Nghiên cứu điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn iiib, iv bằng hóa trị phác đồ cisplatin kết hợp với paclitaxel hoặc etoposide

TỔNG QUAN

Tình hình mắc bệnh và tử vong của ung thư phổi

Ung thư phổi là loại ung thư phổ biến nhất toàn cầu trong những thập niên qua, với 1,8 triệu ca mới mắc vào năm 2012, chiếm 12,9% tổng số ca ung thư Đáng chú ý, 58% bệnh nhân ung thư phổi đến từ các nước kém phát triển.

Tỷ lệ mắc bệnh ung thư cao nhất theo tuổi được ghi nhận ở Trung và Đông Âu với 53,5/100.000, trong khi Đông Á có tỷ lệ 50,4/100.000 Ngược lại, tỷ lệ thấp nhất xuất hiện ở Trung và Tây Phi, chỉ đạt 2,0 và 1,7/100.000 Bệnh này phổ biến hơn ở nam giới với 1,2 triệu ca, chiếm 16,7% tổng số ca ung thư, trong khi tỷ lệ mắc ở phụ nữ thấp hơn và ít khác biệt giữa các vùng địa lý, chủ yếu do yếu tố phơi nhiễm với khói thuốc lá Tỷ lệ mới mắc cao nhất ở Bắc Mỹ là 33,8/100.000 và Bắc Âu là 23,7/100.000, trong khi Đông Á ghi nhận 19,2/100.000 và Tây, Trung Phi có tỷ lệ thấp nhất với 1,1/100.000 và 0,8/100.000.

Ung thư phổi là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư trên toàn cầu Theo báo cáo của Globocan, năm 2012 ghi nhận 1,59 triệu ca tử vong do ung thư phổi, chiếm 19,4% tổng số ca tử vong do ung thư.

Năm 2017, tại Mỹ, có khoảng 225,500 ca mới mắc ung thư phổi, trong đó có 116,990 nam giới và 105,510 nữ giới, và 155,870 ca tử vong, với 84,590 nam giới và 71,280 nữ giới Theo thống kê của SEER, chỉ có 18% bệnh nhân được chẩn đoán ung thư phổi sống quá 5 năm.

Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung thư giai đoạn 2001 - 2004, tỷ lệ mắc ung thư chuẩn theo tuổi ở nam giới tại Hà Nội là 40,2/100.000 và ở nữ giới là 10,6/100.000 Trong giai đoạn 2004 - 2008, tỷ lệ này giảm nhẹ ở nam giới còn 39,9/100.000, trong khi tỷ lệ ở nữ giới tăng lên 13,2/100.000.

Ung thư phổi đang gia tăng đáng kể tại Việt Nam, với 125.000 ca mắc mới vào năm 2012, trong đó nam giới chiếm 70.600 ca và nữ giới chiếm 54.500 ca Bệnh này đứng đầu về tỷ lệ mắc mới ở nam giới với 41,1/100.000, và xếp thứ hai ở nữ giới sau ung thư vú với tỷ lệ 12,2/100.000 Số ca tử vong do ung thư phổi lên đến 97.000, cho thấy sự nghiêm trọng của vấn đề này trong xã hội.

Tỷ lệ mới mắc ung thư phổi tăng dần theo tuổi Tuổi thường gặp từ 40 -

79 tuổi, nhóm tuổi mắc cao nhất 50 - 69 tuổi chiếm tỷ lệ hơn 50% [17],[18],[19]

1.2 Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ

Hút thuốc lá là nguyên nhân chính gây ung thư phổi, với 90% bệnh nhân mắc bệnh này do thói quen hút thuốc Nguy cơ phát triển ung thư phổi ở những người hút 1 bao thuốc mỗi ngày trong 40 năm cao gấp 20 lần so với người không hút thuốc Thời gian hút thuốc kéo dài và sự kết hợp với các yếu tố nguy cơ khác như yếu tố di truyền và asbestosis càng làm tăng nguy cơ mắc bệnh.

1.2.2 Các yếu tố nguy cơ khác Điều trị tia xạ

Xạ trị có thể làm gia tăng nguy cơ ung thư phổi thứ phát ở bệnh nhân đã điều trị các loại ung thư khác, đặc biệt là trong trường hợp u lympho ác tính Hodgkin và ung thư vú.

Báo cáo hệ thống của Lorigan P và cộng sự về các biến chứng kéo dài sau điều trị u lympho ác tính Hodgkin, xuất bản tại Anh từ năm 1985, đã chỉ ra rằng bệnh nhân điều trị u lympho ác tính Hodgkin có nguy cơ ung thư phổi tăng cao với chỉ số nguy cơ tương đối từ 2,6 đến 7,0 Nguy cơ này có thể gia tăng dần theo thời gian, đặc biệt sau 20-25 năm Cả hóa trị và xạ trị đều đóng góp vào việc tăng nguy cơ, và nguy cơ này càng cao hơn khi hai phương pháp điều trị được kết hợp.

Một nghiên cứu quan sát trên 7408 bệnh nhân ung thư vú cho thấy tỷ lệ ung thư phổi ở nhóm bệnh nhân xạ trị là 2,25%, trong khi nhóm không xạ trị chỉ có 0,23% Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê, cho thấy mối liên hệ giữa xạ trị và nguy cơ phát triển ung thư phổi.

Các chất độc từ môi trường

Các yếu tố môi trường như hút thuốc lá thụ động, asbestos, radon, kim loại nặng (như arsenic, chromium, nickel), phóng xạ ion hóa và hydrocarbon thơm đa vòng có thể làm gia tăng nguy cơ mắc ung thư phổi.

Xơ phổi không rõ căn nguyên làm tăng nguy cơ ung thư phổi gấp bảy lần so với những bệnh nhân không mắc bệnh này, theo nghiên cứu của tác giả Hubbarb R (2000) trên 890 bệnh nhân xơ phổi không rõ căn nguyên và 5884 bệnh nhân đối chứng từ Cơ quan lưu trữ dữ liệu thực hành nghiên cứu Anh quốc Nghiên cứu cho thấy rằng bệnh nhân xơ phổi viêm phế nang không rõ căn nguyên có nguy cơ cao mắc ung thư phổi, trong đó hai yếu tố độc lập là hút thuốc lá và xơ phổi viêm phế nang không rõ nguyên phát đều liên quan đến nguy cơ ung thư phổi.

Tỷ lệ ung thư phổi ở người nhiễm HIV cao hơn so với nhóm không nhiễm HIV Một nghiên cứu trên 75 bệnh nhân HIV mắc ung thư phổi cho thấy bệnh nhân trẻ tuổi có tỷ lệ mắc cao hơn so với những người không nhiễm HIV Tuy nhiên, không có sự khác biệt về giai đoạn bệnh và phân loại mô bệnh học giữa hai nhóm.

Các yếu tố về gia đình, gen

Cho đến nay, yếu tố gen di truyền trong ung thư phổi vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ Tuy nhiên, một phân tích tổng hợp từ 28 nghiên cứu bệnh chứng và 17 nghiên cứu thuần tập đã chỉ ra mối liên hệ giữa yếu tố gia đình và ung thư phổi Đặc biệt, yếu tố nguy cơ này có xu hướng cao hơn ở những bệnh nhân trẻ mắc ung thư phổi có tiền sử gia đình bị bệnh này.

Mối liên hệ giữa rượu và nguy cơ ung thư phổi vẫn chưa được làm rõ Nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự kết hợp giữa rượu và thuốc lá có tác hại mạnh mẽ hơn, dẫn đến việc các nhà khoa học chú ý nhiều hơn đến tác động của rượu đối với ung thư phổi Những người tiêu thụ rượu với lượng nhỏ hàng ngày (dưới 1 cốc) không có nguy cơ cao, trong khi những người uống nhiều rượu (> 2000 gram/tháng, tương đương năm đến bảy cốc/ngày) có nguy cơ ung thư phổi tăng cao Ngoài ra, rượu cũng liên quan đến các thể mô bệnh học ung thư phổi, với ung thư biểu mô tuyến phổ biến hơn ở bệnh nhân nghiện rượu.

Chẩn đoán ung thư phổi

1.3.1 Lâm sàng a Triệu chứng cơ năng

Các triệu chứng chính hay gặp bao gồm [1],[17],[20]:

Ho là triệu chứng phổ biến ở bệnh nhân ung thư phổi (UTP), với hơn 50% bệnh nhân có triệu chứng này ngay từ đầu và hầu hết đều gặp phải sau đó Nguyên nhân gây ho trong UTP có thể bao gồm khối u trung tâm, viêm phổi tắc nghẽn, di căn đa ổ, hoặc tràn dịch màng phổi Nhiều bệnh nhân có tiền sử bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) hoặc hút thuốc lá, dẫn đến ho kéo dài Nếu có sự thay đổi trong tình trạng ho hoặc ho nặng lên, cần thực hiện chụp X-quang hoặc CT lồng ngực để chẩn đoán Việc điều trị khối u có thể giúp giảm ho, và trong trường hợp ho do khối u xâm lấn, có thể sử dụng thuốc đồng vận Beta2 như Albuterol hoặc thuốc opioid để kiểm soát triệu chứng.

Ho ra máu chiếm khoảng 25-50% trường hợp ung thư phổi, thường biểu hiện dưới dạng đờm có vệt máu Bệnh nhân có thể ho ra đờm lẫn máu liên tục trong vài ngày, và mức độ nghi ngờ ung thư phổi tăng lên nếu triệu chứng kéo dài hoặc tái diễn, đặc biệt ở người có tiền sử hút thuốc lá Cần tiến hành kiểm tra ngay đối với bệnh nhân trên 40 tuổi có tiền sử hút thuốc và triệu chứng ho ra máu Chụp X quang ngực thường phát hiện bất thường, nhưng một số trường hợp có thể bình thường, do đó cần xem xét các xét nghiệm chẩn đoán bổ sung như tế bào học đờm, soi phế quản và chụp CT lồng ngực Ho ra máu với số lượng lớn trong ung thư phổi có thể dẫn đến tử vong nhanh chóng trong nhiều trường hợp.

Khó thở là triệu chứng phổ biến trong ung thư phổi, chiếm khoảng 25% trường hợp, có thể do nhiều nguyên nhân như khối u, bệnh phổi mạn tính, hoặc các yếu tố khác như xẹp phổi, viêm phổi, và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) Đau ngực cũng là triệu chứng thường gặp, xuất hiện ở khoảng 20% bệnh nhân ung thư phổi, có thể xảy ra ở giai đoạn sớm mà không xâm lấn màng phổi Mặc dù nguồn gốc của cơn đau không rõ ràng, nhưng nó thường đáp ứng tốt với việc quản lý khối u và cần giảm đau thích hợp, bao gồm cả thuốc giảm đau gây nghiện Cần phân biệt với đau do bệnh mạch vành, đặc biệt ở những bệnh nhân có tiền sử hút thuốc.

Bao gồm các triệu chứng, hội chứng do khối u lan rộng gây xâm lấn xung quanh hoặc di căn xa [1],[17],[20] Đại học Y Hà Nội- LVTS

Hội chứng, triệu chứng do bệnh tiến triển tại chỗ, tại vùng của khối u:

Khàn tiếng thường xảy ra khi khối u xâm lấn hoặc hạch cửa sổ chủ phổi chèn ép, gây tổn thương dây thần kinh quặt ngược trái, dẫn đến tình trạng liệt dây thanh âm bên trái.

Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên là một biến chứng phổ biến của ung thư phổi (UTP), thường do các hạch cạnh khí quản bên phải phình to hoặc khối u nguyên phát ở thùy trên phải lan rộng Triệu chứng bao gồm sưng nề mặt, đỏ mặt, ho, cùng với giãn tĩnh mạch cổ và ngực Mức độ nghiêm trọng của triệu chứng phụ thuộc vào tốc độ tiến triển của tắc nghẽn và sự phát triển của tuần hoàn bàng hệ Sự tắc nghẽn tiến triển nhanh có thể gây ra triệu chứng thần kinh trung ương, hôn mê và tử vong Nhiều bệnh nhân thường khởi phát với các triệu chứng âm ỉ như sưng nề vùng mặt, chi trên và ngực, dẫn đến việc đi khám.

Hội chứng Pancoast Tobias xảy ra khi khối u chèn ép vào đám rối thần kinh cánh tay từ C7 đến D2, dẫn đến triệu chứng đau vai và cổ lan ra mặt trong cánh tay Bệnh nhân thường gặp rối loạn cảm giác, đặc biệt là ở những người có khối u vùng đỉnh phổi.

Hội chứng Claud Bernard Horner là một tình trạng y tế đặc trưng bởi triệu chứng sụp mi, co đồng tử, thụt nhãn cầu và giảm tiết mồ hôi nửa mặt cùng bên, do tổn thương hạch thần kinh cổ trên Hội chứng này thường xuất hiện kết hợp với hội chứng Pancoast Tobias.

Tràn dịch màng phổi là tình trạng xuất hiện ở khoảng 15% bệnh nhân ung thư phổi (UTP) tại thời điểm chẩn đoán, và phần lớn trong số đó được xác định là ác tính Khi khám lâm sàng, người bệnh thường có triệu chứng hội chứng ba giảm đáy phổi.

Tràn dịch màng tim là tình trạng xảy ra với tỷ lệ 5 - 10%, thường biểu hiện đầu tiên bằng triệu chứng khó thở, đặc biệt khi nằm Các dấu hiệu kèm theo có thể bao gồm lo âu, cảm giác bó chặt ở ngực dưới xương ức, giãn tĩnh mạch cổ và gan to Tình trạng này có thể gây ép tim và thường bị bỏ sót ở khoảng một phần ba bệnh nhân Khi bệnh nhân có triệu chứng ép tim, cần can thiệp kịp thời bằng cách mở màng tim dưới mũi ức hoặc thực hiện chọc tháo dịch màng tim.

Viêm phổi và nhiễm trùng phế quản cấp là những triệu chứng phổ biến trong ung thư phổi, do khối u gây tắc nghẽn các phế quản Một số bệnh nhân có thể không xuất hiện các triệu chứng điển hình như sốt cao, đau ngực, ho hay khó thở, mà thay vào đó là những triệu chứng toàn thân như mệt mỏi Chụp X-quang ngực là phương pháp đánh giá hữu ích giúp phát hiện tình trạng đông đặc thùy hoặc xẹp phổi.

- Nuốt nghẹn do khối u chèn ép vào thực quản

- Nấc do khối u xâm lấn gây tổn thương thần kinh hoành

Hội chứng, triệu chứng do di căn xa:

Đau do di căn xương là một biến chứng nghiêm trọng của ung thư phổi, với khả năng di căn đến bất kỳ xương nào trong cơ thể Các xương trục như xương sọ và cột sống, cùng với các xương dài, là những vị trí thường xuyên bị ảnh hưởng nhất bởi quá trình di căn này.

Gan to là dấu hiệu quan trọng cho thấy có thể xảy ra di căn gan Bệnh nhân mắc di căn gan thường trải qua nhiều triệu chứng đi kèm như mệt mỏi, sút cân, khó chịu ở vùng thượng vị, đau tức ở hạ sườn phải, nôn mửa, buồn nôn và vàng da.

Hội chứng não và màng não do khối u di căn thường xuất hiện với các triệu chứng như đau đầu, buồn nôn, nôn mửa, kém tập trung, co giật, lú lẫn, thất điều, rối loạn thị lực, hoặc liệt dây thần kinh sọ và liệt nửa người.

Hội chứng nội tiết bao gồm các rối loạn như hội chứng tiết hormon chống bài niệu không phù hợp (SIADH), hội chứng tăng tiết ACTH, tăng calci huyết, và tăng sinh các hormon khác như calcitonin, prolactin, insulin Những tình trạng này có thể gây ra nhiều vấn đề sức khỏe nghiêm trọng và cần được chẩn đoán và điều trị kịp thời.

- Các hội chứng thần kinh: hội chứng Lambert – Eaton

- Hội chứng Pierre – Marie: to đầu chi, đau nhức, phì đại xương khớp

- Các hội chứng cận u biểu hiện ở da

- Các biểu hiện ở tm mạch, huyết học

- Các biểu hiện ở thận: viêm cầu thận màng và các hội chứng về thận

Chán ăn, mệt mỏi, thể chất suy giảm, giảm cân, thiếu máu, sốt kéo dài Đại học Y Hà Nội- LVTS

1.3.2 Các phương pháp cận lâm sàng

1.3.2.1 Chẩn đoán hình ảnh a Chụp X - quang lồng ngực thẳng, nghiêng

X-quang lồng ngực là một xét nghiệm quan trọng trong chẩn đoán ung thư phổi (UTP), giúp xác định hình ảnh và vị trí của khối u Xét nghiệm này cũng cho biết liệu khối u có xâm lấn vào trung thất, màng phổi hoặc màng tim, gây tràn dịch ở các cơ quan này hay không Ngoài ra, nó có thể phát hiện di căn hạch ở rốn phổi hai bên và trung thất, cũng như xác định tổn thương là một hay nhiều khối, ảnh hưởng đến một bên hay cả hai bên phổi, và tổn thương các xương lồng ngực như xương sườn, xương đốt sống và xương ức.

Điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ

1.4.1 Các phương pháp điều trị

Phẫu thuật là phương pháp điều trị chính được khuyến cáo cho bệnh nhân ở giai đoạn sớm (giai đoạn I, II, IIIA) theo phác đồ của NCCN và UICC Cắt thùy phổi kết hợp nạo vét hạch vùng hệ thống tại các chặng N1, N2 là kỹ thuật chuẩn nhằm loại bỏ hoàn toàn khối u và các hạch di căn trong lồng ngực Mục tiêu của phẫu thuật là ngăn chặn sự xâm lấn cục bộ và di căn xa, đồng thời giảm bớt các triệu chứng lâm sàng do khối u gây ra, tạo điều kiện thuận lợi cho các phương pháp điều trị bổ sung khác.

Các phương pháp phẫu thuật phổi bao gồm cắt phổi theo giải phẫu chuẩn, cắt phổi không theo giải phẫu chuẩn (cắt không điển hình) và phẫu thuật nội soi lồng ngực để cắt thùy phổi và nạo vét hạch.

Chiến lược lựa chọn phác đồ điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ cần dựa vào từng giai đoạn bệnh, loại mô bệnh học và tình trạng sức khỏe của bệnh nhân Hóa trị toàn thân với các thuốc nền như platinum kết hợp với các tác nhân mới như docetaxel, paclitaxel, gemcitabine, pemetrexed và vinorelbine đã cải thiện đáng kể kết quả điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ hiện nay.

Hóa trị kết hợp với phẫu thuật và xạ trị đóng vai trò quan trọng trong điều trị triệt căn UTP giai đoạn IB, IIA, IIB, và IIIA, giúp giảm tỷ lệ tái phát và kéo dài thời gian sống thêm Việc áp dụng hóa trị tiền phẫu với các phác đồ chứa cisplatin và carboplatin có thể tăng tỷ lệ bệnh nhân đủ điều kiện phẫu thuật lên 65-75%.

N giai đoạn muộn sau hóa trị thường có tiên lượng xấu, với tỷ lệ sống thêm 3 năm chỉ khoảng 2 - 5% Hóa trị vẫn đóng vai trò chủ chốt trong việc kéo dài thời gian sống và cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân ở giai đoạn IIIB và IV Các phác đồ hóa trị với thuốc chứa platinum cho tỷ lệ đáp ứng toàn bộ khoảng 25 - 35%, với thời gian sống thêm trung bình từ 8 - 11 tháng và tỷ lệ sống thêm 1 năm đạt 30 - 40% Ở giai đoạn muộn, phẫu thuật không còn được chỉ định, và hóa xạ trị trở thành phương pháp cơ bản, có thể thực hiện hóa trị đơn thuần hoặc kết hợp với xạ trị và điều trị đích, nhằm mục đích điều trị tạm thời và chăm sóc giảm nhẹ.

Xạ trị là một phương pháp điều trị quan trọng cho UTPKTBN, bao gồm xạ trị bổ trợ sau phẫu thuật khi có diện cắt và hạch dương tính Ngoài ra, xạ trị tiền phẫu cũng giúp làm giảm giai đoạn bệnh, trong khi xạ trị triệt căn kết hợp với hóa chất mang lại hiệu quả điều trị cao hơn.

+ Xạ trị tiền phẫu: Liều 40 Gy cho u + hạch rốn phổi + hạch trung thất [91],[92],[93]

+ Xạ trị hậu phẫu: Liều 60 Gy cho diện u + hạch rốn phổi + hạch trung thất [94]

+ Hoá xạ trị đồng thời triệt căn [95],[96],[97]

Xạ trị có thể là xạ trị theo hình dạng khối u (3D), xạ trị điều biến liều (IMRT), xạ trị theo hướng dẫn hình ảnh (Image Guided Radiation Therapy) [98],[99]

Xạ trị triệt căn đơn thuần được áp dụng cho bệnh nhân có bệnh ở giai đoạn khu trú, những người từ chối hoặc không thể thực hiện gây mê hồi sức, phẫu thuật và điều trị hóa chất phối hợp Liều xạ thường được sử dụng là 65 – 70 Gy.

+ Xạ trị chống chèn ép, chống chảy máu, giảm đau: 3 Gy/ngày x 10 ngày, hoặc 4 Gy/ngày x 5 ngày

Xạ trị não cho bệnh nhân di căn não nhiều ổ thường được thực hiện với liều xạ toàn não 2 Gy/ngày trong 20 ngày, hoặc 3 Gy/ngày trong 10 ngày, hoặc 4 Gy/ngày trong 5 ngày Đối với trường hợp di căn ít ổ (dưới 3 ổ và kích thước nhỏ hơn 3 cm), xạ phẫu dao Gamma cho tỷ lệ kiểm soát bệnh cao trên 90%, ít biến chứng, đồng thời kéo dài thời gian sống và nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.

Xạ trị định vị phân liều cao (SBRT) là phương pháp điều trị hiệu quả cho các khối u nhỏ T1 chưa di căn hạch, đặc biệt phù hợp với bệnh nhân từ chối hoặc có chống chỉ định phẫu thuật và gây mê hồi sức Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng kỹ thuật này đạt được kết quả tương đương với phẫu thuật, mang lại hy vọng mới cho bệnh nhân.

Một số kỹ thuật mới giúp tăng cường độ chính xác và an toàn trong phân liều điều trị ung thư, bao gồm 4D-CT, PET/CT mô phỏng, IMRT/VMAT, IGRT, kiểm soát di động khối u và xạ trị hạt nặng Điều trị đích trong ung thư phổi tập trung vào việc tác động vào các phân tử đặc hiệu cần thiết cho quá trình sinh ung thư và phát triển của tế bào ung thư Nhờ vào cơ chế phân tử của các thuốc nhắm đích, các tế bào lành không mang các mục tiêu sẽ không bị ảnh hưởng Hầu hết các thuốc trong nhóm này không gây chết tế bào ung thư ngay lập tức mà thay vào đó ức chế sự phát triển tự phát hoặc chuyển chúng sang trạng thái yên lặng Các loại thuốc này có thể được phân nhóm theo cơ chế tác dụng chính của chúng.

EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) là một yếu tố phát triển biểu bì được bộc lộ quá mức trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTP) Một số thuốc ức chế EGFR như erlotinib (Tarceva) và gefitinib (Iressa) đã cho kết quả lâm sàng rất khả quan Ngoài ra, crizotinib (Xalkori) được chỉ định cho UTP giai đoạn tiến xa với đột biến ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) dương tính.

Nhóm ức chế tăng sinh mạch máu như kháng thể kháng yếu tố phát triển nội mạch VEGF, bao gồm bevacizumab (Avastin) và cetuximab (Erbitux), khi kết hợp với hóa trị, đã cho thấy những kết quả khả quan trong điều trị ung thư phổi giai đoạn tiến xa và di căn.

Liệu pháp miễn dịch là một phương pháp điều trị dựa trên cơ chế tác động của hệ thống miễn dịch tự thân, nhằm ức chế các yếu tố kìm hãm khả năng chống lại tế bào ung thư Khi liệu pháp này thành công, nó sẽ kích thích đáp ứng miễn dịch, giúp hoàn thành chu trình chết tế bào Đồng thời, liệu pháp cũng tập trung vào việc ức chế các "trạm kiểm soát" trên tế bào, từ đó tăng cường hiệu quả của hệ thống miễn dịch.

T, điều hòa đáp ứng miễn dịch, nhờ đó khôi phục đáp ứng miễn dịch đối với tế bào ung thư bao gồm kháng thể kháng thụ thể chết theo chương trình - 1 Đại học Y Hà Nội- LVTS

(PD - 1), kháng thể kháng với các yếu tố thúc đẩy chết theo chương trình (PD

L - 1) và kháng thể kháng với CTLA4 trên bề mặt tế bào T Các thuốc ức chế

PD - 1 và PD L - 1 được sử dụng trong điều trị UTPKTBN là nivolumab và pembrolizumab

1.4.2 Điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ theo giai đoạn

Phẫu thuật và vét hạch trung thất Bổ trợ hóa chất hoặc xạ trị [106],[107]

Phẫu thuật nếu có thể [108],[109],[110]

Nếu chưa thể tiến hành phẫu thuật ngay, cần thực hiện hóa trị và xạ trị đồng thời trước phẫu thuật Sau khi phẫu thuật, nếu rìa diện cắt là âm (-), bệnh nhân sẽ được chỉ định hóa trị và xạ trị Ngược lại, nếu rìa diện cắt là dương (+), bệnh nhân cần phẫu thuật lại kết hợp với hóa trị hoặc hóa xạ trị đồng thời.

 Nếu có khả năng phẫu thuật được ngay: Phẫu thuật (T4 u vệ tinh cùng thùy hoặc khác thùy, N0; T1 - 3, M2: soi trung thất chẩn đoán xác định

Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV

Đại học Y Hà Nội- LVTS

Phương pháp điều trị toàn thân phụ thuộc vào thể mô bệnh học, bao gồm tế bào vẩy và không phải tế bào vẩy, cũng như các đặc tính phân tử như sự hiện diện của đột biến gen Ngoài ra, thể trạng chung của người bệnh cũng là yếu tố quan trọng trong quá trình điều trị Các phương pháp này được chia thành ba nhóm lớn.

Hiện nay, trên thế giới có hai loại đột biến gen chính được sử dụng trong điều trị kháng thuốc, đó là đột biến EGFR và đột biến ALK Các đột biến gen khác như ROS-1, BRAF, MET, KRAS vẫn đang trong giai đoạn nghiên cứu và chưa được ứng dụng rộng rãi Tại Việt Nam, hiện chỉ có thuốc kháng TKIs EGFR, trong khi thuốc kháng ALK vẫn chưa có mặt trên thị trường Tuy nhiên, giá thành của thuốc kháng TKIs EGFR rất cao, với bệnh nhân có bảo hiểm chỉ được chi trả tối đa 50%, dẫn đến chi phí điều trị hàng tháng lên tới hai chục triệu đồng Những bệnh nhân không có bảo hiểm phải chi trả hơn bốn mươi triệu đồng mỗi tháng, khiến chỉ một số ít bệnh nhân có khả năng chi trả được.

Đột biến EGFR xuất hiện ở khoảng 15% bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTKTBN) thể biểu mô tuyến, chủ yếu ở phụ nữ và những người không hút thuốc, trong khi ở bệnh nhân ung thư biểu mô vảy, tỷ lệ này chỉ khoảng 5% Tại châu Á, nghiên cứu PIONNER cho thấy tỷ lệ đột biến EGFR ở 1428 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến từ 7 quốc gia (Trung Quốc, Ấn Độ, Việt Nam, Philippines, Hồng Kông, Đài Loan, Thái Lan) dao động từ 22% đến 62%, với tỷ lệ cao hơn ở người hút thuốc (37%) Các thuốc ức chế TKIs EGFR như erlotinib, gefitinib, và afatinib đã chứng minh khả năng kéo dài thời gian sống thêm không tiến triển so với phác đồ phối hợp có platinum ở bệnh nhân UTPKPTBN giai đoạn tiến xa và di căn, theo dữ liệu từ 13 thử nghiệm lâm sàng pha 3.

Nghiên cứu trên 2620 bệnh nhân cho thấy có 1475 bệnh nhân dương tính với đột biến EGFR và 1145 bệnh nhân âm tính Thời gian sống thêm không tiến triển được ghi nhận có ý nghĩa thống kê với HR 0,43 (95% CI 0,38 - 0,49) Tuy nhiên, không quan sát thấy hiệu quả cao hơn về sống thêm toàn bộ với HR 1,01 (95% CI 0,87 - 1,18).

Các nghiên cứu OPTIMAL (2011), EURTAC (2012) và ENSURE (2015) đã so sánh hiệu quả của phác đồ điều trị erlotinib đơn thuần với erlotinib kết hợp hóa chất chứa platinum Kết quả cho thấy việc kết hợp erlotinib với hóa chất giúp kéo dài thời gian sống thêm không tiến triển một cách có ý nghĩa thống kê, trong khi thời gian sống thêm toàn bộ không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa hai nhóm điều trị.

Đột biến gen ALK xuất hiện ở khoảng 5% bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, với kết quả từ thử nghiệm lâm sàng pha 3 cho thấy crizotinib có hiệu quả hơn so với hóa chất điều trị chuẩn, với thời gian sống thêm không tiến triển trung vị là 10,9 tháng so với 7,0 tháng (p < 0,001) Tỷ lệ đáp ứng khách quan đạt 74% ở nhóm crizotinib, trong khi nhóm hóa chất chỉ đạt 45% (p < 0,001) Mặc dù sống thêm toàn bộ không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê, tỷ lệ sống thêm 1 năm là 84% cho nhóm crizotinib và 79% cho nhóm hóa chất Tác dụng phụ của crizotinib bao gồm rối loạn thị giác, tiêu chảy và phù, trong khi hóa chất chủ yếu gây mệt mỏi và buồn nôn Đột biến gen ROS1 cũng liên quan đến một số loại ung thư và được phát hiện lần đầu vào năm 2007, chiếm khoảng 1-2% trong ung thư phổi không tế bào nhỏ Crizotinib, được FDA phê duyệt vào tháng 3/2016, không chỉ ức chế ALK mà còn có khả năng ức chế ROS1, mang lại hy vọng cho bệnh nhân không hút thuốc hoặc có tiền sử hút thuốc ít.

Đột biến gen BRAF là một loại serine-threonine kinase thuộc họ RAF, nằm trong con đường tín hiệu KRAS và tương tác trực tiếp với tín hiệu MEK-ERK Đột biến này xảy ra ở khoảng 50% trường hợp u hắc tố và cũng được phát hiện ở ung thư đại trực tràng, ung thư tuyến giáp dạng nhú và nhiều loại ung thư khác Các chất ức chế tyrosin kinase của BRAF như dabrafenib và vemurafenib đã được phê duyệt để điều trị u hắc tố ác tính có đột biến BRAF Hiện tại, nghiên cứu pha II đang được thực hiện để kết hợp ức chế BRAF và MEK, cụ thể là dabrafenib và trametinib, cho bệnh nhân ung thư tiến triển giai đoạn IV.

Đột biến gen MET chiếm khoảng 3% bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKPTBN) và có tiên lượng xấu cho các bệnh nhân ở giai đoạn IV Nghiên cứu cho thấy thuốc ức chế TKI MET có thể kéo dài thời gian sống thêm toàn bộ lên tới 24,6 tháng so với 8,1 tháng nếu không được điều trị Tại ASCO 2017, việc thực hiện xét nghiệm MET được khuyến cáo cho bệnh nhân UTPKPTBN giai đoạn IV đã có kết quả âm tính với các xét nghiệm gen khác như EGFR, KRAS, ALK, ROS1 và BRAF.

1.5.2 Không có đột biến gen nhưng có receceptor PD - 1 và PD - L1 dương tính

Bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IV không có đột biến gen nhưng có receptor PD-1 và PD-L1 dương tính có thể được điều trị bằng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch theo hướng dẫn thực hành của Hoa Kỳ Chi phí cho một đợt điều trị này có thể lên đến hơn một trăm triệu đồng, tuy nhiên hiện tại vẫn chưa có thuốc này tại Việt Nam.

*Kháng thể kháng PD - 1 và PD - L1: Là thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch Bình thường tế bào lympho T có các receptor trên bề mặt được gọi PD -

Tế bào lympho T có vai trò quan trọng trong việc nhận diện và tiêu diệt tế bào ung thư Tuy nhiên, tế bào ung thư lại tiết ra các chất PD-L1 và PD-L2, tương tác với receptor PD-1, từ đó ức chế hoạt động của tế bào lympho T Việc sử dụng thuốc kháng thể chống PD-1 và PD-L1 giúp tăng cường khả năng tấn công của tế bào lympho T vào tế bào ung thư.

PD - 1 và PD - L1, cản trở sự kết hợp của PD - 1 và PD - L1, từ đó kích hoạt tế bào lympho T hoạt động tiêu diệt tế bào ung thư

Hai loại kháng thể kháng PD-1 (như nivolumab) và kháng PD-L1 (như pemprolizumab, atezolizumab) đã chứng minh hiệu quả trong điều trị UTPKTBN giai đoạn tiến triển với PD-L1 ≥ 50% và được công nhận trong các hướng dẫn điều trị ung thư toàn cầu Một nghiên cứu lâm sàng pha 3 do Reck M và cộng sự thực hiện trên 305 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến triển chưa điều trị trước đó cho thấy nhóm điều trị bằng pemprolizumab có thời gian sống không tiến triển trung vị là 10,3 tháng, cao hơn so với 6 tháng ở nhóm hóa chất Tỷ lệ sống thêm toàn bộ tại 6 tháng là 80,2% ở nhóm pemprolizumab so với 72,4% ở nhóm hóa chất, với ít tác dụng phụ hơn ở nhóm dùng pemprolizumab.

1.5.3 Không có đột biến gen

Hóa trị hoặc hóa trị kết hợp với kháng tăng sinh mạch bevacizumab nếu là ung thư biểu mô không phải tế bào vảy.

Điều trị duy trì và bước 2, 3

Điều trị duy trì được áp dụng cho bệnh nhân giai đoạn tiến triển sau khi đã trải qua 4 - 6 đợt hóa trị mà không có dấu hiệu bệnh tiến triển Phương pháp này có thể tiếp tục cho đến khi bệnh nhân gặp phải các tác dụng phụ không thể chịu đựng hoặc khi bệnh tiến triển trở lại Bệnh nhân có thể được điều trị bằng đơn chất, bao gồm hóa chất, sinh học hoặc điều trị đích Tuy nhiên, việc kéo dài hóa trị sau 4 - 6 chu kỳ không được khuyến cáo theo hướng dẫn của Đại học Y Hà Nội - LVTS Phân tích tổng hợp từ 5 thử nghiệm cho thấy không có sự cải thiện đáng kể về thời gian sống thêm toàn bộ giữa nhóm 6 chu kỳ và nhóm 3 chu kỳ (9,5 tháng so với 8,7 tháng), nhưng thời gian sống thêm không bệnh lại cao hơn một cách có ý nghĩa thống kê ở nhóm điều trị kéo dài đến 6 chu kỳ (6,1 tháng so với 5,3 tháng).

Mặc dù không khuyến cáo kéo dài phác đồ điều trị, nhưng việc duy trì điều trị bằng các hóa chất đơn như pemetrexed, docetaxel, gemcitabin hoặc bằng bevacizumab và các ức chế TKIs như gefitinib và enortinib đã cho thấy khả năng tăng thời gian sống thêm không tiến triển và có thể cải thiện sống thêm toàn bộ.

Bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB - IV hoặc tái phát di căn tiến triển sau điều trị bước 1 sẽ được chuyển sang điều trị bước 2 và bước 3 Mục tiêu của bước 2 là cải thiện chất lượng sống và kéo dài thời gian sống thông qua việc thuyên giảm triệu chứng Đối với bệnh nhân có đột biến gen, điều trị sẽ bao gồm các thuốc nhắm trúng đích phân tử, và nếu có triệu chứng, sẽ kết hợp với điều trị tại chỗ Trong trường hợp bệnh nhân không có đột biến gen và đã trải qua điều trị hóa chất bước 1, các thuốc như docetaxel, pemetrexed, gemcitabin và erlotinib sẽ được chỉ định cho điều trị tiếp theo, đặc biệt cho những bệnh nhân có tình trạng sức khỏe (PS) từ 0 đến 2.

Lịch sử hóa trị ung thư phổi giai đoạn IIIB, IV trên thế giới

Lịch sử điều trị hóa chất cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn muộn đã được nghiên cứu và áp dụng từ đầu những năm 1980, với hơn 50 hóa chất được xem xét Tuy nhiên, chỉ một số ít như cisplatin, ifosphamide, mytomycin C, vindesin và vinblastin cho kết quả kháng u trên 15% Etoposide cũng được bổ sung với tỷ lệ đáp ứng toàn bộ 11% (dao động 3 - 21%) Trong số các hóa chất này, đơn chất platinum mang lại thời gian sống thêm trung bình từ 6 đến 8 tháng.

Hiệp hội ung thư Mỹ (ASCO) đã công nhận việc điều trị ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn muộn Nghiên cứu từ nhóm hợp tác phân tích đa trung tâm UTPKTBN năm 2008, với 2714 bệnh nhân từ 16 thử nghiệm lâm sàng, cho thấy hóa trị mang lại lợi ích sống thêm có ý nghĩa thống kê so với chăm sóc triệu chứng đơn thuần, với tỷ lệ sống thêm tăng từ 20% lên 29% sau 1 năm Lợi ích này không phụ thuộc vào loại mô bệnh học, chỉ số toàn trạng và tuổi tác Một phân tích khác cho thấy phác đồ phối hợp cisplatin giảm 27% tỷ lệ tử vong trong năm đầu và tăng tỷ lệ sống thêm 1 năm từ 16% lên 26%, đồng thời kéo dài thời gian sống thêm trung bình từ 6 đến 8 tháng.

Bước sang thập niên 90, nhiều tác nhân chống ung thư mới như taxans (docetaxel, paclitaxel), vinorelbin, và gemcitabine đã được phát hiện Các phác đồ phối hợp hai thuốc không chỉ cải thiện tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống thêm mà còn có mức độ độc tính cao hơn so với phác đồ đơn chất Hơn nữa, phác đồ phối hợp hai thuốc cũng cho thấy hiệu quả tốt hơn so với phác đồ ba thuốc, mặc dù độc tính của phác đồ ba thuốc cao hơn nhưng hiệu quả không vượt trội.

Phác đồ điều trị kết hợp platinum với các tác nhân mới đang trở thành xu hướng chủ đạo trong thời gian gần đây, mang lại lợi ích kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân, với trung vị sống thêm đạt 8 tháng.

Sau 10 tháng nghiên cứu, không có sự khác biệt rõ rệt về hiệu quả giữa các tác nhân mới khi kết hợp với platinum Tuy nhiên, các phác đồ phối hợp này cho thấy hiệu quả vượt trội so với phác đồ cổ điển platinum - etoposide, cả về mức độ đáp ứng khối u lẫn thời gian sống thêm Hơn nữa, chúng cũng góp phần cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân trong nhiều nghiên cứu.

Carboplatin là một đồng phân của cisplatin, được sử dụng thay thế với độc tính thấp hơn Vào những năm 2000, việc kết hợp pemetrexed với platin tại Đại học Y Hà Nội - LVTS đã cho thấy hiệu quả điều trị cao hơn đáng kể so với các phác đồ trước đây, với trung vị sống thêm toàn bộ được cải thiện rõ rệt.

Hiện nay, ung thư biểu mô không phải tế bào vảy có hiệu quả điều trị cao hơn khi kết hợp hóa trị với thuốc điều trị đích kháng tăng sinh mạch như bevacizumab và cetuximab Một số thử nghiệm cũng cho thấy lợi ích sống thêm cao hơn khi áp dụng điều trị duy trì bằng đơn hóa chất hoặc điều trị đích sau khi sử dụng tổ hợp hóa chất có chứa platinum trước đó.

*Chống tăng sinh mạch VGFR:

Bevacizumab (Avastin) là một kháng thể đơn dòng chống tăng sinh mạch máu, được chỉ định cho ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) ở giai đoạn tiến triển hoặc tái phát Thuốc này nên được duy trì cho đến khi bệnh tiến triển Khi kết hợp với các phác đồ hóa chất cho bệnh nhân có mô bệnh học không phải tế bào vảy và thể trạng tốt, bevacizumab cho kết quả tỷ lệ đáp ứng cao hơn, kéo dài thời gian sống thêm không tiến triển và sống thêm toàn bộ so với điều trị hóa chất đơn thuần Các thử nghiệm ban đầu chỉ thực hiện trên bệnh nhân có chỉ số hiệu suất (PS) 0 - 1, không di căn não, không ho ra máu Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây cho thấy bevacizumab an toàn cho cả bệnh nhân có di căn não và đang sử dụng thuốc chống đông Thử nghiệm E4599 của ECOG so sánh hai nhóm điều trị hóa chất với phác đồ paclitaxel - carboplatin và paclitaxel - carboplatin - bevacizumab, cho thấy tỷ lệ đáp ứng khách quan tăng 35% so với 15%, trung vị sống thêm toàn bộ là 12,3 tháng so với 10,3 tháng, và sống thêm không tiến triển là 6,2 tháng so với 4,5 tháng trong nhóm có thêm bevacizumab.

Cetuximab (Erbitux) là một kháng thể đơn dòng nhắm vào yếu tố phát triển biểu mô, có khả năng kết hợp hiệu quả với hóa chất platinum hoặc vinorelbin trong điều trị Sự kết hợp này đã được nghiên cứu và áp dụng tại Đại học Y Hà Nội - LVTS, mang lại hy vọng cho bệnh nhân trong quá trình điều trị ung thư.

(Navelbine) chỉ định cho những bệnh nhân thể trạng PS 0 - 2, giai đoạn tiến triển hoặc là tái phát

Bonomi (2000) đã tiến hành nghiên cứu so sánh thời gian sống thêm và chất lượng sống của bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến triển di căn xa, điều trị bằng phác đồ paclitaxel kết hợp cisplatin với hai liều cao và thấp, so với phác đồ etoposide với cisplatin Kết quả cho thấy nhóm điều trị paclitaxel – cisplatin có thời gian sống thêm trung vị là 9,9 tháng và tỷ lệ sống thêm sau 1 năm đạt 39%, cao hơn nhóm etoposide – cisplatin với thời gian sống thêm trung vị 7,6 tháng và tỷ lệ sống thêm 31,8%, với p = 0,048 < 0,05, cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.

Hóa trị ung thư phổi giai đoạn IIIB, IV tại Việt Nam

Hiện nay, điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB, IV đã có những tiến bộ mới nhờ vào các thuốc điều trị đích và ức chế miễn dịch, mang lại kết quả sống thêm tốt hơn và giảm thiểu tác dụng phụ, cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân so với hóa trị Tuy nhiên, tại Việt Nam, không phải tất cả bệnh nhân đều có cơ hội tiếp cận các phương pháp này do chi phí cao và bảo hiểm chỉ chi trả một phần Tỷ lệ bệnh nhân có đột biến gen cũng thấp, khiến hóa trị vẫn là phương pháp thiết yếu trong điều trị ung thư phổi giai đoạn muộn, với phác đồ phổ biến là kết hợp hai hóa chất chứa platinum hoặc đơn chất cho bệnh nhân thể trạng yếu Một nghiên cứu của tác giả Vũ Văn Vũ (2006) trên 124 bệnh nhân tại Bệnh viện Ung bướu TPHCM cho thấy 96,3% bệnh nhân được điều trị bằng hóa liệu pháp phối hợp, chủ yếu là cisplatin/etoposide và carboplatin/etoposide, với tỷ lệ đáp ứng toàn bộ đạt 32,2%, trong đó phác đồ cũ đạt 30,7% và phác đồ mới đạt 36,3%.

60 - 80% bệnh nhân giảm được các triệu chứng ho, khó thở, đau ngực, khó chịu nhờ điều trị hóa chất Trung vị sống thêm toàn bộ 9,87 tháng, sống thêm

Bùi Quang Huy (2008) nghiên cứu phác đồ Gemcitabin/Cisplatin trên 45 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB, IV điều trị tại Bệnh viện K giai đoạn

Từ năm 2001 đến 2006, tỷ lệ đáp ứng toàn bộ đạt 39,9%, với tỷ lệ này cao hơn ở nhóm giai đoạn IIIB so với giai đoạn IV, tuy nhiên không có ý nghĩa thống kê Thời gian sống thêm trung bình là 8,9 tháng, trong khi tỷ lệ sống thêm trung bình sau 2 năm là 4,4%.

Lê Thu Hà (2009) nghiên cứu 45 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB,

Tại Bệnh viện Ung bướu Hà Nội trong giai đoạn 2006 - 2009, phác đồ điều trị paclitaxel - carboplatin cho thấy tỷ lệ đáp ứng là 31,1%, không có trường hợp đáp ứng hoàn toàn, với thời gian sống trung bình đạt 10,65 tháng và tỷ lệ sống thêm toàn bộ sau 2 năm là 6,9% Nghiên cứu của Nguyễn Thị Thanh Huyền (2007) trên 65 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB, IV điều trị bằng phác đồ Docetaxel – Carboplatin ghi nhận tỷ lệ đáp ứng chung là 41,5%, trong đó có 1,5% là đáp ứng hoàn toàn và 69% đạt đáp ứng cơ năng, với thời gian sống thêm trung bình là 11 ± 0,9 tháng Tỷ lệ sống thêm sau 1 năm và 2 năm lần lượt là 34,6% và 4,2%.

Thuốc sử dụng trong nghiên cứu

Công thức hóa học: Công thức phân tử: [C47H51NO14] Trọng lượng phân tử: 853.906 g/ mol

Paclitaxel là một loại thuốc chống tạo vi tiểu quản, hoạt động bằng cách tăng cường quá trình trùng hợp các dimer tubulin, giúp ổn định vi tiểu quản bằng cách ngăn chặn quá trình giải trùng hợp Điều này dẫn đến việc ức chế sự tái tổ chức mạng vi tiểu quản, một hiện tượng quan trọng trong quá trình phân bào.

Dược động học của thuốc cho thấy thời gian tác dụng từ 3 đến 24 giờ, với thời gian bán hủy dao động từ 5,3 đến 17,4 giờ Tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương đạt khoảng 89% Thuốc chủ yếu được chuyển hóa tại gan và thải trừ qua mật, trong khi một phần nhỏ được thải qua nước tiểu, chiếm từ 1,9% đến 12,7%.

Chỉ định: Ung thư phụ khoa (buồng trứng, cổ tử cung, vú…), ung thư phổi, ung thư đầu mặt cổ U hắc tố ác tính Saccom Kaposi ở bệnh nhân AIDS

Liều lượng và cách dùng:

- Liều lượng: 175 mg/m 2 truyền tĩnh mạch chậm trong 3 giờ, chu kỳ 21 ngày

- Cách dùng: Dùng kèm với corticoid (dexamethason uống và tiêm trước khi dùng thuốc) và thuốc kháng histamin H1 (ranitidin hoặc cimetidin) và thuốc kháng histamin H2 (diphenhidramin)

Tác dụng không mong muốn của thuốc có thể bao gồm ức chế tủy xương, dẫn đến giảm bạch cầu trung tính Ngoài ra, người dùng có thể gặp phản ứng quá mẫn như khó thở, nóng đỏ, đau ngực, tăng nhịp tim, giảm huyết áp, co thắt phế quản và mề đay Về mặt tim mạch, thuốc có thể gây giảm huyết áp, chậm nhịp tim và bất thường trên điện tâm đồ Một số tác dụng không mong muốn khác có thể xảy ra bao gồm rối loạn cảm giác, rối loạn chức năng gan (hiếm gặp), tiêu chảy nhẹ hoặc trung bình, đau cơ, đau khớp và động kinh.

Công thức hóa học: Công thức phân tử: [Pt (NH3)2Cl2] Trọng lượng phân tử: 300.01 g/mol

Cisplatin là một loại thuốc chống ung thư có cơ chế tác dụng độc tế bào, hoạt động thông qua việc tạo ra các liên kết chéo trong và giữa các sợi ADN, dẫn đến thay đổi cấu trúc ADN và ức chế tổng hợp ADN Bên cạnh đó, cisplatin cũng ức chế quá trình tổng hợp protein và ARN, góp phần vào hiệu quả điều trị ung thư.

Dược động học: Thời gian bán hủy khoảng 30 phút Trên 90% lượng platin trong máu liên kết đồng hóa trị với huyết tương Thải trừ qua thận là chủ yếu

Cisplatin có thể gây ra nhiều tác dụng không mong muốn, bao gồm độc tính trên thận và thính giác, cũng như các vấn đề về thần kinh như dị cảm và mất phản xạ Ngoài ra, thuốc có thể gây ra phản ứng dị ứng với triệu chứng quá mẫn, làm tăng men gan và bilirubin, ảnh hưởng đến chức năng gan Tác động huyết học cũng đáng chú ý với tình trạng giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu và thiếu máu Tại vị trí tiêm, bệnh nhân có thể gặp phải viêm mô tế bào, đau, phù nề và ban đỏ Đặc biệt, cisplatin có thể gây ra nguy cơ ung thư, như bạch cầu cấp Cuối cùng, buồn nôn, nôn và tiêu chảy là các triệu chứng thường gặp sau khi sử dụng thuốc này.

Ung thư tế bào mầm không phải dòng tinh di căn, ung thư buồng trứng di căn, ung thư bàng quang tiến triển và dai dẳng, ung thư phổi giai đoạn muộn, và ung thư biểu mô vảy vùng đầu cổ là những chỉ định quan trọng trong điều trị ung thư Những loại ung thư này thường có diễn biến phức tạp và cần phương pháp điều trị chuyên biệt để cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.

- Mẫn cảm với cisplatin hoặc các sản phẩm có chứa platin

- Phụ nữ có thai và cho con bú

- Suy giảm chức năng thận

Liều lượng và cách dùng:

- Liều lượng: 50 - 100 mg/m 2 truyền tĩnh mạch, chu kỳ 3 - 4 tuần

Để sử dụng cisplatin hiệu quả, cần pha loãng với dung dịch NaCl 0,9% đạt nồng độ tối thiểu 1 mg/ml Bệnh nhân phải được cung cấp đủ nước từ 2 đến 12 giờ trước khi truyền và ít nhất 6 giờ sau khi truyền cisplatin Nên tiêm trực tiếp dung dịch manitol 20% trước khi truyền cisplatin trong thời gian ngắn, hoặc có thể truyền thêm dịch tinh thể và manitol 20% trong quá trình truyền kéo dài.

Công thức hóa học: Công thức phân tử: [C29H32O13] Trọng lượng phân tử:

Etoposide hoạt động bằng cách ức chế enzyme Topoisomerase II, gây đứt gãy chuỗi xoắn kép ADN trong quá trình nhân bản, sao chép và sửa chữa Thuốc này giúp ổn định phức hợp giữa enzyme và nhóm 5-phosphate của phân đoạn ADN tách ra, dẫn đến giảm khả năng sửa chữa của các phân tử ADN bị tổn thương.

Dược động học: Thuốc liên kết với protein huyết tương 94 - 98% và được chuyển hóa tại gan và được bài tiết qua nước tiểu, 52% dưới dạng không đổi

Tác dụng không mong muốn:

- Ức chế tủy xương mức độ nặng

- Độc tính dạ dày ruột: Gây nôn mức độ thấp ở người lớn và mức độ vừa ở trẻ em

- Hạ huyết áp: Xuất hiện do việc truyền thuốc quá nhanh

- Gây ung thư: Có thể gây bệnh bạch cầu cấp thứ phát

Các tác dụng không mong muốn khác bao gồm suy gan, hạ albumin máu, suy thận, rụng tóc, viêm thần kinh, buồn ngủ, mệt mỏi, phát ban da, ngứa, tăng sắc tố da, khó nuốt, mù thoáng qua và viêm tĩnh mạch.

- Bệnh bạch cầu cấp tính

- Bệnh u lympho ác tính không Hodgkin

- Ức chế tủy xương nặng

- Phụ nữ có thai hoặc cho con bú

Liều lượng và cách dùng:

- Liều lượng: 50 - 100 mg/m 2 , truyền tĩnh mạch trong 1 - 5 ngày liên tục Tổng liều không vượt qua 400 mg/m 2 cho cả đợt điều trị Đại học Y Hà Nội- LVTS

Dung dịch được pha loãng với 250 ml NaCl 0,9% hoặc Glucose 5%, với nồng độ dịch truyền không vượt quá 0,25 mg/ml để tránh hiện tượng kết tủa Thời gian truyền nên được thực hiện trong khoảng 30 - 60 phút.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu

Từ năm 2009 đến 2013, Bệnh viện K Trung ương đã điều trị 168 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB và IV bằng hai phác đồ hóa trị chính: phác đồ paclitaxel - cisplatin (nhóm PC) và phác đồ etoposide - cisplatin (nhóm EP).

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- BN được chẩn đoán xác định UTPKTBN dựa Theo phân loại MBH của

Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 2004 Kết quả đọc GPB tại Bệnh viện K

- Giai đoạn bệnh IIIB, IV theo phân loại TNM lần thứ 7 xuất bản năm

- Bệnh nhân giai đoạn IIIB là những BN không có chỉ định điều trị hóa xạ trị đồng thời triệt căn hoặc từ chối hóa xạ trị đồng thời

- BN phải có các tổn thương đích để đánh giá mức độ đáp ứng theo tiêu chuẩn RECIST 1.1

- Không có tổn thương di căn não

- Xét nghiệm huyết học, chức năng gan thận, tim mạch trong giới hạn bình thường

- BN không có bệnh ung thư thứ hai kèm theo

- BN chưa được hóa trị trước đó

- Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu Đại học Y Hà Nội- LVTS

BN được lưu trữ đầy đủ thông tin trong hồ sơ bệnh án, bao gồm hành chính, tiền sử, bệnh sử, khám lâm sàng và các xét nghiệm cận lâm sàng.

Bệnh nhân có thể gặp phải nhiều bệnh phối hợp nghiêm trọng như: nhiễm trùng đang hoạt động, ĐTĐ típ II chưa kiểm soát được glucose máu, tăng huyết áp không kiểm soát, đau thắt ngực không ổn định, suy tim ứ huyết, tiền sử nhồi máu cơ tim, bệnh thần kinh ngoại vi, suy gan, suy thận nặng và viêm gan virus B hoạt động.

BN thường bỏ dở điều trị không phải vì lý do chuyên môn, đặc biệt khi tình trạng bệnh chưa tiến triển và không có tác dụng phụ nghiêm trọng Sự từ chối hợp tác và việc không theo dõi tình trạng sức khỏe cũng là những yếu tố quan trọng cần lưu ý.

Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Sử dụng mô hình nghiên cứu hồi cứu và tiến cứu, can thiệp mô tả có đối chứng, theo dõi dọc

Thu thập bệnh nhân từ tháng 1/2009 đến tháng 06/2013

Nghiên cứu chia bệnh nhân thành hai nhóm: Nhóm PC, điều trị bằng hóa chất kết hợp paclitaxel - cisplatin, và nhóm EP, điều trị bằng hóa chất kết hợp etoposide - cisplatin.

Tính cỡ mẫu theo phương pháp ngẫu nhiên đơn:

Trong đó: n là cỡ mẫu nghiên cứu Đại học Y Hà Nội- LVTS

Z 1  là mức ý nghĩa, với mức 95% thì Z 1 2  α/2 = 1,96 Tỷ lệ người mắc bệnh hoặc có tình trạng sức khỏe cần nghiên cứu được ký hiệu là p, thường dựa vào số liệu từ các nghiên cứu trước hoặc ước tính nếu không có dữ liệu Giá trị q được tính bằng 1 - p Độ sai khác trong chọn mẫu được ký hiệu là d, với giá trị nằm trong khoảng từ 0 đến 1 và có thể được ước tính.

Theo nghiên cứu của Lê Thu Hà năm 2009, với mức ý nghĩa 95%, xác suất p là 0,07, cho thấy 7% bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn IIIB, IV sống thêm 2 năm sau điều trị Tính q = 1 - p = 0,93 và độ sai khác trong chọn mẫu d = 0,05, ta có công thức n = 1,96 (0,07 x 0,93)/0,05^2, dẫn đến kích thước mẫu cần thiết là n = 51.

Theo công thức trên cỡ mẫu lý thuyết cần cho nghiên cứu là 102 bệnh nhân Nhóm PC: 22 hồi cứu, 62 tiến cứu Nhóm EP: 48 hồi cứu, 36 tiến cứu

Các thuốc dùng trong nghiên cứu

- Paclitaxel (Biệt dược: Anzatax, Paclitaxel Actavis, Paclitaxel Stragen)

Hàm lượng: Lọ 100 mg, 150 mg, 30 mg, 300 mg

Dõy truyền cú gắn màng vi lọc với đường kớnh lỗ lọc ≤ 0,22àm

- Cisplatin (Biệt dươc: Cisplatin Ebewe)

Hàm lượng: Lọ 50 mg, 10 mg

- Etoposide: (Biệt dược: Etoposide Ebewe)

Hàm lượng: Lọ 100 mg, 50 mg Đại học Y Hà Nội- LVTS

2.2.3.1 Thu thập thông tin chẩn đoán và phương pháp điều trị trước đó

Chẩn đoán mô bệnh học xác định ung thư phổi không phải tế bào nhỏ Tất cả các mẫu mô từ các cơ sở y tế khác được hội chẩn lại tại Khoa Giải phẫu bệnh của Bệnh viện K Trung ương.

- Tiền sử hút thuốc lá, thuốc lào

- Tiền sử gia đình mắc bệnh ung thư

- Xạ trị triệu chứng cho giai đoạn IIIB

- Xạ trị triệu chứng cho giai đoạn IV chống chèn ép, giảm đau

- Bệnh nội khoa mắc phải, điều trị phối hợp

- Tác dụng phụ sau điều trị xạ trị

2.2.3.2 Thu thập thông tin trước điều trị hóa chất

- Đánh giá chỉ số toàn trạng ECOG PS theo tiêu chuẩn (Phụ lục 5)

- Tính chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index: BMI) (Phụ lục 5)

- Triệu chứng cơ năng: Ho, khó thở, đau ngực,…

- Triệu chứng thực thể: Hạch ngoại biên, hội chứng hô hấp, hội chứng chèn ép, các hội chứng cận u, triệu chứng di căn xa…

+ Xác định các tổn thương tái phát, di căn, tiển triển: vị trí, kích thước, số lượng tổn thương Đại học Y Hà Nội- LVTS

+ CT lồng ngực, CT ổ bụng, IRM sọ não, xạ hình xương, siêu âm ổ bụng, siêu âm màng ngoài tim, PET - CT

- Xét nghiệm đánh giá đánh giá chức năng gan, thận, tim mạch trước điều trị

+ Xét nghiệm máu thường qui trước điều trị: Công thức máu, sinh hóa máu (ALT, AST, ure, glucose, bilirubin…)

+ Xét nghiệm chỉ điểm khối u: CEA, Cyfra 21 - 1, SCC

- Giải thích cho BN và gia đình người bệnh về tình trạng bệnh tật và phương pháp điều trị sắp tới

Bài viết này giải thích và hướng dẫn bệnh nhân cùng gia đình về các tai biến và tác dụng không mong muốn của thuốc hóa chất trong quá trình điều trị Đồng thời, nó cũng nhấn mạnh tầm quan trọng của việc theo dõi lâm sàng và cận lâm sàng sau điều trị theo chỉ định của bác sĩ.

- Bệnh nhân và người nhà ký cam kết lựa chọn phương pháp điều trị, cũng như rủi ro gặp phải trong quá trong điều trị

- Phác đồ điều trị (2 nhóm) o Phác đồ paclitaxel - cisplatin (Nhóm PC): paclitaxel 175 mg/m 2 truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, ngày thứ 1, cisplatin 75 mg/ m2 truyền tĩnh mạch trong

Phác đồ điều trị ung thư bao gồm etoposide và cisplatin, được thực hiện theo chu kỳ 3 tuần Cụ thể, etoposide sẽ được truyền tĩnh mạch với liều 100 mg/m² từ ngày 1 đến ngày 3, trong khi cisplatin được truyền tĩnh mạch với liều 75 mg/m² trong 1 giờ vào ngày 1.

Trước khi bắt đầu phác đồ hóa chất paclitaxel - cisplatin, bệnh nhân cần được chuẩn bị kỹ lưỡng Mỗi bệnh nhân phải sử dụng một số loại thuốc hỗ trợ, bao gồm glucocorticoid (dexamethason 20 mg uống trước khi truyền paclitaxel 12 giờ và 6 giờ), kháng histamin H1 (50 mg diphenhydramin hoặc 10 mg chlorpheniramin tiêm tĩnh mạch), và kháng histamin H2 (50 mg ranitidin hoặc 300 mg cimetidin tiêm tĩnh mạch) khoảng 30 đến 60 phút trước khi truyền paclitaxel.

Paclitaxel chỉ được sử dụng khi số lượng bạch cầu trung tính đạt ≥ 1,5G/l và tiểu cầu ≥ 100 G/l Đối với những bệnh nhân có bạch cầu trung tính giảm nặng (dưới 0,5G/l trong 7 ngày hoặc hơn) hoặc mắc bệnh lý thần kinh ngoại biên nặng, liều lượng cần giảm 20% trong các lần điều trị tiếp theo.

+ Paclitaxel phải được truyền bằng dây truyền có gắn màng vi lọc với đường kớnh lỗ lọc ≤ 0,22àm

Bệnh nhân sử dụng phác đồ có cisplatin cần được cung cấp đủ nước trước khi truyền từ 2 đến 12 giờ và sau khi truyền ít nhất 6 giờ Do đó, khuyến cáo truyền dung dịch NaCl 0,9% hoặc dung dịch 0,45% và Glucose 5% với tốc độ khoảng 200 ml/giờ Nếu lượng nước tiểu ít, cần truyền manitol Ngoài ra, bệnh nhân nên uống nhiều nước trong vòng 24 giờ sau khi truyền thuốc để đảm bảo nước tiểu đạt từ 100 - 200 ml/giờ.

Nhóm EP sử dụng phác đồ điều trị hóa chất etoposide - cisplatin cho bệnh nhân mà không cần dùng thuốc chống dị ứng như trong phác đồ có paclitaxel Việc chuẩn bị bệnh nhân cho phác đồ cisplatin được thực hiện tương tự như ngày truyền thứ 2 của nhóm PC.

Để chuẩn bị hóa chất cho truyền tĩnh mạch, Paclitaxel cần được pha chế trong dung dịch NaCl 0,9% hoặc Glucose 5% với thể tích 500ml và truyền trong 3 giờ, sử dụng ngay sau khi pha chế Cisplatin có thể được hòa loãng thêm trong dung dịch nước muối đẳng trương 0,9% từ 50 - 250 ml, đảm bảo nồng độ tối thiểu 1 mg/ml; không nên truyền tĩnh mạch trực tiếp dung dịch chưa pha loãng Etoposide cũng cần được pha loãng với 250 ml NaCl 0,9% hoặc Glucose 5% và phải được sử dụng ngay sau khi pha loãng để truyền tĩnh mạch.

Nồng độ dịch truyền không quá 0,25 mg/ml để tránh kết tủa Thời gian truyền

2.2.3.4 Theo dõi tác dụng không mong muốn

+ Theo dõi ngay trong lúc truyền: Phát hiện và xử lý kịp thời những trường hợp sốc phản vệ, phản ứng quá mẫn với thuốc…

+ Theo dõi sau truyền: Phản ứng quá mẫn muộn, giữ nước sau truyền, suy thận cấp,…

Sau mỗi đợt điều trị kéo dài 3 tuần, cần theo dõi lâm sàng, đánh giá khả năng dung nạp thuốc, thực hiện xét nghiệm công thức máu, cũng như kiểm tra chức năng gan và thận để đánh giá độc tính của thuốc.

Điều trị giảm bạch cầu và giảm bạch cầu có sốt bao gồm việc sử dụng yếu tố kích thích tăng trưởng bạch cầu hạt (GCSF) với liều 300 Mcg/ngày, tiêm dưới da khi bạch cầu đa nhân trung tính giảm xuống dưới 1,5G/l Trong trường hợp có sốt và dấu hiệu nhiễm trùng, cần sử dụng kháng sinh tiêm Đối với bệnh nhân có sốt giảm bạch cầu đa nhân trung tính độ III, IV, có thể tiêm dự phòng GCSF 300 Mcg/ngày sau khi truyền hóa chất 24 giờ, kéo dài từ 3 đến 5 ngày.

2.2.3.5 Điều trị phối hợp trong quá trình điều trị hóa chất

- Điều trị thuốc phối hợp ngăn ngừa, hỗ trợ nhằm giảm tác dụng không mong muốn của thuốc: Chống nôn odansetron 8 mg x 2 lần/ ngày, chống tiêu chảy, chống viêm

- Điều trị nội khoa phối hợp: Nâng cao thể trạng, điều trị triệu chứng, giảm đau…

- Thuốc ức chế hủy xương trong trường hợp di căn xương

- Xạ trị phối hợp giảm đau, chống chèn ép cho giai đoạn IV

- Xạ trị cho những trường hợp giai đoạn IIIB không còn chỉ định xạ triệt căn, trước hoặc sau hóa trị Đại học Y Hà Nội- LVTS

2.2.3.6 Đánh giá đáp ứng điều trị

 Đánh giá đáp ứng chủ quan

Đánh giá đáp ứng chủ quan đối với triệu chứng hô hấp phổ biến như ho, khó thở và đau ngực được thực hiện thông qua bộ câu hỏi EORTC QOL - C30 và EORTC QOL - LC 13, nhằm mục đích lượng hóa tình trạng cho bệnh nhân ung thư phổi.

- Thời điểm đánh giá: Trước điều trị, sau mỗi 3 tuần tại các thời điểm thăm khám trước đợt hóa trị

Để đánh giá triệu chứng, giá trị tính được tại mỗi thời điểm sẽ được so sánh với lần đánh giá trước đó hoặc lần đầu Mức độ đáp ứng chủ quan được xác định dựa trên lần đánh giá có giá trị cao nhất, ví dụ: nếu lần 1 giữ nguyên, lần 2 cải thiện và lần 3 xấu đi thì đáp ứng chủ quan được tính là cải thiện Có ba tiêu chuẩn về mức độ đáp ứng: Cải thiện được xác định khi điểm số giảm ít nhất 10 điểm so với lần đánh giá trước hoặc so với lần đầu; Ổn định là khi thay đổi dưới 10 điểm; và Xấu đi là khi điểm số tăng từ 10 điểm trở lên.

Phân tích và xử lý số liệu

Các thông tin được thu thập chi tiết lưu vào mẫu bệnh án nghiên cứu đã được thiêt kế sẵn

- Phương pháp thu thập thông tin:

+ Trực tiếp khám bệnh nhân khi họ quay lại khám định kỳ

Để nắm bắt thông tin về kết quả điều trị, bạn có thể gọi điện trực tiếp để trao đổi với bệnh nhân hoặc người thân của họ Ngoài ra, bạn cũng có thể viết thư theo mẫu đã được chuẩn bị sẵn để tìm hiểu chi tiết hơn về tình hình điều trị của bệnh nhân tại Đại học Y Hà Nội - LVTS.

- Các số liệu nghiên cứu được mã hóa phân tích và xử lý trên máy tính bằng phần mềm SPSS 16.0

- Kiểm định T với mẫu độc lập (Independent - samples T Test) được sử dụng để đánh giá sự khác biệt giá trị trung bình của cùng 1 thông số giữa các nhóm

- Kiểm định T với mẫu cặp (Paired - samples T Test) được sử dụng để đánh giá sự thay đổi của các thông số sau điều trị so với trước điều trị

Kiểm định T một mẫu (One-sample T Test) được áp dụng để đánh giá sự khác biệt giữa trung bình của một nghiên cứu và trung bình lý thuyết hoặc trung bình từ các nghiên cứu trước đó Phương pháp này giúp xác định xem có sự khác biệt đáng kể nào hay không, từ đó cung cấp cái nhìn sâu sắc về dữ liệu nghiên cứu.

- Phân tích phương sai (Analysis of variance = ANOVA) được sự dụng để so sánh trung bình của các biến định lượng khi số mẫu lớn hơn 2

- Kiểm định Khi bình phương (χ 2 Test) được sử dụng để đánh giá sự khác biệt về tỷ lệ của một thông số giữa các phân nhóm

- Kiểm định tương quan nhị biến Pearson (Pearson bivariate correlation Test) được sử dụng để đánh giá mối tương quan giữa 2 thông số định lượng

- Tỷ suất chênh (Odds ratio = OR) được sử dụng để đánh giá khác biệt về ảnh hưởng đến kết quả điều trị giữa hai nhóm của 1 biến số

- Thời gian sống và tỷ lệ sống ở từng thời điểm được tính theo phương pháp thiết lập đường cong sống của Kaplan - Meier (Kaplan - Meier survival curve)

- Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sống thêm:

+ Phân tích đơn biến: Sử dụng test Log - rank khi so sánh tỷ lệ sống thêm giữa các nhóm

+ Phân tích đa biến: Sử dụng phương pháp hồi qui Cox với độ tin cậy 95% (p = 0,05)

- Kết quả kiểm định được coi là có ý nghĩa thống kê với giá trị p < 0,05 Đại học Y Hà Nội- LVTS

Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu

Các phác đồ điều trị ung thư phổi đã được áp dụng thành công tại các trung tâm lớn trên thế giới, chứng minh hiệu quả cao và được đưa vào Hướng dẫn thực hành điều trị tại Mỹ cũng như nhiều quốc gia khác Nghiên cứu này nhằm đánh giá kết quả điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi tại Việt Nam, với mục tiêu giảm tỷ lệ tái phát, cải thiện triệu chứng, nâng cao chất lượng sống và kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân.

Tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu đã được giải thích chi tiết về quy trình điều trị, bao gồm các ưu nhược điểm và rủi ro tiềm ẩn, và đã nhận được sự đồng ý từ bệnh nhân cùng gia đình trước khi tiến hành điều trị Thông tin cá nhân của bệnh nhân được bảo mật thông qua việc mã hóa dữ liệu trên máy tính.

Các phác đồ điều trị đã được Hội đồng Khoa học của Bệnh viện K trung ương phê duyệt Đề cương nghiên cứu cũng đã được thông qua bởi Hội đồng Khoa học của Trường Đại học Y Hà Nội.

*Sơ đồ thiết kế nghiên cứu

Bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB, IV được chẩn đoán bằng CT; MRI; MBH Điều trị tại Bệnh viện K

NHÓM EP Điều trị hóa chất phác đồ etoposide - cisplatin

NHÓM PC Điều trị hóa chất phác đồ paclitaxel - cisplatin

THU THẬP SỐ LIỆU Đánh giá đáp ứng Độc tính hóa chất Sống thêm không tiến triển Sống thêm toàn bộ

THU THẬP SỐ LIỆU Đánh giá đáp ứng Độc tính hóa chất

Sống thêm không tiến triển

SO SÁNH KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA 2 NHÓM Đại học Y Hà Nội- LVTS

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Đặc điểm bệnh nhân hai nhóm nghiên cứu

Biểu đồ 3.1 Trung vị tuổi của hai nhóm nghiên cứu

Nhóm PC có tuổi trung bình là 53,71 ± 8,12, với trung vị 55 tuổi, tuổi thấp nhất 30 và cao nhất 68 tuổi Trong khi đó, nhóm EP có tuổi trung bình là 53,87 ± 8,01, với trung vị 54 tuổi, tuổi thấp nhất 31 và cao nhất 69 tuổi.

 So sánh trung bình tuổi của 2 nhóm không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p > 0,05

Nhóm tuổi từ 51 đến 60 chiếm tỷ lệ cao nhất với 48,8%, trong đó nhóm PC là 44,1% Khi so sánh phân bố độ tuổi giữa hai nhóm nghiên cứu, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê, với p > 0,05 Nguồn: Đại học Y Hà Nội - LVTS.

Bảng 3.1 Phân bố tuổi hai nhóm nghiên cứu

Bảng 3.2 Phân bố giới tính hai nhóm NC

 Nam giới chiếm tỷ lệ chủ yếu trong cả 2 nhóm Phân bố giới tính nhóm

Tại Đại học Y Hà Nội, tỷ lệ giới tính trong tổng số 1000 sinh viên là 70,2% nam và 29,8% nữ, với tỷ lệ nam/nữ là 2,36/1 Đối với nhóm EP, tỷ lệ nam là 78,6% và nữ là 21,4%, cho tỷ lệ nam/nữ là 3,66/1 So sánh sự phân bố giới tính giữa hai nhóm cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.

3.1.3 Tiền sử hút thuốc lá, thuốc lào

Bảng 3.3 Tiền sử hút thuốc lá, thuốc lào hai nhóm NC

Tiền sử hút thuốc lá, thuốc lào

Nhận xét: Tỷ lệ hút thuốc 2 nhóm PC và EP chiếm 59,5% và 61,9%, không có sự khác biệt giữa 2 nhóm với p>0,05

3.1.4 Tiền sử mắc các bệnh nội khoa

Bảng 3.4 Tiền sử mắc bệnh nội khoa hai nhóm nghiên cứu

Tiền sử mắc bệnh nội khoa

Bài viết nhận xét về các bệnh thường gặp như viêm loét dạ dày, viêm gan virus B không hoạt động, cao huyết áp có thể kiểm soát bằng thuốc, và dị ứng thời tiết Kết quả nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê trong việc phân bố tình trạng mắc các bệnh lý nội khoa giữa hai nhóm nghiên cứu, với p > 0,05 Nguồn: Đại học Y Hà Nội - LVTS.

Bảng 3.5 Tiền sử mắc ung thư trong gia đình hai nhóm nghiên cứu

Tiền sử gia đình Nhóm PC

Nhận xét: Có 6% BN nhóm PC và 10,7% BN nhóm EP có tiền sử gia đình có người mắc bệnh ung thư, p > 0,05

3.1.6 Thời gian khởi phát bệnh

Bảng 3.6 Thời gian khởi phát bệnh hai nhóm nghiên cứu

Nhận xét: Thời gian bệnh khởi phát hay gặp nhất trong khoảng 1 - 2 tháng chiếm 29,8% nhóm PC và 27,4% nhóm EP Đại học Y Hà Nội- LVTS

Bảng 3.7 Triệu chứng khởi phát bệnh hai nhóm nghiên cứu

Triệu chứng khởi phát Nhóm PC

Triệu chứng khởi phát phổ biến nhất trong nghiên cứu là ho khan, với tỷ lệ 47,6% ở nhóm PC và 45,2% ở nhóm EP Đau ngực cũng là một triệu chứng đáng chú ý, chiếm 22,6% ở nhóm PC và 26,2% ở nhóm EP Các triệu chứng khác như ho đờm lẫn máu, khó thở và nổi hạch ít gặp hơn Sự phân bố triệu chứng khởi phát giữa hai nhóm không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê, với p > 0,05.

3.1.8 Triệu chứng, hội chứng lâm sàng

Bảng 3.8 Triệu chứng, hội chứng lâm sàng trước điều trị hai nhóm nghiên cứu

Triệu chứng, hội chứng lâm sàng

Chèn ép, xâm lấn xung quanh, trong trung thất Đau ngực n 46 40

% 77,4% 79,8% Đại học Y Hà Nội- LVTS

Các triệu chứng lâm sàng phổ biến trong nhóm PC bao gồm ho khan (79,8%), đờm (52,4%) và khó thở (54,8%), trong khi nhóm EP có tỷ lệ lần lượt là 78,6% cho ho khan, 56,0% cho đờm và 47,6% cho khó thở.

Các triệu chứng lâm sàng ít gặp hơn bao gồm ho máu và đau do di căn xương, với tỷ lệ lần lượt là 26,2% và 20,2% trong nhóm PC, trong khi nhóm EP ghi nhận tỷ lệ 20,2% và 16,7%.

 Các triệu chứng toàn thân chiếm tỷ lệ cao bao gồm mệt mỏi, gầy sút cân, sốt với các tỷ lệ 77,4%; 76,2%; 22,6% nhóm PC và 79,8%; 73,8%; 21,4% ở nhóm EP

3.1.9 Chỉ số toàn trạng và chỉ số khối cơ thể

Bảng 3.9 Chỉ số toàn trạng ECOG hai nhóm nghiên cứu

% 72,6% 73,8 % Đại học Y Hà Nội- LVTS

Bảng 3.10 Chỉ số khối cơ thể (BMI) hai nhóm nghiên cứu

Chỉ số khối cơ thể

Chỉ số toàn trạng ECOG cho hai nhóm chủ yếu là PS1, chiếm 72,6% ở cả nhóm PC và nhóm EP Sự khác biệt về tỷ lệ này không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.

 Hầu hết các BN mất cân tuy nhiên chỉ số BMI vẫn trong giới hạn bình thường Số BN thiếu cân (BMI 0,05 Đại học Y Hà Nội- LVTS

3.1.11 Vị trí tổn thương phổi

Bảng 3.12 Vị trí tổn thương phổi hai nhóm nghiên cứu

Vị trí phổi Nhóm PC

Nhận xét: Tổn thương ung thư hay gặp phổi phải nhiều hơn phổi trái chiếm tỷ lệ 57,1% ở nhóm PC và 52,4% nhóm EP, p > 0,05

Bảng 3.13 Vị trí di căn 2 nhóm NC

Vị trí di căn Nhóm PC

Nhận xét: Di căn hạch thượng đòn, xương và phổi đối bên là hay gặp nhất

Tỷ lệ di căn ở nhóm PC lần lượt là 35,7%, 31,0% và 29,8%, trong khi nhóm EP có tỷ lệ 39,3%, 28,6% và 27,4% Một số vị trí di căn ít gặp hơn bao gồm gan, tuyến thượng thận và màng phổi Phân bố tỷ lệ các vị trí di căn giữa hai nhóm không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.

Bảng 3.14 Mô bệnh học hai nhóm nghiên cứu

Nhận xét: Tỷ lệ UTBM tuyến, không phải UTBM tuyến trong nhóm PC là

61,9%; 38,1% và trong nhóm EP là 57,1%; 42,9% Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa 2 nhóm với p > 0,05.

Kết quả điều trị

3.2.1 Đặc điểm phương pháp điều trị

3.2.1.1 Số chu kỳ điều trị trung bình 2 nhóm nghiên cứu

Trong nghiên cứu tại Đại học Y Hà Nội, tổng số chu kỳ hóa chất điều trị ở nhóm PC là 446 chu kỳ, với trung bình mỗi bệnh nhân nhận 5,31 ± 0,94 chu kỳ Đối với nhóm EP, tổng số chu kỳ là 440, trung bình mỗi bệnh nhân nhận 5,24 ± 0,94 chu kỳ Số chu kỳ hóa trị tối thiểu là 3 và tối đa là 6, không có bệnh nhân nào điều trị trên 6 chu kỳ Kết quả phân tích cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về trung bình số đợt hóa trị giữa hai nhóm với p = 0,624 > 0,05.

Bảng 3.15 Số đợt hóa trị của hai nhóm nghiên cứu

Bảng 3.16 Xạ trị triệu chứng phối hợp GĐ IIIB hai nhóm nghiên cứu

19,4 20,6 Đại học Y Hà Nội- LVTS

Bảng 3.17 Xạ trị triệu chứng giai đoạn IV của hai nhóm nghiên cứu

 Nhóm bệnh nhân giai đoạn IIIB, là những BN không còn chỉ định hóa

Xạ trị (XT) được áp dụng với liều điều trị triệu chứng từ 20 - 30 Gy nhằm giảm đau và chống chèn ép cho bệnh nhân Quy trình xạ trị có thể diễn ra trước hoặc sau hóa trị, mặc dù vẫn có một số ít bệnh nhân từ chối điều trị xạ Trong nhóm bệnh nhân PC, tỷ lệ xạ trị trước, sau hóa chất và không xạ trị lần lượt là 61,3%, 19,4% và 19,4%, trong khi nhóm EP có tỷ lệ tương ứng là 58,8%, 20,6% và 20,6% Sự khác biệt giữa hai nhóm không đạt ý nghĩa thống kê với p > 0,05.

Trong nghiên cứu về nhóm bệnh nhân giai đoạn IV, sự phân bố triệu chứng xạ trị giữa hai nhóm được ghi nhận rõ ràng Nhóm PC có 26,4% (14/53 bệnh nhân) trải qua triệu chứng xạ trị, trong khi 73,6% (39/53 bệnh nhân) không gặp triệu chứng này Tương tự, nhóm EP cho thấy 24% (12/50 bệnh nhân) có triệu chứng xạ trị, còn 76,0% (38/50 bệnh nhân) không có triệu chứng Kết quả phân tích cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm với p = 0,778 Nghiên cứu được thực hiện bởi Đại học Y Hà Nội.

3.2.1.3 Điều trị thuốc ức chế hủy xương

Bảng 3.18 Điều trị thuốc ức chế hủy xương hai nhóm nghiên cứu

Thuốc ức chế hủy xương

Tất cả bệnh nhân Giai đoạn IV có di căn xương trong hai nhóm nghiên cứu đều được điều trị bằng thuốc ức chế hủy xương theo phác đồ đã thiết lập.

Bảng 3.19 Đáp ứng chủ quan hai nhóm nghiên cứu

Cả hai phác đồ Hóa trị PC và EP đều cho thấy hiệu quả tích cực trong việc cải thiện triệu chứng ở bệnh nhân Cụ thể, phác đồ PC có tỷ lệ cải thiện triệu chứng ho đạt 68,7% (46/67 bệnh nhân), khó thở 65,9% (29/44 bệnh nhân), và đau ngực 73,9% (34/46 bệnh nhân) Trong khi đó, phác đồ EP ghi nhận tỷ lệ cải thiện triệu chứng ho là 51,5% (34/66 bệnh nhân), khó thở 44,7% (21/47 bệnh nhân), và đau ngực 57,5% (23/40 bệnh nhân).

Tỷ lệ đáp ứng chủ quan đối với triệu chứng ho, khó thở và đau ngực ở nhóm PC cao hơn đáng kể so với nhóm EP, với giá trị p < 0,05, cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê Nguồn: Đại học Y Hà Nội - LVTS.

Bảng 3.20 Tỷ lệ đáp ứng khách quan hai nhóm nghiên cứu Đáp ứng

Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (bao gồm đáp ứng hoàn toàn và một phần) trong nhóm PC đạt 30,9% (26/84 bệnh nhân), cao hơn so với nhóm EP với 19,1% (16/84 bệnh nhân), cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,008 < 0,05 Trong khi đó, tỷ lệ bệnh giữ nguyên và tiến triển (không đáp ứng) ở nhóm PC là 54,8% (46/84 bệnh nhân) và 14,3% (12/84 bệnh nhân), so với nhóm EP là 44,0% (37/84 bệnh nhân) và 36,9% (31/84 bệnh nhân).

3.2.2.1 Đáp ứng điều trị theo tuổi

Bảng 3.21 Tỷ lệ đáp ứng theo tuổi của hai nhóm nghiên cứu

Trong nhóm bệnh nhân PC, tỷ lệ đáp ứng điều trị ung thư (ĐƯTB) ở nhóm dưới 61 tuổi là 31,34% (21/67 bệnh nhân) và ở nhóm từ 61 tuổi trở lên là 29,41% (5/17 bệnh nhân) Kết quả nghiên cứu không cho thấy mối liên quan giữa đáp ứng khối u và yếu tố tuổi, với giá trị p > 0,05.

Trong nhóm nghiên cứu EP, tỷ lệ đáp ứng điều trị ung thư (ĐƯTB) ở bệnh nhân dưới 61 tuổi là 20,31% (13/64 bệnh nhân) và ở bệnh nhân từ 61 tuổi trở lên là 15% (3/20 bệnh nhân) Kết quả cho thấy không có mối liên quan giữa đáp ứng khối u và yếu tố tuổi, với giá trị p > 0,05 Nghiên cứu được thực hiện tại Đại học Y Hà Nội.

3.2.2.2 Đáp ứng điều trị theo giới

Bảng 3.22 Tỷ lệ đáp ứng theo giới của hai nhóm nghiên cứu

Trong nhóm bệnh nhân PC, tỷ lệ đáp ứng điều trị ung thư (ĐƯTB) ở nam giới là 28,81% (17/59 bệnh nhân) và ở nữ giới là 36,0% (9/25 bệnh nhân) Kết quả nghiên cứu cho thấy không có mối liên quan giữa đáp ứng khối u và yếu tố giới tính trong nhóm bệnh nhân này, với giá trị p > 0,05.

Tỷ lệ đáp ứng điều trị ung thư (ĐƯTB) trong nhóm bệnh nhân EP là 16,67% ở nam giới (11/66 bệnh nhân) và 27,78% ở nữ giới (5/18 bệnh nhân) Kết quả nghiên cứu cho thấy không có mối liên quan giữa đáp ứng khối u và yếu tố giới trong nhóm EP, với p > 0,05 Nghiên cứu được thực hiện tại Đại học Y Hà Nội.

3.2.2.3 Đáp ứng điều trị theo toàn trạng

Bảng 3.23 Tỷ lệ đáp ứng theo toàn trạng của hai nhóm

Toàn trạng Đáp ứng khối u

 Nhóm PC: Tỷ lệ ĐƯTB ở BN có PS 0 là 58,33% (14/24 BN) cao hơn hẳn PS 1 là 20,0% (12/60) Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê p < 0,05

 Nhóm EP: Tỷ lệ ĐƯTB ở BN có PS 0 là 45,45% (10/22 BN) cao hơn hẳn PS 1 là 9,68% (6/62) Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê p < 0,05 Đại học Y Hà Nội- LVTS

3.2.2.4 Đáp ứng điều trị theo giai đoạn

Bảng 3.24 Tỷ lệ đáp ứng theo giai đoạn của hai nhóm nghiên cứu

Giai đoạn Đáp ứng khối u Nhóm PC

 Nhóm PC: Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ ở BN giai đoạn IIIB là 64,5% (20/31 BN) cao hơn hẳn giai đoạn IV là 11,32% (6/53 BN) Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê p < 0,05

 Nhóm EP: Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ ở BN giai đoạn IIIB là 35,29% (12/34 BN) cao hơn hẳn giai đoạn IV là 8,0% (4/50) Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê p < 0,05

Tỷ lệ đáp ứng khối u ở nhóm PC cao hơn so với nhóm EP trong phân nhóm giai đoạn IIIB với p= 0,012 < 0,05, cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê Tuy nhiên, không có sự khác biệt ý nghĩa trong phân nhóm giai đoạn IV.

3.2.2.5 Đáp ứng điều trị theo mô bệnh học

Bảng 3.25 Tỷ lệ đáp ứng theo MBH của hai nhóm nghiên cứu

 Nhóm PC: Tỷ lệ ĐƯTB ở BN ung thư BM tuyến là 32,69% (17/52 BN) và không phải BM tuyến là 28,13% (9/32 BN) Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05

Tỷ lệ ĐƯTB ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến đạt 20,83% (10/48 bệnh nhân), trong khi ở nhóm không phải biểu mô tuyến là 16,67% (4/50 bệnh nhân) Sự khác biệt giữa hai nhóm này không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Nghiên cứu được thực hiện tại Đại học Y Hà Nội.

3.2.3 Sống thêm không tiến triển

3.2.3.1 Thời gian sống thêm không tiến triển

Bảng 3.26 Sống thêm không tiến triển hai nhóm nghiên cứu

Các chỉ số Nhóm PC

Trung vị 5,95 4,10 Độ lệch chuẩn 5,35 3,58

 Nhóm PC: Thời gian trung bình sống thêm không tiến triển là 7,05 tháng Tối thiểu là 3 tháng, tối đa là 40 tháng Trung vị sống thêm không tiến triển là 5,95 ± 5,35

 Nhóm EP: Thời gian trung bình sống thêm không tiến triển là 5,23 tháng Tối thiểu là 3 tháng, tối đa là 20 tháng Trung vị sống thêm không tiến triển là 4,1 ± 3,58

Kiểm định Log Rank cho thấy giá trị khi bình phương là 9,64 với p = 0,002, nhỏ hơn 0,005 Điều này cho thấy thời gian sống còn của nhóm PC dài hơn so với nhóm EP, có ý nghĩa thống kê với độ tin cậy 95%.

Biểu đồ 3.2 Biểu đồ STKTT hai nhóm nghiên cứu Đại học Y Hà Nội- LVTS

3.2.3.2 Thời gian STKTT với một số yếu tố liên quan

Bảng 3.27 Bảng phân tích đa biến các yếu tố liên quan STKTT hai nhóm nghiên cứu

Tỷ số nguy cơ (HR)

Khoảng tin cậy 95,0% của HR Thấp Cao

Phân tích đa biến được sử dụng để xác định mối tương quan giữa thời gian sống còn của hai nhóm PC và EP với các yếu tố như tuổi tác, tình trạng sức khỏe tổng quát, giới tính, tình trạng mất cân nặng, giai đoạn bệnh, mô bệnh học và đáp ứng khối u.

 Các biến có liên quan đến thời gian STKTT như: giai đoạn p < 0,0001; đáp ứng khối u p = 0,004< 0,005

 Các biến khác như tuổi, toàn trạng, giới, mô bệnh học không có liên quan đến thời gian STKTT với p > 0,05 Đại học Y Hà Nội- LVTS

3.2.4.1 Sống thêm toàn bộ hai nhóm nghiên cứu

Biểu đồ 3.3 Thời gian sống thêm toàn bộ hai nhóm PC và EP Bảng 3.28 Sống thêm toàn bộ hai nhóm nghiên cứu

Kiểm định Log Rank, bậc tự do = 1 Khi bình phương 16,005

P < 0,0001 Đại học Y Hà Nội- LVTS

 Thời gian theo dõi đến 50 tháng sau kết thúc thu tuyển bệnh nhân chung cho cả 2 nhóm

BÀN LUẬN

Đặc điểm bệnh nhân hai nhóm nghiên cứu

Nghiên cứu này bao gồm 168 bệnh nhân (BN) được chia thành hai nhóm, mỗi nhóm có 84 BN Tuổi trung bình của nhóm paclitaxel - cisplatin là 53,71 ± 8,12, với độ tuổi thấp nhất là 30 và cao nhất là 68 Trong khi đó, tuổi trung bình của nhóm etoposide - cisplatin là 53,87 ± 8,01, với độ tuổi thấp nhất 31 và cao nhất 69 Phân bố nhóm tuổi cho thấy tỷ lệ BN từ 51 - 60 tuổi cao nhất, chiếm 41% ở phác đồ PC và 37% ở phác đồ EP Các nhóm tuổi 41 - 50 và ≥ 61 tuổi cũng có tỷ lệ đáng kể, với phác đồ PC là 25% và 20,2%, và phác đồ EP là 25% và 23,8% Tỷ lệ BN dưới 40 tuổi rất thấp, chỉ chiếm 6,0% ở nhóm PC và 7,1% ở nhóm EP Sự phân bố tuổi giữa hai nhóm không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,910 > 0.05).

Theo nghiên cứu hồi cứu mô tả của Nguyễn Thị Hoài Nga và cộng sự (2011), khảo sát trên 11.555 bệnh nhân chẩn đoán ung thư phổi (UTP) tại Bệnh viện K Trung ương trong 10 năm, nhóm tuổi phổ biến nhất là 50-59 tuổi, chiếm 27,7% Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng tỷ lệ bệnh nhân trên 60 tuổi rất cao, đạt 52,96%, tuy nhiên trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ này chỉ khoảng trên 20% Đại học Y Hà Nội - LVTS cho rằng lý do là những bệnh nhân cao tuổi thường không được ưu tiên cho phác đồ hóa trị mạnh như trong nghiên cứu này.

Một số tác giả trong nước, như Lê Thu, đã báo cáo về độ tuổi phổ biến trong các nghiên cứu điều trị u tuyến tiền liệt giai đoạn muộn.

Nghiên cứu của Hà (2017) cho thấy tuổi trung bình của bệnh nhân là 58,8 ± 8,6 Trần Đình Hà và Mai Trọng Khoa (2010) ghi nhận tỷ lệ mắc cao nhất ở nhóm tuổi 40 - 60, chiếm 91,7% trong 123 bệnh nhân UTP Bùi Quang Huy (2008) chỉ ra rằng độ tuổi thường gặp nhất là từ 50 - 59, chiếm 42,2% Nguyễn Thị Thanh Huyền (2007) cũng cho biết tuổi trung bình của bệnh nhân là 51,9 ± 8,8.

Nghiên cứu cho thấy, bệnh nhân nước ngoài thường có tuổi trung bình cao hơn, điều này có thể do yếu tố dịch tễ hoặc thể chất, khi người nước ngoài thường khỏe mạnh hơn người Việt Nam Do đó, việc lựa chọn phác đồ hóa trị mạnh thường dễ được chấp thuận hơn Cụ thể, tác giả Bonomi P (2000) đã thực hiện nghiên cứu trên 599 bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn muộn với phác đồ chứa platinum, có độ tuổi trung vị là 61,8 Tương tự, tác giả Belani P (2005) cũng tiến hành nghiên cứu trên 369 bệnh nhân, với độ tuổi trung bình của hai nhóm là 60,7 tuổi (35 - 79) và 61,3 tuổi (28 - 80).

Trong nghiên cứu này, tỷ lệ nam giới cao hơn nữ giới, với nhóm paclitaxel - cisplatin chiếm 70,2% nam và 29,8% nữ, tỷ lệ nam/nữ là 2,36/1 Đối với nhóm etoposide - cisplatin, tỷ lệ nam giới là 78,6% và nữ giới là 21,4%, tỷ lệ nam/nữ đạt 3,66/1 Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ nam/nữ giữa hai nhóm với p = 0,216, cho thấy p > 0,05.

Tỷ lệ nam/nữ trong các nghiên cứu về bệnh nhân tương đối đồng nhất, với Lê Tuấn Anh (2012) ghi nhận tỷ lệ 3,5/1, trong khi Nguyễn Văn Hiếu (2010) và Nguyễn Bá Đức (2010) đều cho thấy tỷ lệ khoảng 4/1 Ngoài ra, nghiên cứu của Nguyễn Thị Hoài Nga và cộng sự (2011) cũng cho thấy tỷ lệ nam/nữ là 3,93/1.

Theo các nghiên cứu trước đây, tỷ lệ nữ giới mắc UTP thấp hơn hiện nay, với tỷ lệ nam/nữ lần lượt là 5,5/1 (Nguyễn Đình Kim, 1990) và 6,6/1 (Hoàng Đình Chân, 2004) Sự gia tăng tỷ lệ mắc UTP ở nữ giới được ghi nhận trong thống kê của AJCC (2012), cho thấy năm 2007 có khoảng 114.760 ca UTP ở nam và 98.620 ca ở nữ (tỷ lệ 1,2/1), nhưng đến năm 2017, số ca mắc mới đã tăng lên 222.500, trong đó có 116.990 nam và 105.510 nữ (tỷ lệ 1,1/1) Nguyên nhân chính của sự thay đổi này được cho là do tỷ lệ hút thuốc lá ở nữ giới tăng lên.

4.1.2 Tình trạng hút thuốc lá

Thuốc lá là nguyên nhân chính gây ung thư phổi (UTP), với tỷ lệ nam giới Việt Nam hút thuốc lá cao hơn nhiều so với phụ nữ do thói quen và phong tục Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy, trong nhóm bệnh nhân sử dụng paclitaxel - cisplatin, tỷ lệ nghiện thuốc lá và thuốc lào đạt 59,5% Trong số 50 bệnh nhân nghiện, thuốc lá và thuốc lào chiếm 47%.

Trong nghiên cứu, 94% bệnh nhân là nam giới và 6% là nữ giới Tỷ lệ nghiện thuốc lá ở nam giới là 55,95% (47/84 bệnh nhân), trong khi ở nữ giới chỉ là 3,57% (3/84 bệnh nhân) Đối với nhóm điều trị etoposide - cisplatin, tỷ lệ nghiện thuốc lá là 61,9% (52/84 bệnh nhân), với 98,1% là nam giới (51 bệnh nhân) và 1,9% là nữ giới (1 bệnh nhân) Tỷ lệ nghiện thuốc lá ở nam giới trong nhóm này là 60,71% (51/84 bệnh nhân) Sự phân bố về tình trạng nghiện thuốc lá giữa hai nhóm nghiên cứu không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,752 > 0,05).

Một số nghiên cứu cho thấy tỷ lệ nghiện thuốc lá và thuốc lào tương tự hoặc thấp hơn so với kết quả nghiên cứu của chúng tôi Cụ thể, Vũ Văn Vũ (1999) ghi nhận tỷ lệ nghiện thuốc lá và thuốc lào tại Đại học Y Hà Nội là 58,6%, trong đó tỷ lệ nam giới nghiện đạt 77% và nữ giới chỉ 9,3% Trong khi đó, Lê Thu Hà (2017) báo cáo tỷ lệ nghiện là 43,3%, với 83,3% nam giới hút thuốc lá và 100% bệnh nhân nữ không hút thuốc.

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra tỷ lệ nghiện thuốc lá ở Việt Nam khá cao Cụ thể, Bùi Quang Huy (2008) cho biết tỷ lệ người hút thuốc lá và thuốc lào đạt 71,2%, trong đó tỷ lệ nam giới hút thuốc lá lên tới 88,89% và không có phụ nữ nào hút thuốc Tương tự, nghiên cứu của Nguyễn Hoài Nga và cộng sự (2014) cho thấy tỷ lệ hút thuốc là 90,2%, với 88,1% nam giới và chỉ 2,1% nữ giới nghiện thuốc lá.

Theo nghiên cứu của Shi Y và CS (2014) từ 1482 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến phổi ở 7 quốc gia và vùng lãnh thổ Châu Á, tỷ lệ nghiện thuốc lá ở cả nam và nữ chỉ đạt 47,2% Tuy nhiên, tỷ lệ nghiện thuốc lá ở nam giới vẫn cao, lên đến 70,4%, trong đó có 45,7% là nghiện nhẹ, chủ yếu là nghiện nặng với mức tiêu thụ hơn 50 bao thuốc mỗi năm.

Thói quen hút thuốc lá giữa nam và nữ, cũng như giữa các nền văn hóa và khu vực, có sự khác biệt rõ rệt Trước đây, tỷ lệ nghiện thuốc lá ở Mỹ và các nước Bắc Âu rất cao, với 51% nam giới và 12% nữ giới, nhưng hiện nay đã có xu hướng giảm Ngược lại, tỷ lệ hút thuốc đang gia tăng ở các nước đang phát triển, đặc biệt là ở phụ nữ Theo Hội Ung thư Mỹ, việc giảm hút thuốc nhờ vào việc tăng cường cảnh báo và chương trình tuyên truyền về tác hại của thuốc lá đối với sức khỏe, cùng với việc phát hiện sớm và điều trị hiệu quả, đã góp phần làm giảm tỷ lệ bệnh nhân ung thư phổi.

2 thập kỷ vừa qua của Mỹ Đặc biệt tỷ lệ chết do ung thư phổi giảm 43% từ năm 1990 đến 2014 ở nam giới và 17% từ 2000 đến 2014 ở nữ giới [3]

Trong nghiên cứu của Nguyễn Hoài Nga và cộng sự, có tới 90,4% trong số 1534 bệnh nhân có tiền sử hít thuốc lá thụ động là nữ giới, những người đã sống và làm việc trong môi trường có khói thuốc trong nhiều năm Tuy nhiên, nghiên cứu này không ghi nhận được thông tin chi tiết về tình trạng này.

Kết quả đáp ứng điều trị

Trong nghiên cứu, nhóm PC đã thực hiện tổng cộng 446 chu kỳ hóa chất điều trị, với trung bình mỗi bệnh nhân nhận 5,31 ± 0,94 chu kỳ Tương tự, nhóm EC có tổng số 440 chu kỳ hóa chất, với trung bình mỗi bệnh nhân nhận 5,24 ± 0.

94 Số chu kỳ tối thiểu là 3 chu kỳ, tối đa là 6 chu kỳ Không có bệnh nhân nào kéo dài điều trị trên 6 chu kỳ Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về trung bình số đợt hóa trị giữa 2 nhóm với p > 0,05 Đáp ứng chủ quan nhóm paclitaxel - cisplatin cao hơn hẳn nhóm etoposide - cisplatin với tỷ lệ cải thiện các triệu chứng ho 68,7%; khó thở 65,9% đau ngực 73,9% so với 51,5%; 44,7%; 57,5% có ý nghĩa thống kê với p < 0,05

Trong nghiên cứu, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn và một phần của nhóm paclitaxel - cisplatin lần lượt là 2,4% và 28,6%, tổng cộng đạt 31%, cao hơn nhóm etoposide - cisplatin với 1,2% và 17,9%, tổng cộng 19,1% Tỷ lệ bệnh giữ nguyên và tiến triển ở nhóm paclitaxel - cisplatin là 54,8% và 14,3%, trong khi nhóm etoposide - cisplatin ghi nhận 44,0% và 36,9% Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p < 0,05.

Phân tích các yếu tố tiên lượng ảnh hưởng đến tỷ lệ đáp ứng cho thấy chỉ số toàn trạng và giai đoạn có tác động đến hiệu quả của các phác đồ paclitaxel - cisplatin và etoposide - cisplatin Trong đó, giai đoạn IIIB là yếu tố duy nhất có ảnh hưởng đáng kể đến tỷ lệ đáp ứng khối u với p = 0,012, trong khi các yếu tố như độ tuổi, giới tính, độ mô học và loại mô bệnh học không làm tăng tỷ lệ đáp ứng.

Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ đáp ứng toàn bộ cao hơn ở nhóm điều trị bằng paclitaxel - cisplatin so với phác đồ etoposide - cisplatin, điều này hoàn toàn phù hợp với các nghiên cứu quốc tế.

Năm 2000, nghiên cứu lâm sàng pha III của Nhóm hợp tác nghiên cứu ung thư Châu Âu (ECOG) đã khảo sát 599 bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn tiến triển để so sánh hiệu quả của phác đồ hóa chất paclitaxel - cisplatin với etoposide - cisplatin Kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng toàn bộ của phác đồ paclitaxel - cisplatin đạt 27,7%, cao hơn đáng kể so với 12,4% của etoposide - cisplatin (p < 0,001) Bên cạnh đó, chất lượng sống của nhóm bệnh nhân sử dụng paclitaxel cũng được cải thiện rõ rệt hơn so với nhóm etoposide - cisplatin (p = 0,012).

Mặc dù chưa có nhiều nghiên cứu so sánh tỷ lệ đáp ứng giữa hai nhóm điều trị paclitaxel - cisplatin và etoposide - cisplatin, một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng tỷ lệ đáp ứng toàn bộ của nhóm paclitaxel - cisplatin dao động từ 21% đến 44%, như được nêu bởi Belli.

L (1995), Schiller Joan H (2002), Egbert F (2003) [79], [80] cao hơn so với nhóm etoposide - cisplatin là 15 - 38% như Felipe Cardenal (1999), J Đại học Y Hà Nội- LVTS

Năm 1995, tác giả Bell đã tiến hành nghiên cứu về phác đồ điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn IIIB và IV bằng cách sử dụng paclitaxel kết hợp với cisplatin Các liều paclitaxel được thử nghiệm là 135 mg/m², 175 mg/m², 200 mg/m² và 225 mg/m², cùng với liều cisplatin 100 mg/m² Kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng khách quan tổng thể đạt 38%, trong đó phác đồ với liều paclitaxel 200 mg/m² ghi nhận tỷ lệ đáp ứng cao hơn, lên tới 48%.

Năm 2002, Schiller Joan H đã tiến hành nghiên cứu so sánh bốn phác đồ điều trị hóa chất cho ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển và di căn xa, với tổng số 1155 bệnh nhân Các phác đồ hóa chất được sử dụng bao gồm cisplatin - paclitaxel, cisplatin - gemcitabin, cisplatin - docetaxel và carboplatin - paclitaxel Nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ đáp ứng toàn bộ chung cho tất cả các bệnh nhân.

4 nhóm là 19% Trong đó phác đồ paclitaxel - cisplatin tỷ lệ này là 21% Trong đó đáp ứng hoàn toàn 0% và đáp ứng một phần 21% [80]

Năm 2003, Tổ chức Nghiên cứu và Điều trị Bệnh Ung thư Phổi Châu Âu (EORTC) đã tiến hành một nghiên cứu lâm sàng pha III trên 480 bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển, so sánh hiệu quả của ba phác đồ hóa chất: paclitaxel - cisplatin, gemcitabin - cisplatin và paclitaxel - gemcitabin Kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng toàn bộ của phác đồ paclitaxel – cisplatin đạt 31,8%.

Năm 2005, một thử nghiệm lâm sàng pha III đã được thực hiện để so sánh hiệu quả điều trị hóa chất của hai phác đồ etoposide - cisplatin và carboplatin - paclitaxel trên 369 bệnh nhân mắc ung thư phổi tế bào lớn giai đoạn tiến triển và di căn xa, do tác giả từ Đại học Y Hà Nội thực hiện.

Nghiên cứu của Benali.C.P cho thấy tỷ lệ đáp ứng toàn bộ của nhóm điều trị etoposide - cisplatin đạt 15% [78], kết quả này tương đồng với nghiên cứu của Bonomi (2000) [149].

Trước những năm 2000, nhiều tác giả đã công bố tỷ lệ đáp ứng toàn bộ của nhóm điều trị etoposide - cisplatin cao hơn, với các kết quả như 38% (Longgeval - 1982) và 29% (Ruckdeschel).

Năm 1982, Longeval E và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu trên 94 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) với phác đồ điều trị cisplatin - etoposide Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ đạt 38%, trong đó 4% là đáp ứng hoàn toàn và 34% là đáp ứng một phần Đặc biệt, nhóm bệnh nhân giai đoạn tại chỗ chưa từng hóa trị trước đó có tỷ lệ đáp ứng cao hơn, đạt 56% Ngược lại, nhóm bệnh nhân giai đoạn di căn xa và nhóm đã từng hóa trị trước đó chỉ đạt tỷ lệ đáp ứng 28% Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p = 0,02, cho thấy phác đồ điều trị có hiệu quả rõ rệt hơn ở những bệnh nhân chưa điều trị trước đó.

Trong nghiên cứu này, tỷ lệ bệnh nhân tại chỗ đạt 42% (40/94 BN), cho thấy sự phổ biến của tình trạng này Mô bệnh học cho thấy tỷ lệ UTBM vảy cao, lên tới 76,6% (72/94 BN), trái ngược với các nghiên cứu trước đó khi tỷ lệ UTBM tuyến thường cao hơn Đặc biệt, tỷ lệ nam giới trong nghiên cứu cũng rất cao, đạt 96,8% (91/94 BN).

Tỷ lệ đáp ứng của một số phác đồ khác có cisplatin hoặc carboplatin

Một số nghiên cứu so sánh phác đồ paclitaxel –cisplatin với các phác đồ khác có cisplatin hay carboplatin cho kết quả đáp ứng bằng hoặc cao hơn

Thời gian sống thêm không tiến triển bệnh

Thời gian sống thêm không tiến triển trung bình của nhóm điều trị paclitaxel - cisplatin là 7,05 tháng, với khoảng thời gian tối thiểu là 3 tháng và tối đa là 40 tháng Trung vị sống thêm không tiến triển được ghi nhận là 5,95 ± 5,35 tháng, theo nghiên cứu tại Đại học Y Hà Nội.

Thời gian sống thêm không tiến triển của nhóm điều trị etoposide - cisplatin trung bình là 5,23 tháng, với khoảng thời gian tối thiểu là 3 tháng và tối đa là 20 tháng Trung vị sống thêm không tiến triển được ghi nhận là 4,1 ± 3,58 tháng.

Kiểm định Log Rank cho thấy khi bình phương 9,64 với p = 0,002, thời gian sống thêm không tiến triển của nhóm paclitaxel - cisplatin dài hơn nhóm etoposide - cisplatin với độ tin cậy 95% Phân tích đa biến cho thấy một số yếu tố như tuổi, toàn trạng, giới tính, tình trạng mất cân nặng, giai đoạn bệnh, mô bệnh học và đáp ứng khối u có mối liên hệ với thời gian sống thêm không tiến triển của hai nhóm điều trị này.

Các biến có liên quan đến thời gian sống thêm không tiến triển bệnh như: giai đoạn, p < 0,0001; đáp ứng khối u với p < 0,0001

Các biến khác như tuổi, toàn trạng, giới, mô bệnh học không có liên quan đến thời gian sống thêm không tiến triển với p> 0,05

Một số nghiên cứu quốc tế cho thấy trung vị thời gian sống thêm không tiến triển của phác đồ paclitaxel - cisplatin ngắn hơn so với nghiên cứu của chúng tôi Cụ thể, nghiên cứu của Bonomi (2000) chỉ ra rằng trung vị thời gian sống thêm không tiến triển bệnh của nhóm etoposide - cisplatin là 2,0 tháng, ngắn hơn 4,8 tháng so với nhóm paclitaxel - cisplatin, với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,007) [149].

Nghiên cứu của Egbert F (2003) cho thấy trung vị thời gian sống thêm không tiến triển bệnh của nhóm paclitaxel – cisplatin, gemcitabin – cisplatin, và paclitaxel – gemcitabin lần lượt là 4,2 tháng, 5,1 tháng và 3,5 tháng, với không có sự khác biệt giữa nhóm paclitaxel – cisplatin và gemcitabin – cisplatin (p > 0,05) Tuy nhiên, có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm paclitaxel – cisplatin và gemcitabin – paclitaxel với p = 0,44 Trung vị sống thêm không tiến triển bệnh trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn so với nghiên cứu của Bonomi (2000), có thể do tỷ lệ bệnh nhân giai đoạn IV trong nghiên cứu này là 81,8%, cao hơn so với 63,1% trong nghiên cứu của chúng tôi.

Thời gian sống thêm toàn bộ

Thời gian theo dõi đến 50 tháng sau kết thúc thu tuyển bệnh nhân chung cho cả 2 nhóm

Nhóm điều trị paclitaxel - cisplatin cho thấy thời gian sống thêm trung bình là 13,55 ± 7,583 tháng, với thời gian ngắn nhất là 5 tháng và dài nhất là 48 tháng Trung vị thời gian sống thêm toàn bộ đạt 10,3 tháng (CI 95% 9,081 - 10,919), trong đó có 4 bệnh nhân bỏ cuộc Tỷ lệ sống thêm toàn bộ của nhóm này lần lượt là 39,3% sau 1 năm (33/84 bệnh nhân), 13,1% sau 2 năm (11/84 bệnh nhân) và 3,6% sau 3 năm (3/84 bệnh nhân).

Nhóm điều trị etoposide - cisplatin có thời gian sống thêm trung bình là 9,8 ± 4,237 tháng, với thời gian ngắn nhất là 4 tháng và dài nhất là 27 tháng Trung vị thời gian sống thêm toàn bộ đạt 8,7 tháng (CI 95% 8,554 - 9,446), trong đó có một bệnh nhân bỏ cuộc tại thời điểm 12 tháng Tỷ lệ sống thêm toàn bộ của nhóm paclitaxel - cisplatin sau 1 năm, 2 năm và 3 năm lần lượt là 17,9% (15/84 bệnh nhân), 4,8% (4/84 bệnh nhân) và 0% (0/84 bệnh nhân).

Sử dụng Test Log rank để so sánh thời gian sống thêm toàn bộ của hai nhóm cho thấy nhóm paclitaxel - cisplatin có thời gian sống cao hơn rõ rệt so với nhóm etoposide - cisplatin, với Khi bình phương = 16,005 và giá trị p < 0,0001, cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với độ tin cậy 95% Trong nghiên cứu của chúng tôi, trung vị sống thêm toàn bộ của nhóm paclitaxel - cisplatin là 10,3 tháng, trong khi nhóm etoposide - cisplatin là 8,7 tháng.

Thời gian sống thêm toàn bộ của phác đồ paclitaxel - cisplatin trong nghiên cứu của chúng tôi tương đương với các kết quả từ Đại học Y Hà Nội và các nghiên cứu quốc tế Các phác đồ phối hợp platinum như cisplatin và carboplatin kết hợp với các thuốc mới như gemcitabin, vinorelbin, docetaxel, và pemetrexed cho thấy thời gian sống thêm toàn bộ dao động từ 8 đến 10,2 tháng.

Nghiên cứu của tác giả Vũ Văn Vũ (2006) trên 257 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa cho thấy nhóm bệnh nhân điều trị hóa chất có thời gian sống thêm trung bình 10,2 tháng, cao hơn so với nhóm không điều trị hóa chất Trong số các phác đồ hóa chất, 67,7% bệnh nhân sử dụng phác đồ phối hợp platinum với etoposide, trong khi 26,6% sử dụng phác đồ phối hợp platinum với paclitaxel hoặc gemcitabin Nhóm bệnh nhân điều trị hóa chất có thời gian sống thêm trung bình là 10 tháng, so với 6 tháng ở nhóm không hóa trị Tỷ lệ sống trên 1 năm cho cả hai nhóm lần lượt là 14,4%, trong đó nhóm hóa trị đạt 25% và nhóm không hóa trị chỉ 4,5% Kết quả này cho thấy việc sử dụng hóa chất mang lại lợi ích rõ rệt cho bệnh nhân UTPKPTBN giai đoạn muộn, vượt trội hơn so với chỉ chăm sóc triệu chứng.

Tại Việt Nam, việc áp dụng phác đồ điều trị cho bệnh nhân ung thư, đặc biệt là ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, luôn dựa trên các nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng quốc tế uy tín như ASCO và ESMO Tuy nhiên, việc triển khai các phác đồ này thường gặp khó khăn do các yếu tố kinh tế, xã hội và tâm lý của bệnh nhân Đối với ung thư phổi không tế bào nhỏ, phác đồ tiêu chuẩn trong những năm 90 và 2000 là etoposide kết hợp với cisplatin Sau khi xuất hiện nhiều tác nhân độc tế bào mới có hiệu quả tương đương, các lựa chọn điều trị đã đa dạng hơn với docetaxel, paclitaxel, gemcitabin và vinorelbin Carboplatin cũng là một lựa chọn thay thế cisplatin cho những bệnh nhân có tình trạng sức khỏe yếu hoặc người cao tuổi, do ít độc tính hơn trên huyết học và thận.

Nghiên cứu của Bùi Quang Huy (2008) về hiệu quả của phác đồ gemcitabin - cisplatin trên 45 bệnh nhân giai đoạn IIIB, IV cho thấy thời gian sống thêm trung bình là 8,9 tháng (95% CI 7,72 - 10,8 tháng) Tỷ lệ sống còn toàn bộ sau 1 năm đạt 28,89% và sau 2 năm là 6,4% Tuy nhiên, phác đồ điều trị này có nhược điểm là bệnh nhân phải đến bệnh viện điều trị gemcitabin hàng tuần, dẫn đến việc cần nhiều lần điều trị hơn so với chu kỳ 3 tuần của các bệnh nhân trong nghiên cứu.

Nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Thanh Huyền (2007) trên 45 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB và IV cho thấy, khi điều trị bằng phác đồ hóa chất docetaxel - carboplatin, thời gian sống thêm trung bình đạt 11,0 ± 0,9 tháng Tỷ lệ sống thêm sau 1 năm là 34,6% và 2 năm là 4,2%.

Một nghiên cứu của Lê Thu Hà (2009) trên 45 bệnh nhân giai đoạn IIIB và IV điều trị hóa chất bằng phác đồ paclitaxel - carboplatin cho thấy thời gian sống thêm trung bình là 10,65 ± 1,6 tháng Tỷ lệ sống thêm sau 1 năm đạt 34,7% và sau 2 năm là 6,9%.

Nghiên cứu của Bonomi (2000) cho thấy phác đồ điều trị paclitaxel - cisplatin có thời gian sống thêm toàn bộ trung vị cao hơn so với phác đồ etoposide - cisplatin, với 9,9 tháng so với 7,6 tháng Tỷ lệ sống thêm sau 1 năm cũng cao hơn, đạt 38,9% so với 31,8%, với p = 0,048 < 0,05, cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa Đặc biệt, khi so sánh liều cao 250 mg/m² và liều thấp 135 mg/m² của paclitaxel, cả hai đều cho kết quả tốt hơn so với phác đồ etoposide - cisplatin, nhưng không có ý nghĩa thống kê.

Theo nghiên cứu của Theo Schiller (2002) về hiệu quả điều trị của bốn phác đồ hóa trị bao gồm paclitaxel - cisplatin, gemcitabin - cisplatin, docetaxel - cisplatin, và carboplatin - paclitaxel trên 1155 bệnh nhân, phác đồ paclitaxel - cisplatin cho thấy trung vị sống thêm là 7,8 tháng, với tỷ lệ sống thêm toàn bộ một năm đạt 31% và hai năm là 10% So với các nhóm điều trị khác, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê trong kết quả sống thêm.

Trong nghiên cứu lâm sàng pha III của Egbert (2003), 480 bệnh nhân được so sánh giữa ba phác đồ điều trị: paclitaxel - cisplatin, gemcitabin - cisplatin và paclitaxel - gemcitabin Kết quả cho thấy phác đồ paclitaxel - cisplatin có trung vị sống thêm toàn bộ là 8,1 tháng (95% CI 6,2 - 9,9 tháng) và tỷ lệ sống thêm 1 năm đạt 35,9% (95% CI 28,4 - 43,3) Tuy nhiên, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về thời gian sống thêm toàn bộ giữa phác đồ này và hai phác đồ còn lại, với p = 0,668 và 0,108.

Trung vị sống thêm trong nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với các phác đồ khác trong các nghiên cứu quốc tế, cho thấy không có sự khác biệt đáng kể Cụ thể, nghiên cứu của Kosmidi (2002) ghi nhận trung vị sống thêm là 10 tháng, trong khi Scagllioti (2002) báo cáo là 9,8 và 9,9 tháng Nghiên cứu của Schiller (2002) cho thấy trung vị sống thêm dao động từ 7,4 đến 8,3 tháng.

[80] Fossella (2003) – 5,3 tháng [171] Scagllioti (2008) – 10,3 tháng [146] Đại học Y Hà Nội- LVTS

Bảng 4.1: Thời gian sống thêm toàn bộ của một số tác giả

Trung vị sống thêm toàn bộ (tháng)

Tỷ lệ sống thêm toàn bộ

Cisplatin/Etoposide Cisplatin/Paclitaxel (liều thấp) Cisplatin/Paclitaxel (liều cao)

Carboplatin/Paclitaxel Paclitaxel/ Cisplatin Cisplatin/Gemcitabin Docetaxel/Cisplatin

Lê Thu Hà 45 Paclitaxel/Carboplatin 10,65* 34,7% Nghiên cứu của chúng tôi (2017) 168 Paclitaxel/Cisplatin

* Trung bình thời gian sống thêm toàn bộ Đại học Y Hà Nội- LVTS

Hóa chất phác đồ phối hợp với platinum, đặc biệt là cisplatin, giúp kéo dài thời gian sống hơn so với chỉ điều trị chăm sóc triệu chứng hoặc sử dụng đơn hóa chất Mặc dù các phác đồ chứa cisplatin cho thấy hiệu quả cao hơn so với carboplatin hoặc phác đồ không có platinum, nhưng độc tính của cisplatin cũng cao hơn đáng kể Do đó, đối với bệnh nhân lớn tuổi, có tình trạng sức khỏe yếu (PS2), bệnh lý đi kèm, và khả năng dung nạp thuốc kém, việc lựa chọn điều trị đơn chất hoặc chăm sóc triệu chứng có thể là phương án tốt hơn.

Theo báo cáo y văn từ 2714 ca UTPKPTBN giai đoạn tiến triển di căn xa trong 16 thử nghiệm LSNN, điều trị hóa chất đã cải thiện thời gian sống thêm một cách có ý nghĩa Tỷ lệ sống thêm toàn bộ sau 1 năm đạt 29%, so với 20% ở nhóm không điều trị, với HR 0,77 và 95% CI 0,71 - 0,83 Thời gian sống thêm phụ thuộc vào thể MBH, thể trạng bệnh nhân và độ tuổi.

Độc tính

Độc tính trên hệ huyết học

Sử dụng phác đồ hóa chất phối hợp với cisplatin thường dẫn đến độc tính giảm bạch cầu và giảm bạch cầu trung tính Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ độc tính giảm bạch cầu độ III, IV trong nhóm PC là 64,3% (54/84 bệnh nhân), cao hơn so với nhóm EP là 42,9% (36/84 bệnh nhân), với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05).

Trong nghiên cứu, tỷ lệ giảm BCĐNTT độ III, IV ở nhóm PC cao hơn nhóm EP, lần lượt đạt 58,4% (49/84 BN) so với 38,1% (32/84 BN) Bên cạnh đó, tỷ lệ giảm BC đa nhân trung tính độ III, IV có sốt cũng cho thấy sự khác biệt rõ rệt, với 11,9% (10/84 BN) ở nhóm PC và 3,6% (3/84 BN) ở nhóm EP Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p = 0,002.

Kết quả nghiên cứu này tương đồng với các nghiên cứu quốc tế Theo Bonomi P (2000), tỷ lệ hạ bạch cầu độ VI ở nhóm bệnh nhân điều trị bằng phối hợp cisplatin tại Đại học Y Hà Nội - LVTS cho thấy hiệu quả đáng chú ý.

Trong nghiên cứu về tác dụng của paclitaxel liều cao (250 mg/m²), tỷ lệ bệnh nhân gặp tác dụng phụ là 27%, với tỷ lệ tương ứng trong hai nhóm etoposide - cisplatin và paclitaxel - cisplatin liều thấp (135 mg/m²) lần lượt là 16% và 14% Tuy nhiên, không có mối liên hệ giữa liều paclitaxel và tỷ lệ hạ bạch cầu đa nhân trung tính độ 4, với tỷ lệ trong các nhóm etoposide - cisplatin, paclitaxel liều cao và paclitaxel liều thấp lần lượt là 55%, 65% và 74% Tỷ lệ hạ bạch cầu trung tính độ III/IV trong phác đồ paclitaxel - cisplatin của Schiller (2002) là 75%, trong khi Belani (2005) và Egbert (2003) ghi nhận tỷ lệ 34% Theo Bonomi (2000), tỷ lệ hạ bạch cầu trung tính độ III, IV có sốt không khác biệt giữa nhóm etoposide - cisplatin và paclitaxel - cisplatin, với tỷ lệ lần lượt là 9,5% và 8,9 - 11%.

Tỷ lệ hạ bạch cầu trong các phác đồ điều trị ung thư như paclitaxel - cisplatin và etoposide - cisplatin có sự khác biệt đáng kể, với tỷ lệ sốt lần lượt là 1,3% và 16% theo nghiên cứu của Egbert (2003) và Schiller J (2002) Độc tính liên quan đến thiếu máu và giảm tiểu cầu không nghiêm trọng như giảm bạch cầu, với tỷ lệ thiếu máu độ III cao nhất ở nhóm etoposide - cisplatin là 28% Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỷ lệ thiếu máu ở nhóm paclitaxel - cisplatin là 6,0%, 23,8%, 46,4%, 16,7%, 7,1% và ở nhóm etoposide - cisplatin là 4,8%, 27,4%, 41,7%, 17,9%, 8,3%, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm (p > 0,05) Tỷ lệ này cao hơn so với một số nghiên cứu quốc tế, có thể do thể trạng và chế độ dinh dưỡng của bệnh nhân chưa tốt như ở các nước phương Tây, cộng với các tác dụng phụ như chán ăn và rối loạn tiêu hóa trong quá trình điều trị Việc điều trị xa nhà cũng ảnh hưởng đến chất lượng chăm sóc sức khỏe của bệnh nhân, điều này cần được lưu ý trong quá trình điều trị.

Giảm tiểu cầu độ III và IV là hiện tượng hiếm gặp, chiếm tỷ lệ lần lượt 4,8% và 2,4% trong nhóm đầu tiên, và 6,0% và 1,3% trong nhóm thứ hai, cho thấy chủ yếu gặp phải giảm tiểu cầu độ I và II Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm với p > 0,05 Tỷ lệ giảm tiểu cầu theo các nghiên cứu nước ngoài về phác đồ EP cũng được ghi nhận.

Trong nghiên cứu của chúng tôi, không ghi nhận trường hợp tử vong nào do các biến chứng huyết học Chúng tôi không sử dụng thuốc kích thích tăng bạch cầu hạt từ chu kỳ đầu tiên để dự phòng Việc điều trị cho bệnh nhân hạ bạch cầu và bạch cầu hạt độ III, IV có biến chứng sốt được thực hiện theo hướng dẫn lâm sàng Bệnh nhân giảm huyết sắc tố độ 3, 4 và giảm tiểu cầu độ 3, 4 đều nhận được truyền khối hồng cầu và tiểu cầu Đồng thời, chúng tôi cũng theo dõi độc tính trên gan và thận.

Tăng men gan độ I và II chủ yếu xuất hiện trong nhóm điều trị paclitaxel - cisplatin với tỷ lệ 10,7% và 4,8%, cũng như trong nhóm etoposide - cisplatin với tỷ lệ 13,1% và 3,6% Không ghi nhận trường hợp tăng men gan độ III và IV trong cả hai nhóm nghiên cứu Hơn nữa, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm với p > 0,05.

Suy thận độ I chủ yếu xuất hiện ở cả hai nhóm, với tỷ lệ 10,7% (9/84) ở nhóm PC và 8,3% (7/84) ở nhóm EP Tuy nhiên, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm, với p > 0,05.

Cisplatin gây độc tính tích lũy nghiêm trọng trên thận, đặc biệt khi phối hợp với kháng sinh aminoglycoside Để giảm thiểu độc tính, cần duy trì lượng nước tiểu tối thiểu 100 ml/giờ bằng cách bù nước với 2 lít dịch truyền tĩnh mạch trước và sau khi dùng cisplatin (khuyến cáo 2500ml/m²/giờ) Nếu bù nước không đủ, có thể sử dụng thuốc lợi niệu thẩm thấu như manitol Mặc dù độc tính gan không được ghi nhận, rối loạn chức năng thận có tỷ lệ thấp từ 3% - 10% độ II - IV trong các phác đồ có platinum Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận độc tính gan thận chủ yếu ở độ I, có thể do thói quen sử dụng thuốc đông y của người châu Á, làm tăng độc tính trong quá trình hóa trị Tuy nhiên, mức độ nặng không cao như các nghiên cứu nước ngoài, có thể do đối tượng nghiên cứu trẻ và ít mắc bệnh phối hợp.

Các độc tính ngoài hệ huyết học

Các độc tính ngoài hệ huyết học thường gặp bao gồm buồn nôn và nôn mửa độ III, IV, với tỷ lệ 25% ở nhóm PC so với 13,1% ở nhóm EP (p = 0,049 < 0,05) Nôn nhiều không chỉ ảnh hưởng đến sức khỏe thể chất mà còn tác động tiêu cực đến tinh thần của bệnh nhân Nếu không được xử lý kịp thời, tình trạng này có thể dẫn đến rối loạn nước và điện giải Do đó, trong phác đồ điều trị, việc áp dụng các biện pháp chống nôn trong khi truyền hóa chất và dự phòng sau truyền là rất cần thiết Phối hợp sử dụng thuốc đối kháng thụ thể serotonin 5-hydroxytryptamine-3 (5-HT3) với dexamethasone và thuốc chống lo âu được khuyến cáo cho những phác đồ có nguy cơ nôn cao như phác đồ chứa cisplatin Bên cạnh đó, để giảm triệu chứng nôn, liều cisplatin hiện nay thường được khuyến cáo là 75-80 mg, thay vì những liều cao trước đây lên tới 100 mg/m².

Rụng tóc gặp trên tất cả bệnh nhân ở cả hai nhóm Đau cơ gặp ở nhóm

Tỷ lệ PC cao hơn 8,3% so với nhóm đối chứng với p = 0,007, cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê Không ghi nhận biến chứng tim mạch ở cả hai nhóm Tuy nhiên, độc tính thần kinh cao hơn ở nhóm PC với tỷ lệ 38,1% so với 16,7%, p < 0,05 Một số độc tính khác như mệt mỏi xuất hiện ở cả hai nhóm mà không có sự khác biệt thống kê rõ ràng Những độc tính này cũng đã được ghi nhận trong các nghiên cứu khác.

Các độc tính buồn nôn, nôn liên quan tới dùng cisplatin trong phác đồ Còn các triệu chứng như đau cơ, thần kinh thường gặp khi dùng paclitaxel

Hóa chất vẫn là một phần quan trọng trong điều trị ung thư phổi, nhưng độc tính của các phác đồ khiến bác sĩ và bệnh nhân lo ngại Cần thận trọng khi sử dụng cisplatin cho người lớn tuổi có bệnh nền tim mạch hoặc hô hấp do các tác dụng phụ như ức chế tủy xương và độc tính lên thận Khi kết hợp với paclitaxel, hiệu quả điều trị được cải thiện, bao gồm giảm triệu chứng, tăng cường đáp ứng khối u và kéo dài thời gian sống không tiến triển Trong nghiên cứu, bệnh nhân có độ tuổi trung bình 53,71 ± 8,12 và tình trạng sức khỏe tốt, nhưng vẫn gặp phải tăng độc tính, đặc biệt là giảm bạch cầu và các triệu chứng như nôn, buồn nôn, đau cơ, và độc tính thần kinh ngoại vi.