TỔNG QUAN
Kháng sinh Linezolid
Linezolid là kháng sinh đầu tiên thuộc nhóm oxazolidinone được FDA phê duyệt cho trẻ em, bao gồm cả trẻ sơ sinh và sinh non, vào năm 2002 Kháng sinh này được chỉ định điều trị cho nhiều loại nhiễm trùng như nhiễm trùng da, nhiễm phổi cộng đồng và bệnh viện, cũng như nhiễm Entorococcus faecium kháng vancomycin Với sinh khả dụng đường uống cao, linezolid được sử dụng rộng rãi trong điều trị vi khuẩn đa kháng thuốc So với kháng sinh glycopeptide, linezolid có ưu điểm về hiệu quả lâm sàng và vi sinh, khả năng thâm nhập vào mô tốt hơn và không yêu cầu giám sát điều trị chặt chẽ, đồng thời có tác dụng phụ thấp hơn.
Linezolid đã được báo cáo gây ra những tác hại nghiêm trọng, bao gồm các vấn đề về thần kinh, tăng men gan và suy tủy, dẫn đến giảm tiểu cầu và thiếu máu.
Nghiên cứu về độc tính của linezolid chủ yếu tập trung vào bệnh nhân người lớn, trong khi các nghiên cứu lâm sàng về tác hại của linezolid trên bệnh nhân nhi vẫn còn hạn chế.
Hình 1.1 Cấu tạo hóa học của linezolid
Linezolid là một hợp chất thuộc nhóm oxazolidinone, với cấu trúc bao gồm gốc 1,3-oxazolidin-2-on, nhóm aryl tại vị trí 3 và nhóm S-acylaminomethyl ở vị trí 5 Nghiên cứu về mối quan hệ cấu trúc-hoạt động của oxazolidinones cho thấy rằng nhóm N-aryl và cấu hình 5-S có ảnh hưởng đáng kể đến dược lực của thuốc Nhóm 5-acylaminomethyl đóng vai trò quan trọng trong hoạt tính dược lý của Linezolid.
Nhóm rút điện tử trong aryl vòng đã được chứng minh là làm tăng hoạt động của các dược lý chính Sản phẩm thay thế bổ sung trên vòng thơm gần như không ảnh hưởng đến khả năng kháng khuẩn của linezolid, nhưng có thể thay đổi độ tan và dược động học của nó.
1.1.3 Cơ chế tác dụng của linezolid
Linezolid có khả năng ức chế các vi khuẩn nhạy cảm: Gram-dương hiếu khí:
Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococci nhóm
Linezolid ngăn chặn tổng hợp protein của vi khuẩn bằng cách liên kết với rRNA trên tiểu đơn vị 23S và 50S của ribosome, ức chế sự hình thành phức hợp 70S và từ đó ngăn chặn quá trình tổng hợp protein, ảnh hưởng đến sự nhân lên của vi khuẩn Đột biến điểm trong 23S rRNA có thể gây ra kháng linezolid, với sự phát triển của Enterococcus faecium và Staphylococcus aureus kháng linezolid đã được ghi nhận trong lâm sàng.
Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của linezolid [7]
Linezolid có vị trí liên kết đặc biệt, giúp nó không bị đề kháng chéo và không ảnh hưởng đến tác dụng của các kháng sinh ức chế tổng hợp protein khác như macrolid hay clindamycin Nhờ cơ chế này, linezolid có khả năng ức chế sự tổng hợp độc tố của tụ cầu và liên cầu khuẩn, bao gồm coagulase, hemolysin và protein A, từ đó giảm độc tính của các vi khuẩn này.
1.1.4 Dược động học của linezolid
Hấp thu và phân bố của linezolid
Linezolid được hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn qua đường uống với sinh khả dụng đạt 100% Điều này cho phép chuyển đổi từ đường tiêm sang đường uống cho bệnh nhân có tình trạng ổn định Sau khi sử dụng, nồng độ tối đa của thuốc có thể đạt được trong khoảng thời gian từ 0,5 đến 2 giờ Việc sử dụng linezolid cùng với bữa ăn giàu chất béo có thể làm tăng nồng độ Cmax, tuy nhiên, giá trị AUC vẫn không thay đổi.
Linezolid có khả năng liên kết với protein huyết tương khoảng 31% và thấm tốt vào dịch ngoại bào ở các mô như da, cơ, xương, mô mỡ, phế nang và dịch màng phổi Đặc biệt, trong trường hợp nhiễm khuẩn da mô mềm, tỉ lệ thâm nhập của linezolid vào dịch viêm có thể đạt tới 104% Khi sử dụng qua đường truyền, linezolid có khả năng thâm nhập vào xương với tỉ lệ 47%, vào mô mỡ là 37% và thâm nhập vào cơ lên đến 95% sau 30 phút truyền.
Chuyển hóa và thải trừ của linezolid
Linezolid có hai con đường chuyển hóa chính: qua Lactam (enzymatic) và Lactone (non-enzymatic) Qua con đường Lactam, chất chuyển hóa trung gian PNU-142300 và PNU-142586 được hình thành, trong khi con đường Lactone cũng tạo ra các chất chuyển hóa tương tự Cuối cùng, các chất này sẽ chuyển hóa thành Lactam và Lactone, được coi là không độc và thải trừ qua phân Ngoài ra, linezolid cũng có thể chuyển hóa thành hydroxy-linezolid qua phản ứng oxy hóa và được thải trừ qua phân và nước tiểu Thời gian bán thải của linezolid là từ 4,5 đến 5,5 giờ trong trạng thái ổn định hoặc sau khi tiêm tĩnh mạch một liều đơn Ở bệnh nhân suy thận hoặc có chỉ định lọc máu, quá trình chuyển hóa linezolid diễn ra cao hơn từ 7 đến 8 lần so với bệnh nhân có mức lọc cầu thận bình thường, do đó cần theo dõi nồng độ linezolid ở những bệnh nhân có tổn thương thận mức độ nặng.
Hình 1.3 Con đường chuyển hóa của linezolid 1.1.5 Đề kháng linezolid của vi khuẩn
Kháng linezolid ở vi khuẩn có một số cơ chế chính, bao gồm đột biến gen mã hóa RNA ribosome 23S (rRNA), thay đổi protein L3 và L4, cũng như methyl hóa 23S rRNA bởi methylase Cfr Cơ chế đề kháng phổ biến nhất là giảm khả năng gắn của linezolid vào tiểu đơn vị 23S, với đột biến G2576T Các biểu hiện đột biến khác được ghi nhận ở các vi khuẩn như S.aureus (G2447U), E.faecium (G2505A), Enterococcus faecalis (G2576U, C2512U, G2513U, C2610G) và E.coli (G2032A) Do đó, việc sử dụng linezolid cần được thực hiện một cách thận trọng để ngăn chặn sự xuất hiện và phát triển của các chủng vi khuẩn đa kháng thuốc.
Hình 1.4 Cơ chế tác dụng và đề kháng của vi khuẩn linezolid [18]
Cấu phần A (Hình 1.4) mô tả quá trình linezolid can thiệp vào việc định vị tRNA thông qua tương tác với trung tâm peptidyl transferase Cấu phần B trình bày domain V của RNA ribosome 23S (rRNA) liên quan đến đột biến kháng linezolid, đặc biệt tại vị trí A2503, nơi Cfr tác động bằng phản ứng methyl hóa và gây đột biến Đột biến ARN methyltransferase, được mã hóa bởi cfr (kháng chloramphenicol và florfenicol), có khả năng lây lan trong các chủng vi khuẩn.
Staphylococcus bởi gen Cfr có khả năng chuyển giao giữa các plasmin, dẫn đến nguy cơ vi khuẩn kháng thuốc [19]
1.1.6 Chỉ định, liều dùng, cách dùng của linezolid
Linezolid được chỉ định để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn da, mô mềm hoặc nhiễm khuẩn đường hô hấp do vi khuẩn Gram dương gây ra [20,21]
Nhiễm trùng đường hô hấp thường do các chủng vi khuẩn như Staphylococcus aureus và Streptococcus pneumonia gây ra, dẫn đến nhiễm khuẩn huyết và các bệnh lý hô hấp Viêm phổi mắc phải trong cộng đồng thường liên quan đến Staphylococcus pneumonia hoặc nhiễm tụ cầu vàng nhạy cảm với methicillin.
- Nhiểm khuẩn da: Các trường hợp nhiễm khuẩn có biến chứng (loét bàn chân do đái tháo đường); Tụ cầu vàng kháng và nhạy cảm methicillin; các trường
7 hợp nhiễm khuẩn nhưng không có biến chứng gây ra bởi Staphylococcus aureus nhạy cảm methicillin
- Các trường hợp nhiễm khuẩn do Enterococcus faecium kháng vancomycin có mắc kèm nhiễm khuẩn huyết
Liều dùng và cách sử dụng linezolid qua đường uống hoặc truyền tĩnh mạch không có khuyến cáo hiệu chỉnh cho bệnh nhân suy thận hoặc suy gan, ngoại trừ trường hợp lọc máu, vì 30% liều tải có thể bị thải trừ trong quá trình này Do đó, việc theo dõi nồng độ linezolid trong máu là cần thiết cho bệnh nhân được chỉ định lọc máu Thời gian điều trị bằng linezolid thường từ 7 đến 14 ngày, không vượt quá 28 ngày tùy thuộc vào chỉ định cụ thể.
Bảng 1.1 Liều chỉ định của linezolid trên đối tượng trẻ em
Liều dùng Thời gian điều trị
Cách dùng Trẻ 5 mmol/L Các trường hợp điều trị linezolid kéo dài trên 6 tuần được xem là yếu tố nguy cơ dẫn đến nhiễm toan lactic Mặc dù hiếm gặp, biến cố này có tỉ lệ tử vong cao, do đó cần được nghiên cứu và đánh giá nhiều hơn trong tương lai.
Hội chứng serotonin là một biến cố có thể xảy ra khi sử dụng linezolid cùng với các thuốc chống trầm cảm (SSRI), do linezolid hoạt động như một chất ức chế monoamin oxidase (MAO) không chọn lọc Triệu chứng của hội chứng serotonin có thể nhẹ như nhịp tim nhanh, run rẩy, toát mồ hôi, giãn đồng tử, co giật, bồn chồn và tăng phản xạ toàn thân Trong trường hợp nặng, bệnh nhân có thể gặp phải các triệu chứng nghiêm trọng hơn như tăng huyết áp, tăng thân nhiệt, tăng nhu động ruột, rung giật ở tứ chi, rung giật ở mắt và kích động.
Tổng quan về biến cố trên huyết học của linezolid
1.3.1 Biến cố trên huyết học do linezolid
Suy tủy xương là tình trạng giảm hoạt động của tủy xương, dẫn đến giảm số lượng tế bào hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu trong máu Linezolid có thể gây suy tủy xương, được coi là một độc tính của thuốc này, với biến cố nghiêm trọng nhất là thiếu máu, giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu hạt Định nghĩa về suy giảm tiểu cầu, giảm hemoglobin và giảm bạch cầu hạt do suy tủy là sự giảm từ 25 đến 30% số lượng các tế bào này mà không rõ nguyên nhân Tỉ lệ biến cố suy tủy xương liên quan đến liều dùng linezolid, với liều thấp làm giảm tỉ lệ biến cố Do đó, cần áp dụng liều khởi đầu cao (1200mg mỗi ngày) và liều duy trì thấp (300-600mg mỗi ngày) cùng với việc theo dõi nồng độ linezolid trong máu để giảm thiểu biến cố và nâng cao hiệu quả điều trị.
1.3.2 Tỉ lệ biến cố liên quan đến huyết học trên bệnh nhân nhi
Nghiên cứu của Hideo Kato và cộng sự trên 969 bệnh nhân nhi cho thấy tỉ lệ biến cố giảm tiểu cầu và thiếu máu lần lượt là 9% và 4% Độc tính của linezolid, được chứng minh qua các nghiên cứu trên động vật và thử nghiệm tiền lâm sàng, là phụ thuộc vào thời gian và liều dùng, đồng thời có khả năng hồi phục Do đó, nếu bệnh nhân gặp biến cố huyết học nặng, cần xem xét việc ngừng điều trị bằng linezolid Tỉ lệ suy tủy ở trẻ em thấp hơn so với người lớn, và phần lớn các trường hợp suy tủy ở trẻ là nhẹ và trung bình Hiện tại, có ít nghiên cứu về việc sử dụng linezolid dài ngày (>28 ngày) trên trẻ em, khiến khả năng gây suy tủy chưa được đánh giá đầy đủ.
1.3.3 Cơ chế gây biến cố huyết học của linezolid
Theo một nghiên cứu về độc tính của thuốc gây suy giảm tiểu cầu, độc tính này có thể ức chế tủy xương hoặc làm giảm số lượng megakaryocyte, ảnh hưởng đến sự trưởng thành và tăng sinh của tế bào gốc Điều này dẫn đến việc giảm khả năng giải phóng tiểu cầu từ megakaryocytes và giảm khả năng sống sót của tiểu cầu trong máu ngoại vi Cơ chế gây suy tủy của linezolid vẫn chưa được làm rõ.
Nghiên cứu cho thấy linezolid có thể không gây ra sự phá hủy tiểu cầu trực tiếp, mà thay vào đó, nó ức chế sự giải phóng tiểu cầu từ megakaryocytes trưởng thành, ảnh hưởng đến quá trình sản xuất tiểu cầu.
Hình 1.5 Một số con đường tác động của thuốc gây suy giảm tiểu cầu [44]
Linezolid có thể gây thiếu máu do cơ chế độc tính, liên quan đến việc ức chế hô hấp của ty thể thông qua việc ngăn chặn tổng hợp protein Mặc dù vị trí liên kết ribosome của linezolid khác với chloramphenicol, cả hai đều gây ức chế quá trình tổng hợp protein.
1.3.4 Thời gian khởi phát biến cố trên huyết học
Biến cố giảm tiểu cầu thường xảy ra trong 10 ngày đầu tiên sau khi điều trị bằng linezolid và thường có tính chất nhẹ, có thể hồi phục, đặc biệt ở bệnh nhân sử dụng linezolid lâu dài (hơn 14 ngày) Các vấn đề về giảm tiểu cầu và hemoglobin có thể hồi phục trong 1 đến 3 tuần sau khi ngừng điều trị Mặc dù độc tính huyết học đã được ghi nhận với tỉ lệ biến cố thấp trong các nghiên cứu lâm sàng, nhưng số liệu về trẻ em sử dụng linezolid dài ngày vẫn còn hạn chế do ít nghiên cứu được thực hiện trên đối tượng này.
1.3.5 Những yếu tố nguy cơ liên quan đến biến cố trên huyết học
Những yếu tố nguy cơ có liên quan đến biến cố suy giảm tiểu cầu của linezolid bao gồm:
+ Suy giảm chức năng thận [48-50];
+ Bệnh nhân tiếp nhận chỉ định lọc máu [49];
+ Thời gian điều trị linezolid [49];
+ Nồng độ đáy của linezolid trong máu (> 8 mg/L) [51]
Thời gian điều trị bằng linezolid là yếu tố nguy cơ quan trọng ảnh hưởng đến biến cố thiếu máu ở bệnh nhân Cụ thể, những bệnh nhân sử dụng linezolid trên 14 ngày (15-21 ngày và lớn hơn 22 ngày) có tỉ lệ gặp biến chứng thiếu máu cao hơn đáng kể so với nhóm điều trị dưới 7 ngày Tuy nhiên, các nghiên cứu về yếu tố nguy cơ liên quan đến suy tủy xương do linezolid ở bệnh nhi vẫn còn rất hạn chế.
Ngoài ra, có một số yếu tố nguy cơ liên quan đến gen có thể làm tăng khả năng mắc độc tính ở bệnh nhân được chỉ định sử dụng linezolid.
Bảng 1.4 Gen và các biểu hiện liên quan tới các độc tính gây ra bởi linezolid
ADR Gene Dấu ấn sinh học Vai trò của linezolid
Hbb, Alas2, Cde25b Không trực tiếp
Thiếu máu ALAS, ABCB7, đột biến mtDNA
Hbb, Alas2, Cdc25b Không trực tiếp
Toan Lactic Đa hình ti thể
Viêm thần kinh thị giác Đột biến mtDNA Trực tiếp và không trực tiếp
Thần kinh ngoại biên MKI67, SLC22A8 Giảm MKI67,
1.3.6 Tiêu chuẩn đánh giá biến cố huyết học trên bệnh nhân nhi trên thế giới
Suy tủy xương là tình trạng bệnh lý gây ra sự giảm sản xuất tế bào máu từ tế bào gốc, dẫn đến giảm hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu trong máu ngoại biên Các nghiên cứu khác nhau có quy chuẩn và tiêu chí đánh giá khác nhau về tình trạng này Định nghĩa giảm tiểu cầu liên quan đến linezolid ở trẻ em được xác định là số lượng tiểu cầu dưới 100.000 G/L, 140.000 G/L, 150.000 G/L, hoặc 170.000 G/L, đặc biệt ở những bệnh nhân có suy giảm mức lọc cầu thận, hoặc khi số lượng tiểu cầu giảm từ 25% đến 30% so với ngưỡng ban đầu.
Theo tiêu chuẩn của WHO, việc đánh giá mức độ thiếu máu ở trẻ em và phụ nữ, bao gồm cả phụ nữ có thai, được thực hiện dựa trên chỉ số HGB (G/L) và phân loại theo nhóm tuổi Thiếu máu được xác định khi chỉ số HGB giảm dưới 30% so với ngưỡng HGB ban đầu.
Bảng 1.5 Tiêu chí đánh giá thiếu máu trên mỗi đối tượng theo WHO [55]
Nhóm Tuổi Đánh Giá Thiếu Máu
Trẻ từ 6-59 tháng tuổi HGB
2 tuổi - 6 tuổi HGB > 110 HGB > 111 NEUT >
6 tuổi- 12 tuổi HGB > 110 HGB >113 NEUT >
12 tuổi -18 tuổi HGB > 110 HGB > 113 NEUT >
2.4.2 Quy ước về tiêu chí đánh giá biến cố giảm tiểu cầu, thiếu máu và giảm bạch cầu hạt Độc tính giảm tiểu cầu do linezolid được quy ước với trường hợp bệnh nhân có mức tiểu cầu < 140.000 G/L sau khi được chỉ định sử dụng linezolid [67] Chỉ cần bệnh nhân có 1 xét nghiệm có chỉ số hạ theo quy ước trên thì sẽ được tính là bệnh nhân có tình trạng suy giảm tiểu cầu
Biến cố thiếu máu do linezolid được xác định dựa trên chỉ số xét nghiệm hemoglobin, với quy ước rằng bệnh nhân sẽ được coi là có biến cố thiếu máu khi chỉ số HGB giảm xuống dưới 90 G/L ít nhất hai lần liên tiếp trong thời gian sử dụng thuốc này.
Biến cố giảm bạch cầu hạt do linezolid được quy ước khi kết quả xét nghiệm NEUT < 1.5 G/L ít nhất 2 lần liên tiếp sau khi bắt đầu sử dụng linezolid [56]
2.4.3 Quy ước về thang đánh giá mức độ các biến cố
Mức độ nặng của các biến cố huyết học được đánh giá thông qua thang CTCAE của Viện Ung Thư Hoa Kỳ
Bảng 2.2 Tiêu chuẩn xác định mức độ nặng của biến cố giảm tiểu cầu và thiếu máu (CTCAE)
Biến cố Mức độ 1 Mức độ 2 Mức độ 3 Mức độ 4 Mức độ 5
Giảm tiểu cầu PLT: < ngưỡng bình thường dưới – 75.000 G/L
Thiếu máu HGB: < ngưỡng bình thường dưới – 100G/L
0,05 Các phép thống kê được thực hiện bằng phần mềm SPSS, R và Excel Microsoft 2016.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Khảo sát biến cố trên huyết học của linezolid của bệnh nhân khám và điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương trong giai đoạn từ 1/6/2022 đến 31/12/2022 23 1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Đặc điểm chung của bệnh nhân sử dụng linezolid trong mẫu nghiên cứu được trình bày ở bảng 3.1
Bảng 3.1 Đặc điểm chung mẫu bệnh nhân nghiên cứu
Chỉ Tiêu Nghiên Cứu Kết quả (n3)
Cân nặng (kg), median (IQR) 11,75 (7,8-25)
Tổng số ngày nằm viện (ngày), median (IQR), (min-max) 26 (15-37,25) (7;131)
Tỉ lệ các chỉ định linezolid
Nhiễm trùng hệ thần kinh, n (%) 10 (6,1%)
Nhiễm trùng da - mô mềm, n (%) 8 (4,9%)
Nhiễm trùng cơ - xương khớp, n (%) 20 (12,3%)
Tỉ lệ chỉ định linezolid trong điều trị bệnh nhân cho thấy nhiều trường hợp nhiễm trùng đa cơ quan Tuy nhiên, dữ liệu về chiều cao của mẫu bệnh nhân nghiên cứu không được thu thập đầy đủ, dẫn đến việc không thể đại diện cho toàn bộ mẫu nghiên cứu.
Trong nghiên cứu, tỷ lệ bệnh nhân nam chiếm ưu thế với 57,7% Độ tuổi trung vị của bệnh nhân là 32 tháng (dao động từ 10 đến 104 tháng) Cân nặng trung vị của bệnh nhân là 11,75 kg, với khoảng tứ phân vị từ 7,8 đến 25 kg.
Tổng số ngày nằm viện của mẫu bệnh nhân nghiên cứu có trung vị là 26 ngày, khoảng tứ phân vị (15 - 37,25), dao động lớn từ 7 ngày đến 131 ngày điều trị
Tỉ lệ chỉ định linezolid nhiều nhất với các trường hợp nhiễm khuẩn huyết với
Trong số các trường hợp nhiễm trùng, có 64 trường hợp chiếm 39,3%, trong khi đó, trường hợp nhiễm trùng cơ - xương khớp cùng với các chỉ định khác như nhiễm trùng tiết niệu và nhiễm trùng hệ thống chỉ ghi nhận 8 trường hợp, tương đương 4,9%.
Kết cục điều trị của mẫu bệnh nhân nghiên cứu nhiều nhất với 131 trường hợp được đánh giá ở mức đỡ, giảm (80,4%)
3.1.2 Đặc điểm xét nghiệm lâm sàng của mẫu bệnh nhân nghiên cứu Đặc điểm xét nghiệm lâm sàng của mẫu bệnh nhân nghiên cứu được thể hiện ở bảng 3.2
Bảng 3.2 Đặc điểm xét nghiệm lâm sàng của mẫu bệnh nhân nghiên cứu
Chỉ Tiêu Nghiên Cứu Kết quả (n3)
Creatinin nền (mcmol/L), median (IQR) 30,45 (18,75 - 58,12)
Chú thích: Thông tin về Albumin nền của bệnh nhân không được thu thập đầy đủ, không thể đại diện cho mẫu nghiên cứu
25 đặc điểm xét nghiệm lâm sàng của mẫu bệnh nhân nghiên cứu bao gồm thông tin về các chỉ số xét nghiệm lâm sàng trước khi điều trị bằng linezolid.
Creatinin nền của bệnh nhân có trung vị là 30,5 mcmol/L, dao động với khoảng tứ phân vị (18,75 - 58,12) mcmol/L;
Chỉ số men gan GOT và GPT có trung vị lần lượt là 39,7 U/L và 26,45 U/L với khoảng tứ phân vị (25,02 - 85) U/L và (11,8 - 56,83) U/L;
Với các chỉ số huyết học bao gồm HGB nền, PLT nền, và NEUT nền có trung vị và tứ phân vị lần lượt là 97 G/L (85,5 - 112), 314 G/L (159 - 443,5), 8,265 G/L (4,072 - 12,482)
3.1.3 Đặc điểm sử dụng thuốc của mẫu bệnh nhân nghiên cứu
Bảng 3.3 Đặc điểm sử dụng thuốc của mẫu bệnh nhân nghiên cứu
Chỉ tiêu nghiên cứu Kết quả (N3)
Liều dùng linezolid (mg/kg/ngày), median (IQR) 30 (30-30) Thời gian sử dụng linezolid trung bình (ngày), median (IQR) 12 (8-20)
Không dùng thuốc dùng kèm, n (%) 104 (63,8%)
Trong nghiên cứu này, các thuốc có nguy cơ trên huyết học được ghi nhận bao gồm Rifampicin, Piperacillin/tazobactam, Ceftriaxone, Trimethoprim, Amiodarone, Aspirin và Heparin Liều dùng trung bình của mẫu bệnh nhân là 30 mg/kg/ngày, với thời gian sử dụng linezolid có trung vị là 12 ngày, và khoảng tứ phân vị từ 8 đến 20 ngày.
Trong nghiên cứu, 63,8% (104 trường hợp) không sử dụng thuốc có nguy cơ gây biến cố huyết học Chỉ có 1,9% (3 trường hợp) được ghi nhận sử dụng 3 loại thuốc trong số các thuốc được đưa vào nghiên cứu.
3.1.4 Đặc điểm chung của mẫu bệnh nhân trong các nhóm đánh giá biến cố Đặc điểm chung mẫu bệnh nhân sử dụng linezolid của mỗi nhóm đánh giá biến cố được thể hiện ở bảng 3.4 như sau:
Bảng 3.4 Đặc điểm chung của mẫu bệnh nhân sử dụng linezolid theo nhóm đánh giá
Chỉ tiêu nghiên cứu Nhóm HGB
Cân nặng (kg), median (IQR) 13,25 (6,875-35) 11 (7,725-27,25) 11 (7,5-26)
Tỉ lệ chỉ định linezolid
Nhiễm trùng hô hấp, n (%) 21 (45,7%) 43 (37,1%) 50 (37,6%) Nhiễm trùng huyết, n (%) 17 (40,0%) 51 (44,0%) 55 (41,4%) Nhiễm trùng da- mô mềm, n (%) 0 (0,0%) 6 (5,2) 6 (4,5%)
Nhiễm trùng cơ- xương khớp, n (%) 8 (17,4%) 13 (11,2%) 13 (9,8%) Nhiễm trùng hệ thần kinh, n (%) 3 (6,5%) 10 (8,6%) 11 (8,3%)
Chú thích: Có nhiều trường hợp bệnh nhân được chỉ định sử dụng linezolid ghi nhận nhiễm trùng đa cơ quan
Nhóm bệnh nhân đánh giá biến cố HGB có tuổi trung vị cao nhất, đạt 30 tháng tuổi với khoảng tứ phân vị từ 8,25 đến 114,5 Cân nặng của ba nhóm bệnh nhân này dao động với trung vị từ 11 kg đến 13,25 kg.
Chỉ ghi nhận 1 trường hợp tử vong được ghi nhận nhóm đánh giá biến cố giảm bạch cầu hạt (0,7%)
Linezolid được chỉ định chủ yếu để điều trị nhiễm trùng huyết, với 51 trường hợp (44%) liên quan đến biến cố giảm tiểu cầu và 55 trường hợp (41,4%) liên quan đến giảm bạch cầu hạt.
3.1.5 Đặc điểm xét nghiệm lâm sàng trên các nhóm đánh giá biến cố
Những đặc điểm về xét nghiệm lâm sàng trên các nhóm đánh giá biến cố được thể hiện dưới bảng dưới đây
Bảng 3.5 Đặc điểm xét nghiệm cận lâm sàng trên các nhóm đánh giá biến cố
Chỉ tiêu nghiên cứu Nhóm HGB
Mức Creatinin huyết thanh nền ban đầu của nhóm đánh giá HGB là cao nhất với trung vị là 31 mcmol/ L, khoảng tứ phân vị (18,5- 58,25) mcmol/L
Chỉ số men gan GOT cao nhất được ghi nhận ở nhóm HGB với giá trị trung vị đạt 40,5 U/L, trong khi chỉ số GPT cao nhất ở nhóm đánh giá NEUT với trung vị là 25,9 U/L Các khoảng tứ phân vị của GOT nằm trong khoảng (20,68-96,17) và của GPT là (12,2 - 54,62).
3.1.6 Đặc điểm về sử dụng thuốc của từng nhóm đánh giá biến cố Đặc điểm về sử dụng thuốc của từng nhóm đánh giá biến cố được thể hiện ở bảng 3.6 dưới đây
Bảng 3.6 Đặc điểm về sử dụng thuốc của tùng nhóm đánh giá biến cố
Chỉ tiêu nghiên cứu Nhóm HGB
Thời gian sử dụng linezolid trung bình (ngày), median (IQR)
Không dùng thuốc dùng kèm 25 (54,4%) 70 (60,3%) 80 (60,2%) Dùng 1 thuốc, n (%) 16 (34,8%) 37 (31,9%) 43 (32,3%) Dùng 2 thuốc, n (%) 2 (4,3%) 7 (6,1%) 7 (5,3%) Dùng 3 thuốc, n (%) 3 (6,5%) 2 (1,7%) 3 (2,2%)
Liều dùng trung bình của linezolid ở cả ba nhóm bệnh nhân là 30 mg/kg/ngày, phù hợp với phác đồ điều trị 10 mg/kg/h Nhóm bệnh nhân được chỉ định sử dụng linezolid nhiều nhất là nhóm đánh giá biến cố giảm bạch cầu hạt, với thời gian trung vị là 15 ngày và khoảng tứ phân vị từ 9 đến 22 ngày.
Nhiều thuốc có nguy cơ gây biến cố huyết học khi sử dụng cùng linezolid, nhưng hầu hết các trường hợp không ghi nhận việc sử dụng các thuốc mà chúng tôi đã nghiên cứu.
3.1.7 Đặc điểm về biến cố bất lợi trên huyết học trong các nhóm đánh giá Đặc điểm về các biến cố bất lợi trên 3 nhóm đánh giá được trình bày ở bảng 3.7 dưới đây
Bảng 3.7 Đặc điểm về biến cố bất lợi trên nhóm bệnh nhân đánh giá
Chỉ tiêu nghiên cứu Nhóm HGB
Số lượng bệnh nhân xuất hiện biến cố, n (%) 3 (6,5%) 14 (12,1%) 8 (6,0%)
Tỉ lệ bệnh nhân xuất hiện biến cố bất lợi
Thời gian khởi phát biến cố bất lợi (ngày), median
Tỉ lệ phải dừng thuốc vì biến cố bất lợi được ghi nhận trong bệnh án, n (%)
Khả năng hồi phục sau khi dừng thuốc, n (%) 0 1 (7,14%) 1 (12,5%)
Tỉ lệ phải dùng biện pháp hỗ trợ để điều trị các biến cố bất lợi, n (%)
Trong nghiên cứu của chúng tôi, đa phần các trường hợp được đánh giá ở mức "Có thể," với tỷ lệ phân bố như sau: 0 (0,0%), 2 (14,3%) và 1 (12,5%) Cụ thể, trong nhóm HGB ghi nhận 3 trường hợp, nhóm PLT có 12 trường hợp, và nhóm còn lại có 7 trường hợp.
BÀN LUẬN
Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
4.1.1 Đặc điểm chung về nhân khẩu học của bệnh nhân
Trong nghiên cứu từ 1/6/2022 đến 31/12/2022, đã có 205 hồ sơ bệnh án được tiếp cận trong tổng số 335 hồ sơ chỉ định sử dụng linezolid Kết quả cho thấy 163 hồ sơ bệnh án đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ để tiến hành nghiên cứu.
Trong 163 hồ sơ bệnh án được khảo sát, bệnh nhân chủ yếu là trẻ nhỏ với độ tuổi trung vị là 32 tháng và cân nặng trung bình 11,75 kg, trong đó 57,7% là trẻ nam Các nghiên cứu về linezolid ở bệnh nhân nhi cho thấy sự khác biệt lớn về độ tuổi và cân nặng Cụ thể, nghiên cứu tại bệnh viện Nhi đồng Vũ Hán, Trung Quốc ghi nhận độ tuổi từ 0,33 đến 11,9 tuổi và cân nặng từ 2,1 đến 46 kg.
(2017) ghi nhận các bệnh nhân nhi có độ tuổi là 4 tuổi, dao động từ 6 ngày tuổi đến
Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỉ lệ trẻ nam là 59,2% ở độ tuổi 17, tương tự như nghiên cứu của Nuri Bayram, mặc dù độ tuổi trung bình của họ cao hơn và không bao gồm bệnh nhân dưới 1 tháng tuổi So với nghiên cứu của Lê Thị Thu Trang và cộng sự (2020), trẻ có trung vị độ tuổi 13 tháng và trung vị cân nặng 9kg, cho thấy sự tương đồng về cân nặng của bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi Liều linezolid được kê dựa trên cân nặng và độ tuổi, tuy nhiên, nồng độ thuốc trong máu có mối liên hệ chặt chẽ với biến cố huyết học, do đó cần hiệu chỉnh liều và theo dõi nồng độ.
Nồng độ linezolid trong máu ở bệnh nhân nhi là một vấn đề quan trọng, đặc biệt trong các trường hợp điều trị kéo dài và ở những bệnh nhân sử dụng thuốc có thể gây ra biến cố huyết học.
4.1.2 Đặc điểm chung về chỉ định, thời gian điều trị, thời gian sử dụng, kết quả điều trị
Trong nghiên cứu về chỉ định sử dụng linezolid, chúng tôi ghi nhận 64 trường hợp điều trị nhiễm khuẩn huyết, chiếm 39,3% tổng số trường hợp, và 60 trường hợp điều trị nhiễm khuẩn hô hấp, chiếm 36,8% Mặc dù nhiều bệnh nhân mắc nhiễm trùng đa cơ quan, tỷ lệ nhiễm trùng huyết và nhiễm trùng hô hấp vẫn chiếm ưu thế so với các loại nhiễm trùng khác như nhiễm trùng da-mô mềm và nhiễm trùng cơ xương khớp Kết quả này nhất quán với nghiên cứu của Simon và cộng sự (2012), cho thấy đa số chỉ định điều trị linezolid tập trung vào nhiễm khuẩn huyết và nhiễm trùng hô hấp.
Thời gian nằm viện của bệnh nhân có trung vị là 26 ngày, với khoảng tứ phân vị dao động từ 15 đến 40 ngày Thời gian điều trị này cho thấy sự biến đổi trong quá trình hồi phục của từng bệnh nhân.
Thời gian sử dụng linezolid có trung vị là 12 ngày, với khoảng tứ phân vị từ 8 đến 20 ngày, tương tự như kết quả nghiên cứu của Deville và cộng sự.
Nghiên cứu năm 2003 cho thấy thời gian điều trị bằng linezolid kéo dài từ 10 đến 28 ngày, trong đó bệnh nhân nhi sử dụng linezolid chiếm khoảng 40-50% thời gian điều trị tổng thể Việc sử dụng linezolid trong thời gian dài có thể dẫn đến một số tác dụng không mong muốn.
Về kết quả điều trị, 131 trường hợp trong 163 trường hợp được đánh giá ở mức
Trong tổng số trường hợp đánh giá, có đến 80,4% được ghi nhận là "đỡ, giảm" Hầu hết các bệnh nhân điều trị bằng linezolid đều đạt mức hồi phục tốt, nhiều người đã khỏi hoàn toàn và được xuất viện Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của Elena và cộng sự.
(2010) với kết luận rằng linezolid an toàn và có khả năng điều trị khỏi cao trên các bệnh nhân được chỉ định sử dụng [73]
4.1.3 Đặc điểm về các xét nghiệm lâm sàng trước khi sử dụng linezolid
Trong nghiên cứu, hầu hết các trường hợp bắt đầu sử dụng linezolid có chỉ số Creatinin nền cao, với trung vị là 30,45 àmol/L, vượt quá khoảng tham chiếu 10-33 àmol/L tại Bệnh viện Nhi Trung ương Thông tin về chiều cao của bệnh nhân trong nghiên cứu là hạn chế, dẫn đến việc không thể tính toán mức lọc cầu thận theo công thức Schwartz.
Nghiên cứu cho thấy mức lọc cầu thận ban đầu thấp có thể là yếu tố nguy cơ gây ra các biến cố huyết học liên quan đến linezolid Trước khi sử dụng linezolid, các chỉ số men gan GOT và GPT đều nằm trong giới hạn bình thường.
Nghiên cứu của chúng tôi trên 163 bệnh nhân cho thấy các chỉ số huyết học, bao gồm tiểu cầu, bạch cầu hạt và hemoglobin, tương đồng với kết quả của Meissner và cộng sự (2003), với tiểu cầu ban đầu là 291 G/L, hemoglobin là 10,7 G/L và bạch cầu hạt là 7,21 G/L Đặc biệt, các chỉ số huyết học nền của từng nhóm biến cố cao hơn so với tổng số bệnh nhân trong nghiên cứu, do chúng tôi đã loại trừ những bệnh nhân có chỉ số huyết học bất thường theo quy ước.
4.1.4 Đặc điểm về sử dụng thuốc của mẫu bệnh nhân nghiên cứu
Trong nghiên cứu này, tất cả bệnh nhân đều được điều trị bằng linezolid qua đường truyền tĩnh mạch chậm với liều 30mg/kg/ngày, tuân thủ phác đồ 10mg/kg mỗi 8 giờ, tương đương với các nghiên cứu quốc tế khác Liều này cũng phù hợp với nghiên cứu của Simon và cộng sự (2012) Mặc dù linezolid có thể được sử dụng qua đường uống với sinh khả dụng cao, nghiên cứu của Yoshiko Takahashi và cộng sự (2011) cho thấy việc sử dụng linezolid đường uống có tỉ lệ biến cố giảm tiểu cầu thấp hơn so với đường truyền tĩnh mạch.
[77] Chính vì vậy, có thể sử dụng đường uống cho bệnh nhân nhi có tình trạng cải thiện tốt và sử dụng được thuốc bằng đường uống
Sử dụng các thuốc kết hợp với linezolid có thể gây ra biến cố huyết học như giảm hemoglobin (HGB) và giảm tiểu cầu (PLT) Trong số 12 thuốc được chỉ định sử dụng cùng với linezolid, chúng tôi ghi nhận có 7 thuốc có nguy cơ, bao gồm Amiodarone, Aspirin, Carbapenem, Ceftriaxone, Heparin, Piperacillin/tazobactam và Rifampin Nghiên cứu toàn cầu cũng cho thấy rằng các thuốc như aspirin và kháng sinh nhóm quinolone có thể là yếu tố nguy cơ dẫn đến các biến cố huyết học khi sử dụng cùng linezolid.
4.1.5 Đặc điểm về biến cố bất lợi trên huyết học trong các nhóm bệnh nhân Đặc điểm về tỉ lệ bệnh nhân xuất hiện biến cố bất lợi
ADR suy tủy là tác dụng phụ nghiêm trọng liên quan đến linezolid, thể hiện qua các chỉ số huyết học bất thường như HGB, PLT và NEUT Nghiên cứu cho thấy tỉ lệ biến cố huyết học ở bệnh nhân là 15,3%, trong đó 12,1% trường hợp gặp biến cố giảm tiểu cầu và 6% trường hợp gặp biến cố giảm bạch cầu hạt.
Một số ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu
Mục tiêu nghiên cứu của chúng tôi là xác định tỉ lệ biến cố huyết học liên quan đến linezolid và phân tích các yếu tố liên quan Nghiên cứu này nhằm cung cấp cho các bác sĩ cái nhìn tổng quát và khách quan trước khi chỉ định linezolid cho trẻ em, từ đó giảm thiểu khả năng xảy ra biến cố bất lợi huyết học ở bệnh nhân.
Hạn chế lớn nhất của nghiên cứu là việc thu thập thông tin hồi cứu mô tả không đầy đủ trên hồ sơ bệnh án, như chiều cao và chỉ số albumin Tuy nhiên, tỷ lệ mất mẫu và thông tin còn lại là khá nhỏ, và nhóm nghiên cứu đã nỗ lực khai thác tối đa dữ liệu có sẵn Đáng lưu ý, nhiều trường hợp xảy ra biến cố không thể đánh giá mức độ hồi phục của bệnh nhân sau khi ngừng thuốc, do thông tin về xét nghiệm huyết học sau khi dừng linezolid còn hạn chế Thêm vào đó, khả năng tiếp cận bệnh án và thời gian thực hiện nghiên cứu cũng là những yếu tố hạn chế, ảnh hưởng đến tổng số trường hợp ghi nhận biến cố.
42 giảm hemoglobin và bạch cầu hạt còn khá thấp, do vậy không thể phân tích các yếu tố nguy cơ liên quan đến 2 biến cố này
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
1.1 Kết luận về đặc điểm biến cố trên huyết học trên bệnh nhân nhi
Tỉ lệ xuất hiện biến cố giảm tiểu cầu là 12,1% (14 trường hợp trên tổng số 116 đánh giá)
Tỉ lệ xuất hiện biến cố giảm hemoglobin là 6,5% (3 trường hợp trên tổng số 46 trường hợp đánh giá)
Tỉ lệ xuất hiện biến cố giảm bạch cầu hạt là 6% (8 trường hợp trên tổng số 133 trường hợp đưa vào đánh giá
Biến cố huyết học thường xuất hiện trong 10 ngày đầu khi sử dụng linezolid, với phần lớn trường hợp ở mức độ nhẹ và trung bình Trong tổng số, có 4 trường hợp cần biện pháp hỗ trợ, bao gồm 3 trường hợp phải truyền tiểu cầu và 1 trường hợp cần truyền hồng cầu.
1.2 Kết luận về yếu tố nguy cơ liên quan đến biến cố huyết học
Kết quả từ mô hình hồi quy chỉ ra rằng mức tiểu cầu thấp và việc sử dụng các thuốc có nguy cơ gây biến cố là những yếu tố nguy cơ quan trọng và có ý nghĩa thống kê trong nghiên cứu.
Cần cập nhật hướng dẫn sử dụng linezolid trong Bệnh viện Nhi Trung ương
Cần thiết phải cập nhật và điều chỉnh quy định phê duyệt về kháng sinh ưu tiên, nhằm đảm bảo việc giám sát thường xuyên các chỉ số huyết học ở bệnh nhân được chỉ định điều trị bằng linezolid.
Để nâng cao nhận thức cho nhân viên y tế tại Bệnh viện Nhi Trung ương về các biến cố huyết học liên quan đến việc sử dụng linezolid, cần thực hiện truyền thông hiệu quả Điều này giúp họ kịp thời phát hiện và báo cáo các biến cố bất lợi trong quá trình điều trị bằng thuốc.