S marcescens Serratia marcescens   Strep pneumoniae Streptococcus pneumoniae   Strep pyogenes Streptococcus pyogenes                     ội   N     H   c   ượ   D   c   họ   ại   Đ Tên viết tắt 356 71.2 21.9 438 87.6 26 520 104 30.1 602 120.4 17.9 358 71.6 22 440 88 26.1 522 104.4 30.2 604 120.8 18 360 72 22.1 442 88.4 26.2 524 104.8 30.3 606 121.2 18.1 362 72.4 22.2 444 88.8 26.3 526 105.2 30.4 608 121.6 18.2 364 72.8 22.3 446 89.2 26.4 528 105.6 30.5 610 122 18.3 366 73.2 22.4 448 89.6 26.5 530 106 30.6 612 122.4 18.4 368 73.6 22.5 450 90 26.6 532 106.4 30.7 614 122.8 18.5 370 74 22.6 452 90.4 26.7 534 106.8 30.8 616 123.2 18.6 372 74.4 22.7 454 90.8 26.8 536 107.2 30.9 618 123.6 18.7 374 74.8 22.8 456 91.2 26.9 538 107.6 31 620 124 18.8 376 75.2 22.9 458 91.6 27 540 108 31.1 622 124.4 18.9 378 75.6 23 460 92 27.1 542 108.4 31.2 624 124.8 19 380 76 23.1 462 92.4 27.2 544 108.8 31.3 626 125.2 19.1 382 76.4 23.2 464 92.8 27.3 546 109.2 31.4 628 125.6 19.2 384 76.8 23.3 466 93.2 27.4 548 109.6 31.5 630 126 19.3 386 77.2 23.4 468 93.6 27.5 550 110 31.6 632 126.4 19.4 388 77.6 23.5 470 94 27.6 552 110.4 31.7 634 126.8 31.8 636 127.2 33.5 670 134 35.2 704 140.8 36.9 738 147.6 31.9 638 127.6 33.6 672 134.4 35.3 706 141.2 37 740 148 32 640 128 33.7 674 134.8 35.4 708 141.6 37.1 742 148.4 32.1 642 128.4 33.8 676 135.2 35.5 710 142 37.2 744 148.8 32.2 644 128.8 33.9 678 135.6 35.6 712 142.4 37.3 746 149.2 32.3 646 129.2 34 680 136 35.7 714 142.8 37.4 748 149.6 32.4 648 129.6 34.1 682 136.4 35.8 716 143.2 37.5 750 150 32.5 650 130 34.2 684 136.8 35.9 37.6 752 150.4 32.6 652 130.4 34.3 686 137.2 36 32.7 654 130.8 34.4 688 137.6 32.8 656 131.2 34.5 690 32.9 658 131.6 34.6 33 660 132 33.1 662 33.2 ại Đ 17.8 c họ c ượ D H N 143.6 720 144 ội 37.7 754 150.8 36.1 722 144.4 37.8 756 151.2 138 36.2 724 144.8 37.9 758 151.6 692 138.4 36.3 726 145.2 38 760 152 34.7 694 138.8 36.4 728 145.6 38.1 762 152.4 132.4 34.8 696 139.2 36.5 730 146 38.2 764 152.8 664 132.8 34.9 698 139.6 36.6 732 146.4 38.3 766 153.2 33.3 666 133.2 35 700 140 36.7 734 146.8 38.4 768 153.6 33.4 668 133.6 35.1 702 140.4 36.8 736 147.2 38.5 770 154 718 GC: Tiêm máy 30 phút Ghi lại xác thời gian tiêm ại Đ c họ c ượ D H ội N ại Đ c họ c ượ D H ội N ại Đ c họ c ượ D H ội N ại Đ c họ c ượ D H ội N ại Đ c họ c ượ D H ội N ại Đ c họ c ượ D H ội N ại Đ c họ c ượ D H ội N ại Đ c họ c ượ D H ội N ại Đ c họ c ượ D H ội N ại Đ c họ c ượ D H ội N ại Đ c họ c ượ D H ội N ại Đ c họ c ượ D H ội N ại Đ c họ c ượ D H ội N ại Đ c họ c ượ D H ội N