Đề tài nghiên cứu và ứng dụng các hợp chất azometin, oxim và hydrazon

Đặt vấn đề Hiện nay, nhu cầu thuốc phòng điều trị bệnh lớn, đặc biệt bệnh nhiễm khuẩn nên việc tìm thuốc cấp thiết Giữa cấu trúc hoá học tác dụng dợc lý thờng có mối quan hệ mật thiết, ngời ta đà tìm tòi lựa chọn khung nhóm chức có tác dụng sinh học để tổng hợp, bán tổng hợp thuốc Các base azometin, oxim hydrazon đà đợc nhà khoa học giới nghiên cứu từ lâu, không đợc ỏn sử dụng nh chất trung gian để tổng hợp số hợp chất - aminoceton mà t dị vòng chứa N hay tổng hợp tn thân có mét sè t¸c dơng sinh häc nh gh kh¸ng khn, kháng nấm, điều trị lao, hủi, lợi tiểu Nhiều p i chất số đà đợc dùng làm thuốc Tetracyclin kháng sinh họ kháng sinh k Tetracyclin, dẫn chất octahydronaphtacen th vòng có tác dụng nhiều loại cầu khn vµ trùc khn uậ Gram(+), Gram(-) HiƯn tetracyclin đợc sử dụng cho trẻ t em dễ tạo phức chelat với canxi làm vàng trẻ em, có vị đắng Vỡ lý trên, ngày có nhiều nghiên cứu với định hớng kết hợp cấu trúc azometin (- CH = N - ), oxim ( = N - OH ), hydrazon ( - HC = N - NH - ) víi tetracyclin nh»m hy väng tỉng hỵp mét số hợp chất có tác dụng sinh học ứng dụng đợc vào thực tế điều trị lâm sàng 1 Sơ lợc lịch sử nghiên cứu ứng dụng hợp chất Azometin, Oxim Hydrazon 1.1 Azometin Các azometin ( base Schiff ) hợp chất hữu phân tử có chứa nhóm imin ( - CH = N - ), chúng đà đợc nghiên cứu từ lâu sản phẩm trung gian để tổng hợp ỏn số hợp chất có tác dụng sinh học (-aminoceton, t hợp chất dị vòng chứa N nh quinolin, pyrazol, thiazol ), tn thân chúng có tác dụng sinh học gh Vào khoảng năm 1850 trộn hỗn hợp đồng phân i p tử benzadehyd anilin Laurent Gerhard thu đợc k hợp chất có công thức C13H11N gọi benzoylanilid (Sau th ngời ta tìm công thức cấu tạo C 6H5 - CH = N - C6H5 u gọi tên benzylidenanilin hay benzalanilin ) Đây chất đầu t tiên thuộc dÃy anilin Từ năm 1864 đến nay, nhiều tác giả giới đà tiếp tục nghiên cứu cách có hệ thống phản ứng aldehyd với amin bậc 1, bậc thuộc dÃy béo, dÃy thơm dị vòng Ví dụ: Amin bậc ( mol ) R-CHO + H2N – R’ R – CH = N – R’ + H2O T¹i ViƯt Nam cịng đà có số công trình nghiên cứu vấn đề (GS-Đặng Nh Tại cộng sự) Tại Trờng Đại học Dợc Hà Nội đà có số luận án PTS nghiên cứu tổng hợp azometin từ aldehyd thơm amin thơm làm chất trung gian tổng hợp dẫn chất thuộc dÃy -aminoceton 1.2 Một sè azometin - oxim vµ hydrazon dïng lµm thuèc Đ án p iệ gh tn tố kỹ t uậ th Bảng Một số Azometin-Oxim-Hydrazon dùng làm thuốc ST T Tên thuốc Công thức cấu tạo Đ Phtivazid ( - methoxy - hydroxy benzaldehy® Isonicotinoylhydra zon Tibion (pacetamidobenzal dehyd thiosemicarbazon) Nitrofuran, furacin (5 - nitro furfuraldehyd Semicarbazon Nifuroxim (Anti - - nitro furaldoxim OCH3 Chèng lao N CH3 C NH O o O 2N NH2 CH N NH C S Chèng lao NH2 Kh¸ng khuÈn CH N NH C O gh tn tố OH án N CH CONH T¸c dơng o CH=N OH Kh¸ng nÊm p iệ O2N O kỹ CH=CH CH=N uậ th Sulfacinamin Ampecloral CH2 CH CH3 N CH CCl3 Ambuside H2N S S NH CH2 CH CH2 O O Điều trị chứng biếng ¨n OH N CH C CH3 Cl O Kh¸ng khuÈn O t S NH2 O Thc lỵi tiĨu N CH Terizidone O N H HC N O O N H Đ án p iệ gh tn tố kỹ t uậ th O Thuèc chèng lao Sơ lợc Tetracyclin Tetracyclin dẫn xuất octahydronaphtacen vòng Đây kháng sinh nhóm kháng sinh có tên tetracyclin Các tetracyclin đợc chia thành nhóm: + Các tetracyclin thiên nhiên cã ngn gèc tõ Streptomyces + C¸c tetracyclin b¸n tỉng hợp Các kháng sinh nhóm có khung cấu tróc chung Đ nh sau: án tố R1R R6 5a 11 gh tn R2 R4 H 10 4a COR5 12 iệ OH O CH3 CH3 OH OH OH O p Các tetracyclin dới dạng bột kết tinh màu vàng, vị k đắng Dạng base tan nớc, tan ethanol th dung môi hữu phân cực Dạng muối hydroclorid tan u đợc nớc Là hợp chất lỡng tính tạo muối với t acid kiềm Đặc biệt tetracyclin tạo chelat bền vững với số kim loại nh Ca, Mg, Fe trẻ em bị nhuộm vàng dùng tetracylin lâu ngày ( tuần ) Theo số tác giả tetracyclin đọng lại trong giai đoạn đầu calci hoá, có lực với Ca xơng, trẻ em dới tuổi bị hỏng men răng, phụ nữ có mang dùng tetracyclin giảm phát triển xơng dài nụ thai ngời Nói chung tetracylin có hoạt phổ tác dụng rộng, bao gồm nhiều loại cầu khuẩn trực khuẩn Gram(+) Gram(-), xoắn khuẩn, Rickettsia, Trichomonas, Amip, giun kim, Chlamydia, Mycoplasma, tác dụng trực khuẩn mủ xanh, trùc khuÈn lao, Proteus, Candida albicans Tuy vËy c¸c tetracyclin có tác dụng mạnh yếu khác số vi khn VÝ dơ nh víi tơ cÇu, lËu cÇu, màng nÃo cầu clotetracyclin có tác dụng tốt tetracylin, oxytetracyclin nhng trực khuẩn lỵ nguợc lại Các tetracyclin khác có thời hạn bán huỷ khác ỏn nhau, có mức độ liên kÕt víi protein cđa hut kh¸c tố có liều dùng mục đích điều trị kh¸c tn VÝ dơ nh doxycyclin hÊp thơ nhanh gần nh trọn vẹn, gh xuất lại chậm nên trì nồng độ máu khoảng i 24 (h), tetracyclin lại xuất nhanh n- p íc tiĨu, ®ã dïng doxycyclin nên dùng ngày lần với k liều lợng thấp không nên dùng trờng hợp nhiễm khuẩn u th đờng niệu bệnh nhân bị thiểu thận Hai trờng hợp nên dùng tetracyclin có tác dụng ngắn hạn t xuất nhanh TÝnh chÊt chung cđa c¸c Oxim - Hydrazon Azometin 3.1 Tính chất vật lí * Oxim Đợc hình thành kết hợp hydroxylamin với aldehyd ceton Oxim thờng chất rắn kết tinh, có điểm chảy xác định, tan nớc( Trừ acetoxim ), tan alcolethylic, ether, DMF Oxim cđa c¸c aldehyd thơm ceton không đối xứng RCOR tồn dới dạng đồng phân syn anti Dạng syn ( cấu hình cis ) dạng có nhóm OH phía với gốc R Ar liên kết với Cacbon nhóm dạng anti có cấu hình đối lập Điểm nóng chảy oxim dạng anti cao dạng syn * Azometin Là chất có cấu tróc imin ( - CH = N - ) thêng không bền khuynh hớng polyme hoá, ngng tụ thuỷ phân Dạng mạch hở thờng không bền, tách ỏn thành dạng tự t Các azometin có cấu trúc bền vững tn azometin có cấu trúc không gh Với azometin thÕ ë N ( d·y N - alkyl ho¸ N - aryl i p hoá ) cấu trúc R - CH = N - R’ th× gèc R mạch hở thờng k chất lỏng bỊn, ®ã cÊu tróc CH2 = N - R’ tồn th trạng thái trimer hoá song cấu trúc dị vòng, u chất khác nhanh chóng bị trùng hợp hoá Với gốc R thơm t azometin chất rắn kết tinh, tồn dới dạng đơn phân tử, có tính kiềm, Ýt tan níc, tan alcol, cloroform, benzen, DMF , không tan ether *Hydrazon Phần lớn hydrazon thơm chất kết tinh Các hydrazon vừa điều chế thờng có mầu vàng nhạt không mầu Xác định điểm nóng chảy cách để định tính hợp chất carbonyl, nhiên việc xác định điểm nóng chảy hydrazon có khó khăn dễ bị phân huỷ nhiệt 3.2 Tính chất hoá học * Oxim + Phản ứng thuỷ phân Khi đun nóng oxim với dung dịch acid vô nớc bị thuỷ phân trở thành hợp chất carbonyl ban đầu hydroxylamin ỏn R C O + H2N – OH R tn tố R C N OH R + H2 O + Ph¶n øng khư hoá gh oxim bị khử hoá tạo sản phẩm amin bậc tác p i nhân khử thêng dïng nh LiAlH4, ZnCl2, Natri alcol, , C N OH R CH NH2 + H2O R uậ R + [H] th R k không nên dùng chất khử acid để tránh thuỷ phân t Oxim cyclohexanon hydro hoá với xúc tác đen platin dung dịch alcol - nớc hydrocloric tạo cyclohexyl hydroxylamin N OH + H2 NH OH Các aldoxim bị khử hoá tạo thành hydroxylamin amoniac RCH2 H2 2RCH = N-OH + NOH + H2O + NH3 RCH2 + Các phản ứng alkyl hoá acyl hoá Oxim tác dụng với methyl iodua môi trêng trung tÝnh sÏ t¹o dÉn xuÊt N-methyl C C R R' R CH3I C N OH R' + C N CH3 CH3 R - I R' -HI C N CH3 O C C Đ Trong m«i trêng kiỊm phản ứng methyl hoá xảy nguyên tử Oxy R R R OH C N C N C N R' OCH3 R' O R' OH án tố tn + Ngoài phản ứng oxim tham gia i Beckmann gh phản ứng quan trọng nữa, chuyển vị p Khi cho anhydrid acetic acetylclorid tác dụng với k cetoxim thu đợc dẫn xuất acetyl oxim u th Beckmann(1886) lại thu đợc amid Những amid đồng phân oxim ban đầu đợc tạo thành cách t chuyển vị nội phân tử gọi chuyển vÞ Beckmann C6H5 C N C6H5 OH C HO C6H5 C N C C6H5 C O C6H5 C C * C¸c azometin C C N C C6H5 H C Tính chất azometin liên kết đôi (HC=N-) không tơng tự nh liên kết đôi ethylenic(C=C) Các hợp chất đợc phân biệt tính chất sau - Tính base - Phản ứng cộng hợp - Sự dễ dàng cắt mạch mà điển hình phản ứng thuỷ phân a Tính base Do nguyên tử N có cặp điện tử không chia sẻ nên N trung tâm base Lewis Liên hợp (n,) có ảnh hởng ỏn định đến tính chất base hợp chất azometin.Ngoài ra,các t nhóm nhân thơm phần amin ảnh hởng rõ tn rệt đến tính base C (+) R CH N kỹ b Ph¶n øng céng C H C C th uậ - Céng hỵp hydro (-) Cl p R - CH = N - R’ + HCl i gh Kết hợp với acid tạo muối t R-CH=N-R’ +H2 R - CH2 - NH - R’ - Cộng hợp halogen Sản phẩm cộng hợp halogen vào azometin làm bÃo hoà dây nối đôi R-CH=N-R + Br2 R - CHBr - NBr - R’ - Céng hỵp acid sulfurơ sulfit kiềm C6H5 - CH = N - C6H5 + H2SO3 C6H5 - CH - N - C6H5 H 10 SO3H - Céng hỵp víi acid cyanhydric : cho sản phẩm nitril R - CH = N - R’ + HCN R - CH - NH - R CN - Cộng hợp với hợp chất magie Theo Busch cộng sự, hợp chất magie tham gia phản ứng cộng với azometin dẫn chất aldehyd thơm với amin thơm Ar - CH - N - Ar Đ Ar - CH = N - Ar + RMgX án R MgX Ar - CH - NHAr + MgX(OH) tn t - Cộng hợp với cetonR Các ceton có hydro linh động vị trí cộng hợp đợc gh với azometin tạo thành hợp chất -aminoceton, phản ứng p i thờng cần xúc t¸c acid kỹ R - CH = N - R’ + H3C - CO - C6H5 R - CH - NH - R th u c.Phản ứng cắt mạch CH2 CO C6H5 t - Phản ứng thuỷ phân azometin Các azometin N-alkyl bị thuỷ phân dung dịch NaOH 30%, base azometin N-aryl bền vững kiềm bị thuỷ phân dễ dàng nhiệt độ lạnh với có mặt acid vô tạo aldehyd amin tơng ứng R - CH = N - R’ + H2O RCHO + H2N - R d Độ bền vững azometin 11 Các azometin đợc tạo thành từ aldehyd thơm amin thơm bền vững, tạo thành từ aldehyd mạch hở amin mạch hở thờng không bền, dễ bị trùng hợp ( đặc biệt nhiều chất dễ bị trimer hoá ) tạo hợp chất dị vòng CH3 N 3H2C N CH3 CH3 N N CH3 * Hydrazon + Phản ứng thuỷ phân ỏn Đun nóng với acid vô loÃng bị thuỷ phân thành hydrazin hợp chất carbonyl t tn C6H5-CH2-NH = N = CH - R + H2O RCHO + C6H5 - CH2 - N = gh NH + Víi sù cã mỈt cđa ZnCl2, arylhydrazon cđa mét sè lín iệ p hợp chất carbonyl bị chuyển thành indol amoniac k Phản ứng đợc tiến hành cách nung chảy ë 180 oC trªn ( propanal hydrazon ) + CH3 t NH3 C 6H5 NH N CH CH2 CH3 uậ th bình cách dầu NH - metyl Indol ( Scatol ) + Phản ứng oxy hoá Một số hydrazon thơm tạo hợp chất azoic có màu không bền R R C N NH C 6H5 R' CH2 R'CH C NH NH C6H5 12 O R R'CH C N N C 6H5 ( azoic có màu ) + Phản ứng khử hoá Các hydrazon bị khử hoá tạo amin bậc nhÊt R1 R2 R1 CH NH2 R NH2 + R2 C N NH R + 2H2 Tổng hợp dẫn chất Oxim - Azometin - Hydrazon 4.1 Phơng pháp tổng hợp chung Tính hoạt động nhóm carbonyl phân cực phân cực phía oxy oxy có độ ỏn liên kết âm điện lớn carbon carbon nhóm carbonyl t tn trung tâm tiếp nhận tác nhân nhân Do dựa tính chất nhóm carbonyl ng- gh ng tụ với hợp chất kiểu B - NH2 tạo sản phẩm kết tinh có H2N B R R' C N B + H2O uậ th R' C O+ H+ kỹ R p iệ ®iĨm nóng chảy xác định 4.2 Cơ chế phản ứng t Thực chất phản ứng cộng hợp nhân vào nhóm carbonyl tạo sản phẩm cộng trung gian không bền bị tách nớc thành sản phẩm ngng tụ Cơ chế phản ứng đợc mô tả nh sau: 13 R R' R C O + H2N B R Nhanh + C NH B R' - O- C NH B R' OH R -H O R' C N B Đây phản ứng thuận nghịch, cân tốc độ phản ứng phụ thuộc vào pH môi trờng Bớc cộng hợp môi trờng trung tính base xảy nhanh bớc dehydrat hoá bớc định tốc độ phản ứng Bớc ỏn dehydrat hoá đợc xúc tác acid nên thêm acid làm t tăng tốc độ phản ứng Nếu tính đến hợp chất carbonyl, tn phản ứng cộng hợp thuận lợi [H +] cao, nhng tác nhân B - gh NH2 môi trờng [H+] lớn bị proton hoá tạo B - N +H3 làm i đôi điện tử Vì điều kiện môi trờng phản p ứng tuỳ thuộc vào tính base tác nhân B - NH hoá k tính hợp chất carbonyl a Yếu tố điện tử Xét phản ứng cộng hợp nh©n: - + B + C O t uậ th 4.3 Các yếu tố ảnh hởng B C O Có yếu tố ảnh hởng đến tốc độ phản ứng + Mật độ điện tử B lớn ( có tính base mạnh ) tốc độ phản ứng lớn ngợc lại 14 + Điện tích dơng carbon nhóm carbonyl lớn tốc độ phản ứng lớn ngợc lại * Các yếu tố ảnh hởng đến mật độ điện tử ph©n tư amin + Gèc B NÕu gèc B cã khả đẩy điện tử ( Hiệu ứng +I, +M ) làm tăng khả tham gia phản ứng Do khả tham gia phản ứng cộng nhân phân tử amin tăng dần mật độ điện tử B lớn Nếu gốc B có khả hút điện tử làm giảm mật độ ỏn điện tử N nên khả phản ứng hợp chất giảm vị trí nhóm t + Sự có mặt tn nhân thơm ảnh hởng đến khả phản ứng gh Nhãm thÕ lo¹i I ( ankyl, -OH, -OCH ) gây hiệu ứng +I, i +M làm tăng mật độ điện tử N nên tham gia phản ứng p cộng nhân AN dễ anilin Nhóm loại II ( -CHO, -NO 2, k -COOH ) cản trở phản ứng xảy u th Ví dụ: Các amin thơm sau đợc xếp theo khả phản t ứng tăng dần O O- N NH < O HO NH2 < C NH2 < CH3 * XÐt yếu tố ảnh hởng lên điện tích dơng carbon trªn nhãm carbonyl R C O H 15 NH2 NÕu gốc R có khả hút điện tử ( -I, -M ) làm điện tích dơng C nhóm carbonyl tăng nên, làm tăng khả phản ứng cộng hợp nhân hợp chất Nếu gốc R có khả đẩy điện tử khả tăng lên theo số lợng nguyên tử C làm điện tích dơng phần C carbonyl giảm dẫn tới khả tham gia phản ứng cộng nhân giảm Hiệu ứng liên hợp ( +M ) làm phân tử aldehyd thơm khó tham gia phản ứng cộng nhân formaldehyd Mặt khác có mặt vị trí nhóm nhân thơm Các nhóm loại I gây hiệu ứng +I, +M làm tăng t ỏn ảnh hởng đến khả phản ứng hợp chất tn mật độ điện tử nhân thơm làm giảm điện tích Các nhóm loại II gây hiệu ứng -I, -M làm giảm p i benzaldehyd gh C nhóm carbonyl, làm khả phản ứng k mật độ điện tử nhân thơm làm tăng tính phân cực th liên kết carbonyl, phản ứng cộng nhân dễ dàng xảy u t b Yếu tố không gian Hiệu ứng không gian gây nhóm ảnh hởng nhiều đến khả phản ứng Trong phản ứng cộng nhân nhóm carbonyl, gốc R cồng kềnh gây tợng án ngữ không gian, giảm khả phản ứng Mặt khác yếu tố không gian phân tử amin ảnh hởng nhiều bớc cộng hợp từ hợp chất carbonyl có cấu trúc tam giác phẳng ( I ) cộng hợp hình thành sản phẩm 16 cộng hợp tứ diện ( II ) nhóm phải thu lại gần hơn, cộng hợp lại khó khăn C O + HB B C OH (II) (I) HB: Tác nhân ¸i nh©n ( amin bËc ) c Ỹu tè xúc tác Phản ứng tổng hợp dùng xúc tác acid, base không cần xúc tác Điều phụ thuộc vào tính nhân tác nhân nhân Nếu tính nhân yếu ( tính base yếu ) ỏn cần xúc tác acid mạnh ( HCl, H2SO4 ) Ngợc lại với hợp t chất N có tính base mạnh phản ứng cộng hợp có tn thể xảy môi trêng acid yÕu, trung tÝnh, thËm chÝ gh base yÕu p i Cơ chế: Xúc tác base: B - NH2 + -OH B - -NH + H2O HN B H2O C O + H+ + C OH + H2N B -H O C N B t Xóc t¸c acid: C OH HN B uậ C O HN B - th + kỹ C O - + C OH + C O H + C NH2 B OH - H2O C NH B - H+ C N B VËy ph¶n ứng xảy thuận lợi pH định môi truờng acid hay base mạnh Tại vị 17 trí pH tối u aldehyd đợc hoạt hóa mạnh đồng thời phần lớn thành phần nhân dạng tự không bị proton hoá Nói chung thờng vùng trị số pK tác nhân nhân Có thể biểu diễn phụ thuộc tốc độ phản ứng vào pH theo C% sơ đồ sau v a ỏn b pH tn tố pH gh a : Nång ®é aldehyd đợc proton hoá theo pH i b: Nồng độ amin dạng tự theo pH p d Các yếu tố ¶nh hëng kh¸c kỹ * Tû lƯ chÊt tham gia phản ứng: Đây phản ứng u th đồng mol aldehyd amin, d: + Aldehyd: Aldehyd bị oxh tạo acid tơng ứng Đặc Ar - CHO t biệt aldehyd thơm dễ bị oxy hãa: Ar - COOH + Amin: SÏ cho s¶n phÈm phô B NH2 B NH2 + O CH R - H2O 18 BNH CH R BNH Các sản phẩm phụ làm giảm hiệu suất tổng hợp làm trình tinh chế khó khăn * Thời gian phản ứng: Nên chọn cho phản ứng xảy gần nh hoàn toàn mà không làm phân huỷ sản phẩm * Nhiệt độ phản ứng: Nhiệt độ tăng làm tốc độ phản ứng tăng, nhiên nên trì nhiệt độ phù hợp nhiệt độ cao gây phân huỷ sản phẩm * Dung môi quan trọng phản ứng Nếu phải hoà tan dung môi ỏn chất phản ứng chất rắn t ( Hoặc hỗn hợp dung môi ) phù hợp để chúng trộn nh tính nhân ( Mật độ điện tử ) gh liên kết tn C O Ngoài dung môi ảnh hởng đến tính phân cực C O i N làm phản ứng thuận lợi khó khăn Phản øng céng p hỵp aldehyd víi amin bËc I nÕu chọn dung môi alcol làm k phân cực liên kết tăng giúp phản ứng đợc thuận t u th lợi 19 ỏn p i gh tn tố kỹ t uậ th 20