Khóa luận khảo sát biến cố bất lợi trên huyết học liên quan đến linezolid trên bệnh nhân điều trị tại bệnh viện nhi trung ương

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC PHAN QUỐC ANH KHẢO SÁT BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN HUYẾT HỌC LIÊN QUAN ĐẾN LINEZOLID TRÊN BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC HÀ NỘI - 2023 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC PHAN QUỐC ANH KHẢO SÁT BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN HUYẾT HỌC LIÊN QUAN ĐẾN LINEZOLID TRÊN BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC (NGÀNH DƯỢC HỌC) KHÓA: QH.2018.Y NGƯỜI HƯỚNG DẪN: TS NGUYỄN THỊ HỒNG HÀ Ths.DS PHẠM THU HÀ HÀ NỘI - 2023 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn tới TS Nguyễn Thị Hồng Hà, Trưởng Khoa Dược Bệnh viện Nhi Trung ương, người cô, người hướng dẫn sát định hướng cho từ ngày đầu làm khóa luận, tạo điều kiện giúp tơi q trình thực tập q trình hồn thành khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn đến Ths.DS Phạm Thu Hà, Phó Trưởng Khoa Dược Bệnh viện Nhi Trung ương, người trực tiếp hướng dẫn suốt trình lấy xử lý số liệu hồn thiện đề tài Cơ tạo điều kiện động viên bảo tơi lúc khó khăn để tơi hồn thành khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn đến DS Trần Nhật Minh, Dược sĩ lâm sàng Bệnh viện Nhi Trung ương hỗ trợ, bảo tôi, giúp học kiến thức áp dụng q trình hồn thành khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến thầy cô môn Dược Lâm Sàng, Trường Đại Học Y Dược, Đại Học Quốc Gia Hà Nội, tạo điều cho tơi để thực hồn thành khóa luận Cuối cùng, xin cảm ơn đến người bạn chân thành giúp đỡ tôi, động lực để cố gắng phát triển, học tập thực đề tài Hà Nội, ngày 23 tháng năm 2023 Sinh viên Phan Quốc Anh DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT KÝ TỰ TIẾNG ANH TIẾNG VIỆT HGB Hemoglobin Platelet Hemoglobin Tiểu cầu Neutrophil Bạch cầu hạt MRSA methicillin-resistant S.aureus Tụ cầu vàng kháng methicillin SSRI Selective serotonin reuptake inhibitors Ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin Monoamin oxidase Chloramphenicol- florfenicol Kháng chloramphenicol resistance florfenicol PLT NEUT MAO Cfr DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Liều định linezolid đối tượng trẻ em Bảng 1.2 Tổng quan tác dụng không mong muốn liên quan đến linezolid đối tượng bệnh nhân nhi Bảng 1.3 Tác dụng không mong muốn liên quan đến linezolid đối tượng bệnh nhân nhi thử nghiệm lâm sàng Pha III [27] Bảng 1.4 Gen biểu liên quan tới độc tính gây linezolid 12 Bảng 1.5 Tiêu chí đánh giá thiếu máu đối tượng theo WHO [55] 13 Bảng 1.6 Tiêu chuẩn xác định mức độ nặng biến cố giảm tiểu cầu, thiếu máu giảm bạch cầu hạt CTCAE 14 Bảng 2.1 Ngưỡng bình thường khoảng tham chiếu xét nghiệm Bệnh viện Nhi Trung ương 19 Bảng 2.2 Tiêu chuẩn xác định mức độ nặng biến cố giảm tiểu cầu thiếu máu (CTCAE) 20 Bảng 3.1 Đặc điểm chung mẫu bệnh nhân nghiên cứu 23 Bảng 3.2 Đặc điểm xét nghiệm lâm sàng mẫu bệnh nhân nghiên cứu 24 Bảng 3.3 Đặc điểm sử dụng thuốc mẫu bệnh nhân nghiên cứu 25 Bảng 3.4 Đặc điểm chung mẫu bệnh nhân sử dụng linezolid theo nhóm đánh giá 26 Bảng 3.5 Đặc điểm xét nghiệm lâm sàng nhóm đánh giá biến cố 27 Bảng 3.6 Đặc điểm sử dụng thuốc tùng nhóm đánh giá biến cố 28 Bảng 3.7 Đặc điểm biến cố bất lợi nhóm bệnh nhân đánh giá 29 Bảng 3.8 Mức độ nặng trường hợp xảy biến cố 30 Bảng 3.9 Các yếu tố nguy liên quan đến biến cố giảm tiểu cầu 33 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Cấu tạo hóa học linezolid Hình 1.2 Cơ chế tác dụng linezolid [7] Hình 1.3 Con đường chuyển hóa linezolid Hình 1.4 Cơ chế tác dụng đề kháng vi khuẩn linezolid [18] Hình 1.5 Một số đường tác động thuốc gây suy giảm tiểu cầu [44] 11 Hình 2.1 Sơ đồ phương pháp thu thập liệu 18 Hình 3.1 Thời gian khởi phát biến cố huyết học liên quan đến linezolid 30 Hình 3.2 Mức độ biến cố giảm tiểu cầu 31 Hình 3.3 Mức độ biến cố thiếu máu bệnh nhân 31 Hình 3.4 Mức độ biến cố giảm bạch cầu hạt bệnh nhân 32 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương – TỔNG QUAN .2 1.1 Kháng sinh Linezolid .2 1.1.1 Tổng quan linezolid 1.1.2 Cơng thức hóa học 1.1.3 Cơ chế tác dụng linezolid 1.1.4 Dược động học linezolid 1.1.5 Đề kháng linezolid vi khuẩn 1.1.6 Chỉ định, liều dùng, cách dùng linezolid 1.2 Tổng quan độc tính linezolid .7 1.3 Tổng quan biến cố huyết học linezolid 10 1.3.1 Biến cố huyết học linezolid 10 1.3.2 Tỉ lệ biến cố liên quan đến huyết học bệnh nhân nhi 10 1.3.3 Cơ chế gây biến cố huyết học linezolid 10 1.3.4 Thời gian khởi phát biến cố huyết học 11 1.3.5 Những yếu tố nguy liên quan đến biến cố huyết học 12 1.3.6 Tiêu chuẩn đánh giá biến cố huyết học bệnh nhân nhi giới 13 1.3.7 Thang đánh giá biến cố huyết học 13 1.3.8 Tình hình nghiên cứu biến cố huyết học linezolid lâm sàng Việt Nam 15 1.4 Đối tượng nghiên cứu trẻ em 15 CHƯƠNG – ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.1 Đối tượng nghiên cứu 17 2.2 Phương pháp nghiên cứu 17 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 17 2.2.2 Cỡ mẫu phương pháp chọn mẫu 17 2.3 Phương pháp thu thập liệu 18 2.4 Định nghĩa số quy ước nghiên cứu 19 2.4.1 Quy ước ngưỡng tham chiếu xét nghiệm huyết học 19 2.4.2 Quy ước tiêu chí đánh giá biến cố giảm tiểu cầu, thiếu máu giảm bạch cầu hạt 20 2.4.3 Quy ước thang đánh giá mức độ biến cố 20 2.5 Nội dung tiêu nghiên cứu 21 2.5.1 Nội dung tiêu nghiên cứu mục tiêu 21 2.5.2 Nội dung tiêu nghiên cứu mục tiêu 21 2.6 Xử lý liệu 22 Chương – KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 23 3.1 Khảo sát biến cố huyết học linezolid bệnh nhân khám điều trị Bệnh viện Nhi Trung ương giai đoạn từ 1/6/2022 đến 31/12/2022 23 3.1.1 Đặc điểm chung bệnh nhân mẫu nghiên cứu 23 3.1.2 Đặc điểm xét nghiệm lâm sàng mẫu bệnh nhân nghiên cứu 24 3.1.3 Đặc điểm sử dụng thuốc mẫu bệnh nhân nghiên cứu 25 3.1.4 Đặc điểm chung mẫu bệnh nhân nhóm đánh giá biến cố 26 3.1.5 Đặc điểm xét nghiệm lâm sàng nhóm đánh giá biến cố 27 3.1.6 Đặc điểm sử dụng thuốc nhóm đánh giá biến cố 28 3.1.7 Đặc điểm biến cố bất lợi huyết học nhóm đánh giá 29 3.1.8 Đặc điểm mức độ nặng trường hợp xảy biến cố 30 3.2 Phân tích yếu tố có liên quan đến biến cố huyết học liên quan đến linezolid bệnh nhân điều trị Bệnh viện Nhi Trung ương từ 1/6/2022 đến 31/12/2022 32 Chương – BÀN LUẬN 35 4.1 Đặc điểm chung bệnh nhân mẫu nghiên cứu 35 4.1.1 Đặc điểm chung nhân học bệnh nhân 35 4.1.2 Đặc điểm chung định, thời gian điều trị, thời gian sử dụng, kết điều trị 36 4.1.3 Đặc điểm xét nghiệm lâm sàng trước sử dụng linezolid 36 4.1.4 Đặc điểm sử dụng thuốc mẫu bệnh nhân nghiên cứu 37 4.1.5 Đặc điểm biến cố bất lợi huyết học nhóm bệnh nhân 38 4.2 Đánh giá yếu tố nguy liên quan đến biến cố huyết học 40 4.3 Một số ưu điểm hạn chế nghiên cứu 41 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Việc sử dụng kháng sinh mức không hợp lý dẫn đến gia tăng trường hợp nhiễm khuẩn nặng, đặc biệt trường hợp nhiễm khuẩn bệnh viện vi khuẩn đa kháng Trong số chủng vi khuẩn đa kháng, S.aureus kháng methicilin (MRSA) Enterococcus kháng vancomycin vi khuẩn Gram (+) kháng kháng sinh điển hình [1] Những trường hợp nhiễm khuẩn thường gây hậu nghiêm trọng khó điều trị, với tỉ lệ biến chứng tử vong cao, trở thành thách thức lớn chuyên gia y tế [1] Ngoài vancomycin, năm gần kháng sinh nhóm oxazolidinon, đại diện linezolid sử dụng rộng rãi lâm sàng điều trị loại vi khuẩn Gram (+) hiếu khí bao gồm Enterococci kháng vancomycin Staphylococcus aureus kháng methicilin [2] Mặc dù ngày sử dụng rộng rãi lâm sàng, báo cáo biến cố bất lợi nói chung biến cố bất lợi huyết học nói riêng hạn chế Với biến cố huyết học trẻ em, tác dụng không mong muốn nghiêm trọng linezolid, Việt Nam, chưa có nhiều nghiên cứu phân tích đặc điểm xuất biến cố yếu tố làm tăng nguy xuất biến cố trẻ em Tại Bệnh viện Nhi Trung ương, liệu báo cáo phản ứng có hại thuốc cho thấy số lượng báo cáo liên quan đến linezolid hạn chế (2 báo cáo khoảng thời gian từ năm 2018-2022), báo cáo liên quan đến phản ứng phản vệ [3] Trong điều kiện linezolid ngày sử dụng nhiều hơn, kết nghiên cứu đóng vai trị quan trọng thực hành sử dụng linezolid trẻ em, từ giảm thiểu độc tính, tăng tính an tồn cho bệnh nhân Từ lý trên, thực đề tài “Khảo sát biến cố bất lợi huyết học liên quan đến linezolid bệnh nhân điều trị Bệnh viện Nhi Trung ương” với mục tiêu: Khảo sát biến cố huyết học linezolid bệnh nhân khám điều trị Bệnh viện Nhi Trung ương giai đoạn từ 1/6/2022 đến 31/12/2022 Bước đầu phân tích yếu tố nguy có liên quan đến biến cố huyết học liên quan đến linezolid bệnh nhân điều trị Bệnh viện Nhi Trung ương từ 1/6/2022 đến 31/12/2022 Chương – TỔNG QUAN 1.1 Kháng sinh Linezolid 1.1.1 Tổng quan linezolid Linezolid kháng sinh thuộc nhóm oxazolidinone cho phép sử dụng đối tượng bệnh nhi bao gồm trẻ sơ sinh sinh non Vào năm 2002, Linezolid Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt điều trị bệnh nhân nhi với số định nhiễm trùng da, nhiễm phổi cộng đồng bệnh viện, nhiễm Entorococcus faecium kháng vancomycin, số định khác [4,5] Mặc dù vậy, linezolid định rộng rãi sinh khả dụng đường uống cao sử dụng nhiều định điều trị vi khuẩn đa kháng thuốc Ưu điểm linezolid so với kháng sinh glycopeptide gồm hiệu lâm sàng hiệu vi sinh, khả vào mơ tốt khơng có u cầu giám sát điều trị chặt chẽ Linezolid có tác dụng phụ thấp so với kháng sinh glycopeptide [6] Tuy nhiên, linezolid có báo cáo gây tác hại nghiêm trọng ảnh hưởng bệnh thần kinh, tăng men gan suy tủy, bao gồm giảm tiểu cầu thiếu máu [7,8] Dữ liệu nghiên cứu độc tính linezolid chủ yếu đối tượng bệnh nhân người lớn, cịn nghiên cứu có ý nghĩa lâm sàng tác hại linezolid đối tượng bệnh nhân nhi 1.1.2 Công thức hóa học Hình 1.1 Cấu tạo hóa học linezolid Linezolid có nhân gốc oxazolidinone, bao gồm gốc 1,3-oxazolidin-2on, nhóm aryl vị trí nhóm S-acylaminomethyl vị trí Các nghiên cứu mối quan hệ cấu trúc-hoạt động oxazolidinones nhóm N-aryl cấu hình 5-S ảnh hưởng đến dược lực thuốc Nhóm 5-acylaminomethyl tác nhân Infectious Diseases J Antimicrob Chemother 2011;66(10):2393-2397 53 Jones SJ, Nichols KR, DeYoung HL, Cox EG, Knoderer CA LinezolidAssociated Thrombocytopenia in Children With Renal Impairment J Pediatr Infect Dis Soc 2015;4(3):272-275 54 Representatives of the Emergency Department Investigation Unit (addendum), González-Del Castillo J, Candel FJ, et al Predictive score of haematological toxicity in patients treated with linezolid Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2017;36(8):1511-1517 55 Aggarwal A, Aggarwal A, Goyal S, Aggarwal S Iron-deficiency anemia among adolescents: A global public health concern Int J Adv Community Med 2020;3(2):35-40 56 Chen CJ, Chiu CH, Lin TY, Lee ZL, Yang WE, Huang YC Experience With Linezolid Therapy in Children With Osteoarticular Infections Pediatr Infect Dis J 2007;26(11):985-988 57 Yogev R, Patterson LE, Kaplan SL, et al Linezolid for the treatment of complicated skin and skin structure infections in children Pediatr Infect Dis J 2003;22(9):S172-S177 58 Zhang Z, Cheng Z, Liu Q, et al Safety of longer linezolid regimen in children with drug-resistant tuberculosis and extensive tuberculosis in Southwest China J Glob Antimicrob Resist 2020;21:375-379 59 Madzgharashvili T, Salindri AD, Magee MJ, et al Treatment Outcomes Among Pediatric Patients With Highly Drug-Resistant Tuberculosis: The Role of New 60 61 62 63 and Repurposed Second-Line Tuberculosis Drugs J Pediatr Infect Dis Soc 2021;10(4):457-467 Trần Lê Vương Đại (2021),"Tầm soát biến cố giảm tiểu cầu liên quan đến linezolid thông qua kết xét nghiệm huyết học Bệnh viện Bạch Mai", Tạp chí Y Dược học số 38-Tháng 12/2021 Võ Thị Thùy (2021), “Phân Tích Thực Trạng Sử Dụng Linezolid Tại Bệnh Viện Thanh Nhàn”, Khóa Luận Tốt Nghiệp Dược Sĩ Đoàn Thị Phương (2015), “Khảo Sát Sử Dụng Kháng Sinh Linezolid Tại Bệnh Viện Bạch Mai 2015”, Khóa Luận Tốt Nghiệp Dược Sĩ Phạm Hương Giang (2021),"Phân Tích Thực Trạng Sử Dụng Linezolid Tại Bệnh Viện Bạch Mai”, Khóa Luận Tốt Nghiệp Dược Sĩ 64 Bộ Y tế (2015), Quyết định số 3312/QĐ-BYT ngày 07/8/2015 việc hướng dẫn chẩn đoán điều trị số bệnh thường gặp trẻ em 65 Trường Đại Học Y Hà Nội, Bộ Môn Nhi (2006), Bài Giảng Nhi Khoa Tập 1, NXB Y Học, pp 66 Trường Đại học Dược Hà Nội; Bộ môn Dược lâm sàng (2011) Dược lâm sàng đại cương, NXB Y học, pp 67 Bệnh viện Nhi Trung ương (2023), “Sổ tay khoảng tham chiếu 68 Ziglam HM, Elliott I, Wilson V, Hill K, Nathwani D Clinical audit of linezolid use in a large teaching hospital J Antimicrob Chemother 2005;56(2):423-426 69 Lê Thị Thu Trang Khảo Sát Sử Dụng Kháng Sinh Linezolid Tại Bệnh Viện Bạch Mai 2015, Khóa Luận Tốt Nghiệp Dược Sĩ Published online 2020 70 Ogami C, Tsuji Y, To H, Yamamoto Y Pharmacokinetics, toxicity and clinical efficacy of linezolid in Japanese pediatric patients J Infect Chemother 2019;25(12):979-986 71 Marcia L B Linezolid Use for Resistant Gram-positive Infections in Children Pediatric Pharmacotherapy Pediatr Pharmacother 2003;9:4 72 Deville JG, Adler S, Azimi PH, et al Linezolid versus vancomycin in the treatment of known or suspected resistant Gram-positive infections in neonates Pediatr Infect Dis J 2003;22(9):S158-S163 73 Chiappini E, Conti C, Galli L, de Martino M Clinical efficacy and tolerability of linezolid in pediatric patients: A systematic review Clin Ther 2010;32(1):6688 74 Takahashi Y, Takesue Y, Nakajima K, et al Risk factors associated with the development of thrombocytopenia in patients who received linezolid therapy J 75 76 77 78 Infect Chemother 2011;17(3):382-387 Meissner HC, Townsend T, Wenman W, et al Hematologic effects of linezolid in young children Pediatr Infect Dis J 2003;22(9):S186-S192 Garazzino S, Tovo PA Clinical experience with linezolid in infants and children J Antimicrob Chemother 2011;66(Supplement 4):iv23-iv41 Takahashi Y, Takesue Y, Nakajima K, et al Risk factors associated with the development of thrombocytopenia in patients who received linezolid therapy J Infect Chemother 2011;17(3):382-387 Choi GW, Lee JY, Chang MJ, et al Risk factors for linezolid-induced thrombocytopenia in patients without haemato-oncologic diseases Basic Clin Pharmacol Toxicol 2019;124(2):228-234 79 Kaplan SL, Patterson L, Edwards KM, et al Linezolid for the treatment of community- acquired pneumonia in hospitalized children Pediatr Infect Dis J 2001;20(5) 80 Garcia-Prats AJ, Schaaf HS, Draper HR, et al Pharmacokinetics, optimal dosing, and safety of linezolid in children with multidrug-resistant tuberculosis: Combined data from two prospective observational studies Denkinger CM, ed PLOS Med 2019;16(4):e1002789 81 Kam T, Alexander M Drug-Induced Immune Thrombocytopenia J Pharm Pract 2014;27(5):430-439 PHỤ LỤC 1: PHIẾU HỒI CỨU THÔNG TIN BỆNH ÁN Đề tài: Khảo sát biến cố độc tính kháng sinh Linezolid PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN ĐỀ TÀI LINEZOLID I Đặc điểm bệnh nhân Họ tên: Mã bệnh án: Ngày sinh: Chiều cao(cm) : Cân nặng(kg): Giới tính: tháng): ☐ Nam ☐ Nữ Tình trạng xuất viện: ☐ Khỏi ☐ Tử vong Tuổi(năm/ ☐ Đỡ, giảm ☐ Không thay đổi Ngày nhập viện Ngày xuất viện Ngày nhập khoa Ngày xuất khoa ☐ Nặng Chẩn đốn chính: Bệnh mắc kèm: Thủ thuật/phẫu thuật: Lọc máu: ☐ Không ☐ Lọc máu liên tục ☐ Lọc máu chu kỳ ☐ Thời gian lọc máu (nếu có): ☐ Thẩm phân phúc mạc Sử dụng linezolid: Ngày bắt đầu dung linezolid: Ngày kết thúc dùng linezolid: Lịch trình sử dụng thuốc Liều/ Nồng độ 24h Khoảng đưa liều (giờ) Thời điểm truyền (giờ, ngày) II Xét Nghiệm Cận Lâm Sàng Xét nghiệm vi sinh Mẫu bệnh phẩm Xét nghiệm huyết học: Ngày HGB (mg/kg/h) Tiểu cầu Xét nghiệm men Gan xét nghiệm khác: Ngày Serum Creatinin Albumin Huyết Thanh AST(UI/L) ALT (UI/L) Một số lưu ý (nếu có): III Đặc điểm sử dụng thuốc Kết Sử dụng thuốc làm tăng nguy gặp độc tính giảm tiểu cầu điều trị đồng thời linezolid Thuốc Có/Khơng Thời Gian Dùng Amiodarone Aspirin Carbapenem Ceftriaxone Digoxin Haloperidol Heparins Piperacillin/tazobactam Rifampin Sulfamethoxazole/trimethoprim Tacrolimus Valproic acid Biện pháp khắc phục sau giảm tiểu cầu/HGB: ☐ Truyền tiểu cầu ☐ Truyền máu toàn phần ☐ Dừng ☐ Truyền hồng cầu Lưu Ý Về Bệnh Án: PHỤ LỤC 2: THANG CHO ĐIỂM ĐỂ XÁC ĐỊNH MỐI QUY KẾT NHÂN QUẢ CỦA WHO Quan hệ nhân Chắc chắn (Certain) Tiểu chuẩn đánh giá ● Phản ứng mô tả (biểu lâm sàng cận lâm sàng bất thường) có mối liên hệ chặt chẽ với thời gian sử dụng thuốc nghi nhờ ● Phản ứng xảy khơng thể giải thích tình tràng bệnh lý người bệnh thuốc sử dụng đồng thời ● Ngừng sử dụng thuốc biểu phản ứng cải thiện ● Phản ứng tác dụng bất lợi đặc trưng biết đến thuốc (có chế dược lý rõ ràng) ● Tái sử dụng thuốc (nếu có thể) cho phản ứng lặp lại cách tương tự Có khả ● Phản ứng mơ tả có mối liên hệ hợp lý với thời (Probable/likely) gian sử dụng thuốc ● Nguyên nhân gây phản ứng không chắn bệnh lý người bệnh thuốc sử dụng đồng thời ● Ngừng sử dụng thuốc biểu phản ứng cải thiện ● Khơng cần thiết phải có thơng tin tái sử dụng thuốc Có thể (Possible) ● Phản ứng mơ tả có mối liện hệ hợp lý với thời gian sử dụng thuốc ● Có thể giải thích ngun nhân xảy phản ứng tình trạng bệnh lý người bệnh thuốc sử dụng đồng thời ● Thông tin việc ngừng sử dụng thuốc thiếu khơng rõ ràng Khơng chắn ● Phản ứng mơ tả có mối liên hệ không rõ ràng (Unlikely) với thời gian sử dụng thuốc, (nguyên nhân thuốc nghi ngờ không chắn) ● Có thể giải thích ngun nhân xảy phản ứng tình trạng bệnh lý người bệnh thuốc sử dụng đồng thời Chưa phân loại (Unclassified) ● Phản ứng bất thường xảy ● Nhưng cần thêm thông tin tiếp tục xác thực liệu bổ sung đánh giá Không thể phân loại (Unclassifiable) ● Báo cáo đưa phản ứng nghi ngờ phản ứng có hại thuốc, khơng thể đánh giá thơng tin khơng đầy đủ không thống ● Không thể thu thập thêm thông tin bổ sung xác thực lại liệu PHỤ LỤC 3: DANH SÁCH BỆNH NHÂN ĐƯA VÀO NGHIÊN CỨU STT Họ tên Ngày Tháng Năm Sinh Giới Tính Lê H 29/05/2008 Nam Lễ Nguyễn Thục K 11/06/2012 Nữ Bùi Ngọc P 31/10/2012 Nam Phạm Tuấn K 11/03/2008 Nam Nguyễn Gia B 30/04/2012 Nam Diệp Hoàng b 23/08/2012 Nam Cao Thùy D 21/05/2013 Nữ NV Văn Anh T 07/09/2012 Nam Nguyễn Minh Đ 11/07/2007 Nam 10 Khổng Văn T 09/11/2012 Nam 11 LT Thị Thanh H 20/05/2014 Nữ 12 Lê Xuân K 13/07/2013 Nam 13 Đỗ Bình A 26/01/2020 Nữ 14 Nguyễn Thị N 24/08/2006 Nữ 15 Nguyễn Thị N 24/08/2006 Nữ 16 B Nông Minh K 30/06/2016 Nam 17 NT Thị Anh Đ 15/05/2016 Nữ 18 Phạm Vũ M 22/02/2017 Nam 19 Gị Thị Khánh C 09/01/2017 Nữ 20 Nguyễn Trung N 05/09/2015 Nam 21 NT Thị Hương S 24/06/2016 Nữ 22 Lương Phương L 11/10/2017 Nữ 23 Sùng Thị G 29/12/2007 Nữ 24 Nguyễn Ngọc D 04/06/2018 Nữ 25 Nguyễn Gia L 09/11/2013 Nữ 26 Trần Phương T 20/02/2017 Nữ 27 Trần Ngọc S 09/11/2018 Nam 28 Nguyễn Xuân P 03/11/2010 Nam 29 Phạm Huy B 16/12/2016 Nam 30 NH Hữu Trịnh K 26/07/2018 Nam 31 Lào Thị M 04/05/2009 Nữ 32 Đặng Phương A 03/12/2016 Nữ 33 Nguyễn Minh A 17/01/2014 Nữ 34 Nguyễn Minh K 20/12/2019 Nam 35 Trần Hương L 02/07/2020 Nữ 36 H Ngọc Anh C 09/08/2018 Nam 37 NP Phan Bảo A 25/08/2020 Nữ 38 Đào Đình H 06/10/2018 Nam 39 NP Phan Quế L 22/10/2019 Nam 40 Đặng Khánh A 14/11/2018 Nữ 41 Trịnh Thanh H 24/09/2019 Nữ 42 Tưởng Tú A 11/05/2020 Nữ 43 Dương Anh M 07/08/2020 Nam 44 Nguyễn Hồng V 12/04/2014 Nam 45 Đám Phương N 01/11/2021 Nam 46 Dương Tuấn A 13/01/2021 Nam 47 Lê Hoàng P 22/10/2021 Nam 48 Pọ Ngọc Minh A 08/12/2020 Nữ 49 Nguyễn Phương T 26/12/2006 Nữ 50 Vương Đức H 01/01/2012 Nam 51 Giáp Ngọc H 11/10/2017 Nữ 52 Lê Ngọc K 12/03/2017 Nam 53 Bùi Huy K 13/08/2021 Nam 54 Trần Anh T 06/03/2021 Nam 55 NN Ngọc Viên M 10/12/2021 Nữ 56 Nguyễn Minh T 21/06/2021 Nam 57 NV Văn Thành L 27/12/2014 Nam 58 Nguyễn Diệu H 28/11/2021 Nữ 59 Hễ Nguyễn Bảo T 07/05/2021 Nữ 60 Phạm Đức B 11/04/2021 Nam 61 Tị Thị Mai P 28/05/2011 Nữ 62 Lh Vũ Phương N 10/04/2021 Nữ 63 Mai Nhật A 07/11/2021 Nam 64 Nguyễn Minh A 27/04/2021 Nữ 65 Trần Trí T 26/07/2010 Nam 66 Ng Cơng Anh K 21/06/2021 Nam 67 Nguyễn Phương T 04/12/2022 Nữ 68 Nguyễn Gia H 10/07/2021 Nam 69 Đinh Bảo T 24/06/2020 Nữ 70 Dg Ngọc Minh C 03/01/2021 Nữ 71 Bùi Bảo N 18/04/2022 Nam 72 V Trần Nam K 04/11/2016 Nam 73 Hoàng Phương A 31/03/2018 Nữ 74 Đinh Thế V 31/01/2012 Nam 75 Quách Đăng H 19/12/2019 Nam 76 Nguyễn Bảo A 13/06/2019 Nữ 77 Hồ Hữu L 19/08/2021 Nam 78 Tú Phúc Tuấn A 28/02/2022 Nam 79 Đặng Anh Q 17/12/2020 Nam 80 Nguyễn Thế Đ 22/05/2020 Nam 81 Nguyễn Đức T 13/05/2022 Nam 82 Phạm Gia N 04/08/2020 Nữ 83 Mai Tú U 05/05/2021 Nữ 84 Đỗ Minh T 30/11/2020 Nam 85 Đặng Gia H 10/10/2021 Nam 86 L Công Tấn L 15/09/2020 Nam 87 Bùi Hải Đ 23/05/2020 Nam 88 Đọ Ngọc Thiên A 01/05/2017 Nữ 89 Dương Đinh S 27/01/2022 Nam 90 Phan Văn N 20/01/2007 Nam 91 Tị Thị Mỹ L 13/05/2022 Nữ 92 Nguyễn Quốc Q 20/05/2021 Nam 93 Quàng Thái B 16/04/2015 Nam 94 Nguyễn Phúc H 23/04/2021 Nam 95 Trần Tuấn Đ 25/10/2019 Nam 96 Nguyễn Tiến K 31/05/2022 Nam 97 Giàng A T 22/11/2021 Nam 98 Vũ Hà A 05/10/2022 Nữ 99 Trịnh Tiến D 22/03/2022 Nam 100 NL Lê Bảo A 12/06/2013 Nam 101 Trần Phương A 31/12/2019 Nữ 102 Đỗ Chí K 09/06/2021 Nam 103 Tràng Thị N 02/02/2022 Nữ 104 Trần Tuệ N 16/10/2018 Nữ 105 Nguyễn Gia H 17/07/2022 Nam 106 Lý Quý Q 07/02/2010 Nam 107 Hoàn Thế B 21/06/2022 Nam 108 Đoàn Diệu A 20/07/2022 Nữ 109 Lg Hồng Khơi N 22/04/2016 Nam 110 Nguyễn Thị H 08/08/2011 Nữ 111 Hồ Anh T 06/06/2016 Nam 112 Đ Đức Anh K 03/09/2021 Nam 113 Thào Thị D 22/02/2009 Nữ 114 Vũ Yến N 26/12/2013 Nữ 115 Hà Trâm A 12/04/2020 Nữ 116 Hoàng Gia K 23/05/2022 Nam 117 Trần Phương N 26/10/2013 Nữ 118 Lứ Bảo K 12/12/2014 Nam 119 Vũ Văn P 12/01/2009 Nam 120 Phạm Đức H 28/09/2021 Nam 121 Trần Minh V 18/03/2021 Nam 122 NT Thị Thanh H 15/05/2011 Nữ 123 Trần Nhật M 12/03/2021 Nam 124 Lê Khánh V 25/12/2018 Nữ 125 Đu Nguyễn Thiên  27/08/2021 Nam 126 NT Thi Mỹ D 23/07/2020 Nữ 127 Dương Khánh A 08/01/2022 Nữ 128 Đỗ Gia H 01/08/2016 Nam 129 Hoàng Minh T 26/03/2010 Nam 130 Bn Hoàng Mai P 30/11/2010 Nữ 131 LB Cao Bảo A 05/06/2022 Nam 132 Bùi Vân L 25/04/2010 Nữ 133 CN Mẹ Nguyễn Thị Thúy H 08/08/2022 Nữ 134 Đinh Nam P 02/02/2011 Nam 135 Nguyễn Hoàng L 23/09/2022 Nam 136 Nguyễn Anh P 07/05/2022 Nam 137 Phan Thị L 02/08/2008 Nữ 138 Bùi Minh T 28/10/2016 Nam 139 Nguyễn Ngọc T 02/11/2020 Nữ 140 Vương Xuân T 04/05/2017 Nữ 141 Bn Trần Bảo T 11/08/2021 Nữ 142 Lò Minh Đ 11/07/2013 Nam 143 Phạm Minh Đ 08/03/2007 Nam 144 Hh Thị Minh M 13/11/2010 Nữ 145 Vũ Tuấn M 28/07/2021 Nam 146 Vũ Hải Y 05/10/2020 Nữ 147 Trần Văn K 15/02/2008 Nam 148 Vàng Thị D 06/03/2022 Nữ 149 Phạm Minh K 16/11/2012 Nam 150 Nguyễn Đức D 24/03/2017 Nam 151 VIị Thị Kim O 10/09/2013 Nữ 152 Nguyễn Thảo T 19/09/2020 Nữ 153 NB Bùi Anh T 26/07/2007 Nữ 154 Tậ Nhật Minh A 10/05/2021 Nữ 155 Mã Xín X 17/10/2021 Nam 156 Nguyễn Đăng V 23/06/2020 Nam 157 NT Thị Thanh T 23/03/2014 Nam 158 Nguyễn Quang A 16/11/2021 Nam 159 Trần Gia H 25/07/2022 Nam 160 Nguyễn Phong D 04/09/2021 Nam 161 Đào Quang V 12/11/2014 Nam 162 Lg Hoàng Bảo L 27/06/2018 Nam 163 Nguyễn Đức T 12/10/2014 Nam 164 Trịnh Như D 20/04/2019 Nam 165 Phạm Nam K 04/08/2022 Nam 166 Lò Bảo Đ 18/06/2022 Nam 167 Bùi Duy K 09/01/2022 Nam 168 Phạm Ngọc L 27/05/2022 Nam 169 CN Mẹ Nguyễn Thị L 09/04/2022 Nữ 170 Bùi Ánh H 10/05/2022 Nữ 171 Đỗ Anh T 02/08/2009 Nam 172 Nguyễn Quang T 28/10/2008 Nam 173 Lý Huyền T 29/06/2022 Nữ 174 Nguyễn Thuy C 03/03/2015 Nữ 175 Lò Văn Ư 30/09/2012 Nam 176 Lh Thị Hồng L 02/12/2019 Nữ 177 Hoàng Phi H 28/01/2009 Nam 178 Di Gia H 02/03/2022 Nữ 179 Nguyễn Thu T 27/09/2013 Nữ 180 Đị Thị Thanh T 16/01/2022 Nữ 181 ĐInh Thế H 29/09/2022 Nam 182 Hà Thiện T 22/06/2021 Nam 183 Dương Ngân H 05/01/2020 Nữ 184 Lê Tuấn A 01/05/2010 Nam 185 Bùi Ngọc A 27/10/2022 Nam 186 NĐ Đức Duy Q 13/10/2011 Nam 187 NH Hữu Tiến N 21/05/2021 Nam 188 B Thị Huyền T 14/01/2021 Nữ 189 Nông Hải U 18/06/2022 Nam 190 NC Công Gia B 06/11/2021 Nam 191 NV Vũ Hải Y 12/01/2011 Nữ 192 Đy Duy Việt D 22/03/2022 Nam 193 Lò Thị C 16/02/2012 Nữ 194 NH Hồng Mai T 07/02/2008 Nữ 195 Lị Thục U 05/05/2021 Nữ 196 Ngô Minh Q 22/10/2022 Nam 197 Hoàng Tuấn K 07/10/2018 Nam 198 Lương Quang H 09/07/2021 Nam 199 Trần Minh H 25/12/2021 Nam 200 Phạm Minh D 29/11/2019 Nam 201 Mc Ngọc Ánh D 08/10/2021 Nữ 202 Đỗ Thảo N 28/02/2022 Nữ 203 Lữ Phúc M 21/05/2022 Nam 204 Trần Mỹ D 08/08/2021 Nữ 205 Vũ Minh Q 23/03/2022 Nam